JPH0782246A - アスタキサンチンの製法 - Google Patents
アスタキサンチンの製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アスタキサンチンの製法。
【構成】 次式IIの第三アルコール又は次式IIIのジア
セテートと水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で
反応させ、生じた次式IVのハロゲン化物とトリフェニル
ホスフィンとを開鎖低級ジアルキルエーテル中で反応さ
せ、かつ容易に濾過されうる形で生じたトリフェニルホ
スホニウム塩に、同時又は引き続くアセチル基の離脱下
で、2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジ
アールとのウィッティッヒ反応を施すか、又は式II又は
式IIIの出発化合物と前記酸とを塩化メチレン中で反応
させ、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロ
ゲン化物溶液を塩化メチレン中でトリフェニルホスフィ
ンと反応させ、生じたトリフェニルホスホニウム塩は冷
却後に塩化メチレン中で、アセチル基の離脱下に、2,
7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアールと
のウィッティッヒ反応を施してアスタキサンチンを製造
する。 【化1】
セテートと水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で
反応させ、生じた次式IVのハロゲン化物とトリフェニル
ホスフィンとを開鎖低級ジアルキルエーテル中で反応さ
せ、かつ容易に濾過されうる形で生じたトリフェニルホ
スホニウム塩に、同時又は引き続くアセチル基の離脱下
で、2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジ
アールとのウィッティッヒ反応を施すか、又は式II又は
式IIIの出発化合物と前記酸とを塩化メチレン中で反応
させ、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロ
ゲン化物溶液を塩化メチレン中でトリフェニルホスフィ
ンと反応させ、生じたトリフェニルホスホニウム塩は冷
却後に塩化メチレン中で、アセチル基の離脱下に、2,
7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアールと
のウィッティッヒ反応を施してアスタキサンチンを製造
する。 【化1】
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は式I:
【0002】
【化5】
【0003】のC40−カルテノイドアスタキサンチンを
製造する改良された方法及び必須前駆物質である式V:
製造する改良された方法及び必須前駆物質である式V:
【0004】
【化6】
【0005】[式中、XはBr(a)又はCl(b)で
ある]の結晶形のトリフェニルホスホニウム塩の製造に
関する。
ある]の結晶形のトリフェニルホスホニウム塩の製造に
関する。
【0006】
【従来の技術】アスタキサンチンは、魚顔料着色に需要
の多い染料である。工業的に満たしうるアスタキサンチ
ンの製法は、C15+C10+C15=C40合成原理に基づい
ている(欧州特許第5748号明細書及びHelv.C
him.Acta 64(1981)、2436〜24
46参照)。
の多い染料である。工業的に満たしうるアスタキサンチ
ンの製法は、C15+C10+C15=C40合成原理に基づい
ている(欧州特許第5748号明細書及びHelv.C
him.Acta 64(1981)、2436〜24
46参照)。
【0007】この場合に使用されるC15単位は、トリフ
ェニルホスホニウム塩 1である。これは、2,7−ジ
メチル−2,4,6−オクタトリエンジアール 2との
2重ウィッティッヒ縮合でアスタキサンチンに変えられ
る。
ェニルホスホニウム塩 1である。これは、2,7−ジ
メチル−2,4,6−オクタトリエンジアール 2との
2重ウィッティッヒ縮合でアスタキサンチンに変えられ
る。
【0008】
【化7】
【0009】C15−ホスホニウム塩 1用出発物質とし
て記載されるのは、特に式II:
て記載されるのは、特に式II:
【0010】
【化8】
【0011】の第三アルコール、3−アセトキシ−4−
オキソ−9−ビニル−β−イオノールであり(欧州特許
第5749号明細書)、これは、工業的に利用できるβ
−イオノンから一連の多段階反応で得ることができる。
Helv.Chim.Acta64(1981)、24
19〜2435、特に2422頁中の記載から明白なよ
うに、式IIの第三アルコールから式:
オキソ−9−ビニル−β−イオノールであり(欧州特許
第5749号明細書)、これは、工業的に利用できるβ
−イオノンから一連の多段階反応で得ることができる。
Helv.Chim.Acta64(1981)、24
19〜2435、特に2422頁中の記載から明白なよ
うに、式IIの第三アルコールから式:
【0012】
【化9】
【0013】の相応するトリフェニルホスホニウム塩を
慣用法で製造する試みでは、これは、極めて結晶化が難
しい油状物の形で生じ、この油状物は、次いで、加水分
解下での2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエ
ンジアールとのウィッティッヒ反応で、アスタキサンチ
ンを少量のみ生じた。これらの不満足な結果により、こ
れらの試みは放棄され、式IIの第三アルコールを酸素を
厳しく排除して、0℃で加水分解し、相応するジヒドロ
キシ化合物を生じ、これは次いでアスタキサンチンを製
造するのに使用される(欧州特許第5749号明細書参
照)。
慣用法で製造する試みでは、これは、極めて結晶化が難
しい油状物の形で生じ、この油状物は、次いで、加水分
解下での2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエ
ンジアールとのウィッティッヒ反応で、アスタキサンチ
ンを少量のみ生じた。これらの不満足な結果により、こ
れらの試みは放棄され、式IIの第三アルコールを酸素を
厳しく排除して、0℃で加水分解し、相応するジヒドロ
キシ化合物を生じ、これは次いでアスタキサンチンを製
造するのに使用される(欧州特許第5749号明細書参
照)。
【0014】従来技術の点からみて、式Vのアセチル化
トリフェニルホスホニウム塩を良好な収率及び良好に結
晶化する形で得ることを可能にする工程条件を発見でき
ることは期待されていなかった。更に、次の工程で、ア
セトキシ基の加水分解又はエステル交換を伴うC10−ジ
アルデヒドとのウィッティッヒ反応によりアスタキサン
チンが高収率で得られうることは期待されていなかっ
た。しかしながら、そのような可能性は、工業的及び経
済的に有利であった。それというのも、アスタキサンチ
ンを直接に3−アセトキシ−4−オキソ−9−ビニル−
β−イオノールから合成することは、これによって1工
程短くなるからである。
トリフェニルホスホニウム塩を良好な収率及び良好に結
晶化する形で得ることを可能にする工程条件を発見でき
ることは期待されていなかった。更に、次の工程で、ア
セトキシ基の加水分解又はエステル交換を伴うC10−ジ
アルデヒドとのウィッティッヒ反応によりアスタキサン
チンが高収率で得られうることは期待されていなかっ
た。しかしながら、そのような可能性は、工業的及び経
済的に有利であった。それというのも、アスタキサンチ
ンを直接に3−アセトキシ−4−オキソ−9−ビニル−
β−イオノールから合成することは、これによって1工
程短くなるからである。
【0015】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、3−
アセトキシ−4−オキソ−9−ビニル−β−イオノール
又は他の容易に入手できる2−アセトキシシクロヘキサ
ノンからのアスタキサンチンの製造を、手のこんだ加水
分解により相応する2−ヒドロキシ化合物にすることを
省略できる方法で改良することである。
アセトキシ−4−オキソ−9−ビニル−β−イオノール
又は他の容易に入手できる2−アセトキシシクロヘキサ
ノンからのアスタキサンチンの製造を、手のこんだ加水
分解により相応する2−ヒドロキシ化合物にすることを
省略できる方法で改良することである。
【0016】
【課題を解決するための手段】この目的は、 A.式IIの第三アルコール又は式IIIのジアセテート:
【0017】
【化10】
【0018】と水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤
中で反応させ、 B.生じた式IV:
中で反応させ、 B.生じた式IV:
【0019】
【化11】
【0020】[式中、Xは臭素(a)又は塩素(b)で
ある]のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不
活性溶剤中で反応させ、かつ C.生じた式V:
ある]のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不
活性溶剤中で反応させ、かつ C.生じた式V:
【0021】
【化12】
【0022】[式中、XはBr(a)又はCl(b)で
ある]のトリフェニルホスホニウム塩2〜3モルと2,
7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール1
モルとをウィッティッヒ反応で反応させることによる式
I:
ある]のトリフェニルホスホニウム塩2〜3モルと2,
7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール1
モルとをウィッティッヒ反応で反応させることによる式
I:
【0023】
【化13】
【0024】のアスタキサンチンの製法により達成され
ることが判明し、その際、式IVのハロゲン化物は、工程
Bで、不活性溶剤としての式VI: R1−O−R2 VI [式中、R1は炭素原子1〜4個のアルキルであり、R2
は炭素原子2〜4個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応し、そ
の場合には、式Vのトリフェニルホスホニウム塩は、容
易に濾過されうる形で生じ、後者に、工程Cで、2,7
−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアールとの
ウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセ
チル基を離脱させるか、又は工程Aで、式IIの第三アル
コール又は式IIIのジアセテートと水性臭化水素酸又は
塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程Bで、水性後
処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲン化物溶液
は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと反応さ
せ、生じた式Vのトリフェニルホスホニウム塩の溶液は
工程Cで塩化メチレン中、−5〜+25℃まで冷却後に
2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアー
ルとのウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続い
てアセチル基を離脱させる。
ることが判明し、その際、式IVのハロゲン化物は、工程
Bで、不活性溶剤としての式VI: R1−O−R2 VI [式中、R1は炭素原子1〜4個のアルキルであり、R2
は炭素原子2〜4個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応し、そ
の場合には、式Vのトリフェニルホスホニウム塩は、容
易に濾過されうる形で生じ、後者に、工程Cで、2,7
−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアールとの
ウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセ
チル基を離脱させるか、又は工程Aで、式IIの第三アル
コール又は式IIIのジアセテートと水性臭化水素酸又は
塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程Bで、水性後
処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲン化物溶液
は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと反応さ
せ、生じた式Vのトリフェニルホスホニウム塩の溶液は
工程Cで塩化メチレン中、−5〜+25℃まで冷却後に
2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアー
ルとのウィッティッヒ反応を施し、同時に又は引き続い
てアセチル基を離脱させる。
【0025】工程を本発明により実施する場合に、必要
とされるアスタキサンチンが優れた収率で得られる。
とされるアスタキサンチンが優れた収率で得られる。
【0026】このことは非常に意想外であった。それと
いうのも、6−アシル化C15−トリフェニルホスホニウ
ム塩と2,7−ジメチル−2,6−オクタジエン−4−
インジアールとの反応に関しては、このウィッティッヒ
反応系ではハロゲン−、アルコキシ−又はアリールオキ
シ−置換アシルオキシ基のみが加水分解されてヒドロキ
シル基になり、後者は加水分解の間、部分的にオキソ基
に変換されないことが、***特許第2653838号明
細書中に記載されているからである。
いうのも、6−アシル化C15−トリフェニルホスホニウ
ム塩と2,7−ジメチル−2,6−オクタジエン−4−
インジアールとの反応に関しては、このウィッティッヒ
反応系ではハロゲン−、アルコキシ−又はアリールオキ
シ−置換アシルオキシ基のみが加水分解されてヒドロキ
シル基になり、後者は加水分解の間、部分的にオキソ基
に変換されないことが、***特許第2653838号明
細書中に記載されているからである。
【0027】式Vのトリフェニルホスホニウム塩が、容
易に結晶化する形で得られるのは意想外であった。それ
というのも、6位に非保護ヒドロキシル基を有する、相
当するトリフェニルホスホニウム塩は、6位にフェノキ
シアセチル基により保護された、さもなければ有利なト
リフェニルホスホニウム塩とは対照的に極めて良好に結
晶化することがHelv.Chim.Acta 64
(1981)2405〜2418頁、特に2409頁に
記載されているからである。
易に結晶化する形で得られるのは意想外であった。それ
というのも、6位に非保護ヒドロキシル基を有する、相
当するトリフェニルホスホニウム塩は、6位にフェノキ
シアセチル基により保護された、さもなければ有利なト
リフェニルホスホニウム塩とは対照的に極めて良好に結
晶化することがHelv.Chim.Acta 64
(1981)2405〜2418頁、特に2409頁に
記載されているからである。
【0028】本発明による方法は、低級第一アルカノー
ル中のアルカリ金属水酸化物の溶液、場合により可溶化
剤としての水と混ざりうるアルカノールと組み合わせた
アルカリ金属水酸化物の濃水溶液又は低級第一アルカノ
ール中のこのアルカノールのアルカリ金属アルコキシド
の溶液を用いて、工程Cのウィッティッヒ反応で式Vの
トリフェニルホスホニウム塩を脱プロトン化し、同時に
アセチル基を離脱させるか、又は先ずC10−ジアルデヒ
ドとのウィッティッヒ反応を実施し、次いで生じたアス
タキサンチンビスアセテート及びアスタキサンチンモノ
アセテートの混合物から、加水分解又はエステル交換に
より、アセチル基を離脱させることである。
ル中のアルカリ金属水酸化物の溶液、場合により可溶化
剤としての水と混ざりうるアルカノールと組み合わせた
アルカリ金属水酸化物の濃水溶液又は低級第一アルカノ
ール中のこのアルカノールのアルカリ金属アルコキシド
の溶液を用いて、工程Cのウィッティッヒ反応で式Vの
トリフェニルホスホニウム塩を脱プロトン化し、同時に
アセチル基を離脱させるか、又は先ずC10−ジアルデヒ
ドとのウィッティッヒ反応を実施し、次いで生じたアス
タキサンチンビスアセテート及びアスタキサンチンモノ
アセテートの混合物から、加水分解又はエステル交換に
より、アセチル基を離脱させることである。
【0029】本発明による方法で、出発物質として使用
される式IIの第三アルコール、6−アセトキシ−2,
4,4−トリメチル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチ
ル−1,4−ペンタジエン−1−イル)−2−シクロヘ
キセン−1−オンは、従来技術により、多段階反応で、
工業的に利用できるβ−イオノンから製造される(He
lv.Chim.Acta 64(1981)2419
〜2435参照)。
される式IIの第三アルコール、6−アセトキシ−2,
4,4−トリメチル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチ
ル−1,4−ペンタジエン−1−イル)−2−シクロヘ
キセン−1−オンは、従来技術により、多段階反応で、
工業的に利用できるβ−イオノンから製造される(He
lv.Chim.Acta 64(1981)2419
〜2435参照)。
【0030】出発物質として使用される式IIIのジアセ
テート、6−アセトキシ−2,4,4−トリメチル−3
−(5−アセトキシ−3−メチル−1,3−ペンタジエ
ン−1−イル)−2−シクロヘキセン−1−オンは、例
えば三重結合を亜鉛粉末/酢酸で還元し、触媒量のp−
トルエンスルホン酸の存在下に酢酸を用いてアリル再配
列をし、無水酢酸を用いて第二ヒドロキシル基をアセチ
ル化することにより、式:
テート、6−アセトキシ−2,4,4−トリメチル−3
−(5−アセトキシ−3−メチル−1,3−ペンタジエ
ン−1−イル)−2−シクロヘキセン−1−オンは、例
えば三重結合を亜鉛粉末/酢酸で還元し、触媒量のp−
トルエンスルホン酸の存在下に酢酸を用いてアリル再配
列をし、無水酢酸を用いて第二ヒドロキシル基をアセチ
ル化することにより、式:
【0031】
【化14】
【0032】のジオールから得られ、ジオールの製造は
Helv.Chim.Acta 65(1982)67
1〜683に記載されている。
Helv.Chim.Acta 65(1982)67
1〜683に記載されている。
【0033】出発化合物II又はIIIは、工程Aで不活性
有機溶剤中に溶かし、水性HBr又はHClとの反応に
より式IVのハロゲン化物に変換される。好適な溶剤の例
は、トルエン及び塩化メチレンである。塩化メチレンは
特に有利である。
有機溶剤中に溶かし、水性HBr又はHClとの反応に
より式IVのハロゲン化物に変換される。好適な溶剤の例
は、トルエン及び塩化メチレンである。塩化メチレンは
特に有利である。
【0034】ハロゲン化水素酸(hydrohalic acid)は、
一般に、濃水溶液の形で、出発化合物II及びIIIに対し
て1〜5当量の量で使用される。
一般に、濃水溶液の形で、出発化合物II及びIIIに対し
て1〜5当量の量で使用される。
【0035】この反応の温度は、一般に、0℃〜溶剤の
沸点、有利に25〜40℃であり、反応時間は温度及び
使用されたハロゲン化水素酸の量による。例えば、室温
でHBr3当量を使用した場合、反応時間は、約15〜
24時間、有利に18〜22時間である。
沸点、有利に25〜40℃であり、反応時間は温度及び
使用されたハロゲン化水素酸の量による。例えば、室温
でHBr3当量を使用した場合、反応時間は、約15〜
24時間、有利に18〜22時間である。
【0036】反応混合物を水で希釈し、有機層を分離
し、かつ酸不含になるまで洗浄することにより後処理
し、これは、例えば希NaHCO3溶液を用いて行うこ
とができる。
し、かつ酸不含になるまで洗浄することにより後処理
し、これは、例えば希NaHCO3溶液を用いて行うこ
とができる。
【0037】工程Bは、有利に種々の方法で実施するこ
とができる。
とができる。
【0038】容易に結晶化する式Vのトリフェニルホス
ホニウム塩の製造のために、トリフェニルホスフィンと
の反応を開鎖ジアルキルエーテル中で実施する。
ホニウム塩の製造のために、トリフェニルホスフィンと
の反応を開鎖ジアルキルエーテル中で実施する。
【0039】好適な低級ジアルキルエーテルの例は、ジ
エチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル及び有利にメ
チルt−ブチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで
ある。トリフェニルホスフィン(TPP)との反応のこ
の変法に関しては、式IVのハロゲン化物の段階で溶剤交
換を実施することが必要である。このことは、ハロゲン
化物の溶液を蒸発させ、残分をジアルキルエーテル中に
溶かすことにより行うことができる。しかしながら、反
応を塩化メチレン中で実施し、後者を、塩化メチレンよ
り高い沸点を有するジアルキルエーテルを同時に添加し
ながら留去するのが有利である。溶剤の留去の際に、過
剰のハロゲン化水素酸を捕捉するために、反応混合物に
1,2−エポキシブタン少量を添加するのが有利であ
る。次いで、生じたハロゲン化物のエーテル性溶液は、
エーテル性溶液の形の、有利には同じジアルキルエーテ
ル中の溶液の形のTPPと反応させるか、又は固体TP
Pと反応させる。
エチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル及び有利にメ
チルt−ブチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで
ある。トリフェニルホスフィン(TPP)との反応のこ
の変法に関しては、式IVのハロゲン化物の段階で溶剤交
換を実施することが必要である。このことは、ハロゲン
化物の溶液を蒸発させ、残分をジアルキルエーテル中に
溶かすことにより行うことができる。しかしながら、反
応を塩化メチレン中で実施し、後者を、塩化メチレンよ
り高い沸点を有するジアルキルエーテルを同時に添加し
ながら留去するのが有利である。溶剤の留去の際に、過
剰のハロゲン化水素酸を捕捉するために、反応混合物に
1,2−エポキシブタン少量を添加するのが有利であ
る。次いで、生じたハロゲン化物のエーテル性溶液は、
エーテル性溶液の形の、有利には同じジアルキルエーテ
ル中の溶液の形のTPPと反応させるか、又は固体TP
Pと反応させる。
【0040】TPPは、一般に、出発化合物II及びIII
に対して0.8〜2当量、有利に1〜1.5当量の量で
使用する。ハロゲン化物溶液を、TPPの溶液に0℃〜
室温の範囲で滴加するのが有利である。式Vのトリフェ
ニルホスホニウム塩の種結晶をTPPの溶液に添加する
ことができる。しかしながら、結晶化は、種結晶を使用
せずとも十分に起こる。トリフェニルホスホニウム塩懸
濁液は、一般に、4〜20、有利に6時間の撹拌後に濾
過し、フィルターケーキは、特別な溶剤で洗浄し、乾燥
させる。
に対して0.8〜2当量、有利に1〜1.5当量の量で
使用する。ハロゲン化物溶液を、TPPの溶液に0℃〜
室温の範囲で滴加するのが有利である。式Vのトリフェ
ニルホスホニウム塩の種結晶をTPPの溶液に添加する
ことができる。しかしながら、結晶化は、種結晶を使用
せずとも十分に起こる。トリフェニルホスホニウム塩懸
濁液は、一般に、4〜20、有利に6時間の撹拌後に濾
過し、フィルターケーキは、特別な溶剤で洗浄し、乾燥
させる。
【0041】式Vのトリフェニルホスホニウム塩を結晶
化により単離せず、溶液中でジアルデヒドと縮合させて
アスタキサンチンを生じる場合にも、純粋アスタキサン
チンが非常に良好な収率で得られうることが、意想外に
も判明した。従来技術では一般に、最終工程で使用され
るトリフェニルホスホニウム塩は、合成の副生物を除去
するために常に結晶化される。
化により単離せず、溶液中でジアルデヒドと縮合させて
アスタキサンチンを生じる場合にも、純粋アスタキサン
チンが非常に良好な収率で得られうることが、意想外に
も判明した。従来技術では一般に、最終工程で使用され
るトリフェニルホスホニウム塩は、合成の副生物を除去
するために常に結晶化される。
【0042】トリフェニルホスホニウム塩の単離の省略
は、それにより必要となる混合溶剤フラクションの蒸留
による処理と結びついた結晶化前の溶剤交換並びに固体
の工業的に手の込んだ取り扱い(濾過、乾燥、放出、貯
蔵、再溶解)の実施が不必要であることを意味する。方
法のこの変法のための特殊な手段は次の通りである:工
程Aで得られた式IVのハロゲン化物の溶液は、水性後処
理及び水除去の後に固体又は溶液のTPPと混合し、次
いでこの混合物を約0〜40℃、有利に室温で、2〜2
0時間、有利に2〜6時間撹拌する。本発明による、こ
の工程の変法で有利に使用される溶剤は塩化メチレンで
ある。生じた塩化メチレン中のトリフェニルホスホニウ
ム塩の溶液は、次いでウィッティッヒ反応に直接に使用
することができる(工程C)。
は、それにより必要となる混合溶剤フラクションの蒸留
による処理と結びついた結晶化前の溶剤交換並びに固体
の工業的に手の込んだ取り扱い(濾過、乾燥、放出、貯
蔵、再溶解)の実施が不必要であることを意味する。方
法のこの変法のための特殊な手段は次の通りである:工
程Aで得られた式IVのハロゲン化物の溶液は、水性後処
理及び水除去の後に固体又は溶液のTPPと混合し、次
いでこの混合物を約0〜40℃、有利に室温で、2〜2
0時間、有利に2〜6時間撹拌する。本発明による、こ
の工程の変法で有利に使用される溶剤は塩化メチレンで
ある。生じた塩化メチレン中のトリフェニルホスホニウ
ム塩の溶液は、次いでウィッティッヒ反応に直接に使用
することができる(工程C)。
【0043】工程Cで、有利には、アセチル基の離脱も
もたらす条件下で、対称ジアルデヒド2,7−ジメチル
−2,4,6−オクタトリエンジアールとのウィッティ
ッヒ反応を式Vのトリフェニルホスホニウム塩の溶液に
施すことにより、アスタキサンチンを製造する。反応は
不活性溶剤中で実施する。溶解度の理由により、塩化メ
チレンは溶剤として有利である。
もたらす条件下で、対称ジアルデヒド2,7−ジメチル
−2,4,6−オクタトリエンジアールとのウィッティ
ッヒ反応を式Vのトリフェニルホスホニウム塩の溶液に
施すことにより、アスタキサンチンを製造する。反応は
不活性溶剤中で実施する。溶解度の理由により、塩化メ
チレンは溶剤として有利である。
【0044】トリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン
化のために使用される塩基は加水分解又はエステル交換
によりアセチル基も除去する。加水分解によりアセチル
基を離脱させるために使用される塩基は、場合により低
級第一アルカノール、有利にメタノール又はエタノール
中のアルカリ金属水酸化物の溶液又は場合により可溶化
剤としての低級第一アルカノールと組合せたアルカリ金
属水酸化物の濃水溶液である。溶剤を使用せず、従って
2相反応を実施する場合は、アスタキサンチンビスアセ
テートが得られ、これは引き続いて加水分解され、アス
タキサンチンになる。例えば、メタノール中の水酸化カ
リウムの10〜25重量%溶液を使用するのが有利な態
様である。トリフェニルホスホニウム塩1当量に対して
少なくとも2当量、有利に2.05〜2.5当量の塩基
を常に使用する。反応は、−10℃〜室温の範囲で、有
利に約0℃で実施する。
化のために使用される塩基は加水分解又はエステル交換
によりアセチル基も除去する。加水分解によりアセチル
基を離脱させるために使用される塩基は、場合により低
級第一アルカノール、有利にメタノール又はエタノール
中のアルカリ金属水酸化物の溶液又は場合により可溶化
剤としての低級第一アルカノールと組合せたアルカリ金
属水酸化物の濃水溶液である。溶剤を使用せず、従って
2相反応を実施する場合は、アスタキサンチンビスアセ
テートが得られ、これは引き続いて加水分解され、アス
タキサンチンになる。例えば、メタノール中の水酸化カ
リウムの10〜25重量%溶液を使用するのが有利な態
様である。トリフェニルホスホニウム塩1当量に対して
少なくとも2当量、有利に2.05〜2.5当量の塩基
を常に使用する。反応は、−10℃〜室温の範囲で、有
利に約0℃で実施する。
【0045】エステル交換によるアセチル基の離脱を伴
うトリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン化のために
使用される塩基は、約10〜30重量%の濃度範囲の、
相応するアルカノール中の低級第一アルカノールのアル
カリ金属アルコキシドの溶液、有利にメタノール性ナト
リウムメチレート溶液又はエタノール性ナトリウムエチ
レート溶液である。トリフェニルホスホニウム塩1当量
当たり約1.05〜2.5当量の塩基が使用される。反
応は、同様に、−10℃〜室温、有利に約0℃で実施す
るのが有利である。
うトリフェニルホスホニウム塩の脱プロトン化のために
使用される塩基は、約10〜30重量%の濃度範囲の、
相応するアルカノール中の低級第一アルカノールのアル
カリ金属アルコキシドの溶液、有利にメタノール性ナト
リウムメチレート溶液又はエタノール性ナトリウムエチ
レート溶液である。トリフェニルホスホニウム塩1当量
当たり約1.05〜2.5当量の塩基が使用される。反
応は、同様に、−10℃〜室温、有利に約0℃で実施す
るのが有利である。
【0046】しかしながら、先ず工程Cで、式Vのトリ
フェニルホスホニウム塩を2,7−ジメチル−2,4,
6−オクタトリエンジアールとのウィッティッヒ反応で
アスタキサンチンビスアセテート又はアスタキサンチン
ビスアセテート及びアスタキサンチンモノアセテートの
混合物に変換し、次いで前記塩基を用いて、加水分解又
はエステル交換により後者からアセチル基を離脱させる
ことも可能である。
フェニルホスホニウム塩を2,7−ジメチル−2,4,
6−オクタトリエンジアールとのウィッティッヒ反応で
アスタキサンチンビスアセテート又はアスタキサンチン
ビスアセテート及びアスタキサンチンモノアセテートの
混合物に変換し、次いで前記塩基を用いて、加水分解又
はエステル交換により後者からアセチル基を離脱させる
ことも可能である。
【0047】この場合には、ウィッティッヒ反応は、そ
のような反応に通常使用される塩基、例えば前記アルカ
リ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドのみなら
ず弱塩基、例えばアンモニア及びエポキシド、特に1,
2−エポキシブタンの約1〜1.25モルのみを使用し
て実施する。
のような反応に通常使用される塩基、例えば前記アルカ
リ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドのみなら
ず弱塩基、例えばアンモニア及びエポキシド、特に1,
2−エポキシブタンの約1〜1.25モルのみを使用し
て実施する。
【0048】本発明による反応で得られたアスタキサン
チンは、本質上、全−E−アスタキサンチン、11−シ
ス−アスタキサンチン及び11,11’−ジ−シス−ア
スタキサンチンからなる異性体混合物である。
チンは、本質上、全−E−アスタキサンチン、11−シ
ス−アスタキサンチン及び11,11’−ジ−シス−ア
スタキサンチンからなる異性体混合物である。
【0049】これは、慣用法で加熱して所望の全−E−
アスタキサンチンに変換することができる。
アスタキサンチンに変換することができる。
【0050】本発明による方法は、アスタキサンチン
を、6−アセトキシ出発化合物II又はIIIから出発し
て、有利な方法で、良好な収率でかつ高純度で製造する
ために使用することもできる。
を、6−アセトキシ出発化合物II又はIIIから出発し
て、有利な方法で、良好な収率でかつ高純度で製造する
ために使用することもできる。
【0051】
例1 A.式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール44g(3−アセトキシ−4−オ
キソ−9−ビニル−β−イオノール:純度約80%;≒
0.12モル)を塩化メチレン200ml中に溶かし
た。この溶液を氷水浴(温度約+5℃)中で冷却しなが
ら、15分間にわたり47%濃度水性HBr40gに滴
加した。混合物を氷水浴中で30分間撹拌し、次いで水
150mlを流入した。有機層(下部)を分離し、水性
層を塩化メチレン40mlで抽出した。集めた有機層を
5%濃度炭酸水素ナトリウム溶液150ml及び水15
0mlで一度づつ洗浄した。過剰のHBrを捕捉するた
めに、1,2−エポキシブタン1.5mlを添加した後
に、塩化メチレンを大気圧で留去し、その間同時に、蒸
留物の温度が+55℃に達するまでメチルt−ブチルエ
ーテル(MTB)を流入した。この溶剤交換の間、底部
容量は一定に保った。
キソ−9−ビニル−β−イオノール:純度約80%;≒
0.12モル)を塩化メチレン200ml中に溶かし
た。この溶液を氷水浴(温度約+5℃)中で冷却しなが
ら、15分間にわたり47%濃度水性HBr40gに滴
加した。混合物を氷水浴中で30分間撹拌し、次いで水
150mlを流入した。有機層(下部)を分離し、水性
層を塩化メチレン40mlで抽出した。集めた有機層を
5%濃度炭酸水素ナトリウム溶液150ml及び水15
0mlで一度づつ洗浄した。過剰のHBrを捕捉するた
めに、1,2−エポキシブタン1.5mlを添加した後
に、塩化メチレンを大気圧で留去し、その間同時に、蒸
留物の温度が+55℃に達するまでメチルt−ブチルエ
ーテル(MTB)を流入した。この溶剤交換の間、底部
容量は一定に保った。
【0052】B.式Vaのトリフェニルホスホニウムブロ
ミドの製造 引き続いて、例1aで得られたMTB中の6−アセトキ
シ−2,4,4−トリメチル−3−(5−ブロム−3−
メチル−1,3−ペンタジエン−1−イル)−2−シク
ロヘキセン−1−オン(式IVaの臭化物)の溶液を、播
種のために式Vのトリフェニルホスホニウムブロミド結
晶900mgが添加されたMTB200ml中のトリフ
ェニルホスフィン(TPP)39gの溶液に室温で1時
間にわたり滴加した。混合物を室温で約6時間撹拌し、
濾過した。フィルターケーキをMTBで洗浄し、窒素流
下で乾燥させた。
ミドの製造 引き続いて、例1aで得られたMTB中の6−アセトキ
シ−2,4,4−トリメチル−3−(5−ブロム−3−
メチル−1,3−ペンタジエン−1−イル)−2−シク
ロヘキセン−1−オン(式IVaの臭化物)の溶液を、播
種のために式Vのトリフェニルホスホニウムブロミド結
晶900mgが添加されたMTB200ml中のトリフ
ェニルホスフィン(TPP)39gの溶液に室温で1時
間にわたり滴加した。混合物を室温で約6時間撹拌し、
濾過した。フィルターケーキをMTBで洗浄し、窒素流
下で乾燥させた。
【0053】 重量: 70.0g 電位差滴定による臭化物の純度: 約85% 収率: 0.096モル(理
論の80.4%に相当) C.アセチル基の加水分解を用いる式Vaの結晶質トリフ
ェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチンの
製造 塩化メチレン210mlを1l撹拌反応器中に導入し、
−10℃迄冷却し、例1Bで製造の式Vaのトリフェニル
ホスホニウムブロミド(純度85%)61g(84mモ
ル)を添加した。この間、温度を0℃まで上げた。この
溶液に、2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエ
ンジアール(C10−ジアルデヒド)5.16g(31.
5mモル)を添加した。メタノール120ml中の水酸
化カリウム12.48g(0.189モル)の溶液を0
℃で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。次
いで混合物を0℃で1時間反応させた。氷酢酸6g
(0.1モル)及び水225mlを添加し、5分間撹拌
し、引き続き相を分離した。水性相(pH5)を塩化メ
チレン30mlで洗浄した。集めた塩化メチレン相を水
100mlで洗浄した。
論の80.4%に相当) C.アセチル基の加水分解を用いる式Vaの結晶質トリフ
ェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチンの
製造 塩化メチレン210mlを1l撹拌反応器中に導入し、
−10℃迄冷却し、例1Bで製造の式Vaのトリフェニル
ホスホニウムブロミド(純度85%)61g(84mモ
ル)を添加した。この間、温度を0℃まで上げた。この
溶液に、2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエ
ンジアール(C10−ジアルデヒド)5.16g(31.
5mモル)を添加した。メタノール120ml中の水酸
化カリウム12.48g(0.189モル)の溶液を0
℃で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。次
いで混合物を0℃で1時間反応させた。氷酢酸6g
(0.1モル)及び水225mlを添加し、5分間撹拌
し、引き続き相を分離した。水性相(pH5)を塩化メ
チレン30mlで洗浄した。集めた塩化メチレン相を水
100mlで洗浄した。
【0054】D.全−E−アスタキサンチンの異性化 前記方法で実施されたバッチ2個からの塩化メチレン相
を撹拌反応器中に集め;溶剤を20cm充填塔に通して
除去し、メタノール(600ml)で置き換えた。蒸留
物温度が65℃に達した時に反応器を閉じ、熱異性化の
ために、内容物を75℃(1.5バール)で8時間加熱
し、0℃まで冷却後に所望の生成物を不活性ガス下に濾
過により単離した。
を撹拌反応器中に集め;溶剤を20cm充填塔に通して
除去し、メタノール(600ml)で置き換えた。蒸留
物温度が65℃に達した時に反応器を閉じ、熱異性化の
ために、内容物を75℃(1.5バール)で8時間加熱
し、0℃まで冷却後に所望の生成物を不活性ガス下に濾
過により単離した。
【0055】0℃で、フィルターケーキをメタノール4
0mlで洗浄し、塩化メチレン510ml中に装入し
た。溶剤を、前記の方法でメタノール(600ml)に置
き換えた。引き続いて混合物を自己圧下に95℃で8時
間加熱し、次いで0℃迄冷却し、全−E−アスタキサン
チンを不活性ガス下に吸引濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール40mlで0℃で洗浄し、減圧下で
+50℃で乾燥させた。
0mlで洗浄し、塩化メチレン510ml中に装入し
た。溶剤を、前記の方法でメタノール(600ml)に置
き換えた。引き続いて混合物を自己圧下に95℃で8時
間加熱し、次いで0℃迄冷却し、全−E−アスタキサン
チンを不活性ガス下に吸引濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール40mlで0℃で洗浄し、減圧下で
+50℃で乾燥させた。
【0056】 重量: 28.36g 収率: 理論の75.4% UVによる含有率: 98.4% HPLCによるセミ−アスタシンの含有率: 1.8% 例2 アセチル基のエステル交換を用いる、式Vaの結晶質トリ
フェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチン
の製造 塩化メチレン210mlを1l撹拌反応器中に導入し、
−10℃迄冷却し、例1A及び1Bのようにして製造さ
れた式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミド(純度8
5%)61g(84mモル)を添加した。この間、温度を
0℃まで上げた。この溶液に、2,7−ジメチル−2,
4,6−オクタトリエンジアール5.16g(31.5
mモル)を添加した。メタノール120ml中のナトリ
ウムメチレート10.77g(199mモル)の溶液を
0℃で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。
混合物を0℃で1時間反応させ、次いで氷酢酸9g
(0.15モル)及び水225mlを添加し、後処理を
例1Cのようにして実施した。
フェニルホスホニウムブロミドからのアスタキサンチン
の製造 塩化メチレン210mlを1l撹拌反応器中に導入し、
−10℃迄冷却し、例1A及び1Bのようにして製造さ
れた式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミド(純度8
5%)61g(84mモル)を添加した。この間、温度を
0℃まで上げた。この溶液に、2,7−ジメチル−2,
4,6−オクタトリエンジアール5.16g(31.5
mモル)を添加した。メタノール120ml中のナトリ
ウムメチレート10.77g(199mモル)の溶液を
0℃で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。
混合物を0℃で1時間反応させ、次いで氷酢酸9g
(0.15モル)及び水225mlを添加し、後処理を
例1Cのようにして実施した。
【0057】前記の方法で実施されたバッチ2個からの
塩化メチレン相を集め、例1Dに記載のようにして塩化
メチレンをメタノールで置き換えた生じたアスタキサン
チンを引き続いて熱異性化させるために、反応器の内容
物を16時間還流させ、0℃まで冷却後に、所望の生成
物を不活性ガス下に濾過により単離した。
塩化メチレン相を集め、例1Dに記載のようにして塩化
メチレンをメタノールで置き換えた生じたアスタキサン
チンを引き続いて熱異性化させるために、反応器の内容
物を16時間還流させ、0℃まで冷却後に、所望の生成
物を不活性ガス下に濾過により単離した。
【0058】メタノールで湿った最初の結晶のバッチを
塩化メチレンに溶かし、例1に記載のように、溶剤交換
によりメタノール性懸濁液に変換した。懸濁液を8時間
還流し、次いで0℃まで冷却し、かつ全−E−アスタキ
サンチンを不活性ガス下に濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール40mlで0℃で洗浄し、次いで減
圧下で+50℃で乾燥させた。
塩化メチレンに溶かし、例1に記載のように、溶剤交換
によりメタノール性懸濁液に変換した。懸濁液を8時間
還流し、次いで0℃まで冷却し、かつ全−E−アスタキ
サンチンを不活性ガス下に濾過により単離した。所望の
生成物をメタノール40mlで0℃で洗浄し、次いで減
圧下で+50℃で乾燥させた。
【0059】 重量: 30.32g 収率: 理論の80.6% UVによる含有率: 98.7% HPLCによるセミ−アスタシンの含有率: 2.7% 例3 式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミドを単離しない
アスタキサンチンの製造 A.式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール44g(純度約80%;≒0.1
2モル)を、例1Aに記載のようにして、塩化メチレン
中で、47%濃度水性HBrとの反応により式IVAの臭
化物に変換した。水による後処理後に、エポキシブタン
1.5mlを添加して、過剰のHBrを捕捉し、かつ塩
化メチレン溶液を水の共沸除去により乾燥させた。
アスタキサンチンの製造 A.式IVaの臭化物の製造 式IIの第三アルコール44g(純度約80%;≒0.1
2モル)を、例1Aに記載のようにして、塩化メチレン
中で、47%濃度水性HBrとの反応により式IVAの臭
化物に変換した。水による後処理後に、エポキシブタン
1.5mlを添加して、過剰のHBrを捕捉し、かつ塩
化メチレン溶液を水の共沸除去により乾燥させた。
【0060】B.式Vaのトリフェニルホスホニウムブロ
ミドの製造 TPP31.5g(0.12モル)を例3Aで得られた
溶液に添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。
ミドの製造 TPP31.5g(0.12モル)を例3Aで得られた
溶液に添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。
【0061】C.アスタキサンチンの製造 引き続いて、生じた式Vaのトリフェニルホスホニウムブ
ロミドの溶液を0℃まで冷却し、2,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエンジアール5.9g(0.0
36モル)を添加した。メタノール120ml中の水酸
化カリウム12.36g(0.22モル)の溶液を0℃
で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。次い
で混合物を0℃で1時間撹拌し、氷酢酸13.2g
(0.22モル)及び水250mlの添加後、更に5分
間撹拌した。相を分離した。水性相を塩化メチレン50
mlで抽出した。集めた有機相を水150mlで洗浄し
た。
ロミドの溶液を0℃まで冷却し、2,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエンジアール5.9g(0.0
36モル)を添加した。メタノール120ml中の水酸
化カリウム12.36g(0.22モル)の溶液を0℃
で不活性ガス雰囲気下で2時間にわたり滴加した。次い
で混合物を0℃で1時間撹拌し、氷酢酸13.2g
(0.22モル)及び水250mlの添加後、更に5分
間撹拌した。相を分離した。水性相を塩化メチレン50
mlで抽出した。集めた有機相を水150mlで洗浄し
た。
【0062】D.全−E−アスタキサンチンへの異性化 同時にメタノールを流入しながら、大気圧下に塩化メチ
レンを留去した。蒸留物温度が65℃に達した時に、熱
異性化のために、懸濁液を16時間還流させた。0℃ま
で冷却後に生成物を不活性ガス下に濾別し、0℃で各々
メタノール50mlで2回洗浄し、かつ0℃でヘプタン
50mlで1回洗浄した。結晶の最初のバッチを塩化メ
チレン中に装入し、溶剤交換によりメタノール性懸濁液
に変換し、これを16時間還流させ、次いで0℃まで冷
却し、全−E−アスタキサンチンを不活性ガス下に濾過
により単離した。フィルターケーキを0℃でメタノール
各々50mlで2回洗浄し、かつ0℃でヘプタン50m
lで1回洗浄し、かつ窒素流下で乾燥させた。
レンを留去した。蒸留物温度が65℃に達した時に、熱
異性化のために、懸濁液を16時間還流させた。0℃ま
で冷却後に生成物を不活性ガス下に濾別し、0℃で各々
メタノール50mlで2回洗浄し、かつ0℃でヘプタン
50mlで1回洗浄した。結晶の最初のバッチを塩化メ
チレン中に装入し、溶剤交換によりメタノール性懸濁液
に変換し、これを16時間還流させ、次いで0℃まで冷
却し、全−E−アスタキサンチンを不活性ガス下に濾過
により単離した。フィルターケーキを0℃でメタノール
各々50mlで2回洗浄し、かつ0℃でヘプタン50m
lで1回洗浄し、かつ窒素流下で乾燥させた。
【0063】 重量: 16.31g 収率: 76.0% UVによる含有率: 98.4% HPLCによるセミ−アスタシンの含有率: 2.8% 例4 アスタキサンチンビスアセテートの製造 A.塩化メチレン1000mlを4l撹拌反応器中に導
入し、−10℃迄冷却し、例1Bで製造の式Vaのトリフ
ェニルホスホニウムブロミド350g(純度約85%;
≒0.482モル)を添加した。この間、温度を0℃ま
で上げた。この溶液に、2,7−ジメチル−2,4,6
−オクタトリエンジアール24.6g(0.15モル)
を添加した。メタノール250ml中のKOH25.2
g(0.45モル)の溶液を0℃で2時間にわたり流入
した。次いで混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸27g
(0.45モル)及び水2lを添加し、混合物を室温ま
で加温し、有機相を分離した。水性相を塩化メチレン各
々50mlで2回抽出した。集めた有機相を水2lで1
回洗浄した。塩化メチレンを大気圧下で留去し、その間
同時に、蒸留物温度が65℃になるまでメタノールを流
入した。懸濁液を18時間還流させ、次いで0℃まで冷
却し、濾過した。フィルターケーキを冷メタノール(0
℃)で洗浄し、塩化メチレン1l中に装入した。溶剤を
前記の方法で再びメタノールで置き換えた。更に18時
間還流させた後に所望の生成物を濾過により0℃で単離
し、冷メタノール(0℃)で洗浄し、N2流下で乾燥さ
せた。
入し、−10℃迄冷却し、例1Bで製造の式Vaのトリフ
ェニルホスホニウムブロミド350g(純度約85%;
≒0.482モル)を添加した。この間、温度を0℃ま
で上げた。この溶液に、2,7−ジメチル−2,4,6
−オクタトリエンジアール24.6g(0.15モル)
を添加した。メタノール250ml中のKOH25.2
g(0.45モル)の溶液を0℃で2時間にわたり流入
した。次いで混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸27g
(0.45モル)及び水2lを添加し、混合物を室温ま
で加温し、有機相を分離した。水性相を塩化メチレン各
々50mlで2回抽出した。集めた有機相を水2lで1
回洗浄した。塩化メチレンを大気圧下で留去し、その間
同時に、蒸留物温度が65℃になるまでメタノールを流
入した。懸濁液を18時間還流させ、次いで0℃まで冷
却し、濾過した。フィルターケーキを冷メタノール(0
℃)で洗浄し、塩化メチレン1l中に装入した。溶剤を
前記の方法で再びメタノールで置き換えた。更に18時
間還流させた後に所望の生成物を濾過により0℃で単離
し、冷メタノール(0℃)で洗浄し、N2流下で乾燥さ
せた。
【0064】 重量: 63.4g 収率: 62.2% HPLC分析: アスタキサンチンビスアセテート 93.5% アスタキサンチンモノアセテート 5.6% B.例1Bで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブ
ロミド22g(純度85%;≒30.3mモル)及びブ
チレンオキシド100ml中の2,7−ジメチル−2,
4,6−オクタトリエンジアール1.9g(11.6m
モル)を5時間還流させた。次いで混合物を回転蒸発器
で濃縮した。残分をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー(溶離剤:塩化メチレン/ジエチルエーテル=
9:1)で精製した。アスタキサンチンビスアセテート
フラクションをメタノール40ml中に装入し、18時
間還流させ、引き続いて0℃迄冷却して、濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、N2流下で乾燥させた。
ロミド22g(純度85%;≒30.3mモル)及びブ
チレンオキシド100ml中の2,7−ジメチル−2,
4,6−オクタトリエンジアール1.9g(11.6m
モル)を5時間還流させた。次いで混合物を回転蒸発器
で濃縮した。残分をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー(溶離剤:塩化メチレン/ジエチルエーテル=
9:1)で精製した。アスタキサンチンビスアセテート
フラクションをメタノール40ml中に装入し、18時
間還流させ、引き続いて0℃迄冷却して、濾過し、冷メ
タノールで洗浄し、N2流下で乾燥させた。
【0065】重量: 5.9g(H−NMRによる純粋
アスタキサンチンビスアセテート) 収率: 理論の74.8% 例5 ブチレンオキシド中でのウィッティッヒ反応及び引き続
くアセチル基の離脱によるアスタキサンチンの製造 例1Bで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミ
ド86g(純度85%;≒118.5モル)及びブチレ
ンオキシド(≒1,2−エポキシブタン)250ml中
のC10−ジアルデヒド 2,7−ジメチル−2,4,6
−オクタトリエンジアール7.8g(47.56mモ
ル)を18時間還流させた。次いで、溶剤を回転蒸発器
中で除去した。残分を塩化メチレン660ml中に溶か
した。0℃で10%濃度メタノール性KOH溶液146
mlを滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで
水中に注ぎ、水性相を分離し、塩化メチレンで1回抽出
した。集めた有機相を水で2回洗浄し、かつ塩化メチレ
ンを大気圧下で留去し、その間同時に、蒸留物温度が+
65℃に達するまでメタノールを流入した。懸濁液を1
8時間還流させ、次いで0℃まで冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキを冷メタノール(0℃)で洗浄し、塩化
メチレン400ml中に装入した。溶剤を前記の方法で
再びメタノールで置き換えた。更に18時間還流させた
後に、所望生成物を0℃で濾過により単離し、冷メタノ
ール(0℃)で洗浄し、N2流下で乾燥させた。
アスタキサンチンビスアセテート) 収率: 理論の74.8% 例5 ブチレンオキシド中でのウィッティッヒ反応及び引き続
くアセチル基の離脱によるアスタキサンチンの製造 例1Bで製造の式Vaのトリフェニルホスホニウムブロミ
ド86g(純度85%;≒118.5モル)及びブチレ
ンオキシド(≒1,2−エポキシブタン)250ml中
のC10−ジアルデヒド 2,7−ジメチル−2,4,6
−オクタトリエンジアール7.8g(47.56mモ
ル)を18時間還流させた。次いで、溶剤を回転蒸発器
中で除去した。残分を塩化メチレン660ml中に溶か
した。0℃で10%濃度メタノール性KOH溶液146
mlを滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで
水中に注ぎ、水性相を分離し、塩化メチレンで1回抽出
した。集めた有機相を水で2回洗浄し、かつ塩化メチレ
ンを大気圧下で留去し、その間同時に、蒸留物温度が+
65℃に達するまでメタノールを流入した。懸濁液を1
8時間還流させ、次いで0℃まで冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキを冷メタノール(0℃)で洗浄し、塩化
メチレン400ml中に装入した。溶剤を前記の方法で
再びメタノールで置き換えた。更に18時間還流させた
後に、所望生成物を0℃で濾過により単離し、冷メタノ
ール(0℃)で洗浄し、N2流下で乾燥させた。
【0066】 重量: アスタキサンチン 21.3g 収率: 理論の75.1%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴァルター ドプラー ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク リー バーマンシュトラーセ 23 (72)発明者 ウド ロイデ ドイツ連邦共和国 オッターシュタット ヴィルデンテンシュトラーセ 1
Claims (1)
- 【請求項1】 A.式IIの第三アルコール又は式IIIの
ジアセテート: 【化1】 と水性臭化水素酸又は塩酸とを不活性溶剤中で反応さ
せ、 B.生じた式IV: 【化2】 [式中、Xは臭素(a)又は塩素(b)である]のハロ
ゲン化物とトリフェニルホスフィンとを不活性溶剤中で
反応させ、かつ C.生じた式V: 【化3】 [式中、XはBr又はClである]のトリフェニルホス
ホニウム塩2〜3モルと2,7−ジメチル−2,4,6
−オクタトリエンジアール1モルとをウィッティッヒ反
応で反応させることによる式I: 【化4】 のアスタキサンチンの製法において、式IVのハロゲン化
物は、工程Bで、不活性溶剤としての式VI: R1−O−R2 VI [式中、R1は炭素原子1〜4個のアルキルであり、R2
は炭素原子2〜4個のアルキルである]の開鎖ジアルキ
ルエーテル中で、トリフェニルホスフィンと反応させ、
その際、式Vのトリフェニルホスホニウム塩は、容易に
濾過されうる形で生じ、工程Cで、後者に2,7−ジメ
チル−2,4,6−オクタトリエンジアールとのウィッ
ティッヒ反応を施し、同時に又は引き続いてアセチル基
を離脱させることを特徴とするか、又は工程Aで、式II
の第三アルコール又は式IIIのジアセテートと水性臭化
水素酸又は塩酸とを塩化メチレン中で反応させ、工程B
で、水性後処理及び水の除去後に、生じた式IVのハロゲ
ン化物溶液は塩化メチレン中でトリフェニルホスフィン
と反応させ、生じた式Vのトリフェニルホスホニウム塩
の溶液に、工程Cで−5〜+25℃まで冷却後に、塩化
メチレン中で2,7−ジメチル−2,4,6−オクタト
リエンジアールとのウィッティッヒ反応を施し、同時に
又は引き続いてアセチル基を離脱させることを特徴とす
る、アスタキサンチンの製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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DE4329954.7 | 1993-09-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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ID=6496870
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---|---|---|---|
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---|---|
JP (1) | JPH0782246A (ja) |
DE (1) | DE4430289A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521929A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | アスタキサンチンの結晶形 |
JP2011524915A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | (1r,2s,3r)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1h−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールの固体形態及びその使用方法 |
CN109715638A (zh) * | 2016-09-16 | 2019-05-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备作为类胡萝卜素的结构单元的鏻盐酯的方法 |
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-
1994
- 1994-08-26 DE DE4430289A patent/DE4430289A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-29 FR FR9410366A patent/FR2709490B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 JP JP6211529A patent/JPH0782246A/ja not_active Withdrawn
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011521929A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | アスタキサンチンの結晶形 |
JP2011524915A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | (1r,2s,3r)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1h−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオールの固体形態及びその使用方法 |
CN109715638A (zh) * | 2016-09-16 | 2019-05-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备作为类胡萝卜素的结构单元的鏻盐酯的方法 |
CN114369048A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-19 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种催化合成虾青素的方法 |
CN114369048B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-12-26 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种催化合成虾青素的方法 |
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Publication number | Publication date |
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DE4430289A1 (de) | 1995-03-09 |
FR2709490A1 (fr) | 1995-03-10 |
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