JPH06321831A - １―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 - Google Patents
１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法Info
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- JPH06321831A JPH06321831A JP11599293A JP11599293A JPH06321831A JP H06321831 A JPH06321831 A JP H06321831A JP 11599293 A JP11599293 A JP 11599293A JP 11599293 A JP11599293 A JP 11599293A JP H06321831 A JPH06321831 A JP H06321831A
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- substituted
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- cyclopentenone
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌活性等を有する４―ヒドロキシ―２―シ
クロペンテノン類化合物の合成中間体である光学活性シ
クロペンテンジオール類の新規な製造方法を提供するこ
とを目的とする。 【構成】 ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンへの
１，２付加反応において、非保護体を原料として用いる
ことで、反応選択性を大幅に向上した１―置換１，４―
ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の新規な製
造法を提供する。
クロペンテノン類化合物の合成中間体である光学活性シ
クロペンテンジオール類の新規な製造方法を提供するこ
とを目的とする。 【構成】 ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンへの
１，２付加反応において、非保護体を原料として用いる
ことで、反応選択性を大幅に向上した１―置換１，４―
ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の新規な製
造法を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗癌活性あるい
は優れた骨粗鬆症治療活性を有する４―ヒドロキシ―２
―シクロペンテノン類化合物を製造するために必要な中
間体である光学活性シクロペンテンジオール類の収率、
純度などの点で優れ、操作なども簡便化された新規な工
業的製造法に関するものである。
は優れた骨粗鬆症治療活性を有する４―ヒドロキシ―２
―シクロペンテノン類化合物を製造するために必要な中
間体である光学活性シクロペンテンジオール類の収率、
純度などの点で優れ、操作なども簡便化された新規な工
業的製造法に関するものである。
【０００２】
【背景技術】本発明者らは特開昭６２―９６４３８号に
おいて４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類が抗癌
活性を有することを明らかにした。また特開平１―１３
０３６号において、これらの化合物が骨形成促進作用を
持つことを明らかにした。また本発明者らは欧州公開公
報３３８７９６号及び国際公開番号ＷＯ９１／０５７６
６号において２―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロペ
ンテノン類が骨形成促進作用を有することを開示してい
る。
おいて４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類が抗癌
活性を有することを明らかにした。また特開平１―１３
０３６号において、これらの化合物が骨形成促進作用を
持つことを明らかにした。また本発明者らは欧州公開公
報３３８７９６号及び国際公開番号ＷＯ９１／０５７６
６号において２―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロペ
ンテノン類が骨形成促進作用を有することを開示してい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、光学活
性４―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類
（１）あるいは光学活性２―置換、４―置換―４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノン類（２）を合成するため
に必要となる、光学活性シクロペンテンジオールの簡便
で工業的な合成法について鋭意研究を行なった結果、本
発明で示される新規な合成法に到達したものである。
性４―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類
（１）あるいは光学活性２―置換、４―置換―４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノン類（２）を合成するため
に必要となる、光学活性シクロペンテンジオールの簡便
で工業的な合成法について鋭意研究を行なった結果、本
発明で示される新規な合成法に到達したものである。
【０００４】
【化４】
【０００５】即ち、従来法の合成法によれば、例えば参
考例１あるいは下記ルート［１］に示すがごとく保護さ
れた４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンへの１，２
―付加反応において立体選択性が無かったために、高い
光学純度を持つ４―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロ
ペンテノン類を得るためには精密な分離工程が必要であ
った。従って、従来法は工業的に有用なルートとはいえ
なかった。
考例１あるいは下記ルート［１］に示すがごとく保護さ
れた４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンへの１，２
―付加反応において立体選択性が無かったために、高い
光学純度を持つ４―置換―４―ヒドロキシ―２―シクロ
ペンテノン類を得るためには精密な分離工程が必要であ
った。従って、従来法は工業的に有用なルートとはいえ
なかった。
【０００６】
【化５】
【０００７】本発明者らは、かかる課題を解決する目的
で鋭意探索研究を行なった結果、出発物である４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンの水酸基を保護すること
無くあらかじめリチウム塩を形成した後１，２―付加反
応を行なった結果、驚くべきことに１，２―付加反応の
選択性が驚異的に向上することを見いだし、本発明に至
ったものである。
で鋭意探索研究を行なった結果、出発物である４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンの水酸基を保護すること
無くあらかじめリチウム塩を形成した後１，２―付加反
応を行なった結果、驚くべきことに１，２―付加反応の
選択性が驚異的に向上することを見いだし、本発明に至
ったものである。
【０００８】
【発明の構成】本発明で得られる下記式［III ］
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数
１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を
表す。５員環上の水酸基の相対位置はｃｉｓである。）
で表される１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロ
ペンテンは下記式［Ｉ］
１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を
表す。５員環上の水酸基の相対位置はｃｉｓである。）
で表される１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロ
ペンテンは下記式［Ｉ］
【００１１】
【化７】
【００１２】で表される化合物のＲ体もしくはＳ体ある
いはそれらの任意の割合の混合物に下記式［II］ ＲＬｉ …［II］ （式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基を表す。）で示
される化合物を反応させることによって製造されるか、
又は上記式［Ｉ］で表されるシクロペンテノン化合物を
実質上当量の下記式［IV］ Ｒ1 Ｌｉ …［IV］ （式中、Ｒ1 は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
で表される有機リチウム化合物で処理し、下記式［Ｖ］
いはそれらの任意の割合の混合物に下記式［II］ ＲＬｉ …［II］ （式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基を表す。）で示
される化合物を反応させることによって製造されるか、
又は上記式［Ｉ］で表されるシクロペンテノン化合物を
実質上当量の下記式［IV］ Ｒ1 Ｌｉ …［IV］ （式中、Ｒ1 は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
で表される有機リチウム化合物で処理し、下記式［Ｖ］
【００１３】
【化８】
【００１４】で表される、リチウム塩を生成させ、この
ものに上記式［II］で表される有機リチウム化合物を反
応せしめることにより製造することができる。
ものに上記式［II］で表される有機リチウム化合物を反
応せしめることにより製造することができる。
【００１５】本発明における種々の定義の好適な例及び
説明を以下に詳細に説明する。
説明を以下に詳細に説明する。
【００１６】上記式［II］あるいは［III ］においてＲ
は炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基を表す。これらは直鎖状であっても、分岐状で
あってもよい。
は炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基を表す。これらは直鎖状であっても、分岐状で
あってもよい。
【００１７】非置換のアルキル基としては、例えば、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―
ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペン
チル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ
―ノニル基又はｎ―デシル基等が挙げられる。
チル、エチル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―
ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペン
チル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ
―ノニル基又はｎ―デシル基等が挙げられる。
【００１８】非置換のアルケニル基としては、例えば、
エテニル、１―プロペン―１―イル、２―プロペン―１
―イル、１―ブテン―１―イル、１，３―ブタジエン―
１―イル、２―ブテン―１―イル、１―ペンテン―１―
イル、２―ペンテン―１―イル、１―ヘキセン―１―イ
ル、２―ヘキセン―１―イル、１，５―ヘキサジエン―
１―イル、３―ヘキセン―１―イル、１―ヘプテン―１
―イル、１―オクテン―１―イル、１，７―オクタジエ
ン―１―イル、１―ノネン―１―イル基又は１―デセン
―１―イル等の基を挙げることができる。
エテニル、１―プロペン―１―イル、２―プロペン―１
―イル、１―ブテン―１―イル、１，３―ブタジエン―
１―イル、２―ブテン―１―イル、１―ペンテン―１―
イル、２―ペンテン―１―イル、１―ヘキセン―１―イ
ル、２―ヘキセン―１―イル、１，５―ヘキサジエン―
１―イル、３―ヘキセン―１―イル、１―ヘプテン―１
―イル、１―オクテン―１―イル、１，７―オクタジエ
ン―１―イル、１―ノネン―１―イル基又は１―デセン
―１―イル等の基を挙げることができる。
【００１９】非置換のアルキニル基としては、例えば、
エチニル、１―プロピン―１―イル、２―プロピン―１
―イル、１―ブチン―１―イル、３―ブテン―１―イン
―１―イル、２―ブチン―１―イル、１―ペンチル―１
―イル、２―ペンチン―１―イル、１―ヘキシン―１―
イル、２―ヘキシン―１―イル、５―ヘキセン―１―イ
ン―１―イル、３―ヘキシン―１―イル、１―ヘプチン
―１―イル、１―オクチン―１―イル、７―オクチン―
１―イン―１―イル、７―オクテン―１―イン―１―イ
ル、１―ノニン―１―イル基又は、１―デシン―１―イ
ル基を挙げることができる。
エチニル、１―プロピン―１―イル、２―プロピン―１
―イル、１―ブチン―１―イル、３―ブテン―１―イン
―１―イル、２―ブチン―１―イル、１―ペンチル―１
―イル、２―ペンチン―１―イル、１―ヘキシン―１―
イル、２―ヘキシン―１―イル、５―ヘキセン―１―イ
ン―１―イル、３―ヘキシン―１―イル、１―ヘプチン
―１―イル、１―オクチン―１―イル、７―オクチン―
１―イン―１―イル、７―オクテン―１―イン―１―イ
ル、１―ノニン―１―イル基又は、１―デシン―１―イ
ル基を挙げることができる。
【００２０】これらのアルキル基、アルケニル基、及び
アルキニル基は置換基を有していてもよい。この置換基
としては、―ＯＲ2 （ここでＲ2 はハロゲン原子、ハロ
ゲン原子や炭素数１〜４のアルキル基や炭素数１〜４の
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基などで
置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数３〜８
のシクロアルキル基；を表す。）が挙げられる。
アルキニル基は置換基を有していてもよい。この置換基
としては、―ＯＲ2 （ここでＲ2 はハロゲン原子、ハロ
ゲン原子や炭素数１〜４のアルキル基や炭素数１〜４の
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基などで
置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数３〜８
のシクロアルキル基；を表す。）が挙げられる。
【００２１】―ＯＲ2 の例としては；炭素数１〜６のア
ルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｎ―ペントキ
シ、又はｎ―ヘキソキシ基など；あるいはフェノキシ基
などを挙げることができる。―ＯＲ2 においてハロゲン
原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基の代表的
な例としては、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ基等を挙げることができる。―ＯＲ
2 がフェノキシ基の場合はベンゼン環上に置換基があっ
てもよく、置換基としては塩素、臭素、フッ素などのハ
ロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、又はブチル基
などの炭素数１〜４のアルキル基；あるいはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ基又はブトキシ基等の炭素数１〜
４のアルコキシ基等が挙げられる。
ルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｎ―ペントキ
シ、又はｎ―ヘキソキシ基など；あるいはフェノキシ基
などを挙げることができる。―ＯＲ2 においてハロゲン
原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基の代表的
な例としては、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ基等を挙げることができる。―ＯＲ
2 がフェノキシ基の場合はベンゼン環上に置換基があっ
てもよく、置換基としては塩素、臭素、フッ素などのハ
ロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、又はブチル基
などの炭素数１〜４のアルキル基；あるいはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ基又はブトキシ基等の炭素数１〜
４のアルコキシ基等が挙げられる。
【００２２】また上記した種々の脂肪族炭化水素基はさ
らに、フェニル基や炭素数３〜８のシクロアルキル基で
置換されていてもよく、この場合フェニル基や炭素数３
〜８のシクロアルキル基の置換基としては前述したごと
く例えばハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、又
は炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができ
る。
らに、フェニル基や炭素数３〜８のシクロアルキル基で
置換されていてもよく、この場合フェニル基や炭素数３
〜８のシクロアルキル基の置換基としては前述したごと
く例えばハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、又
は炭素数１〜４のアルコキシ基等を挙げることができ
る。
【００２３】上記式［IV］におけるＲ1 は非置換又は置
換の炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。炭化水素基が
アルキル基の場合には、直鎖状であっても、分岐状であ
ってもよい。好ましくは非置換のものがよく、例えば、
メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ
―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、
ｎ―ノニル基又はｎ―デシル基等が挙げられる。特に好
ましいものとしては入手容易なメチル、ｎ―ブチル、ｔ
―ブチルが挙げられる。この場合、上記式［IV］で代表
される炭化水素リチウム以外の有機リチウム化合物で
も、基本的に上記式［Ｉ］から上記式［Ｖ］を生じさせ
るものであれば、いかなるものであってもよい。
換の炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。炭化水素基が
アルキル基の場合には、直鎖状であっても、分岐状であ
ってもよい。好ましくは非置換のものがよく、例えば、
メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ
―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、
ｎ―ノニル基又はｎ―デシル基等が挙げられる。特に好
ましいものとしては入手容易なメチル、ｎ―ブチル、ｔ
―ブチルが挙げられる。この場合、上記式［IV］で代表
される炭化水素リチウム以外の有機リチウム化合物で
も、基本的に上記式［Ｉ］から上記式［Ｖ］を生じさせ
るものであれば、いかなるものであってもよい。
【００２４】次に、本発明の上記式［III ］で表される
光学活性１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペ
ンテノン誘導体の製造法を以下に詳細に説明する。
光学活性１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペ
ンテノン誘導体の製造法を以下に詳細に説明する。
【００２５】［工程Ａ］化合物［III ］は上記式［Ｉ］
で表される４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンとリ
チウム化合物［II］と反応させることにより合成するこ
とができる。リチウム化合物［II］は通常化合物［Ｉ］
に対して１当量以上〜５当量程度用いればよいが基本的
には２当量用いるのが好ましい。反応は通常有機溶媒中
で行われ、例えばジエチルエーテル、ｎ―ヘキサン、テ
トラヒドロフラン、などやこれらの混合物が用いられる
が、これらの溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限
り、いかなる溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度
は特に限定はされないが、通常は室温、冷却下において
１０分から１日のあいだで反応は終結する。好ましくは
不活性ガス雰囲気下−１０℃〜−１００℃の温度範囲で
行うのがよい。
で表される４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンとリ
チウム化合物［II］と反応させることにより合成するこ
とができる。リチウム化合物［II］は通常化合物［Ｉ］
に対して１当量以上〜５当量程度用いればよいが基本的
には２当量用いるのが好ましい。反応は通常有機溶媒中
で行われ、例えばジエチルエーテル、ｎ―ヘキサン、テ
トラヒドロフラン、などやこれらの混合物が用いられる
が、これらの溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限
り、いかなる溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度
は特に限定はされないが、通常は室温、冷却下において
１０分から１日のあいだで反応は終結する。好ましくは
不活性ガス雰囲気下−１０℃〜−１００℃の温度範囲で
行うのがよい。
【００２６】［工程Ｂ］化合物［III ］は上記式［Ｉ］
で表される４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンを１
当量の有機リチウム化合物で処理した後、リチウム化合
物［II］と反応させることにより合成することができ
る。リチウム化合物［II］は通常化合物［Ｉ］に対して
０．５〜５当量程度用いればよいが基本的には１当量用
いるのが好ましい。反応は通常有機溶媒中で行われ、例
えばジエチルエーテル、ｎ―ヘキサン、テトラヒドロフ
ラン、などやこれらの混合物が用いられるが、これらの
溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる
溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度は特に限定は
されないが、通常は室温、冷却下において１０分から１
日のあいだで反応は終結する。好ましくは不活性ガス雰
囲気下−１０℃〜−１００℃の温度範囲で行うのがよ
い。
で表される４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンを１
当量の有機リチウム化合物で処理した後、リチウム化合
物［II］と反応させることにより合成することができ
る。リチウム化合物［II］は通常化合物［Ｉ］に対して
０．５〜５当量程度用いればよいが基本的には１当量用
いるのが好ましい。反応は通常有機溶媒中で行われ、例
えばジエチルエーテル、ｎ―ヘキサン、テトラヒドロフ
ラン、などやこれらの混合物が用いられるが、これらの
溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる
溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度は特に限定は
されないが、通常は室温、冷却下において１０分から１
日のあいだで反応は終結する。好ましくは不活性ガス雰
囲気下−１０℃〜−１００℃の温度範囲で行うのがよ
い。
【００２７】こうして得られた光学活性化合物［III ］
は、優れた抗癌活性あるいは優れた骨粗鬆症治療活性を
有する４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類化合物
を製造するために必要な中間体として有用な化合物であ
る。
は、優れた抗癌活性あるいは優れた骨粗鬆症治療活性を
有する４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類化合物
を製造するために必要な中間体として有用な化合物であ
る。
【００２８】以下、本発明を実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。
明するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。
【００２９】
【実施例１】（１Ｓ，４Ｒ）―１―（４―フェノキシブチル）―１，
４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノンの合成
４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノンの合成
【００３０】
【化９】
【００３１】ｔ―ＢｕＬｉ（１．５４Ｍペンタン溶液）
（１０ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した
フェノキシブチルブロミド（２．３５ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に窒素気
流下中１０分間で滴下し、さらにそのまま２時間攪拌し
て、フェノキシブチルリチウムを調整した。
（１０ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した
フェノキシブチルブロミド（２．３５ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に窒素気
流下中１０分間で滴下し、さらにそのまま２時間攪拌し
て、フェノキシブチルリチウムを調整した。
【００３２】一方、別の容器に調整した（４Ｒ）―４―
ヒドロキシ―２―シクロペンテノン（６２６ｍｇ、６．
４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液に、窒素気流下−７８℃にてｎ―ブチルリチウム
（１．６８Ｍヘキサン溶液）（３．８ｍｌ、６．４ｍｍ
ｏｌ）を約１０分間かけて滴下した。このまま３０分間
攪拌した反応混合物に、先に調整したフェノキシブチル
リチウムを一気に加えた。反応混合物をさらに１時間攪
拌したのち飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を終結
させた。反応混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、得ら
れた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機
溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１〜酢酸エチル）に供し、（１Ｓ，４Ｒ）―１―
（４―フェノキシブチル）―１，４―ジヒドロキシ―２
―シクロペンテン（１．１９ｇ、７５％、ｃｉｓ／ｔｒ
ａｎｓ＝９９：１ ＨＰＬＣ分析：カラム―ＹＭＣ―ｐ
ａｃｋ ＯＤＳ―ＡＭ、溶媒―アセトニトリル／水＝７
０／３０、０．０５％トリフルオロ酢酸、流速２．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ．保持時間ｃｉｓ；１２．５分、ｔｒａｎ
ｓ；８．０分）を得た。
ヒドロキシ―２―シクロペンテノン（６２６ｍｇ、６．
４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液に、窒素気流下−７８℃にてｎ―ブチルリチウム
（１．６８Ｍヘキサン溶液）（３．８ｍｌ、６．４ｍｍ
ｏｌ）を約１０分間かけて滴下した。このまま３０分間
攪拌した反応混合物に、先に調整したフェノキシブチル
リチウムを一気に加えた。反応混合物をさらに１時間攪
拌したのち飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を終結
させた。反応混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、得ら
れた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機
溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１〜酢酸エチル）に供し、（１Ｓ，４Ｒ）―１―
（４―フェノキシブチル）―１，４―ジヒドロキシ―２
―シクロペンテン（１．１９ｇ、７５％、ｃｉｓ／ｔｒ
ａｎｓ＝９９：１ ＨＰＬＣ分析：カラム―ＹＭＣ―ｐ
ａｃｋ ＯＤＳ―ＡＭ、溶媒―アセトニトリル／水＝７
０／３０、０．０５％トリフルオロ酢酸、流速２．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ．保持時間ｃｉｓ；１２．５分、ｔｒａｎ
ｓ；８．０分）を得た。
【００３３】1Ｈ―ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
δｐｐｍ）：１．４０〜１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９
０〜２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，―ＯＨ），２．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０ＯＨｚ），３．９６
（２Ｈ，ｔ，６．３Ｈｚ），４．７０〜４．７１（１
Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９９（２Ｈ，ｍ），６．８７
〜６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，
ｍ）．
δｐｐｍ）：１．４０〜１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９
０〜２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，―ＯＨ），２．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０ＯＨｚ），３．９６
（２Ｈ，ｔ，６．３Ｈｚ），４．７０〜４．７１（１
Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９９（２Ｈ，ｍ），６．８７
〜６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，
ｍ）．
【００３４】
【実施例２】（１Ｒ，４Ｓ）―１―（４―フェノキシブチル）―１，
４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノンの合成
４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノンの合成
【００３５】
【化１０】
【００３６】ｔ―ＢｕＬｉ（１．５４Ｍペンタン溶液）
（１０ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した
フェノキシブチルブロミド（２．３５ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に窒素気
流下中１０分間で滴下し、さらにそのまま２時間攪拌し
て、フェノキシブチルリチウムを調整した。
（１０ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した
フェノキシブチルブロミド（２．３５ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に窒素気
流下中１０分間で滴下し、さらにそのまま２時間攪拌し
て、フェノキシブチルリチウムを調整した。
【００３７】調整したフェノキシブチルリチウムを窒素
気流下中−７８℃に冷却して（４Ｓ）―４―ヒドロキシ
―２―シクロペンテノン（３１３ｍｇ、３．２ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、約
２５分間かけて滴下した。このまま１時間攪拌し、飽和
塩化アンモニウム水溶液にて反応を終結させた。反応混
合物を酢酸エチルにて２回抽出し、得られた有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下留
去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エ
チル）に供し、１―（４―フェノキシブチル）―１，４
―ジヒドロキシ―２―シクロペンテン（６７４ｍｇ、８
５．０％、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝９９：１ ＨＰＬＣ分
析条件―実施例１参照）を得た。
気流下中−７８℃に冷却して（４Ｓ）―４―ヒドロキシ
―２―シクロペンテノン（３１３ｍｇ、３．２ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、約
２５分間かけて滴下した。このまま１時間攪拌し、飽和
塩化アンモニウム水溶液にて反応を終結させた。反応混
合物を酢酸エチルにて２回抽出し、得られた有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下留
去し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エ
チル）に供し、１―（４―フェノキシブチル）―１，４
―ジヒドロキシ―２―シクロペンテン（６７４ｍｇ、８
５．０％、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝９９：１ ＨＰＬＣ分
析条件―実施例１参照）を得た。
【００３８】1Ｈ―ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
δｐｐｍ）：１．４０〜１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９
０〜２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，―ＯＨ），２．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０ＯＨｚ），３．９６
（２Ｈ，ｔ，６．３Ｈｚ），４．７０〜４．７１（１
Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９９（２Ｈ，ｍ），６．８７
〜６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，
ｍ）．
δｐｐｍ）：１．４０〜１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９
０〜２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，―ＯＨ），２．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０ＯＨｚ），３．９６
（２Ｈ，ｔ，６．３Ｈｚ），４．７０〜４．７１（１
Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９９（２Ｈ，ｍ），６．８７
〜６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，
ｍ）．
【００３９】
【参考例１】
【００４０】
【化１１】
【００４１】５リットル三つ口フラスコを窒素置換し、
１．５７Ｍ ｔ―ブチルリチウムペンタン溶液１．２５
リットルを加え−７０℃に冷却した。１―ブロモ―４―
フェノキシブタン３００ｇの１．２５リットル エーテ
ル溶液を加えた。−７０℃で１時間攪拌した後（４Ｓ）
―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シクロペ
ンテノン１６４ｇの５００ｍｌテトラヒドロフラン溶液
を加え、１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，４Ｓ）―１―
ヒドロキシ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１
―（４―フェノキシブチル）―２―シクロペンテン及び
（１Ｓ，４Ｓ）―１―ヒドロキシ―４―ｔ―ブチルジメ
チルシリルオキシ―１―（４―フェノキシブチル）―２
―シクロペンテノンの８８：１２の混合物２５２ｇ（収
率９０％）を得た。
１．５７Ｍ ｔ―ブチルリチウムペンタン溶液１．２５
リットルを加え−７０℃に冷却した。１―ブロモ―４―
フェノキシブタン３００ｇの１．２５リットル エーテ
ル溶液を加えた。−７０℃で１時間攪拌した後（４Ｓ）
―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シクロペ
ンテノン１６４ｇの５００ｍｌテトラヒドロフラン溶液
を加え、１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，４Ｓ）―１―
ヒドロキシ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１
―（４―フェノキシブチル）―２―シクロペンテン及び
（１Ｓ，４Ｓ）―１―ヒドロキシ―４―ｔ―ブチルジメ
チルシリルオキシ―１―（４―フェノキシブチル）―２
―シクロペンテノンの８８：１２の混合物２５２ｇ（収
率９０％）を得た。
【００４２】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．４
〜１．９（７Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．９，６．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），４．８〜４．９（１Ｈ，ｍ），５．７５〜
５．９（２Ｈ，ｍ），６．８〜７．０（３Ｈ，ｍ），
７．２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）． ＨＰＬＣ分析条件：カラム―Ｚｏｒｂａｘ ｓｉｌ、溶
媒―２％イソプロピルアルコール／ｎ―ヘキサン、流速
―０．７ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間―ｃｉｓ；９．０分、
ｔｒａｎｓ１２．３分。
０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．４
〜１．９（７Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．９，６．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），４．８〜４．９（１Ｈ，ｍ），５．７５〜
５．９（２Ｈ，ｍ），６．８〜７．０（３Ｈ，ｍ），
７．２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）． ＨＰＬＣ分析条件：カラム―Ｚｏｒｂａｘ ｓｉｌ、溶
媒―２％イソプロピルアルコール／ｎ―ヘキサン、流速
―０．７ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間―ｃｉｓ；９．０分、
ｔｒａｎｓ１２．３分。
【００４３】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、４―ヒドロ
キシ―２―シクロペンテノンへの１，２付加反応の高い
立体選択性が得られ、光学活性の１―置換１，４―ジヒ
ドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体が高い選択率で
得られる。
キシ―２―シクロペンテノンへの１，２付加反応の高い
立体選択性が得られ、光学活性の１―置換１，４―ジヒ
ドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体が高い選択率で
得られる。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 で表される化合物のＲ体もしくはＳ体あるいはそれらの
任意の割合の混合物に下記式［II］ ＲＬｉ …［II］ （式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基を表す。）で示
される化合物を反応させることによる下記式［III ］ 【化２】 （式中、Ｒは上記定義に同じであり、５員環上の水酸基
の相対位置はｃｉｓである。）で示される１―置換１，
４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造
法。 - 【請求項２】 上記式［Ｉ］で表されるシクロペンテノ
ン化合物のＲ体、Ｓ体あるいはそれらの任意の割合の混
合物を実質上当量の下記式［IV］ Ｒ1 Ｌｉ …［IV］ （式中、Ｒ1 は炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。）
で表される有機リチウム化合物で処理し、下記式［Ｖ］ 【化３】 で表される、リチウム塩を生成させ、このものに上記式
［II］で表される有機リチウム化合物を反応せしめるこ
とを特徴とする上記式［III ］で表される、１―置換
１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の
製造法。 - 【請求項３】 上記式においてＲがメチル、ブチル、フ
ェノキシブチル基である請求項第１項あるいは第２項記
載の１―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテ
ノン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599293A JPH06321831A (ja) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | １―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599293A JPH06321831A (ja) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | １―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321831A true JPH06321831A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=14676180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11599293A Pending JPH06321831A (ja) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | １―置換１，４―ジヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06321831A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004777A1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Carcinostatiques |
-
1993
- 1993-05-18 JP JP11599293A patent/JPH06321831A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004777A1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Carcinostatiques |
| EP1018336A1 (en) * | 1997-07-25 | 2000-07-12 | Takara Shuzo Co, Ltd. | Carcinostatics |
| US6326405B1 (en) | 1997-07-25 | 2001-12-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Anticancer agent |
| EP1018336A4 (en) * | 1997-07-25 | 2003-06-18 | Takara Bio Inc | carcinostatic |
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