JP3748933B2 - １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents
１−置換アゼチジノン誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3748933B2 JP3748933B2 JP00785996A JP785996A JP3748933B2 JP 3748933 B2 JP3748933 B2 JP 3748933B2 JP 00785996 A JP00785996 A JP 00785996A JP 785996 A JP785996 A JP 785996A JP 3748933 B2 JP3748933 B2 JP 3748933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkali metal
- added
- general formula
- azetidinone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C(C([C@@](C)C(O)=O)N1C*)C1=O)*(*)(*)* Chemical compound CC(C(C([C@@](C)C(O)=O)N1C*)C1=O)*(*)(*)* 0.000 description 3
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌作用を有する１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な１−置換アゼチジノン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１β−メチルカルバペネム誘導体は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性などにも優れていることから抗菌剤として注目されている。このような１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な化合物のひとつとして一般式（Ｉ´）：
【０００３】
【化５】
【０００４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物が知られている。前記合成中間体の製造法としては、例えば国際公開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）には、式：
【０００５】
【化６】
【０００６】
で示される化合物の脱炭酸、脱保護反応による式：
【０００７】
【化７】
【０００８】
で示される化合物の製造法が、また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年には、式：
【０００９】
【化８】
【００１０】
で示される化合物とブロモ酢酸ｔ−ブチルとを水素化ナトリウムの存在下に反応させて、式：
【００１１】
【化９】
【００１２】
で示される化合物とし、ついでこれを脱保護して、式：
【００１３】
【化１０】
【００１４】
で示される化合物に導く方法が開示されている。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年には、式：
【００１５】
【化１１】
【００１６】
で示される化合物を水素化ナトリウムの存在下にジメチルｔ−ブチルシリルクロリドと反応させて、一旦そのカルボキシル基をシリルエステルとして保護し、ついでこれをナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下にブロモ酢酸アリルと反応させて、式：
【００１７】
【化１２】
【００１８】
で示される化合物とする方法が開示されている。さらに、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４１５６頁、１９８８年には、式：
【００１９】
【化１３】
【００２０】
で示される化合物と式：
【００２１】
【化１４】
【００２２】
で示される化合物の環状付加により合成される式：
【００２３】
【化１５】
【００２４】
で示される化合物をベンジルアルコール中でオゾン分解して、式：
【００２５】
【化１６】
【００２６】
で示される化合物に導く方法も開示されている。
【００２７】
しかしながら、これら製造法のうち国際公開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）あるいはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４１５６頁、１９８８年に開示されている製造法では、１β−メチルカルバペネム誘導体合成に必須のβ−メチル基が高い選択性では導入できないという問題点が存在している。また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に開示されている製造法では、β−ラクタムのチッ素原子上にのみ所望の置換基を導入するために、置換基導入反応条件下でカルボキシル基が反応点とならぬようエステル基として保護されている。その結果、目的化合物合成までの工程数が多くなり、合成効率が低下するという問題点に結びついている。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年に開示されている製造法は遊離カルボキシル基を有するβ−ラクタムのチッ素原子上に所望の置換基を最も短工程で導入できる唯一の製法例であるが、前記製法では反応途中でカルボキシル基を一時的に保護しているため、保護に必要な余分な試剤を使用しなければならない点で問題がある。また、保護基導入時と所望置換基導入時とで異なった２種類の塩基が使用されているため、反応系がより複雑化し、反応後の精製の観点からも望ましくはない。
【００２８】
以上のように、従来の技術には工業的製造法としては必ずしも満足できない側面が含まれており、改善されるべき余地が残っている。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に入手容易な原料を使用し、単一塩基を用い、しかも官能基保護のための余分な試剤を用いることなく、一工程にて所望とする合成中間体を製造する方法を提供することにある。
【００３０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、工業的に入手容易なアゼチジノン化合物を原料とし、塩基の存在下にアルキル化剤を反応させることにより１β−メチルカルバペネム誘導体合成に有用な１−置換アゼチジノン誘導体を一工程で製造する新規な方法を提供するものである。
【００３１】
すなわち、本発明は、（１）一般式（II）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わす）で示される化合物と、一般式（III）：
【００３４】
【化１８】
【００３５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドおよび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】
（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）で示される化合物の製造法に関する。
【００４０】
本発明はさらに、（２）前記水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、（３）前記アルカリ金属アルコラートがカリウムｔ−ブトキシドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４２】
本発明はさらに、（４）前記アルカリ金属アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４３】
本発明はさらに、（５）前記アルカリ金属アミドがナトリウムヘキサメチルジシラジドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４４】
本発明はさらに、（６）前記有機リチウム化合物がｎ−ブチルリチウムである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４５】
本発明はさらに、（７）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がｔ−ブチル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４６】
本発明はさらに、（８）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がアリル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４７】
本発明はさらに、（９）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4が４−ニトロベンジル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４８】
本発明はさらに、（１０）前記一般式（II）で示される化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンである前記（１）〜（９）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式（II）：
【００５０】
【化２１】
【００５１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わす）で示される化合物と、一般式（III）：
【００５２】
【化２２】
【００５３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドおよび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００５４】
【化２３】
【００５５】
（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００５６】
【化２４】
【００５７】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）で示される化合物の製造法に関するものであり、このような位置選択的反応を特徴とする前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法は従来公知法には示唆されていないものである。
【００５８】
本発明の前記一般式（Ｉ）および一般式（II）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表わされる基はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基である。前記アルキル基としては、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、テキシル基など炭素数１〜６のアルキル基を好適なものとしてあげることができる。また、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基など炭素数６〜１０のアリール基があげられる。
【００５９】
前記一般式（Ｉ）および一般式（III）、（III´）において、Ｒ4で表わされる基は有機基であり、常法により容易に除去しうるカルボキシル基の保護基を好適に使用することができる。たとえば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、シンナミル基など炭素数３〜９のアルケニル基または置換アルケニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エチル基などの置換アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基など炭素数４〜５のオキサシクロアルキル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換ベンジル基などのアラルキル基、ベンズヒドリル基などをあげることができる。
【００６０】
また、一般式（III）において、Ｘはハロゲン原子であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられるが、好適には臭素原子である。なお、Ｘが塩素原子であっても反応系にヨウ化ナトリウムなどを添加し、反応系中でＸを塩素原子からヨウ素原子に変えることにより式（II）で示される化合物との反応性を高めることができる。
【００６１】
前記一般式（III）で示される化合物の具体例としてはブロモ酢酸ｔ−ブチル、クロロ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸アリル、ブロモ酢酸ベンジル、ブロモ酢酸４−ニトロベンジルなどがあげられる。
【００６２】
本発明において使用される原料のアゼチジノン化合物（II）は、たとえば、特開平５−１０５６６０号公報に記載の方法によって容易に製造することができ、１β−メチルカルバペネム誘導体の合成原料として望ましい光学活性体の形で工業的にも入手できる化合物である。
【００６３】
アゼチジノン化合物（II）とハロゲノ酢酸エステル化合物（III）で示される化合物との反応は、適宜な溶媒中で塩基の存在下に実施され、該塩基としてはアゼチジノン化合物（II）の２個の活性プロトンを引き抜いて化合物（II）のジアニオン種を形成しうるに充分な塩基性を有する強塩基が好適に使用される。
【００６４】
このような強塩基としては、有機リチウム化合物、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドなどがあげられる。
【００６５】
前記有機リチウム化合物としては、アルキルリチウム、アリールリチウムなどがあげられる。前記アルキルリチウムとしてはアルキル基の炭素数が１〜４のアルキルリチウムが好ましく、具体的にはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどがあげられる。前記アリールリチウムとしてはフェニルリチウムが好ましい。
【００６６】
前記水素化アルカリ金属としては水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあげられる。
【００６７】
前記アルカリ金属アルコラートとしては、炭素数１〜４のアルコール類のアルカリ金属アルコラートがあげられる。アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記アルカリ金属アルコラートの具体例としてはナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。
【００６８】
前記アルカリ金属アミドとしてはアルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドなどがあげられる。前記アルカリ金属ジアルキルアミドとしては一般式（IV）：
【００６９】
【化２５】
【００７０】
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜６のアルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ5およびＲ6で表わされるアルキル基としてはイソプロピル基、シクロヘキシル基などがあげられる。前記Ｍ1で表わされるアルカリ金属としてはリチウムが好ましい。前記一般式（IV）で示される化合物の具体例としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどがあげられる。前記アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドとしては一般式（Ｖ）：
【００７１】
【化２６】
【００７２】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜２のアルキル基、Ｍ2はアルカリ金属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12で表わされるアルキル基としてはメチル基、エチル基などがあげられる。前記アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記一般式（Ｖ）で示される化合物の具体例としてはリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
【００７３】
前記塩基のうちでとくに好ましい塩基としては水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
【００７４】
なお、前記強塩基に比べて弱い塩基、たとえば有機アミン、炭酸アルカリ金属塩、アルカリ金属フッ化物、水酸化アルカリ金属などを使用すると、化合物（II）のカルボン酸基に置換基が選択的に導入された化合物がえられ、本発明の目的化合物（Ｉ）をうることができない。
【００７５】
反応溶媒としては、基本的には、不活性溶媒を使用するのが好ましく、このような溶媒の例としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、あるいはこれらの混合溶媒を例示でき、テトラヒドロフランがとくに好適な溶媒である。また、用いる溶媒が使用する塩基と反応しうる溶媒であっても、その生成物自体がさらに塩基として作用しうるようなばあいには、活性な溶媒であっても本発明の反応においては使用しうる。このような溶媒の例としては、たとえば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類を例示できる。
【００７６】
反応に使用する塩基の量は、アゼチジノン化合物（II）１モルに対して２．０モル以上は必要であり、通常は２〜３．５モルが使用されるが、副反応抑制の点から２．０〜２．９モルが好ましい。
【００７７】
また、塩基とアゼチジノン化合物（II）との反応は、使用する塩基によりその温度は異なるが、通常−７０〜６０℃で実施され、塩基の反応溶媒に対する溶解性および反応速度と副反応抑制の点から−５０〜３５℃が好ましい。反応時間は通常５分〜２０時間であるが、反応の完結と生成物の分解抑制の点から３０分〜５時間が好ましい。
【００７８】
塩基とアゼチジノン化合物（II）との反応に続き、反応混合物中にハロゲノ酢酸エステル化合物（III）を添加、反応させることにより本発明の反応は実施、完結される。ハロゲノ酢酸エステル化合物（III）の使用量はアゼチジノン化合物（II）１モルに対して通常１〜２．５モルであるが、副反応抑制と反応後の精製の点から１〜１．６モルが好ましい。また、反応は通常−６０〜６０℃で実施されるが、反応速度と生成物の分解抑制の点から−５０〜２５℃が好ましい。反応時間は数時間〜数十時間であるが、反応の完結と生産効率の点から１．５〜２０時間が好ましい。
【００７９】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物が単離される。
【００８０】
なお、本発明の反応では、アゼチジノン化合物（II）のカルボン酸部分にハロゲノ酢酸エステル化合物（III）が反応した化合物が生成する可能性もあるが、このような化合物の生成は認められず、反応は高度に位置選択的である。また、反応中にβ−配置のメチル基がα−配置に異性化するようなことも認められず、１β−メチルカルバペネム誘導体合成の中間体を製造する反応として望ましい特徴を有した反応である。
【００８１】
本発明によりえられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば、特開平６−３１６５５９号公報、特開平６−３２１９４７号公報、特開平６−３４０６６７号公報、特開平６−５６８３６号公報に記載された方法で抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導体に導くことができる。
【００８２】
【実施例】
つぎに実施例および参考例をあげ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８３】
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．９２２ｇを乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−５０〜−３７℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）３．８ｍｌを添加した。−４５〜−３８℃にて１０分反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．６０６ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−４５〜−４３℃にて添加した。約１時間かけて０℃まで昇温したのち、室温で１８時間反応させた。反応液を減圧濃縮してえられた油状物に酢酸エチルと水を加え、さらに６規定塩酸５ｍｌを加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．８９９ｇを固形物としてえた。
【００８４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈｚ），３．８５および４．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．０７〜４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２３（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０，１７４０，１７２０
【００８５】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇを乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、−６０℃以下にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１２．５ｍｌを添加した。−７０〜−５０℃にて１時間反応後、クロロ酢酸ｔ−ブチル１．６４ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−５０〜−４９℃にて添加した。約２時間かけて−６℃まで昇温したのち、室温で４０時間反応させた。室温反応の途中１７時間後にヨウ化ナトリウム０．３４ｇを添加した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．８６ｇをえた。
【００８６】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１０．３６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し−６０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４３．５ｍｌを加えた。−５０℃で５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル７．９８ｇを−４５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに１６時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（１００ｍｌ−１００ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを６．３に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン９．０８５ｇを含有していた。
【００８７】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍヘキサン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４０℃で４０分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−３５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．９に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．６８ｇを含有していた。
【００８８】
実施例５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４５℃で４５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−４０℃で加えた。混合液をゆっくり８℃に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を６℃の水−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．０に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．７３ｇを含有していた。
【００８９】
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１４．８２ｇをテトラヒドロフラン−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５．０５ｇを加えたのち、４０℃に加熱し３０分間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３４ｇを２０℃で加え、２．５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを１０．３に調整後、同温度で１０分間熟成した。水層を分取し、トルエン２００ｍｌを加えて、１規定塩酸でｐＨを２．５に調整し、有機層を分取した。残った水層にトルエン４０ｍｌを加えて抽出し、分取した有機層を併せてＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１５．７３ｇを含有していた。
【００９０】
実施例７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍヘキサン溶液）５．９０ｍｌを加えた。−５０℃で３０分間熟成し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２９ｇを−５０℃で加えたのち、ゆっくり７℃に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３３８ｇを含有していた。
【００９１】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）０．１５４ｇを加え、３０℃に加熱して１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３５０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．８に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４６４ｇを含有していた。
【００９２】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシド０．３９０ｇを加え、３０℃に加熱し１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３６０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４８９ｇを含有していた。
【００９３】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０１ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液）１．８５ｍｌを加え、−６０℃に保持して３０分間熟成した。混合液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．４８０ｇを−６０℃で加え、えられた混合液をさらに２時間熟成した。混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．２に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３０５ｇを含有していた。
【００９４】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）０．９２ｇの混合物に２７．５〜２８℃にて乾燥ジメチルスルホキシド３０ｍｌを添加し、２７〜２８℃にて３０分間、３８〜４３℃にて５分間、４８〜５４℃にて４０分間反応後、乾燥トルエン２０ｍｌを加え、約４０分かけて６℃まで冷却した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．１２ｇを６〜１３℃にて添加し、同温度で１５分間、室温で１時間反応後、トルエン２０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸２．５ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．９１ｇを含有していた。
【００９５】
実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）１．１５ｇの混合物に２６〜３９℃にてｔ−ブチルアルコール３０ｍｌを添加し、２７〜４３℃にて２時間反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．４４ｇを添加した。内温は２７℃から３８℃に上昇した。室温で２時間反応後、酢酸エチル３０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸３ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を酢酸エチルで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．４３ｇを含有していた。
【００９６】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）１．２２ｇの混合物に２６．５〜４５℃にて乾燥ジメトキシエタン３０ｍｌを添加し、３０〜３６℃にて３時間反応後、約４５分かけて２６℃まで放冷した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．０７ｇを２６〜３１℃にて添加し、室温で３時間反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．９２ｇを追加し、さらに室温で２時間反応させ、トルエン５０ｍｌ、ついで６規定塩酸３ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸１ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．６５ｇを含有していた。
【００９７】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５４℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１０ｍｌを添加した。−６０〜−４１℃にて３３分間反応後、ブロモ酢酸アリル１．０ｇを−４１〜−４０℃にて添加した。−４０〜−１５℃にて１時間、−１５〜６℃にて３．７時間反応させたのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−アリルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．６４ｇを油状物としてえた。
【００９８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．９２および４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１１〜４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５９〜４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９５（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４５，１７１５
【００９９】
実施例１５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５６℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１０．５ｍｌを添加した。−６５〜−５４℃にて３２分間反応後、ブロモ酢酸ベンジル１．４１ｇを−５４〜−５２℃にて添加した。−５０〜−１５℃にて１時間、−１５〜０℃にて５時間反応させたのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．９６ｇを油状物としてえた。
【０１００】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ），３．９３および４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．０８〜４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２〜４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１５および５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．３１〜７．３８（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＤＣｌ3，ｃｍ-1）：１７４８，１７１５
【０１０１】
実施例１６
水素化ナトリウム（６０％油性）１．２９ｇに（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４．８２ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した液を２８〜３３．５℃にて添加した。３７〜４１℃にて１時間反応後、４０分かけて７℃まで冷却した。ブロモ酢酸４−ニトロベンジル４．４５ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を７〜１２℃にて添加し、５〜１２℃にて１時間反応させた。酢酸１．０ｇを加えて反応を停止し、反応液を減圧濃縮して固体を含む油状物をえた。酢酸エチルと水を加え、さらに１規定塩酸１７ｍｌを加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノン２．３ｇを泡状物としてえた。
【０１０２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２４〜１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９Ｈｚ），３．９８および４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．１２〜４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．１９（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２および８．２３（４Ｈ，Ａ2Ｂ2ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４８，１７２０，１５２５，
１３４９
【０１０３】
参考例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４６８．９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン４９３．８ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温で１５分間撹拌後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３０３．６ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温にて５時間反応させたのち、溶媒を減圧下に留去した。えられた残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、６規定塩酸２ｍｌを水１０ｍｌで希釈した水溶液を順次加えて分液した。有機層を３回水洗後、減圧濃縮してえられた残渣にヘキサン１５ｍｌと塩化メチレン５ｍｌを加え、不溶固体を濾別した。濾液を減圧濃縮、真空乾燥して（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル３８０ｍｇを固形物としてえた。
【０１０４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．０２〜４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
【０１０５】
参考例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇと炭酸カリウム１．７３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを添加して２５〜２６℃で３．５時間反応させた。反応混合物に２６℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチル１．２１ｇを添加し、室温にてさらに５時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、濃塩酸３ｍｌを含む氷−水１００ｍｌ中に注いだ。分液後、水層を酢酸エチルで再抽出し、えられた有機層を合せて２回水洗した。減圧濃縮してえられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル１．７５ｇをえた。
【０１０６】
参考例３
水酸化リチウム一水和物８４．５ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン６０１．２ｍｇを室温にて順次添加し反応させた。６分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを追加し、さらに４０分間室温にて反応させた。フッ化カリウム３５８ｍｇを室温にて添加し、さらに１５分間室温にて反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル３９７．５ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加し、室温にてさらに３時間反応させた。参考例２と同様の処理を行ない（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル８３０ｍｇをえた。
【０１０７】
参考例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５２ｇと水酸化カリウム０．８３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを添加して２７〜２８℃で４時間反応させた。反応混合物に２８℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチル１．２５ｇを添加し、室温にてさらに反応させた。２１分後に反応混合物の一部をサンプリングしてシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、出発物質の消失と（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステルの主生成が確認された。なお、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの生成は確認できなかった。
【０１０８】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に入手容易なアゼチジノン化合物を原料に使用して、一工程かつ簡便な操作により抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導体製造のための有用中間体を工業的に有利にうることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌作用を有する１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な１−置換アゼチジノン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１β−メチルカルバペネム誘導体は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性などにも優れていることから抗菌剤として注目されている。このような１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な化合物のひとつとして一般式（Ｉ´）：
【０００３】
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物が知られている。前記合成中間体の製造法としては、例えば国際公開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）には、式：
【０００５】
【化６】
で示される化合物の脱炭酸、脱保護反応による式：
【０００７】
【化７】
で示される化合物の製造法が、また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年には、式：
【０００９】
【化８】
で示される化合物とブロモ酢酸ｔ−ブチルとを水素化ナトリウムの存在下に反応させて、式：
【００１１】
【化９】
で示される化合物とし、ついでこれを脱保護して、式：
【００１３】
【化１０】
で示される化合物に導く方法が開示されている。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年には、式：
【００１５】
【化１１】
で示される化合物を水素化ナトリウムの存在下にジメチルｔ−ブチルシリルクロリドと反応させて、一旦そのカルボキシル基をシリルエステルとして保護し、ついでこれをナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下にブロモ酢酸アリルと反応させて、式：
【００１７】
【化１２】
で示される化合物とする方法が開示されている。さらに、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４１５６頁、１９８８年には、式：
【００１９】
【化１３】
で示される化合物と式：
【００２１】
【化１４】
で示される化合物の環状付加により合成される式：
【００２３】
【化１５】
で示される化合物をベンジルアルコール中でオゾン分解して、式：
【００２５】
【化１６】
で示される化合物に導く方法も開示されている。
【００２７】
しかしながら、これら製造法のうち国際公開第９４／１８１６３号パンフレット（１９９４）あるいはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５３巻、４１５４〜４１５６頁、１９８８年に開示されている製造法では、１β−メチルカルバペネム誘導体合成に必須のβ−メチル基が高い選択性では導入できないという問題点が存在している。また、ケミカル・アンド・ファマシュティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に開示されている製造法では、β−ラクタムのチッ素原子上にのみ所望の置換基を導入するために、置換基導入反応条件下でカルボキシル基が反応点とならぬようエステル基として保護されている。その結果、目的化合物合成までの工程数が多くなり、合成効率が低下するという問題点に結びついている。また、欧州特許出願公開第５８２２９１号明細書（１９９４）およびシンレト（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、３１５〜３１６頁、１９９５年に開示されている製造法は遊離カルボキシル基を有するβ−ラクタムのチッ素原子上に所望の置換基を最も短工程で導入できる唯一の製法例であるが、前記製法では反応途中でカルボキシル基を一時的に保護しているため、保護に必要な余分な試剤を使用しなければならない点で問題がある。また、保護基導入時と所望置換基導入時とで異なった２種類の塩基が使用されているため、反応系がより複雑化し、反応後の精製の観点からも望ましくはない。
【００２８】
以上のように、従来の技術には工業的製造法としては必ずしも満足できない側面が含まれており、改善されるべき余地が残っている。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に入手容易な原料を使用し、単一塩基を用い、しかも官能基保護のための余分な試剤を用いることなく、一工程にて所望とする合成中間体を製造する方法を提供することにある。
【００３０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、工業的に入手容易なアゼチジノン化合物を原料とし、塩基の存在下にアルキル化剤を反応させることにより１β−メチルカルバペネム誘導体合成に有用な１−置換アゼチジノン誘導体を一工程で製造する新規な方法を提供するものである。
【００３１】
すなわち、本発明は、（１）一般式（II）：
【００３２】
【化１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わす）で示される化合物と、一般式（III）：
【００３４】
【化１８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドおよび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００３６】
【化１９】
（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００３８】
【化２０】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）で示される化合物の製造法に関する。
【００４０】
本発明はさらに、（２）前記水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、（３）前記アルカリ金属アルコラートがカリウムｔ−ブトキシドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４２】
本発明はさらに、（４）前記アルカリ金属アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４３】
本発明はさらに、（５）前記アルカリ金属アミドがナトリウムヘキサメチルジシラジドである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４４】
本発明はさらに、（６）前記有機リチウム化合物がｎ−ブチルリチウムである前記（１）項記載の製造法に関する。
【００４５】
本発明はさらに、（７）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がｔ−ブチル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４６】
本発明はさらに、（８）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がアリル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４７】
本発明はさらに、（９）前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4が４−ニトロベンジル基である前記（１）〜（６）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４８】
本発明はさらに、（１０）前記一般式（II）で示される化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンである前記（１）〜（９）項のいずれかに記載の製造法に関する。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式（II）：
【００５０】
【化２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基を表わす）で示される化合物と、一般式（III）：
【００５２】
【化２２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ4は有機基を表わす）で示される化合物とを水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドおよび有機リチウム化合物からなる群より選択される塩基の存在下に反応させ、一般式（II）で示される化合物のチッ素原子上に一段階かつ位置選択的に式（III´）：
【００５４】
【化２３】
（式中、Ｒ4は前記と同じ）で示される基を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００５６】
【化２４】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）で示される化合物の製造法に関するものであり、このような位置選択的反応を特徴とする前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法は従来公知法には示唆されていないものである。
【００５８】
本発明の前記一般式（Ｉ）および一般式（II）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表わされる基はそれぞれ同一もしくは異なるアルキル基またはアリール基である。前記アルキル基としては、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、テキシル基など炭素数１〜６のアルキル基を好適なものとしてあげることができる。また、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基など炭素数６〜１０のアリール基があげられる。
【００５９】
前記一般式（Ｉ）および一般式（III）、（III´）において、Ｒ4で表わされる基は有機基であり、常法により容易に除去しうるカルボキシル基の保護基を好適に使用することができる。たとえば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、シンナミル基など炭素数３〜９のアルケニル基または置換アルケニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（トリメチルシリル）エチル基などの置換アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基など炭素数４〜５のオキサシクロアルキル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換ベンジル基などのアラルキル基、ベンズヒドリル基などをあげることができる。
【００６０】
また、一般式（III）において、Ｘはハロゲン原子であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられるが、好適には臭素原子である。なお、Ｘが塩素原子であっても反応系にヨウ化ナトリウムなどを添加し、反応系中でＸを塩素原子からヨウ素原子に変えることにより式（II）で示される化合物との反応性を高めることができる。
【００６１】
前記一般式（III）で示される化合物の具体例としてはブロモ酢酸ｔ−ブチル、クロロ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸アリル、ブロモ酢酸ベンジル、ブロモ酢酸４−ニトロベンジルなどがあげられる。
【００６２】
本発明において使用される原料のアゼチジノン化合物（II）は、たとえば、特開平５−１０５６６０号公報に記載の方法によって容易に製造することができ、１β−メチルカルバペネム誘導体の合成原料として望ましい光学活性体の形で工業的にも入手できる化合物である。
【００６３】
アゼチジノン化合物（II）とハロゲノ酢酸エステル化合物（III）で示される化合物との反応は、適宜な溶媒中で塩基の存在下に実施され、該塩基としてはアゼチジノン化合物（II）の２個の活性プロトンを引き抜いて化合物（II）のジアニオン種を形成しうるに充分な塩基性を有する強塩基が好適に使用される。
【００６４】
このような強塩基としては、有機リチウム化合物、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミドなどがあげられる。
【００６５】
前記有機リチウム化合物としては、アルキルリチウム、アリールリチウムなどがあげられる。前記アルキルリチウムとしてはアルキル基の炭素数が１〜４のアルキルリチウムが好ましく、具体的にはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどがあげられる。前記アリールリチウムとしてはフェニルリチウムが好ましい。
【００６６】
前記水素化アルカリ金属としては水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあげられる。
【００６７】
前記アルカリ金属アルコラートとしては、炭素数１〜４のアルコール類のアルカリ金属アルコラートがあげられる。アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記アルカリ金属アルコラートの具体例としてはナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。
【００６８】
前記アルカリ金属アミドとしてはアルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドなどがあげられる。前記アルカリ金属ジアルキルアミドとしては一般式（IV）：
【００６９】
【化２５】
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜６のアルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ5およびＲ6で表わされるアルキル基としてはイソプロピル基、シクロヘキシル基などがあげられる。前記Ｍ1で表わされるアルカリ金属としてはリチウムが好ましい。前記一般式（IV）で示される化合物の具体例としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどがあげられる。前記アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドとしては一般式（Ｖ）：
【００７１】
【化２６】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ同一または異なる炭素数１〜２のアルキル基、Ｍ2はアルカリ金属を表わす）で示される化合物があげられる。前記Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12で表わされるアルキル基としてはメチル基、エチル基などがあげられる。前記アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。前記一般式（Ｖ）で示される化合物の具体例としてはリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
【００７３】
前記塩基のうちでとくに好ましい塩基としては水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。
【００７４】
なお、前記強塩基に比べて弱い塩基、たとえば有機アミン、炭酸アルカリ金属塩、アルカリ金属フッ化物、水酸化アルカリ金属などを使用すると、化合物（II）のカルボン酸基に置換基が選択的に導入された化合物がえられ、本発明の目的化合物（Ｉ）をうることができない。
【００７５】
反応溶媒としては、基本的には、不活性溶媒を使用するのが好ましく、このような溶媒の例としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、あるいはこれらの混合溶媒を例示でき、テトラヒドロフランがとくに好適な溶媒である。また、用いる溶媒が使用する塩基と反応しうる溶媒であっても、その生成物自体がさらに塩基として作用しうるようなばあいには、活性な溶媒であっても本発明の反応においては使用しうる。このような溶媒の例としては、たとえば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類を例示できる。
【００７６】
反応に使用する塩基の量は、アゼチジノン化合物（II）１モルに対して２．０モル以上は必要であり、通常は２〜３．５モルが使用されるが、副反応抑制の点から２．０〜２．９モルが好ましい。
【００７７】
また、塩基とアゼチジノン化合物（II）との反応は、使用する塩基によりその温度は異なるが、通常−７０〜６０℃で実施され、塩基の反応溶媒に対する溶解性および反応速度と副反応抑制の点から−５０〜３５℃が好ましい。反応時間は通常５分〜２０時間であるが、反応の完結と生成物の分解抑制の点から３０分〜５時間が好ましい。
【００７８】
塩基とアゼチジノン化合物（II）との反応に続き、反応混合物中にハロゲノ酢酸エステル化合物（III）を添加、反応させることにより本発明の反応は実施、完結される。ハロゲノ酢酸エステル化合物（III）の使用量はアゼチジノン化合物（II）１モルに対して通常１〜２．５モルであるが、副反応抑制と反応後の精製の点から１〜１．６モルが好ましい。また、反応は通常−６０〜６０℃で実施されるが、反応速度と生成物の分解抑制の点から−５０〜２５℃が好ましい。反応時間は数時間〜数十時間であるが、反応の完結と生産効率の点から１．５〜２０時間が好ましい。
【００７９】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物が単離される。
【００８０】
なお、本発明の反応では、アゼチジノン化合物（II）のカルボン酸部分にハロゲノ酢酸エステル化合物（III）が反応した化合物が生成する可能性もあるが、このような化合物の生成は認められず、反応は高度に位置選択的である。また、反応中にβ−配置のメチル基がα−配置に異性化するようなことも認められず、１β−メチルカルバペネム誘導体合成の中間体を製造する反応として望ましい特徴を有した反応である。
【００８１】
本発明によりえられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば、特開平６−３１６５５９号公報、特開平６−３２１９４７号公報、特開平６−３４０６６７号公報、特開平６−５６８３６号公報に記載された方法で抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導体に導くことができる。
【００８２】
【実施例】
つぎに実施例および参考例をあげ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８３】
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．９２２ｇを乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−５０〜−３７℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）３．８ｍｌを添加した。−４５〜−３８℃にて１０分反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．６０６ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−４５〜−４３℃にて添加した。約１時間かけて０℃まで昇温したのち、室温で１８時間反応させた。反応液を減圧濃縮してえられた油状物に酢酸エチルと水を加え、さらに６規定塩酸５ｍｌを加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．８９９ｇを固形物としてえた。
【００８４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈｚ），３．８５および４．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．０７〜４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２３（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０，１７４０，１７２０
【００８５】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇを乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、−６０℃以下にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）１２．５ｍｌを添加した。−７０〜−５０℃にて１時間反応後、クロロ酢酸ｔ−ブチル１．６４ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−５０〜−４９℃にて添加した。約２時間かけて−６℃まで昇温したのち、室温で４０時間反応させた。室温反応の途中１７時間後にヨウ化ナトリウム０．３４ｇを添加した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．８６ｇをえた。
【００８６】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１０．３６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し−６０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４３．５ｍｌを加えた。−５０℃で５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル７．９８ｇを−４５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに１６時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（１００ｍｌ−１００ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを６．３に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン９．０８５ｇを含有していた。
【００８７】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍヘキサン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４０℃で４０分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−３５℃で加えた。混合液をゆっくり２５℃に昇温し、さらに５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．９に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．６８ｇを含有していた。
【００８８】
実施例５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．７２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．９０ｍｌを加えた。−４５℃で４５分間熟成したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．７５ｇを−４０℃で加えた。混合液をゆっくり８℃に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を６℃の水−酢酸エチル（３０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを３．０に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．７３ｇを含有していた。
【００８９】
実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１４．８２ｇをテトラヒドロフラン−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）５．０５ｇを加えたのち、４０℃に加熱し３０分間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３４ｇを２０℃で加え、２．５時間熟成した。えられた混合液を１０℃の水−トルエン（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを１０．３に調整後、同温度で１０分間熟成した。水層を分取し、トルエン２００ｍｌを加えて、１規定塩酸でｐＨを２．５に調整し、有機層を分取した。残った水層にトルエン４０ｍｌを加えて抽出し、分取した有機層を併せてＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１５．７３ｇを含有していた。
【００９０】
実施例７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０６ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した。この溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍヘキサン溶液）５．９０ｍｌを加えた。−５０℃で３０分間熟成し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２９ｇを−５０℃で加えたのち、ゆっくり７℃に昇温し、２時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３３８ｇを含有していた。
【００９１】
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）０．１５４ｇを加え、３０℃に加熱して１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３５０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．８に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４６４ｇを含有していた。
【００９２】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシド０．３９０ｇを加え、３０℃に加熱し１時間熟成した。混合液を冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．３６０ｇを２０℃で加え、さらに２．５時間熟成した。えられた混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．６に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４８９ｇを含有していた。
【００９３】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン０．４０１ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液）１．８５ｍｌを加え、−６０℃に保持して３０分間熟成した。混合液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．４８０ｇを−６０℃で加え、えられた混合液をさらに２時間熟成した。混合液を２５℃の水−酢酸エチル（２０ｍｌ−３０ｍｌ）の混合液中に撹拌しながら添加し、１規定塩酸でｐＨを２．２に調整後、同温度で１５分間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、カルボン酸部分への増炭物および異性化は認められず、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．３０５ｇを含有していた。
【００９４】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）０．９２ｇの混合物に２７．５〜２８℃にて乾燥ジメチルスルホキシド３０ｍｌを添加し、２７〜２８℃にて３０分間、３８〜４３℃にて５分間、４８〜５４℃にて４０分間反応後、乾燥トルエン２０ｍｌを加え、約４０分かけて６℃まで冷却した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．１２ｇを６〜１３℃にて添加し、同温度で１５分間、室温で１時間反応後、トルエン２０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸２．５ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．９１ｇを含有していた。
【００９５】
実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）１．１５ｇの混合物に２６〜３９℃にてｔ−ブチルアルコール３０ｍｌを添加し、２７〜４３℃にて２時間反応後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．４４ｇを添加した。内温は２７℃から３８℃に上昇した。室温で２時間反応後、酢酸エチル３０ｍｌ、ついで６規定塩酸１ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸３ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を酢酸エチルで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．４３ｇを含有していた。
【００９６】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン３．０１ｇと水素化ナトリウム（６０％油性）１．２２ｇの混合物に２６．５〜４５℃にて乾燥ジメトキシエタン３０ｍｌを添加し、３０〜３６℃にて３時間反応後、約４５分かけて２６℃まで放冷した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．０７ｇを２６〜３１℃にて添加し、室温で３時間反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．９２ｇを追加し、さらに室温で２時間反応させ、トルエン５０ｍｌ、ついで６規定塩酸３ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、６規定塩酸１ｍｌを追加して抽出、分液した。水層をトルエンで再抽出後、えられた有機層を合わせて水洗した。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．６５ｇを含有していた。
【００９７】
実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５４℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１０ｍｌを添加した。−６０〜−４１℃にて３３分間反応後、ブロモ酢酸アリル１．０ｇを−４１〜−４０℃にて添加した。−４０〜−１５℃にて１時間、−１５〜６℃にて３．７時間反応させたのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−アリルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．６４ｇを油状物としてえた。
【００９８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．９２および４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１１〜４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５９〜４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８３〜５．９５（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４５，１７１５
【００９９】
実施例１５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−６５〜−５６℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１０．５ｍｌを添加した。−６５〜−５４℃にて３２分間反応後、ブロモ酢酸ベンジル１．４１ｇを−５４〜−５２℃にて添加した。−５０〜−１５℃にて１時間、−１５〜０℃にて５時間反応させたのち、酢酸０．６８ｇを添加して反応を停止した。反応液を減圧濃縮してえられた油状物を実施例１と同様に処理して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．９６ｇを油状物としてえた。
【０１００】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ），３．９３および４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．０８〜４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２〜４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１５および５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．３１〜７．３８（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＣＤＣｌ3，ｃｍ-1）：１７４８，１７１５
【０１０１】
実施例１６
水素化ナトリウム（６０％油性）１．２９ｇに（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４．８２ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した液を２８〜３３．５℃にて添加した。３７〜４１℃にて１時間反応後、４０分かけて７℃まで冷却した。ブロモ酢酸４−ニトロベンジル４．４５ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を７〜１２℃にて添加し、５〜１２℃にて１時間反応させた。酢酸１．０ｇを加えて反応を停止し、反応液を減圧濃縮して固体を含む油状物をえた。酢酸エチルと水を加え、さらに１規定塩酸１７ｍｌを加えて抽出、分液した。有機層を水洗後、減圧濃縮してえられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノン２．３ｇを泡状物としてえた。
【０１０２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２４〜１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９Ｈｚ），３．９８および４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．１２〜４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．１９（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．５２および８．２３（４Ｈ，Ａ2Ｂ2ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７９０，１７４８，１７２０，１５２５，
１３４９
【０１０３】
参考例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン４６８．９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン４９３．８ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温で１５分間撹拌後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３０３．６ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加した。室温にて５時間反応させたのち、溶媒を減圧下に留去した。えられた残渣に酢酸エチル２０ｍｌ、６規定塩酸２ｍｌを水１０ｍｌで希釈した水溶液を順次加えて分液した。有機層を３回水洗後、減圧濃縮してえられた残渣にヘキサン１５ｍｌと塩化メチレン５ｍｌを加え、不溶固体を濾別した。濾液を減圧濃縮、真空乾燥して（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル３８０ｍｇを固形物としてえた。
【０１０４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ），４．０２〜４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）
【０１０５】
参考例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５１ｇと炭酸カリウム１．７３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを添加して２５〜２６℃で３．５時間反応させた。反応混合物に２６℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチル１．２１ｇを添加し、室温にてさらに５時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、濃塩酸３ｍｌを含む氷−水１００ｍｌ中に注いだ。分液後、水層を酢酸エチルで再抽出し、えられた有機層を合せて２回水洗した。減圧濃縮してえられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル１．７５ｇをえた。
【０１０６】
参考例３
水酸化リチウム一水和物８４．５ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン６０１．２ｍｇを室温にて順次添加し反応させた。６分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを追加し、さらに４０分間室温にて反応させた。フッ化カリウム３５８ｍｇを室温にて添加し、さらに１５分間室温にて反応させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル３９７．５ｍｇを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を添加し、室温にてさらに３時間反応させた。参考例２と同様の処理を行ない（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル８３０ｍｇをえた。
【０１０７】
参考例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン１．５２ｇと水酸化カリウム０．８３ｇの混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを添加して２７〜２８℃で４時間反応させた。反応混合物に２８℃にてブロモ酢酸ｔ−ブチル１．２５ｇを添加し、室温にてさらに反応させた。２１分後に反応混合物の一部をサンプリングしてシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、出発物質の消失と（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸ｔ−ブトキシカルボニルメチルエステルの主生成が確認された。なお、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの生成は確認できなかった。
【０１０８】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に入手容易なアゼチジノン化合物を原料に使用して、一工程かつ簡便な操作により抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム誘導体製造のための有用中間体を工業的に有利にうることができる。
Claims (10)
- 一般式（II）：
- 前記水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムである請求項１記載の製造法。
- 前記アルカリ金属アルコラートがカリウムｔ−ブトキシドである請求項１記載の製造法。
- 前記アルカリ金属アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである請求項１記載の製造法。
- 前記アルカリ金属アミドがナトリウムヘキサメチルジシラジドである請求項１記載の製造法。
- 前記有機リチウム化合物がｎ−ブチルリチウムである請求項１記載の製造法。
- 前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がｔ−ブチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
- 前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4がアリル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
- 前記一般式（III）で示される化合物において、Ｘが臭素原子であり、Ｒ4が４−ニトロベンジル基である請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
- 前記一般式（II）で示される化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンである請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00785996A JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00785996A JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194456A JPH09194456A (ja) | 1997-07-29 |
| JP3748933B2 true JP3748933B2 (ja) | 2006-02-22 |
Family
ID=11677384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00785996A Expired - Fee Related JP3748933B2 (ja) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3748933B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| CN103012471A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备β-甲基碳青霉素烯类抗生素关键中间体的方法 |
-
1996
- 1996-01-19 JP JP00785996A patent/JP3748933B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09194456A (ja) | 1997-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0180252B1 (en) | Process of preparing azetidinone compounds | |
| Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
| KR101156588B1 (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| WO2009067960A2 (en) | A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates | |
| JPH0557980B2 (ja) | ||
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPH0637515B2 (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| JP2004505968A (ja) | カルバペネム系抗生物質の中間体及びその調製方法 | |
| JPS6328423B2 (ja) | ||
| EP0589626B1 (en) | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates | |
| EP0232822B1 (en) | Process for preparing optically active fluorine-containing compounds | |
| JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
| JP3003387B2 (ja) | 高品質ホスフィン酸類の製造方法 | |
| HU216842B (hu) | Új eljárás kondenzált karbapenémszármazék előállítására | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP2620533B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 | |
| JPH07252274A (ja) | β−ラクタム誘導体およびその製造方法 | |
| HUT73486A (en) | New process for the preparation of condensed,tricyclic carbapeneme derivatives | |
| JP4157175B2 (ja) | ２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法 | |
| JPS6332351B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051122 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051130 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081209 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091209 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091209 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101209 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111209 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121209 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |