JP2017521398A - 多環式カルバモイルピリドン化合物の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
ある種の多環式カルバモイルピリドン化合物が、PCT/米国特許出願公開第2013/076367号で開示されたように、抗ウイルス活性を有することが見出された。したがって、そのような化合物の合成経路に対する必要性がある。
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させて、D−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
塩基の存在下でE−1とM−1とを反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1、またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
A−1とH−1とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてB−1を得るステップ;
B−1とJ−1とを酸の存在下で反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。
B−1とQ−1とを反応させてBB−1を得るステップ;
BB−1とJ−1とを反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、Rd、R1およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、J−1は、塩または共結晶の形態である。
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とM−1とを反応させてEE−1を得るステップ;
EE−1とK−1とを反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と塩基とを反応させて式IIの化合物を得るステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
B−1・J−1を、C−1を得るのに適切な条件下で反応させるステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸とを反応させてFF−1を得るステップ;
FF−1と、N−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Rbは独立にC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセスを提供する。
文脈でそうではないことが要求されていない限り、本明細書および請求項を通して、「含む(comprise)」という語、および「含む(comprises)」および「含むこと」などのそれらの変形は、「を含むが限定されない」というオープンな包括的な意味に解釈されるべきである。
「Cu-v」または(Cu−Cv)などの接頭辞は、以下の基がuからvまでの炭素原子を有することを示す。例えば、「(C1−C6)アルキル」は、該アルキル基が1から6個の炭素原子を有することを示し、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルは、その基のアリール部分が6から10個の炭素原子を有し、その基のアルキル部分が1から6個の炭素原子を有することを示す。
「アミノ」は、−NH2ラジカルを指す。
「シアノ」は、−CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OHラジカルを指す。
「イミノ」は=NH置換基を指す。
「ニトロ」は−N02ラジカルを指す。
「オキソ」は=O置換基を指す。
「チオキソ」は=S置換基を指す。
「BzOH」は、安息香酸または
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖のまたは分岐した炭化水素ら誘導される任意の基を指し、1個の三重結合および1個の二重結合を有するこれらの基を含む。アルキニル基の例として、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)、(E)−ペンタ−3−エン−1−イニル等が含まれるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、アルキニル基は、2から約10個の炭素原子、例えば2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子、例えば2から4個の炭素原子を有する。
「アルコキシ」は、式−ORAのラジカルを指し、RAは、1から12個の炭素原子、または1から8個の炭素原子、または1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を含有する、上で定義されたアルキルラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、アルコキシ基は置換されていてもよい。
「チオアルキル」は、式−SRAのラジカルを指し、RAは、1から12個の炭素原子、または1から8個の炭素原子、または1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を含有する、上で定義されたアルキルラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、チオアルキル基は置換されていてもよい。
「アリール」は、水素および6から18個の炭素原子、または6から10個の炭素原子または6から8個の炭素原子を含む単環式炭化水素環系ラジカルを指す。アリールラジカルは、ベンゼンから誘導されるアリールラジカルを含むが、これらに限定されない。本明細書では別段の指定がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ar−」(例えば「アラルキル(aralkyl)」の場合)は、置換されていてもよいアリールラジカルを含むことが意図される。
「シクロアルキル」は、環状アルキル基を指す。シクロアルキル基は、1個または複数のシクロ環を有することができて、融合されたおよび架橋された基も含む。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書では別段の指定がない限り、炭素環式基は置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式−RBRDのラジカルを指し、RBは上で定義されたアルキル基であり、RDは、上で定義された炭素環式ラジカルである。本明細書では別段の指定がない限り、シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上で定義されたアルキルラジカルを指し、それは、1種または複数の上で定義されたハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチル等により置換されている。本明細書では別段の指定がない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−RBREのラジカルを指し、RBは、上で定義されたアルキル基であり、REは、上で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルであれば、そのヘテロシクリルは、アルキルラジカルに窒素原子で結合することができる。本明細書では別段の指定がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
本明細書で開示された本発明は、異なった原子量または質量数を有する原子により置き換えられた1個または複数の原子を有することにより同位体標識されている全ての薬学的に許容される式Iの化合物および式IIの化合物を包含することも意味される。開示された化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなどを含む。これらの放射性標識した化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けることに有用であり得る。ある種の同位体標識された式Iの化合物および式IIの化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および/または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、それらの取り込みの容易さおよび便利な検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子を放出する同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)の研究で有用であり得る。同位体標識された式Iの化合物および式IIの化合物は、当業者公知の従来の技法により、または下で説明する例に記載されたのと類似のプロセスにより、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することにより、一般的に調製することができる。
「ルイス酸」は、非結合電子対を受容することができる基、すなわち、電子対受容体を指す。ルイス酸は、ルイス塩基と反応して、ルイス塩基により供給される電子対を共有することによりルイス付加物を形成することができる。
「任意選択の(optional)」または「任意選択で、〜てもよい(optionally)」は、その後に記載される状況の事象が起こることもあり、起こらないこともあること、およびその記載が、前記事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリールラジカルが置換されていることもあり置換されていないこともあること、およびその記載が、置換されているアリールラジカルおよび置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、米国食品医薬品局(FDA)によりヒトまたは家畜で使用することを承認されている任意の助剤、担体、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、着香増強剤、界面活性剤、加湿剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
適切な金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。
最終的に、本明細書における組成物は、本明細書で開示された化合物を、イオン化されていない形態、ならびに双性イオンの形態、および水和物中の化学量論量の水との組合せで含むと理解されるものとする。
「有効量」または「治療的有効量」とは、それが必要な患者に投与されたときに、化合物が効用を有する病態、状態、または障害を治療する効果をもたらすのに十分な本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医により求められている、組織系または患者の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な量と予想される。治療的有効量となる本発明による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の***速度、治療の持続時間、治療される病態または障害のタイプおよびその重症度、本明細書に記載された化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、および患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事のような要因に依存して変化すると予想される。そのような治療的有効量は、当業者が自らの知識、最先端技術、およびこの開示を考慮することにより慣例的に決定することができる。
本明細書において使用する用語「抗ウイルス剤」は、人間におけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主またはウイルスいずれかの機構に干渉する活性剤を含むが、これらに限定されない、人間におけるウイルスの形成および/または複製を阻害するために効果的な活性剤(化合物または生物学的)を意味することを意図されている。
本明細書において使用する用語「HIV複製の阻害剤」は、in vitro、ex vivoまたはin vivoのいずれにおいても、宿主細胞におけるHIVの複製能力を低下または排除することができる活性剤を意味することが意図されている。
「互変異性体」は、分子のある1原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は任意の前記化合物の互変異性体を含む。
「エナンチオ富化」化合物は、エナンチオマー対の50%を超える一方を含有する化合物を指す。「エナンチオ富化」化合物は、5%超、10%超、20%超、30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、95%超、99%超、または99.9%超のエナンチオマー過剰(%ee)を有することもできる。
ある実施形態は、下に記載される多段階の一般的合成方法、すなわち一般スキームI〜VIに向けられる。下に記載されるステップにおける全ての置換基は以下のように定義される。
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、Rd、R1、およびR2は、独立に、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
いくつかの実施形態では、Halは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。
ある実施形態では、各Ra、Rb、Rd、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。
ある実施形態では、各Rbは、独立に、(C1−C4)アルキルである。
ある実施形態では、各Rcは、独立に、水素、−F、−Cl、ヒドロキシル、またはメチルである。ある実施形態では、各Rcは、独立に、水素、−F、または−Clである。ある実施形態では、各Rcは水素である。
ある実施形態では、各R1は、C1−C4アルキルであり、各R1は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態では、各R1は、メチルまたはエチルであり、各R1は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。ある実施形態では、各R1はメチルであり、各R1は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。
ある実施形態では、一般スキームI
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1、またはそれらの塩もしくは共結晶を、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を適切な条件下で反応させて式Iの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。
ある実施形態では、一般スキームI
A−1とH−1とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてB−1を得るステップ;
B−1とJ−1とを酸の存在下で反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、N−1は塩または共結晶の形態である。
ある実施形態では、一般スキームI
B−1とQ−1とを反応させてBB−1を得るステップ;
BB−1とJ−1とを反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。
一般スキームIV
ある実施形態では、一般スキームI
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とM−1とを反応させてEE−1を得るステップ;
EE−1とK−1とを反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、N−1は塩または共結晶の形態である。
ある実施形態では、一般スキームI
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と塩基とを反応させて式IIの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。
ある実施形態では、一般スキームI
によるプロセスであって、
B−1・J−1を、C−1を得るのに適切な条件下で反応させるステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸とを反応させてFF−1を得るステップ;
FF−1と、N−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含むプロセスが提供される。
ある実施形態は、下に記載される多段階合成、すなわち一般スキームVII。
に向けられ、本プロセスは、
(−)−ビンスラクタムを水素化して、還元された生成物を保護してa−1を得るステップ;
a−1とR3−Mとを反応させてb−1を得るステップ;
b−1を酸化して酸化された生成物を加水分解してc−1を得るステップ
を含む。
PGは保護基であり;
R3Mはn−アルキルグリニャール試薬またはアルキル有機リチウム試薬である。
ある実施形態では、保護基(PG)は、Boc、フタルイミド、ベンジル、FMoc、アセチル、トリフェニルメチル、トリフルオロアセチル、ベンジリデン、p−トルエンスルホンアミド、p−メトキシベンジルカルボニル、ベンゾイル、p−メトキシベンジル、カルバメート、3,4−ジメトキシベンジル、p−メトキシフェニル、スルホンアミドおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される。特定の実施形態において、保護基はBocである。
ある実施形態では、R3Mは、ハロゲン化エチルマグネシウム、ハロゲン化n−プロピルマグネシウム、およびハロゲン化n−ブチルマグネシウム、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、またはn−ヘキシルリチウムである。特定の実施形態において、R3Mは臭化メチルマグネシウムである。
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわちスキームVIII
に向けられ、本プロセスは、
g−1xを、h−1xを得るのに効果的な条件下で反応させるステップ;および
h−1xを、N−1xを得るのに効果的な条件下で反応させるステップ
を含む。
いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム(Pd)系触媒、PtO2、ラネーニッケル、RhCl(PPh3)3、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。典型的なパラジウム触媒はPd/Cを含む。いくつかの実施形態では、触媒は、Pd/C、PtO2、ラネーニッケル、RhCl(PPh3)3、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、触媒はPtO2である。
いくつかの実施形態では、h−1xと酸とを反応させてN−1xを得る。いくつかの実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸;リン酸、塩酸および硫酸を含むが、これらに限定されない無機酸;トリフルオロ酢酸、シュウ酸および安息香酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸である。ある実施形態では、酸は無機酸である。特定の実施形態において、酸は塩酸である。特定の実施形態において、酸は無水塩酸である。
スキームIX
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわち一般スキームIX
に向けられ、本プロセスは、
ラセミc−1a(cc−1bとcc−1aの混合物である)とアシル供与体および酵素とを反応させてcc−1bおよびe−1を得るステップ;
cc−1bからe−1を単離するステップ;および
e−1を加水分解してエナンチオ富化cc−1aを得るステップ
を含む。
ある実施形態では、RzlおよびRz2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
ある実施形態では、Rxは、(C1−C6)アルキル−Ryであり、Ryは、H、−C(O)ORzlからなる群から選択され、Rzlは、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Rxは(C1−C4)アルキル−Ryあり、Ryは、HおよびCO2Hからなる群から選択される。
ある実施形態では、アシル供与体は、酸無水物またはエステルである。ある実施形態では、酸無水物は、無水グルタル酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、エステルは、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸4−クロロフェニルおよびメトキシ酢酸エチルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。
ノボザイム435は、疎水性担体(アクリル系樹脂(acrylin resin))上に固定化されたCAL−Bリパーゼである。
CAL−Aは、カンジダ・アンタルチカAリパーゼである。
PPLはブタ膵リパーゼである。
PSLは、シュードモナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)リパーゼである。
CRLは、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)リパーゼである。
MMLはムコール・ミエヘイ(Mucor miehei)リパーゼである。
スキームX
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわち一般スキームX
スキームX
に向けられ、本プロセスは、
ラセミc−1a(cc−1bとcc−1aの混合物である)とアシル供与体とを反応させてラセミee−1を得るステップ;
ラセミee−1(e−1とe−2の混合物である)と酵素とを反応させてe−2およびcc−1aを得るステップ;および
エナンチオ富化cc−1aを単離するステップ
を含む。
ある実施形態では、Rxは、(C1−C6)アルキル−Ryであり、Ryは、H、−C(O)ORzlからなる群から選択され、Rzlは、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、および3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される。
ある実施形態では、Rxは(C1−C4)アルキル−Ryであり、Ryは、HおよびCO2Hからなる群から選択される。
ある実施形態では、Rxは、メチルまたは(CH2)3−CO2Hである。ある実施形態では、Rxは、(CH2)3−CO2Hである。
ある実施形態では、酵素は、CAL−A、CAL−B、PPL、PSL−C、PSL、CRL、およびMMLなどの、ただしこれらに限定されないリパーゼである。特定の実施形態において、酵素はCAL−Bである。
ある実施形態は、下に記載される多段階の合成方法、すなわちスキームXI
スキームXI
に向けられ、本プロセスは、
ラセミc−1a(cc−1bとcc−1aの混合物である)とキラルな酸とを反応させて、dd−1およびdd−2を得るステップ;および
エナンチオ富化dd−1を単離するステップ
を含む。
− ナプロキセン、フェニルコハク酸、リンゴ酸、2−フェニルプロピオン酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、タルトラニル酸、3−フェニル乳酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、2’−メトキシ−タルトラニル酸、(α−メチルベンジル)フタラミン酸、2’−クロロ−タルトラニル酸、ピログルタミン酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸の単独エナンチオマー;
− マンデル酸、2−クロロマンデル酸、4−ブロモ−マンデル酸、O−アセチルマンデル酸、4−メチル−マンデル酸を含むが、これらに限定されないマンデル酸誘導体の単独エナンチオマー;
− カンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸の単独エナンチオマー;
− 酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−トルイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物を含むが、これらに限定されない酒石酸誘導体の単独エナンチオマー
− フェンシホス水和物、クロシホス、アニシホス、BINAPホスフェートを含むが、これらに限定されないリン酸誘導体の単独エナンチオマー;および
−N−アセチル−フェニルアラニン、N−アセチルロイシン、N−アセチルプロリン、boc−フェニルアラニン、およびboc−ホモフェニルアラニンを含むが、これらに限定されないアミノ酸の単独エナンチオマー
からなる群から選択される。
特定の実施形態において、酸は(R)−ナプロキセンである。特定の実施形態において、酸はR−(+)−マンデル酸である。
特定の実施形態において、酸は、(S)−ナプロキセンである。特定の実施形態において、酸はS−(+)−マンデル酸である。
ある実施形態では、キラルな酸との反応は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン、水と水混和性有機溶媒、例えば、エタノールおよびイソプロパノールなどとの混合物、ハロゲン化された溶媒、例えば、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどからなる群から選択される溶媒中で起こる。特定の実施形態において、溶媒は、水またはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
ある実施形態では、dd−1の単離は、dd−1を選択的に再結晶させることを含む。ある実施形態では、再結晶は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン;水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、またはジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒中で起こる。ある実施形態では、再結晶は、メチルエチルケトンと水との混合物中で起こる。
スキームVII〜XIは、N−1および/または式Iの化合物を調製するために有用なステップおよび中間体を開示する。
一般スキーム −個々のステップ
追加の実施形態は、上で記載された多段階の一般的合成方法の個々のステップ、すなわち一般スキームI〜VおよびVI〜XIに向けられる。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体を、下で詳細に説明する。下に記載されるステップにおける全ての置換基は、上の多段階の方法で定義されている。
特定の実施形態において、1当量のメルドラム酸(A−1)および適切な触媒を、適切な溶媒に懸濁して、生じた溶液を約1.2当量のH−1で処理する。生じた溶液に約2当量の適切な塩基をゆっくり加え、続いて約1.1当量の適切なアシル化試薬を加える。反応は約20から80℃で起こり、メルドラム酸の消費が完結するまで、当技術分野において公知の任意の適切な方法によりモニターしながら継続させる。
ある実施形態では、塩基は、アミン塩基、芳香族塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、またはそれらの混合物である。ある実施形態では、塩基はアミン塩基である。ある実施形態では、塩基は芳香族塩基である。ある実施形態では、塩基は無機炭酸塩である。ある実施形態では、塩基は金属水素化物である。ある実施形態では、塩基はアルコキシドである。典型的なアミン塩基は、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、トリプロピルアミン、およびトリブチルアミンを含むが、これらに限定されない。典型的な芳香族アミン塩基は、ピリジンを含むがこれに限定されない。典型的な無機炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。典型的な金属水素化物は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドまたはリチウムtert−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。さらにさらなる実施形態において、塩基は、少なくとも1種の先行の塩基を含む混合物である。例えば、ある実施形態では、塩基は3種まで、または2種までのアミン塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、3種までまたは2種までの芳香族塩基の混合物である。ある実施形態では、塩基は、3種までまたは2種までの無機炭酸塩の混合物である。ある実施形態では、塩基は、3種までまたは2種までの金属水素化物の混合物である。ある実施形態では、塩基は、3種までまたは2種までのアルコキシドの混合物である。ある実施形態では、塩基は、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびリチウムtert−ブトキシドからなる群からの3種までまたは2種までの塩基の混合物である。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。
別の容器で、約1.2当量のJ−1を適切な溶媒に懸濁させる。生じた溶液を、約1.5当量の適切な酸で処理して、次にこの酸性溶液を進行中の上のアシル化反応に加える。反応を約12から約24時間、約20から80℃で継続させて、その時間の後、溶媒を除去して、C−1を回収し、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化などの、ただしこれらに限定されない、当技術分野において公知の任意の適切な技法を使用して、残渣から精製する。
例えば、ある実施形態では、J−1は、
特定の実施形態で、J−1は、アセトニトリルに懸濁させ、酸はトリフルオロ酢酸であり、J−1は、
ある実施形態では、溶媒はアセトニトリルであり、反応は約18から約25℃で進行する。
b.B−1・J−1からC−1の形成
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、酸はトリフルオロ酢酸であり、反応は約60℃で進行する。
ある実施形態では、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
特定の実施形態において、1当量のC−1を、約1.1当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールで処理する。
特定の実施形態において、溶媒は、2−メチルテトラヒドロフランであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、R1は−CH3であり、反応は、約18から約23℃で進行する。
特定の実施形態において、第1の溶媒はアルコールであり、塩基はアルコキシドであり、添加が完了した後、反応物は約40から約50℃に加熱され、R2は(C1−C4)アルキルである。
特定の実施形態において、第1の溶媒はメタノールであり、塩基はナトリウムメトキシドであり、添加が完了した後、反応物は約40から約50℃に加熱され、R2は−CH3である。
生じた材料を第2の適切な溶媒に溶解して、約1から約5当量のM−1を加える。反応混合物を約0℃から約5℃に冷却して、次に約1.5から2当量の塩基を反応混合物にゆっくり加える。反応の内部温度を添加の間中、冷却して保つ(例えば、室温未満、または約25℃未満、または約20℃未満、または約15℃未満)。添加が完了した後、反応物を約20から80℃で約8から約16時間加熱する。
ある実施形態では、Raは、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、Raは、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、RaはC1−C4アルキルである。ある実施形態では、Raは−CH3である。
特定の実施形態において、第1の溶媒は、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、N−メチル−2−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。さらなる実施形態において、第1の溶媒は2−メチルテトラヒドロフランである。
ある実施形態では、添加が完了した後、反応物は、約20から70℃、約20から60℃、約20から50℃、約20から40℃、約20から30℃、約30から80℃、約30から70℃、約30から60℃、約30から50℃、約30から40℃、約40から80℃、約40から70℃、約40から60℃、約40から50℃、約50から80℃、約50から70℃、約50から60℃、約60から80℃、約60から70℃、約70から80℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。
特定の実施形態において、Raは−CH3であり、第1の溶媒は2−メチルテトラヒドロフランであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールはN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、R1は−CH3であり、塩基はナトリウムメトキシドであり、第2の溶媒はメタノールであり、添加が完了した後、反応物は約40から約50℃に加熱され、R2は−CH3である。
D−1は、M−1と反応してEE−1を生じる。例えば、D−1を適切な溶媒に溶解して、約1から約5当量のM−1を加える。反応混合物を約0℃から約5℃に冷却して、次に約1.5から2当量の塩基を反応混合物にゆっくり加える。反応物の内部温度を添加の間中、冷却して保つ(例えば、室温未満、または約25℃未満、または約20℃未満、または約15℃未満)。添加が完了した後、反応混合物を約20から80℃で約8から約16時間加熱する。
ある実施形態では、Rbは、(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アリール、または(C2−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、各Rbは、独立に(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、RbはC1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、Rbは−CH3である。ある実施形態では、各Rbは−CH3である。
特定の実施形態において、R2は(C1−C4)アルキルであり、各Rbは同じであるかまたは異なった(C1−C4)アルキルであり、Raは(C1−C4)アルキルであり、塩基はアルコキシドであり、溶媒は有機溶媒である。
特定の実施形態において、R2は−CH3であり、各Rbは−CH3であり、Raは−CH3であり、塩基はナトリウムメトキシドであり、溶媒はN−メチル−2−ピロリジノンである。
F.F−1とN−1との縮合によるG−1の形成
反応を約2から約5時間継続させて、その後、約1.5当量のN−1および約2から約3当量の塩基を反応容器にゆっくり導入する。添加が完了した後、反応を少なくとも約1時間進行させる。
水および追加の溶媒を反応容器に加えてG−1を抽出し、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化を含むが、これらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。
特定の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、またはN−メチル−2−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、以下の溶媒:テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、またはN−メチル−2−ピロリジノンの1、2または3種の混合物であり、またはある実施形態では、1種または2種の混合物である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
ある実施形態では、第1の酸と第2の酸は同じ酸である。さらに他の実施形態では、第1の酸および第2の酸は、ギ酸または酢酸である。
ある実施形態では、N−1は、反応混合物に加えられるときに溶液である。
さらなる実施形態において、LはH2−CH2−であり、すなわち、N−1は、(1R,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オール
いくつかの実施形態では、N−1は、
である。
ある実施形態では、酸(複数可)の添加後、反応を、約20から約90℃、約20から約80℃、約20から約70℃、約20から約60℃、約20から約50℃、約20から約40℃、約20から約30℃、約30から約100℃、約30から約90℃、約30から約80℃、約30から約70℃、約30から約60℃、約30から約50℃、約30から約40℃、約40から約100℃、約40から約90℃、約40から約80℃、約40から約70℃、約40から約60℃、約40から約50℃、約50から約100℃、約50から約90℃、約50から約80℃、約50から約70℃、約50から約60℃、約60から約100℃、約60から約90℃、約60から約80℃、約60から約70℃、約70から約80℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に保つ。さらにさらなる実施形態において、酸(複数可)の添加後、反応を約65から約70℃、約70から約75℃、約75から約80℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に保つ。
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、第1の酸は酢酸であり、第2の酸はメタンスルホン酸であり、酸の添加後、反応は約70から約75℃に保たれて、N−1は、
特定の実施形態において、溶媒は、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、N−メチル−2−ピロリジノン、またはそれらの混合物などの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。さらなる実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
さらなる実施形態において、上記金属塩は、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、およびヨウ化リチウムからなる群から選択される。さらにさらなる実施形態において、金属塩は塩化リチウムである。
特定の実施形態において、変換を容易にするために適切な他の試薬は、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、およびトリフルオロ酢酸である。
特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルであり、金属塩は臭化マグネシウムであり、反応は約50℃で進行する。
H.F−1の加水分解による式IIの化合物の生成
水および第2の有機溶媒を上記懸濁液に加えて、適切な酸の滴下によりpHを約pH3に調節する。次に、生成物の式IIの化合物を抽出してもよく、任意選択で、溶媒抽出、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化などの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法によって精製してもよい。
ある実施形態では、反応は、約10から約50℃、約10から約40、約10から約30℃、約10から約20℃、約20から約50℃、約20から約40℃、約20から約30℃、約30から約50℃、約30から約40℃、約40から約50℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約18から約23℃で進行する。
特定の実施形態において、塩基は、水酸化リチウム一水和物であり、反応は約18から約23℃で進行し、第1の有機溶媒はメタノールである。
I.B−1とQ−1からBB−1の調製
ある実施形態では、反応は、約85から約105℃、約85から約95℃、約95から約105℃、約95から約115℃、約105から約115℃、約100から約105℃、約105から約110℃、約110から約115℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で起こる。
特定の実施形態において、反応は約110から約115℃で進行し、溶媒はトルエンである。
J.BB−1からC−1の調製
ある実施形態では、反応は、約65から約115℃、約75から約115℃、約85から約115℃、約95から約115℃、約105から約115℃、約65から約70℃、約70から約80℃、約80から約90℃、約90から約100℃、約100から約110℃、約110から約115℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。
特定の実施形態において、化合物は芳香族溶媒に溶解し、J−1は
特定の実施形態において、化合物は、トルエンに溶解して、J−1は、
ある実施形態では、酸は存在しない。ある実施形態では、酸は、プロトン酸またはルイス酸である。ある実施形態では、プロトン酸は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、パラ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ルイス酸は、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、およびスカンジウムトリフレートを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。
ある実施形態では、溶媒はトルエン、ヘプタン、水、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソ−プロピル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、メチル−tert−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
ある実施形態では、反応混合物を、約20および110℃、約30および90℃、約40および80℃、約50および70℃、約55および65℃、または約58および61℃の間の温度に加熱する。特定の実施形態において、反応混合物を約60℃に加熱する。
ある実施形態では、他の添加剤を反応に加える。ある実施形態では、該添加剤は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、および塩化カリウムを含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、B−1・J−1を約20℃で反応器に一度に投入し、続いて加熱する。ある実施形態では、反応器に、B−1・J−1を加熱しながら分割して1時間かけて投入する。
ある実施形態では、生成した生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、反応物を冷却して反応器の内容物を一部蒸留する。
ある実施形態では、有機相を、少なくとも1回水溶液で洗浄する。ある実施形態では、該水溶液は、約23%のNaCl、約1.5%のH2SO4、および約76%の水を含有する。ある実施形態では、該水溶液は約20%NaClを含有する。
ある実施形態では、生成物の溶液に、前に単離されたC−1の結晶核を入れる。ある実施形態では、固体C−1は濾過により単離する。
特定の実施形態において、Raは(C1−C4)アルキルであり、溶媒はアセトニトリルであり、反応混合物を約60℃に加熱して、J−1は、
特定の実施形態において、1当量のC−1を約1.1当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールと合わせる。
ある実施形態では、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される。特定の実施形態において、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
ある実施形態では、酸は有機酸である。ある実施形態では、有機酸は、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸は、3種までまたは2種までの有機酸を含む混合物である。特定の実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。
ある実施形態では、反応は、約0から75℃、約10から60℃、約20から50℃、約40から50℃、または約30から40℃で進行する。特定の実施形態において、反応は、室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約40℃で進行する。
ある実施形態では、反応は、約0.1時間から約12時間、約0.1時間から約6時間、約0.1時間から約3時間、約0.1時間から約1時間、または約0.2時間から約0.5時間の間に進行する。
ある実施形態では、D−1を抽出して、溶媒抽出、結晶化、およびクロマトグラフィーを含むが、これに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。
ある実施形態では、約0.2から0.6当量のアルキル化されたホルムアミドアセタールを加えて、反応混合物を少なくとも約25分間かき混ぜる。反応混合物を室温に冷却して、そのまま約12時間撹拌させる。
ある実施形態では、反応器の内容物を濾過して、濾過ケーキを溶媒で濯ぎ、乾燥してD−1を得る。ある実施形態では、溶媒は2−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの組合せである。
特定の実施形態において、各Halは、独立に−Fまたは−Clである。特定の実施形態において、各Halは−Fである。ある実施形態では、n=1〜3である。ある実施形態では、n=2である。ある実施形態では、n=3である。
ある実施形態では、各Rbは、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、各Rbは、独立に(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、Rbはメチルである。
特定の実施形態において、Rbは(C1−C4)アルキルであり、Raは(C1−C4)アルキルであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、溶媒は2−メチルテトラヒドロフランであり、反応は約10から約60℃で進行し、酸はトリフルオロ酢酸であり、各Halは−Fであり、n=3である。
特定の実施形態において、Rbはメチルであり、Raもメチルであり、アルキル化されたホルムアミドアセタールはN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、溶媒は2−メチルテトラヒドロフランであり、反応は約40℃で進行し、酸はトリフルオロ酢酸であり、Halは−Fdであり、n=3である。
ある実施形態では、溶媒は、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、メタノールおよびtert−ブタノールなどの、ただしこれらに限定されないアルコール性溶媒、または2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、およびN−メチル−2−ピロリジノンなどの、ただしこれらに限定されない非プロトン性極性有機溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はメタノールである。
ある実施形態では、反応は、約10から60℃、約10から50℃、約10から40℃、約10から30℃、約10から20℃、20から60℃、約20から50℃、約20から40℃、約20から30℃、約30から60℃、約30から50℃、約30から40℃、約40から60℃、約40から50℃、約50から60℃、またはそれらの間の任意の部分範囲で進行する。特定の実施形態において、反応は室温で進行する。さらなる実施形態において、反応は約16℃から約23℃で進行する。
ある実施形態では、反応物は、約0.1から約12時間、約0.5から約4時間、約1から約2時間撹拌される。
ある実施形態では、約1から約10当量または約1から約5当量のM−1を加える。特定の実施形態では、約5当量のM−1を加える。
ある実施形態では、M−1は、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジプロピル、またはシュウ酸ジブチルである。特定の実施形態において、M−1はシュウ酸ジメチルである。
ある実施形態では、M−1の添加後に塩基を反応混合物に加える。
ある実施形態では、塩基は、金属水素化物、アルコキシド、無機炭酸塩、またはビス(トリアルキルシリル)アミドである。ある実施形態では、塩基は金属水素化物である。ある実施形態では、塩基はアルコキシドである。ある実施形態では、塩基は無機炭酸塩である。ある実施形態では、塩基はビス(トリアルキルシリル)アミドである。典型的な金属水素化物は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムを含むが、これらに限定されない。典型的なアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、およびリチウムtert−ブトキシドを含むが、これらに限定されない。典型的なビス(トリアルキルシリル)アミド塩基は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを含むが、これらに限定されない。典型的な炭酸塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、および炭酸セシウムを含むが、これらに限定されない。
ある実施形態では、塩基の添加後、反応物は、約20から80℃、20から70℃、約20から60℃、約20から50℃、約20から40℃、約20から30℃、約30から80℃、約30から70℃、約30から60℃、約30から50℃、約30から40℃、約40から80℃、約40から70℃、約40から60℃、約40から50℃、約50から80℃、約50から70℃、約50から60℃、約60から80℃、約60から70℃、約70から80℃、またはそれらの間の任意の部分範囲に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は、約42から48℃に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は、約45℃に加熱される。
ある実施形態では、反応物を水溶液で希釈して、F−1を抽出し、溶媒抽出、結晶化、およびシリカゲルクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な方法により精製する。
ある実施形態では、反応進行中約1時間にわたって温度を約34〜37℃に下げ、任意選択でF−1の結晶を投入し、約1〜2時間熟成させる。この時点で、水を加えて温度を約18〜22℃に下げて1時間おく。生じたスラリーを濾過する。
ある実施形態では、R1は、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、R1はC1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1は−CH3であり、すなわち、K−1はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである。
特定の実施形態において、各Halは独立に−Fまたは−Clである。特定の実施形態において、Halは−Fである。ある実施形態では、n=1〜3である。ある実施形態では、n=2である。ある実施形態では、n=3である。
ある実施形態では、Raは、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、Raは、(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、Raはメチルである。
特定の実施形態において、Rbはメチルであり、Raは(C1−C4)アルキルであり、各Halは−Fであり、n=3であり、R2は(C1−C4)アルキルであり、R1は(C1−C4)アルキルであり、溶媒はアルコール性溶媒であり、K−1はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールであり、第1の反応は約2から約40℃で進行し、第2の反応物は約20から約80℃に加熱され、塩基はnアルコキシドであり、M−1はシュウ酸ジメチルである。
特定の実施形態において、Rbはメチルであり、Raはメチルであり、Halは−Fであり、n=3であり、R2は−CH3であり、R1は−CH3であり、溶媒はメタノールであり、K−1はアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールであり、第1の反応は約16から約23℃で進行し、第2の反応物は約45℃に加熱され、塩基はナトリウムメトキシドであり、M−1はシュウ酸ジメチルである。
いくつかの実施形態では、約0.1から0.5当量の第1の酸を加える。特定の実施形態においては、約0.1当量の第1の酸を加える。
いくつかの実施形態では、第1の酸は、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸を含むが、これらに限定されない強プロトン酸である。
特定の実施形態において、第1の酸はp−トルエンスルホン酸である。特定の実施形態において、第1の酸はp−トルエンスルホン酸一水和物である。
次に、反応物は、約20から120℃、約40から100℃、約60から80℃、または約70から80℃に加熱される。特定の実施形態においては、反応物は約75℃に加熱される。
ある実施形態では、反応混合物を、約1から約24時間、約4から約14時間、約8から約10時間の間撹拌する。
ある実施形態では、水を反応混合物に加える。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、R1は、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、R1はC1−C4アルキルである。さらなる実施形態において、R1は−CH3である。
ある実施形態では、R2は、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、R2はC1−C4アルキルである。ある実施形態では、R2は−CH3である。
特定の実施形態において、各Halは独立に−Fまたは−Clである。特定の実施形態において、Halは−Fである。ある実施形態では、n=1〜3である。ある実施形態では、n=2である。ある実施形態では、n=3である。
特定の実施形態において、Raは(C1−C4)アルキルであり、各Halは−Fであり、n=3であり、R2は(C1−C4)アルキルであり、R1は(C1−C4)アルキルであり、反応物は約20から約120℃に加熱され、第1の酸はp−トルエンスルホン酸であり、第2の酸は酢酸であり、溶媒はアセトニトリルである。
特定の実施形態において、Raはメチルであり、Halは−Fであり、n=3であり、R2は−CH3であり、R1は−CH3であり、反応物は約75℃に加熱され、第1の酸はp−トルエンスルホン酸であり、第2の酸は酢酸であり、溶媒はアセトニトリルである。
ある実施形態では、約1から約2または約1から約1.5当量のN−1またはそれらの塩もしくは共結晶を使用する。
ある実施形態では、約1から約5当量の添加剤を使用する。特定の実施形態において、約2.5当量の添加剤を加える。
ある実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。
ある実施形態では、G−1を抽出して、場合により溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態において、反応混合物を、水溶液で洗浄して蒸発乾固させる。特定の実施形態において、残渣をジメチルホルムアミドに溶解して、生じた溶液を水に加えて約2時間かき混ぜる。生成物のスラリーを、約20℃で約12時間熟成させて濾過する。生成物のケーキを水で洗浄して乾燥するとG−1が生じる。
さらなる実施形態において、Lは−CH2−CH2−である。
特定の実施形態において、N−1は、(1R,3S)−3−アミノシクロペンタン−1−オール:
特定の実施形態において、N−1は、遊離塩基であるかまたは合成して単離せずに使用する。
ある実施形態では、R2は、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルである。ある実施形態では、R2はC1−C4アルキルである。ある実施形態では、R2はCH3である。
特定の実施形態において、Raは(C1−C4)アルキルであり、各Halは−Fであり、n=3であり、R2は−CH3であり、N−1は
ある実施形態では、触媒は、PtO2などの白金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、RhCl(PPh3)3などのロジウム触媒、パラジウム触媒、野依触媒などのルテニウム触媒またはクラブトリー触媒などのイリジウム触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、Pd/C、PtO2、ラネーニッケル、RhCl(PPh3)3、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される。特定の実施形態において、触媒はPd/Cである。
ある実施形態では、溶媒は、THF、2−MeTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、MTBE、CPME、EtOAc、およびDCMなどの極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、n−ブタノール、およびイソプロパノールなどの極性プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は2−メチルテトラヒドロフランである。
ある実施形態では、反応物は、約0から65℃、約10から55℃、約15から45℃、約20から40℃、約25から35℃で撹拌される。
ある実施形態では、反応は、約1から約24時間、約1から約12時間、約3から約9時間、約6.5時間にわたって起こる。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、セライトを通して反応物を濾過し、2−MeTHFで洗浄すると、水素化された生成物が溶液で生じる。
ある実施形態では、水素化された生成物の溶液に、第2の触媒ならびに保護基のために活性化された供給源を加える。
ある実施形態では、保護基の活性化された供給源はBoc2Oである。特定の実施形態においては、Boc2Oを2−MeTHF中の溶液で調製する。
ある実施形態では、保護基はBocである。
ある実施形態では、反応は、約20から80℃、約25から70℃、約35から60℃、約45から50℃の範囲内の温度で起こる。
ある実施形態では、反応は、約0.5から約12時間、約1から約6時間、約1から約3時間、約2時間で起こる。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、場合により溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により抽出してもよい。
ある実施形態では、溶液を濃縮して第2の溶媒を加える。
ある実施形態では、溶液を、約−50から30℃、約−50から30℃、約−30から20℃、約−20から10℃、約−10から0℃に維持する。
水素化および保護基PGの添加に続いて、求核剤R3Mを反応混合物に加える。
ある実施形態では、求核剤R3Mは、ハロゲン化エチルマグネシウム、n−プロピルマグネシウムハロゲン化物、およびハロゲン化n−ブチルマグネシウムなどのn−アルキルグリニャール試薬、またはメチルリチウム、n−ブチルリチウム、およびn−ヘキシルリチウムなどの有機リチウム試薬である。特定の実施形態において、求核剤は臭化メチルマグネシウムである。
ある実施形態では、反応物を所望の温度範囲内に維持しながら、求核剤R3Mを約1から約12時間、約3から約9時間、約5から約7時間、約6時間かけて加える。添加が完了した後、混合物を、さらに約0.5から約12時間、約0.5から約6時間、約0.5から約4時間、約1から約2時間撹拌する。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、温度を30から35℃に維持しながら約5時間かけてさらにn−ヘプタンを追加する。内容物を−5から0℃に冷却して約1から2時間保つ。生成物を濾過により捕集して、−5から0℃で、n−ヘプタンで洗浄して減圧下に40から45℃で乾燥するとb−1が得られる。
特定の実施形態において、水素供給源は水素ガスであり、触媒はPd/Cであり、水素化のための溶媒は2−メチルテトラヒドロフランであり、水素化反応物は約25から35℃で撹拌され、第2の触媒は4−ジメチルアミノピリジンであり、保護基の活性化供給源はBoc2Oであり、保護反応は、2−MeTHF中約45から50℃で起こり、第2の溶媒は2−MeTHFであり、求核剤は臭化メチルマグネシウムである。
ある実施形態では、酸化性物質とは、過酸化水素、オキソン、t−ブチル過酸化水素、トリフルオロ過酢酸(TFPAA)、ニトロ過安息香酸、モノ過マレイン酸(MPMA)、モノ過フタル酸、モノ過フタル酸マグネシウム塩、過硫酸、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、シリル化過酸、ベンゼンペルオキシセレニン酸、過ホウ酸ナトリウム、メタ−クロロ過安息香酸、または樹脂に結合した過酸である。特定の実施形態において、酸化性物質はメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)である。
ある実施形態では、mCPBAを4から6時間毎に数回に分けて加える。
ある実施形態では、反応物は、−10から50℃、0から40℃、10から45℃、15から40℃、20から35℃、25から30℃の温度範囲内で撹拌される。
ある実施形態では、反応物は、1から48時間、6から36時間、10から20時間撹拌される。
特定の実施形態において、20%NaHSO3を加えて、次に10%NaOHを加える。有機層を水で洗浄して濃縮すると、酸化された生成物が溶液で生じる。
酸化された生成物の溶液に、水、溶媒および塩基または酸を加える。
ある実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水などの極性プロトン性溶媒、または少なくとも1種の極性の非プロトン性溶媒とTHF、ジオキサン、DME、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、MTBE、CPME、もしくはトルエンなどの極性非プロトン性溶媒との組合せである。特定の実施形態において、溶媒は、トルエン、メタノール、および水の組合せである。
ある実施形態では、酸は、硫酸および塩酸などの濃縮された強酸である。
ある実施形態では、反応物は、約0から80℃、約5から70℃、約10から60℃、約15から50℃、約20から40℃、約25から30℃で撹拌される。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態においては、保護基PGはBocであり、溶媒は極性の非プロトン性溶媒であり、酸化性物質はmCPBAであり、反応物は10から45℃で撹拌され、加水分解がトルエン、メタノール、および水の組合せ中で約10から60℃で起こり、塩基は水酸化物塩基である。
R.c−1aの分割−選択的アシル化
このプロセスでは、ラセミ出発原料c−1aは、cc−1bとcc−1aの混合物、(すなわち、c−1a(+/−)であり、溶媒に溶解される。
ある実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、水性緩衝液と有機溶媒の混合物またはそれらの混合物である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルi−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムを含むが、これらに限定されない。典型的な非極性溶媒は、トルエン、ヘキサンおよびヘプタンを含むが、これらに限定されない。典型的な極性プロトン性溶媒は、t−ブタノールを含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、使用される溶媒はトルエンである。
ある実施形態では、Rxは、(C1−C6)アルキル−Ryであり、Ryは、H、CN、−NRz1Rz2、C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1Rz2、−OC(O)NRz1Rz2、−NRz1C(O)Rz2、−NRz1C(O)NRz2、−NRz1C(O)ORz2、−SRz1、−S(O)1-2Rz1、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2、およびORz1からなる群から選択される。
ある実施形態では、Rxは、(C1−C4)アルキル−Ryであり、Ryは、HおよびCO2Hからなる群から選択される。
ある実施形態では、Rxはメチルまたは(CH2)3−CO2Hである。ある実施形態では、Rxは(CH2)3−CO2Hである。
ある実施形態では、反応物は、そのまま約1から48時間約6から48時間、約12から30時間、約20から26時間、約23時間撹拌させる。
ある実施形態では、反応物は、約0から60℃、約5から30℃、約10から15℃でそのまま撹拌させる。
ある実施形態では、酵素を追加して、反応を約1から48時間、約0から60℃で進行するに任せる。ある実施形態では、約5質量%の酵素を追加して、反応を、約6から24時間、約5から30℃で進行するに任せる。特定の実施形態において、酵素を追加して、反応を、約12時間、約10から15℃で進行するに任せる。
ある実施形態では、沈殿した酵素固体を濾過により分離して溶媒で濯ぐ。所望のe−1をNa2CO3水溶液などの塩基性の水層に抽出する。水層を有機溶媒(MTBEなど)で洗浄して望ましくない物質を除去する。次に、溶媒(THFなど)を、e−1を含有する水層に加え、続いて水酸化物を加える。
ある実施形態では、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。典型的な極性の非プロトン性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、溶媒はTHFである。
ある実施形態では、混合物を約1から24時間、約0から60℃で撹拌するに任せる。ある実施形態では、混合物を約1から12時間、約5から30℃でそのまま撹拌させる。特定の実施形態において、混合物を約4時間、約15から20℃でそのまま撹拌させる。
ある実施形態では、生成物cc−1aを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、有機相を濃縮して、cc−1aを、cc−1aの結晶核を添加した溶媒中で再結晶する。ある実施形態では、溶媒は、THF、ジクロロメタンおよび水の混合物であり、再結晶を約40から50℃で実施する。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰(%ee)は、約50から100、約75から100、約90から100、約95から100、約98から100、約98.5から100、約98.5から99、約99から100、約99.5から100、約99.9から100である。
特定の実施形態においては、c−1aを非極性溶媒に溶解して、アシル供与体は無水グルタル酸であり、Rxは(CH2)3−CO2Hであり、使用される酵素はリパーゼであり、反応物は約10から15℃で撹拌され、cc−1bは濾過により除去され、加水分解はTHF中約5から30℃で起こり、水酸化物の供給源は水酸化ナトリウムである。
S.c−1aの分割−選択的加水分解
溶媒中の出発原料の混合物、c−1a、アシル供与体、塩基および触媒を撹拌する。
ある実施形態では、アシル供与体は、酸無水物または酸塩化物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸無水物は、無水コハク酸および無水酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、酸塩化物は、塩化アセチルおよび塩化ベンゾイルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アシル供与体は無水グルタル酸である。
ある実施形態では、RzlおよびRz2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
ある実施形態では、Rxはメチルまたは(CH2)3−CO2Hである。ある実施形態では、Rxは(CH2)3−CO2Hである。
ある実施形態では、触媒は、求核性アミンを含有する化合物および求核性ホスフィンを含有する化合物を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、求核性アミンを含有する化合物は、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジンの誘導体、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、およびピリジンを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、求核性ホスフィンを含有する化合物は、トリフェニルホスフィンを含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、触媒は4−ジメチルアミノピリジンである。
ある実施形態では、反応混合物を約1から48時間、約6から24時間、約12時間撹拌する。
ある実施形態では、反応混合物を、約0から120℃、約20から100℃、約40から80℃、または約60℃で撹拌する。
特定の実施形態において、反応混合物を蒸発乾固してDCMに溶解し、0.2M HCl水溶液で洗浄する。有機層を蒸発乾固させる。残渣に水を加えて撹拌し、2M NaOH溶液でpHを約7.8に調節する。水層をDCMで洗浄する。次に、水層を3N HCl水溶液でpH4に酸性化してDCMで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濾過し、蒸発させる。ペンタンを加えて粉砕し、続いて濾過して真空下で乾燥してee−1を得る。
ee−1を溶媒に懸濁させて、酵素を加える。
ある実施形態では、酵素は、CAL−A、CAL−B、PPL、PSL−C、PSL、CRL、およびMMLなどの、ただしこれらに限定されないリパーゼである。特定の実施形態において、酵素はCAL−Bである。
ある実施形態では、反応物は、0から60℃、10から50℃、20から40℃、約30℃で撹拌される。
ある実施形態では、生成物cc−1aを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、e−2を水層で抽出することにより取り出す。ある実施形態では、生成物e−2を、抽出により塩基性の水層に取り出す。
特定の実施形態において、反応物を濾過して、濾液を層分離する。固体をDCMで洗浄して、濾液を水層の抽出に使用する。合わせた有機層を5%Na2CO3、塩水で洗浄して乾燥する。濾過して揮発性物質を減圧下で蒸発させてcc−1aを得る。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰(%ee)は、約50から100、約75から100、約90から100、約95から100、約98から100、約98.5から100、約98.5から99、約99から100、約99.5から100、約99.9から100である。
− ナプロキセン、フェニルコハク酸、リンゴ酸、2−フェニルプロピオン酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、タルトラニル酸、3−フェニル乳酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、2’−メトキシ−タルトラニル酸、(α−メチルベンジル)フタラミン酸、2’−クロロ−タルトラニル酸、ピログルタミン酸を含むが、これらに限定されないカルボン酸の単独エナンチオマー;
− マンデル酸、2−クロロマンデル酸、4−ブロモ−マンデル酸、O−アセチルマンデル酸、4−メチル−マンデル酸を含むが、これらに限定されないマンデル酸誘導体の単独エナンチオマー;
− カンファースルホン酸を含むが、これらに限定されないスルホン酸の単独エナンチオマー;
− 酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物、ジ−p−アニソイル酒石酸、ジ−トルイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸水和物を含むが、これらに限定されない酒石酸誘導体の単独エナンチオマー
− フェンシホス水和物、クロシホス、アニシホス、BINAPホスフェートを含むが、これらに限定されないリン酸誘導体の単独エナンチオマー;および
−N−アセチル−フェニルアラニン、N−アセチルロイシン、N−アセチルプロリン、boc−フェニルアラニン、およびboc−ホモフェニルアラニンを含むが、これらに限定されないアミノ酸の単独エナンチオマー
からなる群から選択される。
ある実施形態では、溶媒は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン、水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、水またはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
ある実施形態では、反応物は、0から120℃、2から120℃、50から120℃、80から120℃、約100℃で撹拌される。ある実施形態では、反応物は約20℃で撹拌される。
ある実施形態では、dd−1が溶液から沈殿して濾過される。固体は、イソプロパノールなどの溶媒中でさらに再結晶することもできる。
特定の実施形態において、溶媒の蒸発による除去により、dd−1およびdd−2の混合物が生じる。混合物を溶媒に懸濁させる。
ある実施形態では、dd−1は選択的に再結晶される。
ある実施形態では、溶媒は、水、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン;水とエタノールおよびイソプロパノールなどの水混和性有機溶媒との混合物、またはジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化された溶媒である。特定の実施形態において、溶媒は、メチルエチルケトンと水との混合物である。
ある実施形態では、混合物を室温まで冷却されるに任せて、固体を濾過により単離して、乾燥し、10%の水を含むメチルエチルケトンから再結晶してエナンチオ富化dd−1を提供する。
特定の実施形態において、酸はS−(+)−マンデル酸または(S)−ナプロキセンであり、溶媒は水またはイソプロパノールであり、反応物は約0から約20℃で撹拌され、dd−1生成物を溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せにより単離する。
特定の実施形態において、酸は(S)−ナプロキセンであり、溶媒は水であり、反応物は約20℃で撹拌され、dd−1は、メチルエチルケトンおよび水の混合物中で選択的に再結晶される。
ある実施形態では、生成物のエナンチオマー過剰(%ee)は、約50から100、約75から100、約90から100、約95から100、約98から100、約98.5から100、約98.5から99、約99から100、約99.5から100、約99.9から100である。
ある実施形態では、リガンドは、存在しないか、トリシクロヘキシルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン;1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、トリフェニルホスフィンまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。特定の実施形態において、リガンドはトリフェニルホスフィンである。
ある実施形態では、溶媒は、ジメトキシエタン、THFまたはMeTHFなどのエーテル、トルエンおよびベンゼンなどの芳香族溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はTHFである。
ある実施形態では、塩基は、カリウムイソプロポキシド、水酸化セシウム、ヒューニッヒ塩基または炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩塩基である。特定の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。
ある実施形態では、約1当量の求核剤を加える。
ある実施形態では、反応物は、約20から80℃、約30から70℃、約40から60℃、約50℃で撹拌される。
ある実施形態では、形成された生成物を抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
ある実施形態では、混合物を冷却して、水および酢酸エチルを加える。層を分離して有機相を酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を濃縮して乾燥する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から40%酢酸エチル)により精製する。単離された物質をMeTHFに溶解して、5%KOH水溶液で洗浄し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から10%メタノール)により精製してg−1xを提供する。
特定の実施形態において、リガンドはトリフェニルホスフィンであり、触媒(cataloyst)はパラジウム触媒であり、溶媒はエーテルであり、塩基は炭酸塩塩基であり、求核剤はジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレートであり、反応物は約20から約80℃で撹拌される。
V.水素化
ある実施形態では、溶媒は、THF、2−MeTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、MTBE、CPME、EtOAcおよびDCMなどの極性の非プロトン性溶媒またはメタノール、イソプロパノール、エタノール、およびn−ブタノールなどの極性プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
ある実施形態では、水素の供給源は、ギ酸、ヒドラジン、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、H2ガスまたはHantzschエステルおよびイソプロパノールである。特定の実施形態において、水素の供給源はH2ガスである。特定の実施形態において、水素の供給源は水素の雰囲気である。
ある実施形態では、反応物は、1から48時間、6から24時間、10から20時間、16から20時間、または約18時間撹拌される。
ある実施形態では、混合物を、セライトを通して濾過して、さらに精製することなくそれに続く脱保護で使用する。
特定の実施形態において、触媒は白金触媒であり、溶媒は極性プロトン性溶媒であり、反応物は約5から55℃で撹拌され、水素の供給源はH2ガスである。
特定の実施形態において、触媒はPtO2であり、溶媒はイソプロパノールであり、反応物は約15から25℃で撹拌され、水素の供給源はH2ガスである。
W.脱保護
ある実施形態では、酸は、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸、リン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸および安息香酸などのカルボン酸である。特定の実施形態において、酸は無水塩酸である。
ある実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒、またはジオキサン、アセトニトリルおよびジクロロメタンなどの極性の非プロトン性溶媒、または水である。ある実施形態では、溶媒はアルコール性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は極性の非プロトン性溶媒である。ある実施形態では、溶媒は水である。ある実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、または水である。特定の実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
ある実施形態では、約1から10当量、約5から10当量、または約7当量の酸を使用する。
ある実施形態では、反応物は、約1から48時間、約6から24時間、約12から24時間、または約18時間撹拌される。
ある実施形態では、形成された生成物N−1xを抽出して、任意選択で、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化またはそれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない当技術分野において公知の任意の適切な技法により精製してもよい。
特定の実施形態において、酸は無機酸であり、溶媒はアルコール性溶媒であり、反応物は5から45℃で撹拌される。
特定の実施形態において、酸は無水塩酸であり、溶媒はイソプロパノールであり、反応物は15から25℃で撹拌される。
一実施形態において、式Iの化合物を調製するための多段階の合成方法が、下で説明するように提供される。ある実施形態では、下に示したスキームの個々のステップの各々が提供される。例および下の例の2つ以上の継続するステップの任意の組合せが提供される。
A.メルドラム酸のアシル化およびアミド化によるC−1aの形成
反応容器中で、メルドラム酸(101g、1.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(1.8g、0.2当量)をアセトニトリル(300mL)と合わせた。生じた溶液をメトキシ酢酸(6.2mL、1.2当量)で処理した。生じた溶液にトリエチルアミン(19.4mL、2.0当量)をゆっくり加え、続いて塩化ピバロイル(9.4mL、1.1当量)を加えた。次に、反応物を約45から約50℃で加熱して、メルドラム酸の消費が完了したと思われるまで熟成した。
反応を少なくとも18時間約45から約50℃で経過するに任せ、その時間の後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解して、有機層を水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた重炭酸塩洗浄液を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製してC−1aを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (見かけt, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (見かけd, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz).LCMS, 計算値: 275.23, 実測値: 275.97 (M).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.30, 169.15, 162.10 (ddd, J = 248.9, 15.5, 15.5 Hz), 161.7 (ddd, J = 250.0, 14.9, 11.1 Hz), 161.66, 111.08 (ddd J = 19.9, 19.9, 4.7 Hz) 103.12, 100.29 (ddd, J = 28.1, 17.7, 2.3 Hz), 76.30, 58.83, 54.98, 53.53, 51.57, 29.89 (t, J = 3.3 Hz).LCMS, 計算値: 390.36, 実測値: 390.92 (M).
この時間が経過した後、反応物を2N HCl(1.5mL)および酢酸エチル(2mL)で希釈した。相分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してF−1aを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).
生じた材料を、メタノールに溶解して、シュウ酸ジメチルを加えた(0.3g、2.5当量)。反応混合物を約0から約5℃に冷却して、次にナトリウムメトキシド(0.4mL、メタノール中の30%溶液、1.75当量)を反応物にゆっくり導入した。添加が終了した後、反応混合物を約40から約50℃に加熱した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).
3時間後、N−1aの固体混合物(0.128g、1.5当量)および炭酸カリウム(0.2g、2.7当量)を反応物に約70から約75℃で導入した。添加が終了した後、反応を少なくとも約1時間そのまま進行させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04.LCMS, 計算値: 463.14, 実測値: 464.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.04, 164.15, 162.10, 148.63, 145.28, 137.25, 118.66, 102.46, 100.35 (t, J = 30.7 Hz), 87.42, 61.30, 57.09, 55.55, 30.94.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.46 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.63, 160.94, 111.05, 93.04, 70.07, 59.27, 28.08, 7.40.LCMS, 計算値: 200.10, 実測値 200.79 (M+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (bs, 3H), 6.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.35 (s, 6H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.98, 164.66, 163.06 (dt, J = 248.6, 16.2 Hz), 161.82 (ddd, J = 250.4, 15.8, 10.4 Hz), 107.39 (td, J = 20.0, 4.7 Hz), 101.16 (m), 100.01, 87.01, 77.71, 58.39, 30.45, 26.37.
約45℃で約2.5時間後に、溶液を室温に冷却して真空下で濃縮した。生じた油を110mLのジクロロメタンに溶解して氷浴で冷却し、50mLの1N HClで抽出した。層を分離して、水層を40mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、アセトニトリルで希釈して、再び蒸発させた。該材料を220mLのアセトニトリルに溶解した。
L.B−1a・J−1a塩を使用するアミド化によるC−1aの形成
M.B−1a・J−1aのC−1aへのアミド化
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (br, 1H), 6.66 (見かけt, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (見かけd, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 203.96, 164.90, 162.37 (ddd, J = 250.0, 15.7, 15.7 Hz), 161.71 (ddd, J = 250.3, 14.9, 10.9 Hz), 110.05 (ddd, J = 19.7, 19.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.58, 59.41, 45.71, 31.17 (t, J = 3.5 Hz).LCMS, 計算値: 275.23, 実測値: 275.97 (M).
D−1a(70.0g、212mmol、1.0当量)を不活性化した1L反応器に投入した。次に、この反応器にメタノール(420mL、6体積分)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(7、28.8mL、233mmol、1.1当量)を投入した。反応器のジャケット温度を約16と23℃の間に維持した。
反応器のジャケット温度を約1時間かけて約34〜37℃に低下させた。この範囲内で安定な温度に達したら、反応器にF−1aの結晶核(0.350g、約0.5質量%)を入れて、約1〜2時間熟成するに任せた。この時点で、水(420mL、6体積分)を反応器に、約2〜3時間かけて投入した。反応器のジャケット温度を約1時間にわたって約18〜22℃に低下させておいた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.08, 163.81, 162.17, 162.14 (ddd, J = 249.2, 15.6, 15.6 Hz), 161.72 (ddd, J = 250.5, 15.0, 10.9 Hz), 149.37, 144.64, 134.98, 119.21, 110.53 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 102.70, 100.22 (m), 60.68, 56.75, 55.61, 53.35, 30.64.LCMS, 計算値: 458.39, 実測値: 459.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).3.79 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.32, 163.47, 162.10, 161.93 (dt, J = 246, 15.0 Hz), 161.41 (ddd, J = 247, 15.0, 11.0 Hz), 148.01, 145.57, 135.84, 118.32, 111.48 (td, J = 20.0, 5.0 Hz), 101.17 (m), 87.99, 60.55, 60.50, 53.98, 30.37.LCMS, 計算値: 431.1061, 実測値: 431.1062 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.33 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.53, 163.75, 162.33 (dd, J = 249.4, 15.7, 15.7 Hz), 161.86 (ddd, J = 250.4, 14.9, 10.9 Hz), 154.18, 154.15, 142.44, 129.75, 118.88, 110.58 (ddd, J = 19.8, 4.7, 4.7 Hz), 100.42 (m), 77.64, 74.40, 61.23, 54.79, 51.13, 38.31, 30.73, 29.55, 28.04.LCMS, 計算値: 463.14, 実測値: 464.15 (M+H).
水素化生成物の溶液を反応器に投入して、≦45℃で減圧下に約5から6V濃縮した。DMAP(0.34kg)を投入して、混合物を約45〜50℃に温めた。Boc2Oの溶液を約2時間かけて加え、混合物をさらに2時間目標温度でそのまま撹拌させた。この時間の後、HPLCにより反応が完結したように思われた。2−MeTHFを投入して(480kg)、約≦45℃で溶液を減圧下で約4から5Vに濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してt−BuOHを除去した。2−MeTHFを投入して(278.8kg)、溶液中でa−1aを得た。
Claims (242)
- 式I
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - アルキル化されたホルムアミドアセタールが、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールがN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項1に記載のプロセス。
- 各Ra、R1、およびR2が、独立に、C1−C4アルキルである、請求項1から3のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項1から4のいずれか1項に記載のプロセス。
- E−1とM−1とを、金属水素化物、アルコキシド、ビス(トリアルキルシリル)アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項1から5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載のプロセス。
- 塩基がナトリウムメトキシドである、請求項7に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項1から8のいずれか1項に記載のプロセス。
- F−1を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の酸と反応させる、請求項1から9のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項10に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸がメタンスルホン酸または酢酸である、請求項11に記載のプロセス。
- G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項1から12のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項13に記載のプロセス。
- Lが−CH2−CH2−である、請求項1から14のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が塩または共結晶の形態である、請求項1から15のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が溶液中にある、請求項1から19のいずれか1項に記載のプロセス。
- F−1とN−1との反応が、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で起こる、請求項1から20のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、およびリチウムtert−ブトキシドからなる群から選択される、請求項21に記載のプロセス。
- 塩基が炭酸カリウムである、請求項22に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項1から23のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項1から24のいずれか1項に記載のプロセス。
- 式I
A−1とH−1とを、触媒、塩基、およびアシル化試薬の存在下に反応させてB−1を得るステップ;
B−1とJ−1とを酸の存在下で反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - 触媒が求核性アミンを含有する触媒または求核性ホスフィンを含有する触媒である、請求項26に記載のプロセス。
- 触媒が、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、トリフェニルホスフィン、またはそれらの混合物である、請求項27に記載のプロセス。
- 触媒が4−ジメチルアミノピリジンである、請求項28に記載のプロセス。
- A−1とメトキシ酢酸とを、アミン塩基、芳香族アミン塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項26〜29のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、またはそれらの混合物である、請求項30に記載のプロセス。
- アシル化試薬が、カルボン酸活性化試薬、カルボジイミド誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26から31のいずれか1項に記載のプロセス。
- アシル化試薬が、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項32に記載のプロセス。
- アシル化試薬が塩化ピバロイルである、請求項33に記載のプロセス。
- B−1とJ−1とを、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下で反応させる、請求項26から34のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載のプロセス。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項36に記載のプロセス。
- J−1が塩または共結晶の形態である、請求項26から37のいずれか1項に記載のプロセス。
- HalがFである、請求項26から38のいずれか1項に記載のプロセス。
- G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項26から42のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項43に記載のプロセス。
- 式I
B−1とQ−1とを反応させてBB−1を得るステップ;
BB−1とJ−1とを反応させてC−1を得るステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、Rd、R1およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - Rdが−CH2CH3である、請求項45に記載のプロセス。
- J−1が、塩または共結晶の形態である、請求項45または46に記載のプロセス。
- HalがFである、請求項45から47のいずれか1項に記載のプロセス。
- G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項45から51のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項52に記載のプロセス。
- 式I
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とM−1とを反応させてEE−1を得るステップ;
EE−1とK−1とを反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸およびN−1とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、Rb、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項54に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項55に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールが、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、請求項57に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールがN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項58に記載のプロセス。
- R1がC1−C4アルキルである、請求項57から59のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項60に記載のプロセス。
- E−1とM−1とを、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項57から61のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項62に記載のプロセス。
- 塩基がナトリウムメトキシドである、請求項63に記載のプロセス。
- R2がC1−C4アルキルである、請求項57から64のいずれか1項に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項65に記載のプロセス。
- F−1を、水酸化物塩基、炭酸塩塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基と反応させて式IIの化合物を得る、請求項57から66のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、請求項67に記載のプロセス。
- 塩基が水酸化リチウムである、請求項68に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールが、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、請求項70に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールがN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項71に記載のプロセス。
- 各Ra、およびRbが、独立に、C1−C4アルキルである、請求項70から72のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項70から73のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項70から74のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Ra、RbおよびR1が、独立にC1−C4アルキルである、請求項76に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項76または77に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項76から78のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項76から79のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Ra、Rb、R1、およびR2が、独立に、C1−C4アルキルである、請求項81に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項81または82に記載のプロセス。
- E−1とM−1とを、金属水素化物、アルコキシド、ビス(トリアルキルシリル)アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項81から83のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項84に記載のプロセス。
- 塩基がナトリウムメトキシドである、請求項85に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項81から86のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項81から87のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項81から88のいずれか1項に記載のプロセス。
- 式G−1の化合物を以下のスキーム
F−1と、少なくとも1種の酸およびN−1、またはそれらの塩もしくは共結晶とを、塩基の存在下で反応させてG−1を得るステップ
を含み、式中、
Halはハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - 各Ra、R1、およびR2が、独立にC1−C4アルキルである、請求項90に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項90または91に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項90から92のいずれか1項に記載のプロセス。
- F−1を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の酸と反応させる、請求項90から93のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項94に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸がメタンスルホン酸または酢酸である、請求項95に記載のプロセス。
- Lが−CH2−CH2−である、請求項90から96のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が塩または共結晶の形態である、請求項90から97のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が溶液中にある、請求項90から99のいずれか1項に記載のプロセス。
- F−1とN−1との反応が、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で起こる、請求項90から102のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、およびリチウムtert−ブトキシドからなる群から選択される、請求項103に記載のプロセス。
- 塩基が炭酸カリウムである、請求項104に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項90から105のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項90から106のいずれか1項に記載のプロセス。
- RaがC1−C4アルキルである、請求項108に記載のプロセス。
- G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項108または109に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項110に記載のプロセス。
- Lが−CH2−CH2−である、請求項108から111のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項108から112のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項108から113のいずれか1項に記載のプロセス。
- 触媒が求核性アミンを含有する触媒または求核性ホスフィンを含有する触媒である、請求項115に記載のプロセス。
- 触媒が、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、トリフェニルホスフィン、またはそれらの混合物である、請求項116に記載のプロセス。
- 触媒が4−ジメチルアミノピリジンである、請求項117に記載のプロセス。
- A−1とメトキシ酢酸とを、アミン塩基、芳香族アミン塩基、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項115〜118のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、またはそれらの混合物である、請求項119に記載のプロセス。
- アシル化試薬が、カルボン酸活性化試薬、カルボジイミド誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項115から120のいずれか1項に記載のプロセス。
- アシル化試薬が、塩化ピバロイル、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項121に記載のプロセス。
- アシル化試薬が塩化ピバロイルである、請求項122に記載のプロセス。
- B−1とJ−1とを、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下で反応させる、請求項124に記載のプロセス。
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項125に記載のプロセス。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項126に記載のプロセス。
- J−1が塩または共結晶の形態である、請求項124から127のいずれか1項に記載のプロセス。
- HalがFである、請求項124から128のいずれか1項に記載のプロセス。
- Rdが−CH2CH3である、請求項133のプロセス。
- HalがFである、請求項135に記載のプロセス。
- F−1を、水酸化物塩基、炭酸塩塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基と反応させて式IIの化合物を得る、請求項142に記載のプロセス。
- 塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、請求項143に記載のプロセス。
- 塩基が水酸化リチウムである、請求項144に記載のプロセス。
- 式I
B−1・J−1を、C−1を得るのに適切な条件下で反応させるステップ;
C−1とアルキル化されたホルムアミドアセタールとを反応させてD−1を得るステップ;
D−1とK−1とを反応させてE−1を得るステップ;
E−1とM−1とを塩基の存在下で反応させてF−1を得るステップ;
F−1と少なくとも1種の酸とを反応させてFF−1を得るステップ;
FF−1と、N−1またはそれらの塩もしくは共結晶とを、添加剤の存在下で反応させてG−1を得るステップ;
G−1を、式Iの化合物を得るのに適切な条件下で反応させるステップ
を含み、式中、
Halは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであり、
各Rbは独立に(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - B−1・J−1を酸の存在下で反応させる、請求項154に記載のプロセス。
- 酸が、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、ルイス酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項155に記載のプロセス。
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項155または156に記載のプロセス。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項155から157のいずれか1項に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールが、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、N,N−ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、およびN,N−ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選択される、請求項154に記載のプロセス。
- アルキル化されたホルムアミドアセタールがN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項154から159のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸の存在下でC−1を、アルキル化されたホルムアミドアセタールと反応させる、請求項154から160のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸が、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、硫酸トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびペルフルオロプロピオン酸からなる群から選択される、請求項161に記載のプロセス。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項161または162に記載のプロセス。
- K−1が、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、アミノアセトアルデヒドジプロピルアセタール、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、およびアミノアセトアルデヒドジブチルアセタールからなる群から選択される、請求項154から163のいずれか1項に記載のプロセス。
- K−1がアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである、請求項154から164のいずれか1項に記載のプロセス。
- M−1が、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジプロピル、およびシュウ酸ジブチルからなる群から選択される、請求項154から165のいずれか1項に記載のプロセス。
- M−1がシュウ酸ジメチルである、請求項154から166のいずれか1項に記載のプロセス。
- E−1とM−1とを、金属水素化物、アルコキシド、無機炭酸塩、ビス(トリアルキルシリル)アミド塩基、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で反応させる、請求項154から167のいずれか1項に記載のプロセス。
- 塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項168に記載のプロセス。
- 塩基がナトリウムメトキシドである、請求項168または169に記載のプロセス。
- F−1を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の酸と反応させる、請求項154から170のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項171に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸がp−トルエンスルホン酸である、請求項171または172に記載のプロセス。
- Lが−CH2−CH2−である、請求項154から173のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が塩または共結晶の形態である、請求項154から175のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が溶液中にある、請求項154から177のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が、カルボン酸塩、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、水スカベンジャーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項154から178のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、モレキュラーシーブス、オルト酢酸トリメチル、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムおよびオルトギ酸トリメチルからなる群から選択される、請求項154から請求項179のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が酢酸カリウムである、請求項154から180のいずれか1項に記載のプロセス。
- G−1を、金属塩、ルイス酸、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、トリフルオロ酢酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の試薬と反応させる、請求項154から181のいずれか1項に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が、臭化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムヘキサメチルジシロキサン、パラジウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項182に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の試薬が臭化マグネシウムである、請求項182または183に記載のプロセス。
- 各Ra、Rb、R1、およびR2が、独立にC1−C4アルキルである、請求項154から184のいずれか1項に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項154から185のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項154から186のいずれか1項に記載のプロセス。
- Raが−CH3である、請求項154から187のいずれか1項に記載のプロセス。
- Rbが−CH3である、請求項154から188のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項154から189のいずれか1項に記載のプロセス。
- HalがFである、請求項154から190のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項154から191のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸が、無機酸、有機酸、ハロゲン化有機酸、ルイス酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項194に記載のプロセス。
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ペルフルオロプロピオン酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、スカンジウムトリフレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項194または195に記載のプロセス。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項194から196のいずれか1項に記載のプロセス。
- F−1を、有機酸、無機酸、有機カルボン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の酸と反応させる、請求項198に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸が、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酪酸、プロピオン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項198または199に記載のプロセス。
- 少なくとも1種の酸がp−トルエンスルホン酸である、請求項198から200のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Ra、R1、およびR2が、独立にC1−C4アルキルである、請求項198から201のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項198から202のいずれか1項に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項198から203のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項198から204のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項198から205のいずれか1項に記載のプロセス。
- 式G−1の化合物を以下のスキーム
により調製するプロセスであって、
FF−1と、少なくとも1種の添加剤およびN−1、またはそれらの塩もしくは共結晶とを反応させてG−1を得るステップ
を含み、式中、
Halは、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは1、2、または3であり、
Lは、−C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2−、−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−、または−C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2−であり、
各Rcは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1−C4アルキルであり、
各Ra、R1、およびR2は、独立に、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであるプロセス。 - Lが−CH2−CH2−である、請求項207に記載のプロセス。
- N−1が塩または共結晶の形態である、請求項207から209のいずれか1項に記載のプロセス。
- N−1が溶液中にある、請求項207から211のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が、カルボン酸塩、無機炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、水スカベンジャーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項207から212のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、リチウムtert−ブトキシド、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、モレキュラーシーブス、オルト酢酸トリメチル、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムおよびオルトギ酸トリメチルからなる群から選択される、請求項207から213のいずれか1項に記載のプロセス。
- 添加剤が酢酸カリウムである、請求項207から214のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Ra、R1、およびR2が、独立にC1−C4アルキルである、請求項207から215のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1が−CH3である、請求項207から216のいずれか1項に記載のプロセス。
- R2が−CH3である、請求項207から217のいずれか1項に記載のプロセス。
- 各Halが独立に−Fまたは−Clである、請求項207から218のいずれか1項に記載のプロセス。
- nが3である、請求項207から219のいずれか1項に記載のプロセス。
- g−1xを、触媒および水素の供給源の存在下で水素化してh−1xを得る、請求項221または222に記載のプロセス。
- 触媒が、Pd/C、PtO2、ラネーニッケル、RhCl(PPh3)3、野依触媒、およびクラブトリー触媒からなる群から選択される、請求項223に記載のプロセス。
- 触媒がPtO2である、請求項223または224に記載のプロセス。
- 水素の供給源が水素ガスである、請求項223から225のいずれか1項に記載のプロセス。
- h−1xを酸と反応させてN−1xを得る、請求項221から226のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酸が塩酸である、請求項227に記載のプロセス。
- エナンチオ富化cc−1aをラセミc−1aから、以下のスキーム
ラセミc−1aとアシル供与体および酵素とを反応させて、cc−1bおよびe−1を得るステップ;
e−1をcc−1bから単離するステップ;および
e−1を加水分解してcc−1aを得るステップ
を含み、式中、
Rxは、(C1−C6)アルキル−Ryであり、Ryは、H、CN、−NRz1Rz2、C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1Rz2、−OC(O)NRz1Rz2、−NRz1C(O)Rz2、−NRz1C(O)NRz2、−NRz1C(O)ORz2、−SRz1、−S(O)1-2Rz1、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2、およびORz1からなる群から選択され;
RzlおよびRz2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるプロセス。 - アシル供与体が、無水グルタル酸、無水酢酸、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸4−クロロフェニルおよびメトキシ酢酸エチルからなる群から選択される、請求項229に記載のプロセス。
- アシル供与体が無水グルタル酸である、請求項229または230に記載のプロセス。
- 酵素が、CAL−B、CAL−A、PPL、PSL−C、PSL、CRLおよびMMLからなる群から選択されるリパーゼである、請求項229から231のいずれか1項に記載のプロセス。
- 酵素がCAL−Bリパーゼである、請求項229から232のいずれか1項に記載のプロセス。
- エナンチオ富化cc−1aをラセミc−1aから、以下のスキーム
ラセミc−1aとアシル供与体とを反応させてラセミee−1を得るステップ;
ラセミee−1と酵素とを反応させてe−2およびcc−1aを得るステップ;および
cc−1aを単離するステップ
を含み、式中、
Rxは、(C1−C6)アルキル−Ryであり、Ryは、H、CN、−NRz1Rz2、C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1Rz2、−OC(O)NRz1Rz2、−NRz1C(O)Rz2、−NRz1C(O)NRz2、−NRz1C(O)ORz2、−SRz1、−S(O)1-2Rz1、−S(O)2NRz1Rz2、−NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2、およびORz1からなる群から選択され;
RzlおよびRz2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるプロセス。 - アシル供与体が無水グルタル酸である、請求項234に記載のプロセス。
- 酵素がCAL−Bリパーゼである、請求項234または235に記載のプロセス。
- キラルな酸が、(S)−ナプロキセンおよび−(+)−マンデル酸からなる群から選択される、請求項237に記載のプロセス。
- dd−1を単離するステップが、ラセミd−1からdd−1を選択的に再結晶させることを含む、請求項237または238に記載のプロセス。
- 再結晶が、メチルエチルケトンと水との混合物中で行われる、請求項239に記載のプロセス。
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