JPS6368584A - 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管疾患の主要危険因子の一つとして知られている。現
在においてもなお広範囲の患者に受は入れられる商業的
に入手可能な有効な抗高コレステロール血症剤はない。

胆汁酸封鎖剤は穏やかな効果があるように見えるが、そ
れは大量に例えば−回に数グラムを使用しなければなら
ず、又それらは極めて口当りがよいとはいえない。

しかしながら、ＩＩＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素を阻害する
ことによってコレステロール生合成を制限することによ
り機能する極めて活性のある抗高コレステロール血症剤
が知られている。これらの薬剤は天然の醗酵生産物であ
るコンパクチン及びメビノリン並びに種々の半合成及び
全合成のその類似体である。

天然に存在する化合物及びその半合成類似体は次の一般
構造式 〔式中、 Ｘは水素、ＣＩ〜、アルキル基、又はフェニル基、ジメ
チルアミノ基若しくはアセチルアミノ基から成る群の一
員により置換されたＣ９〜．アルキル基であり、 Ｒ′は （式中、 基）であり、Ｒ１は水素又はメチル基であり、およびａ
、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるが、ａ、　　ｂ・Ｃ及び
ｄの一つは二重結合であるが、又はａが二重結合の場合
ＱがＣ）１．−Ｃ＝又はＨＣ＝であることを条件として
ａ及びＣ又はｂ及びｄは二重結合である。）である。〕
を存する。

全合成抗高コレステロール血症化合物は米国特許第４，
３７５．４７５号で開示され、次の一般構造式〔式中、
Ｒ″は （式中、 Ｅは−Ｃ１、−１−ＣＨ２−ＣＩｌ□−又は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ４’あり、 Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−３アルキル基、フルオロ、
ブロモ又はクロロであり、又 Ｒ１はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフェ
ニル基又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基は
各々の場合、Ｃｌ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ又
はクロロがら選ばれるーっもしくは複数の置換基により
置換される。）である。）である。〕を有する。

本発明は既知のＨＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のプロ
ドラッグであって、全身系投与後有用な抗高コレステロ
ール血症剤に主変換される新規化合物に関する。特に本
発明の化合物はコンパクチン、メビノリン、Ｃ５５１４
、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログ及び全合成１
団Ｇ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のジヒドロキシ酸型のア
セタール及びケタール誘導体を含む。その外に単一の化
学療法剤として及び胆汁酸封鎖剤と組合せたこれらプロ
ドラッグの医薬組成物が開示されている。

本発明の特別のプロドラッグは次の一般構造式〔式中、
Ｒは ａｌ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ１は水素又はメチル基、 酸基）； Ｂは−ＣＩＩＲ’（Ｒ３は水素又は水酸基）；ａ、ｂ、
ｃ及びｄは単結合であるか、ａ、ｂ。

Ｃ及びｄの一つは二重結合を表わすか、又はａが二重結
合の場合ＡがＣ１ｈ−Ｃ＝もしくは１ｌｃ＝であり、及
びｂが二重結合の場合Ｂが＝ＣＨであることを条件とし
てａ及びＣ又はｂ及びｄば二重結合である。）、 （ｂｌ ν （式中、 Ｅは＝ＣＨ，−１−ＣＩｌ□Ｃ１１２−又は−Ｃ１ｌ　
＝　ＣＩ＋−１Ｒ４及びＲ５は独立にＣｌ−ｆｆアルキ
ル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロ、又 Ｒ６はフェニル基、ヘンシルオキシ基、置換されたフェ
ニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、ＣＩ−３アルキル基、フルオロ、ブロモ
、又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基により
置換される）から成る群より選ばれ、 Ｒ７は水素又はＣＩ〜６アルキル基、 Ｒ８はＣ，〜６アルキル基、又 Ｒ９はＣｌ−６アルキル基、Ｃ＋〜６アシルオキシー０
１〜．アルキル基、ＣＩ−ｂアルコキシアシルオキシ−
０１〜６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、又は （２１２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
る群より選ばれる。〕で表される化合物である。

この発明の一つの実施態様はＲが基（ｂｌである式（１
）の化合物である。この実施態様の例は、Ｅが＝ＣＨ＝
ＣＨ−；　Ｒ’及びＲ５が独立に０１〜３アルキル基、
及びＲ６が置換されたフェニル基である化合物である。

とりわけ、基（ｂｌは ＣＨ。

である。

この実施態様の例示はＲ９がＣ３〜、アルキル基である
化合物の種類、とりわけエチル６　（Ｓ）　−Ｅ（２−
〔（４’−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）（１
，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテー
トである。

この実施態様を例示する第二の種類の化合物はＲ７がＣ
６〜６アシルオキシーＣＩ〜、アルキル基、とりわけ（
２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル　６
−　（Ｓ）−Ｅ−［２−〔（４′−フルオロ−３，３′
、５−トリメチル）〔ｌ。

１′−ビフェニルツー２−イル〕エチニル〕−２゜２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）　−アセテー
トである化合物を含む。

この実施態様を例示する第三の種類の化合物はＲ９が（
（（１，１′−ジメチルエトキシ）カルボニル〕オキシ
〕メチル　６−　（Ｓ）−Ｅ−（２−（（４’−フルオ
ロ−３，３’、５−）ジメチル）　　（１，１′−ビフ
ェニルツー２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４、（Ｒ）−アセテートのような
０１〜ｂアルコキシアシルオキシ−０１〜１．アルキル
基である化合物が例となる。

この実施態様を例示する第四の種類の化合物はＲ９が（
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル〕−メチル　６−　（Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３′、５−トリメ
チル）（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル
〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ）
−アセテートのような（５−（１，１−ジメチルエチル
）−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルツー
メチル基である化合物を含む。

この実施態様を例示する他の種類の化合物はＲ９が２−
（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６−（Ｓ）−Ｅ−（
２−〔（４′−フルオロ−３，３′、５−トリメチル）
−（１，１′−ビフェニルツー２−イル〕エテニル〕−
２，２−ジメチル−１゜３−ジオキサン−４（Ｒ）−ア
セテートのような２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチ
ル基である化合物を含む。

この発明の第二の実施態様はＲは基（ａ）である式（１
）の化合物である。

この発明の化合物は下記の合成経路により、（１）既知
のＩＩＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開環したジヒド
ロキシエステル型のアセタール化又はケタール化、若し
くは（２）既知１１ＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開
環したジヒドロキシ酸型のアセタール化又はケタール化
と次いでエステル化により好都合に製造される。

ＲＩ？ （３）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（＋）式（１１の化合物は当該技術分野で公知であ
る。Ｒが５（ａｌの場合、式（１１の化合物はコンパク
チン、メビノリン、Ｃ３５１４並びにそれらのジヒドロ
及びテトラヒドロ類似体の開環したジヒドロキシ酸型で
あり、これらは容易に入手し得るか又は米国特許第３，
９８３，１４０号、４，０４９，４９５号、４，２３１
，９３８号、４　、２９４　、８４６号及び４，５１７
，３７３号に開示された醗酵法及び米国特許第４．３５
１，８４４号に開示された水素添加法により製造するこ
とができる。Ｒが基（ｂ）の場合、式（１）の化合物は
米国特許第４，３７５，４７５号に記載の方法を使用す
ることにより容易に入手することができる。

第一の反応経路によると、式（１１の化合物をα−メチ
ルベンジルアミンのような第一級アミンで中和してアン
モニウム塩を形成し、次いでこれを適当な有機ハロゲン
化物であるＲ９ハライド（ハロゲンはブロモ又はクロロ
）で処理して式（２）の化合物を得る。次いで式（２）
の化合物は触媒的量のｐ−トルエンスルホン酸のような
酸の存在下で適当なアルデヒド、ケトン又はそのエノー
ルエーテルで処理して式（１）の化合物を得る。反応の
順序を逆にして式（３）のアセタールもしくはケタール
を製造し、次いでエステル化して式（１）の化合物を得
ることもできる。

この発明の化合物は人間の動脈硬化症、高脂血症、家族
性高コレステロール血症などの疾患の治療のための抗高
コレステロール血症剤のプロドラッグとして有用である
。それらはカプセル、錠剤などのような形体で経口的に
投与することができる。投与量は人間愚者の年令、重篤
度、体重及び他の条件によって変動し得るが、成人の毎
日の投与量は約２０ｍｇないし２０００■（好ましくは
２０ないし１００■）の範囲内にあり、これを２ないし
４回の分割投与にすることができる。より高い投与量も
必要により有利に使用することができる。

この発明の化合物は、胃腸管内で胆汁酸と結合して再吸
収不能な形体にすることができる医薬的に受容し得る無
毒なカチオン性ポリマーと共同投与することもできる。

そのようなポリマーはコレスチラミン、コレスチラミン
及びポリ　〔メチル−（３−トリメチルアミノプロピル
）イミノ−トリメチレンシバライド〕を含む。本発明の
化合物とこれらポリマーの相対的量は１：１００及び１
：１５．０００の間にある。

抗高コレステロール血症剤のプロドラッグとして作用す
る本発明の化合物の能力はイヌにおける標準のイン・ビ
ポ薬理学的定量法により明示される。

約４〜５１令、体重が７．２〜１２．９　ｋｇの８匹の
雄のピーグル大に１日に１回、朝十分量の低コレステロ
ールの半合成食料を与えて体重を一定に保つ。動物は毎
日全食料を食べるよう訓練する。コレスチラミンの１２
ｇを毎日食料中に投与する。

この量は毎日血禁中総コレステロール量を平均して約３
５％減少させる結果となる。イヌは週２回頚動脈から採
血し、血漿中コレステロールを抽出し鹸化後比色法〔リ
ーベルマン・バーチヤード（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ　Ｂｕ
ｒｃｈａｒｄ）　）により測定する。処理前血父中コレ
ステロール水準の確立後、１匹又は複数匹のイヌに、試
験化合物を食料中に直接混合して１４日間毎日投与する
処理を行った。

下表に示したこの発明の化合物の薬理学的活性の代表例
は、化合物の数及び指定した投与量で１４日間の治療後
におけるイヌのコレステロール水準の減少百分率を示し
ている。

し■３ 八　　　　　　　−役ノＬ里−血づ【中コレステロＭｅ
　　　Ｍｅ　　−Ｃ１ｌｚＣＩ１．　　　　　　８　　
　　　　　　３２Ｍｅ　　　Ｍｅ　　−ＣＩＩｚＯＣＣ
（Ｃ１ｈ）　ｚ　　　　８　　　　　　　　２７この発
明の範囲には、式（１）の化合物又はその医薬組成物を
、それを必要とする患者に投与することから成る動脈硬
化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症を治療
する方法が含まれる。

次の実施例は式（１）の化合物の製造及び医薬組成物へ
の結合を示しているが、それは添付の特許請求の範囲に
示した発明を限定するものと考える可きではない。

２５＋ｍ／のＤＭＦにン容解した２、０ｇ（５ミリモル
）のエチル７−Ｃ（４’−フルオロ−３，３’。

５−トリメチル）（１，ｌ’−ビフェニルシー２−イル
）　−３（Ｒ）　、５　　（Ｓ）　　−ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテ）Ｉ−一ト及び０．７２ｇ（１０ミ
リモル）の２−メトキシプロペンにｌ０ｍｇのｐ−トル
エンスルホン酸−水和物を室温で添加した。

１６時間攪拌後、反応混合物を１２５ｍ１′のジエチル
エーテルにとり、２５ｍｊ！の水で３回、２５ｍ１の飽
和重炭酸ナトリウム溶液、２５ｍｆｆの水、ブラインで
洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して油状物を得、
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフとヘキサン：
ＥｔｚＯ（４：　１）で７８離することにより精製した
。溶媒を除去すると油状物が残留し、これをこねて上記
化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、　７６〜７８
°であった。

元素分析、　ＣＺ　７　ＩＩ　ｘ　３　Ｆ　Ｏａ　とし
て計算計算値、　Ｃ：　７３．６１．　　ＩＩ：　７．
５５゜実測値、　Ｃ：　７３．６７、　　Ｈ：　７．８
７゜尖犯±１ （２，２−ジメチル−１−オキソプロポチシ）メチル　
６　　（Ｓ）−Ｅ−Ｃ２−（（４’−フルオロトの製造 ト　（２ａ） １６５　ｍβのＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３，
３’、５−トリメチル）（１，１′−ビフェニルシー２
−イル）　−３（Ｒ）　、５　（Ｓ）−ジヒドロキシ−
６−（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘンシルアンモニ
ウム塩２９．６２ｇ（６０ミリモル）に１８．０７ｇ（
１２０ミリモル）のクロロメチルビバレート、０．８ｇ
の炭酸カリウム及び４．８ｒａｌの１０％ヨウ化カリウ
ム水溶液を添加し、得られる混合物を室温で１８時間攪
拌した。反応混合物を４００ｍＪのジエチルエーテルで
希釈し、これを２００ｍＡの水で３回、１５ｍ１の飽和
ＮａＨＣＯ：＋溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶
媒を真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフで精製し、５％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して油状物を得た。これをヘキ
サンでこねて純粋な所望の生帝物を白色固形物として得
た。１．１１１．９７〜９８°であった。

セテート １５ｍＪのＤＭＦ中１．４６ｇ（３，０ミリモル）の化
合物２ａに０．４３ｇ（６，０ミリモル）の２−、メト
キシプロペンと１０■のｐ−トルエンスルホン酸−水和
物を攪拌しながら添加した。室温で１８時間後、反応混
合物を７５ｍ７！のＥｔ２０にとり、１５ｍｊｌ！の水
で３回、１５＋ｎＡ’の飽和ＮａｔｌＣＯ１？容液、１
５ｍ７！の水、ブラインで順次洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフで精製し、２５％イソプロパツ
ール／ヘキサンで溶離して固形物を得た。これをヘキサ
ンから再結晶させて上記の標記化合物を得た。ｍ、２．
１２０〜１２１゜であった。

元素分析、Ｃ３１Ｈ３９ＦＯ６として計算計算値、　Ｃ
：　７０．７０．　　Ｈ：　７．４６゜実測値、　Ｃ：
　７０．６２．　　Ｈ：　７．５３゜実施例３ ル〕−２−イル）　−３（Ｒ）　、５　　（Ｓ）−ジヒ
６１ＴＩＩ！のＤＭＦ中７−［：（４’−フルオロ−３
゜３’、５−）ジメチル）（１，Ｉ−ビフェニルツー２
−イル）　−３（Ｒ）　、５　　（Ｓ）　−ジヒドロキ
シ−６（Ｅ）−へブタン酸のα−メチルベンジルアンモ
ニウム塩０．７９ｇ（２ミリモル）に室温で０．６７ｇ
（４ミリモル）のクロロメチル−も−ブチルカーボネー
ト、６０ｎ＋ｇのヨウ化ナトリウム及び２０ｎｖの炭酸
カリウムを攪拌しながら添加した。

室温で２４時間後反応混合物を２５ｎｌの水に注入し、
これを３０ｍ２のジエチルエーテルで５回抽出した。合
併した有機抽出液を２５ｍ１の水で２回、ブラインで洗
浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得
、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフで精
製し、５％イソプロパツール／ヘキサンで溶離して白色
残留物を得た。これを５％イソプロパツール／ヘキサン
でこねて所望の生産物を白色固形物として得た。

腸、ｐ、　１０３〜１０４°であった。

（ｂｌ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルポル５ｍｌ
のＤＭＦ中１．０２ｇ（２ミリモル）の化合物３ａに室
温で０．２８８ｇ（４ミリモル）の２−メトキシプロペ
ン及び２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物を添加
し、得られる溶液を一夜攪拌した。これを７５ｎｊ！の
冷水中に注入し、７５ｍ６のジエチルエーテルで４回抽
出した。合併した有機抽出液を５Ｏｎ／！の水で３回、
２５ｍ１！の飽和Ｎａ１ｌＣＯ，溶液で２回、ブライン
で洗浄し乾燥した。溶媒を真空下で除去して黄色油状物
を得、これをシリカゲル上でフランシュクロマトグラフ
で精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル（５：１）で溶
離して、油状物を得た。これをヘキサンでこねて上記の
標記化合物を白色固形物として得た。ｍ、ｐ、　９８〜
１００°であった。

元素分析、　Ｃ３１１１３９ＦＯ７として計算、計算値
、　　Ｃ：　６８．６Ｌ　　ＩＩ：　７．２４実測値、
　　Ｃ：　６８．７２．　　Ｉｔ：　７．４５゜ＤＭＦ
３５ｍ６中、１．９４ｇ　（１０ミリモル）の７−［４
’−フルオロ−３，３’、５−）ジメチル）（］、］１
′−ビフェニル〕−２−イル〕３（Ｒ）、５　（Ｓ）−
ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸のα−メチルヘン
シルアンモニウム塩４．９４ｇ（１０ミリモル）に室温
で、２．５９　ｇ（１１ミリモル）の４−ブロモメチル
−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレンを滴下添加し、次いで１００■の炭酸カリウムを
添加した。この懸濁液を室温で１６時間攪拌した。

溶媒を真空下（く５０℃）で除去し、残留物を３５０ｍ
ｆｆのジエチルエーテルにとった。これを７５ｍｊ！の
水で４回、ブラインで洗浄し乾燥した。

溶媒を真空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル
上でフランシュクロマトグラフで精製し８％イソプロパ
ツール／ヘキサンで溶離して所望の生産物を透明な油状
物として得た。

セテート ５　ｍｌのＤＭＦ中１．６ｇ（３ミリモル）の化合物４
ａに室温で０．４３３ｇ（６ミリーｔ−ｕｚ）ノ２−メ
トキシプロペン及び２０■のｐ−トルエンスルホン酸−
水和物を攪拌しながら添加した。２４時間後反応混合物
を７５ｍ／の冷水中に注入し、１５ｍ１のジエチルエー
テルで４回抽出した。合併した有機抽出液を５０＋＋１
の水で３回、２５１１１１の飽和ＮａＨＣＯ，溶液で２
回、５０ｍ１の水、プラインで洗浄し乾燥した。溶媒を
真空下で除去して黄色の油状物を得、これをシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフで精製し、ヘキサン：ジ
エチルエーテル（３：１）で溶離して透明な油状物を得
た。これをヘキサンでこねて上記の標記化合物を白色固
形物として得た。　ｍ、ｐ、　８８〜９０゜であった。

元素分析、Ｃ＊ＪｉＪ（ｌｒとして計算、計算値、　　
Ｃ：　６９．９４．　　Ｈ：　６．９４゜実測値、　　
Ｃ：　７０．０６．　　Ｈ：　７．１５゜実応糎工 ２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル　６　（Ｓ）−
Ｅ−（２−〔（４′−フルオロ−３．３’、５５　ｍｌ
のＤＭＦ中７−（（４’−フルオロ−３゜３’、５−）
リメチル）（１，１−ビフェニル〕−２〜イル）　−３
（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６（Ｅ）
−ヘプテン酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩０．
２ｇ（０，５モル）に０．０７２ｇ（１，０ミリモル）
の２−メトキシプロペン及び２■の１）−）ルエンスル
ホン酸−水和物を室温で添加し、得られる溶液を室温で
一夜攪拌した。１８時間後、反応混合物を１５ｎｌのジ
エチルエーテルで希釈し、３　ｍｌｌの水で３回、ＩＩ
ＩＩＩ！の飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、３　ｍｌの水、プラ
インで順次洗浄し乾燥した。溶媒を除去してガム状物を
得、これをヘキサンから再結して所望の生産物を固形物
として得た。

ｌ０ＬｌｌのＤＭＦに溶解した１、０３ｇ（２，５ミリ
モル）の２−ブロモエチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド〔ジー・マグマフソン（Ｇ、　Ｍａｇ＋＊ｕｓｓｏｎ
）外、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃｏｒｂｏｈｙ
ｄｒ；Ｒｅｓ、）　、１２５巻、２３７ページ、１９８
４年の方法により製造〕に２．５ｍＡ’の１規定ＮａＯ
Ｈ溶液を添加（わずかに発熱）し、これを１時間攪拌し
た。次いで０．０３５　ｇ　（０，２５ミリモル）のＫ
ｚＣ（ｈを添加し、次いで０．２ｍｊ！の１０％Ｎａｌ
溶液及び５　ｍｌｌのＤＭＦ中０．８６ｇ（３，０ミリ
モル）の化合物５ａの溶液を添加した。得られる混合物
を室温で３日間攪拌した。

溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフで製造し、ｌＯ％ＭｅＯＩｌ　／　
ＣＨＣｌ　ｘで溶離して上記の標記化合物を白色固形物
として得た。ｍ、ｐ、　７１〜７３°であった。

元素分析、ＣｚＪ４ＪＯ，。・２ＨｚＯとして計算計算
値、　　Ｃ：　６０．５４．　　旧７．２４゜実測値、
　　Ｃ：　６０．６１．　　Ｈ：　７．０２゜災止班旦
二土生 次の第−表及び第二表に記載の化合物は適当な出発物質
を使用し、実施例１及び２の一般的方法により製造する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ＾１は水素又はメチル基、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素又は 水酸基）： Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
   又は水酸基）： ａ，ｂ，ｃ及びｄは単結合を表わすか、又はａ，ｂ，ｃ
   及びｄの一つが二重結合を表わすか、又はａが二重結合
   の場合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼若しくは
   ▲数式、化学式、表等があります▼及びｂが二重結合の
   場合Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼であること
   を条件としてａ及びｃの双方若しくはｂ及びｄの双方は
   二重結合を表わす。）、又は （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
   ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アル
   キル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、また、
   Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
   ェニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル
   基は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フルオロ
   、ブロモ、又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換
   基により置換される。）から成る群より選ばれる）から
   成る群から選ばれ、 Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｒ＾８は
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、また、Ｒ＾９はＣ＿
   １＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アシルオキシ−
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
   −１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、もしく
   は （２）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
   る群から選ばれる。〕で表される化合物。 ２、Ｒは基（ｂ）である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アルキル
   基であり、Ｒ＾６は置換されたフェニル基である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾９はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシアシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル基、〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
   −１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル基又は２
   −（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基である特許請求
   の範囲第５項記載の化合物。 ７、（１）エチル６（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フル
   オロ−３，３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェ
   ニル〕−２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１
   ，３−ジオキサン−４（Ｒ）−アセテート、 （２）（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
   チル６−（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，
   ３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２
   −イル］エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
   キサン−４（Ｒ）−アセテート、 （３）〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
   −１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル６（Ｓ）
   −Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
   メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
   ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
   ）−アセテート、 （４）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６（Ｓ）
   −Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
   メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
   ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
   ）−アセテートである特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 ８、Ｒは基（ａ）である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９、一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは１ないし５、 Ｒ＾１は水素又はメチル基、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素又は 水酸基）； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
   又は水酸基）； ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるか、又はａ、ｂ、ｃ及
   びｄの一つが二重結合を表わすか、又はａが二重結合の
   場合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲
   数式、化学式、表等があります▼及びｂか二重結合の場
   合Ｂか＝ＣＨであることを条件としてａ及びｃの双方若
   しくはｂ及びｄの双方は二重結合を表わす。）、又は （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
   ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アル
   キル基、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、また、
   Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
   ェニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル
   基は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フルオロ
   、ブロモ又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基
   により置換される。）から成る群より選ばれる）から成
   る群から選ばれ、 Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｒ＾８は
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、また、Ｒ＾９はＣ＿
   １＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アシルオキシ−
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   アシルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基又は （１）（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
   −１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、もしく
   は （２）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル基から成
   る群から選ばれる。〕で表される化合物の無毒で治療法
   的有効量と医薬的に受容し得る担体とから成る低コレス
   テロール血性、低脂血性医薬組成物。 １０、活性成分は （１）エチル６（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ
   −３，３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル
   〕−２−イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３
   −ジオキサン−４（Ｒ）−アセテート、 （２）（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
   チル６−（Ｓ）−Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，
   ３′，５−トリメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２
   −イル〕エテニル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
   キサン−４（Ｒ）−アセテート、 （３）〔５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ
   −１，３−ジオキソール−４−イル〕−メチル６（Ｓ）
   −Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
   メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
   ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
   ）−アセテート、又は （４）２−（β−Ｄ−ガラクトシジル）エチル６（Ｓ）
   −Ｅ−〔２−〔（４′−フルオロ−３，３′，５−トリ
   メチル）〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エテニ
   ル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４（Ｒ
   ）−アセテートから選ばれる特許請求の範囲第９項記載
   の組成物。