JPH0541626B2 - - Google Patents

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JPH0541626B2
JPH0541626B2 JP88227086A JP22708688A JPH0541626B2 JP H0541626 B2 JPH0541626 B2 JP H0541626B2 JP 88227086 A JP88227086 A JP 88227086A JP 22708688 A JP22708688 A JP 22708688A JP H0541626 B2 JPH0541626 B2 JP H0541626B2
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dopa
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compound
acid
formula
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Yoshimi Tsucha
Masahiro Hayashi
Hiroshi Takehana
Akihiro Hisaka
Yoshio Sawazaki
Masaki Ihara
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Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication of JPH0541626B2 publication Critical patent/JPH0541626B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なＬ−ドーパ誘導体に関し、さ
らに詳しくは、医薬の分野、特にはパーキンソン
病又はパーキンソン症候群と呼称される一連の疾
患の治療・処置において有用な、Ｌ−ドーパ誘導
体及びその酸付加塩、その製造法並びにその用途
に関するものである。
従来の技術 Ｌ−ドーパは、パーキンソン病の直接の病因で
ある脳内ドーパミンの減少を補う前駆物質として
開発され、主として経口投与により、パーキンソ
ン病及びパーキンソン症候群に伴う各種症状の治
療及び改善に劇的な効果をもたらした。Ｌ−ドー
パは現在においても、該領域における最も重要な
薬剤であるが、近年、特にその長期投与例が増え
るにつれ、種々の問題点が指摘されるようになつ
た。即ち、それは不随意運動（dyskinesia）の出
現、薬効時間の短縮、効果の減弱及びWearing
Off現象等であり、これらは程度の差こそあれ、
Ｌ−ドーパを長期に服用した殆んど全ての患者に
出現する。不随意運動とは、顎部を中心に四肢及
び頸部等にみられる無踏病あるいはアテトーゼ様
の異常運動を言い、これは主としてＬ−ドーパの
血中濃度が高い場合に出現しやすく、この予防法
としてＬ−ドーパの投与回数を増やして１回の投
与量を減らしたり、Ｌ−ドーパの投与量そのもの
を減らすことが行なわれている。
またWearing Off現象とは、Ｌ−ドーパの血中
濃度に平衡して症状の回復及び悪化を繰り返すも
ので、その予防法としてＬ−ドーパの投与回数を
増やして血中のＬ−ドーパ濃度の変動を少なくす
るのが有効である。この他、薬効の持続時間の短
縮及び就眠後覚醒時の早朝硬直
（earlymorningstiffness／immobility）等の問題
も、Ｌ−ドーパの血中から速やかな消失又は減少
に起因することが指摘されており［ヨーロピア
ン・ジヤーナル・クリニカル・フアーマコロジー
（Eur.J.Clin.Pharmaclo.）第25巻、第69頁（1983
年）及びエクスペリエンシア（Experientia）第
40巻、第1165頁（1984年）等参照］、これら問題
点を解消するには、血中Ｌ−ドーパ濃度の急激な
上昇を抑えて変動の少ない長期に持続するＬ−ド
ーパ血中濃度を達成することが有効である［ニユ
ーロロジイ（Neurology）第34巻、第1131頁
（1984年）、同第36巻、第739頁（1986年）及びニ
ユー・イングランド・ジヤーナル・メデイシン
（N.Eng.J.Med.）第30巻、第484頁（1984年）等
参照］。
Ｌ−ドーパは、それ自体患者に投与されると急
激な血中Ｌ−ドーパ濃度の上昇を来たし、またそ
の持続時間も短かいため、上記の問題点に対処す
ることが困難である。このため臨床的には、現在
多い時には１日７回以上にも及ぶ頻回投与や静脈
内への持続注入等の試みが行なわれているが、こ
れ等は患者にとつて大きな負担となることは明ら
かである。
Ｌ−ドーパの各種誘導体、特に体内でのＬ−ド
ーパへの変換を前提としたＬ−ドーパのプロドラ
ツグ化の試みは過去にも数多く行なわれている
が、Ｌ−ドーパの血中濃度の持続及びそれに伴う
薬効の持続化に臨床上成功した例はない［ジヤー
ナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）第20巻、第1435頁（1977年）、同第
29巻、第687頁（1986年）、ヨーロピアン・ジヤー
ナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Eur.
J.Med.Chem.）第20巻、第459頁（1985年）、特開
昭47−9567号公報（英国特許第1347375号公報の
関連特許）、同47−31949号公報、同48−72150号
公報（英国特許第1378419号公報の関連特許）及
び米国特許3939253号公報等参照］。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、Ｌ−ドーパの投与に伴う急激
且つ過度の血中Ｌ−ドーパ濃度の上昇による副作
用を抑え、長時間にわたり臨床上有効な血中濃度
を維持し、さらには変動の少ないＬ−ドーパの体
内動態を達成することにより、Ｌ−ドーパに関す
る治療上の諸問題を解決し、その医薬としての価
値を高めんとすることである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、前記の問題点を解決するために
Ｌ−ドーパのプロドラツグ化について鋭意研究し
た結果、後記式［］で表されるＬ−ドーパのモ
ノカテコールエステル体が、その投与時における
急激且つ過度の血中Ｌ−ドーパ濃度の上昇を来た
さず、長時間にわたり臨床上有効な血中濃度を維
持し、さらには変動の少ないＬ−ドーパの体内動
態を与えることを見い出して本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式 ［式中、R1及びR2の一方は水素原子を示し且
つ他方は式：Ｒ−CO−（式中、Ｒは分岐状のC3−
C5アルキル基又は１個のメチル基により置換さ
れていてもよいC3−C6シクロアルキル基を示す）
で表される基を示す］で表されるＬ−ドーパ誘導
体及びその酸付加塩、その製造法並びにパーキン
ソン病の処置におけるその用途を提供するもので
ある。
次に、本明細書の記載において、言及される本
発明の範囲内に包含される各種用語及びその適当
な例について以下に説明する。
「分岐状のC3−C5アルキル基」とは、分岐状
の炭素数３〜５個のアルキル基を意味し、例えば
イソプロピル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、sec−ペンチル基、tert−ペンチル、ネオペ
ンチル基が挙げられる。
「１個のメチル基により置換されていてもよい
C3−C6シクロアルキル基」とは、１個のメチル
基により置換されていてもよい炭素数３〜６個の
シクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、１−メチルシクロプロピル基、１
−メチルシクロブチル基、１−メチルシクロペン
チル基、１−メチルシクロヘキシル基等が挙げら
れる。
前記式［］においてR1及びR2のいずれか一
方のみがアシル基（Ｒ−CO−）を表わし他方は
水素原子であるが、本発明においては、R1が水
素原子であり且つR2がアシル基（Ｒ−CO−）を
表わす式［］の化合物、即ち、下記式 ［式中、Ｒは前記の意味を有する］で表される
化合物の方が一般的には好適である。
さらに好適な化合物は、硝酸塩、Ｒがtert−ブ
チル基、シクロプロピル基又は１−メチルシクロ
プロピル基である式［］の化合物である。
式［］の化合物は存在するアミノ基に基因し
酸付加塩の形で存在することができ、そのような
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩若しく
はリン酸塩等の無機酸との塩、又は例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸
との塩等が挙げられ、特に製薬学的に許容される
酸付加塩が好ましい。
本発明により提供される前記式［］の化合物
及びその塩は、適宜保護されていてもよいＬ−ド
ーパに、一般式 Ｒ−CO−Ｑ ［］ ［式中、Ｑは脱離基を示し、Ｒは前記の意味を
有する］で表されるアシル化剤を作用させ、その
後存在する保護基を除去し、そして必要に応じ
て、生成する一般式［］のＬ−ドーパ誘導体を
酸付加塩に変えることにより製造することができ
る。
ここで「適宜保護されていてもよいＬ−ドー
パ」とは、下記式 で示されるＬ−ドーパの反応性官能基であるカル
ボキシル基、アミノ基及び／又はカテコール部分
に存在する２個の水酸基の一方（即ち、アシル化
を希望しない方の水酸基）が、ペプチド化学の分
野でそれ自体既知の保護基により保護されていて
もよいＬ−ドーパを意味する。かくして、アミノ
基の保護基としては、例えばベンジル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等
が挙げられ、また、カルボキシル基の保護基とし
ては、例えばベンジル基、ベンズヒドリル基、ｐ
−ニトロベンジル基、tert−ブチル基、アリル基
等が挙げられ、さらに水酸基の保護基には、例え
ばベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等が包含される。
上記式［］のＬ−ドーパへの上記の如き保護
基の導入はペプチド化学の分野における常法に従
い行なうことができる。
しかし、上記式［］のＬ−ドーパと式［］
のアシル化剤との反応は、アシル化剤の使用量そ
の他の反応条件を選ぶことにより、Ｌ−ドーパの
反応性官能基を保護しなくても充分に進行するの
で、工程経済的には、Ｌ−ドーパは未保護の状態
で使用するのが好都合である。
一方、上記式［］のアシル化剤における脱離
基（Ｑ）は、カルボン酸のエステル形成性反応性
誘導体（例えばハライド、酸無水物等）の酸残基
部分であることができ、例えば塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子；エトキシカルボニルオキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イソ
プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソ
ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、シクロ
プロパンカルボニルオキシ基、１−メチルシクロ
プロパンカルボニルオキシ基等のアシルオキシ基
が挙げられる。
適宜保護されていてもよいＬ−ドーパと式
［］のアシル化剤との反応は、通常、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、クロロホルム、
塩化メチレン、トリフルオロ酢酸又はそれらの混
合溶媒等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、約
−20℃ないし約100℃、好ましくは約−10℃ない
し約70℃の反応温度で行なうことができる。反応
は、該アシル化剤の種類、反応温度及び溶媒の種
類等により左右されるが、通常30分ないし48時間
で終了する。式［］のアシル化剤の使用量は、
原料のＬ−ドーパが保護されたものであるかどう
か、或いは該アシル化剤の種類及び反応条件等に
より異なり一概には言うことはできないが、一般
に適宜保護されていてもよいＬ−ドーパ１モルに
対して0.8モルないし10モルの範囲内であること
ができる。
特に、カテコール部分の２つの水酸基が保護さ
れていないＬ−ドーパ（そのカルボキシル基及
び／又はアミノ基は適宜保護されていてもよい）
を出発原料として用いる場合、カテコール部分の
ジアシル化を抑制するため、式［］のアシル化
剤の使用量は、上記Ｌ−ドーパ１モルに対して約
0.9ないし約1.1モルの範囲内とすることが望まし
く、そして好ましくは実質的に等モル量で使用す
る。
また、アミノ基が保護されていないＬ−ドーパ
（そのカルボキシル基及び／又は水酸基の１つは
保護されていてもよい）、殊に未保護のＬ−ドー
パを出発原料として使用する場合には、アシル化
反応は該Ｌ−ドーパ１モル当り少なくとも１モ
ル、好ましくは、1.1モルないし10モルの酸の存
在下に行なうのが好都合である。使用し得る酸と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸若しくはリン酸等の無
機酸；例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホン酸若しくはトリフル
オロ酢酸等の有機酸が挙げられる。
一方、アミノ基が保護されているＬ−ドーパを
出発原料として用いる場合には、アシル化反応は
塩基の存在下に反応を行なうことが好ましく、使
用し得る塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基；例えばトリエチ
ルアミン若しくはピリジン等の有機塩基が使用で
きる。かかる塩基の使用量には特に制限はない
が、一般には、上記Ｌ−ドーパ１モル当り１ない
し２モル程度が適当である。
原料の反応系への添加方法の一態様として、適
宜保護されていてもよいＬ−ドーパを前記の溶媒
に溶解又は懸濁した液に、必要ならば塩基又は酸
を添加し、攪拌下で該アシル化剤を10分ないし１
時間を要して滴下する方法が用いられる。また、
予めアシル化剤を調製しておく必要がある場合に
は、予め調製されたアシル化剤に適宜保護されて
いてもよいＬ−ドーパの溶液若しくは懸濁液を滴
下する方法も用いうる。
以上の方法により得られる本発明の式［］の
目的化合物中に保護基が存在する場合には、その
保護基に適した公知の方法により該保護基を除去
することができる。例えばＬ−ドーパのカルボキ
シル基、アミノ基又はカテコール部分の一方の水
酸基がベンジル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ニトロベンジル基等により保護されている場
合には、パラジウム−炭素の如き水素添加触媒の
存在下での接触還元により除去することができ
る。また、Ｌ−ドーパの反応性官能基がtert−ブ
チル基、メトキシメチル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基等で保
護されている場合には、例えば水、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、アニソール等の溶媒中で塩
酸又はトリフルオロ酢酸等の酸で処理することに
より除去することができる。
以上の方法により生成する本発明の式［］の
目的化合物の反応液からの単離精製は、それ自体
公知の方法により行なうことができる。例えば反
応液にエチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン
又はイソプロピルエーテル等の有機溶媒を加えて
結晶を析出させ、この結晶を濾取後、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、エ
チルエーテル又はそれらの混合溶媒により再結晶
するか、さらには生成物が酸付加塩の場合は、該
結晶を水に溶解又は懸濁後、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム等の塩基でPH５〜６に調整し、
結晶を濾取後、必要に応じて水−イソプロパノー
ル等からなる溶媒系で再結晶するか、又は反応液
にエチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン若し
くはイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を析出
させ、この沈殿物を水に溶解後、ダイヤイオン
HP−20R（三菱化成社製）又はアンバーライト
XAD Ｒ（アンバーライト社製）等の非極性吸着
樹脂を担体とするカラムクロマトグラフイーによ
り分離精製し、次いで濃縮して結晶化することに
より精製することができる。なお、必要に応じ
て、前記の方法を適宜組み合せて行なうことも可
能である。
かくして得られる式［］のＬ−ドーパ誘導体
は、必要により、前述した如き無機酸又は有機酸
で処理することにより、酸付加塩に変えることが
できる。
以上の本発明の化合物の製造において原料とし
て使用されるＬ−ドーパは、例えばケミカル・フ
アーマシユーテイカル・ブリチン（Chem.
Pharm.Bull.）第10巻、第657頁（1962年）、ヘル
ベチカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）第
56巻、第1708頁（1970年）及び特開昭47−9576号
公報（英国特許第1347375号公報の関連特許）等
に記載の方法並びにそれに準ずる方法等により容
易に入手可能である。
以上の製造法により得られる本発明の式［］
の化合物、即ちＬ−ドーパのモノＯ−アシル体
は、通常結晶状態では、単一の３−Ｏ−アシル体
あるいは４−Ｏ−アシル体として存在するが、溶
液中では、そのアシル基は３位と４位の水酸基の
間で容易に転移するため混合物として存在するの
が普通である。
本発明のＬ−ドーパのモノＯ−アシル体及びそ
の酸付加塩は優れた抗パーキンソン病活性を有し
ており、パーキンソン病処置剤として有用であ
る。本発明のＬ−ドーパのモノＯ−アシル体を該
処置剤として使用する場合、該化合物は経口又は
非経口投与に適した通常の製剤上の有機又は無機
の担体又は希釈剤と共に該化合物を含む通常の製
薬学上の調製物の形で製剤され、該調製物は非経
口的又は経口的に投与することができる。これら
の製薬学上の調製物は通常の有機又は無機の無毒
性の不活性担体又は希釈剤、例えばゼラチン、乳
糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプ
ン、マイクロクリスタリンワツクス、白色ワセリ
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リ
ン酸ナトリウム、無水リン酸カルシウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タル
ク、植物油、ベンジルアルコール、アルビアゴ
ム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリ
コール等を含むことができる。この製薬学上の調
製物は、通常の固体の投与形態、例えば錠剤、糖
衣錠、坐薬又はカプセル等あるいは通常の液体の
投与形態、例えば溶液、懸濁液又は乳液等である
ことができる。製薬学上の組成物は通常の製薬学
的処理、例えば滅菌することができ、そして及
び／又は通常の製剤上の添加物、例えば防腐剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するた
めの塩、緩衡剤等を含むこともできる。該調製物
は式［］の活性成分を１重量％〜99重量％及び
不活性担体又は希釈剤１重量％〜99重量％を、好
ましくは該活性成分を約25重量％〜約95重量％及
び該不活性担体又は希釈剤５重量％〜75重量％を
含むように調製される。
さらにそれらは又、他のＬ−ドーパの価値を高
める上で治療上有用な物質を含むことができる。
その治療上有用な物質としては、例えば末梢血管
でのＬ−ドーパの脱炭酸を抑制する作用をもつ、
例えば（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジ
ヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（一般名：
カルビドーパ）、DL−セリン２−｛（２，３，４−
トリヒドロキシフエニル）メチル｝ヒドラジド
（一般名：ベンセラジド）等のアリールアミノ酸
脱炭酸酵素阻害剤が挙げられる。これらアリール
アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤は、式［］のＬ−ド
ーパ誘導体又はその塩１モルに対し、一般に１な
いし1/15モル、好ましくは1/2ないし1/10モルの
割合で配合することができる。
本発明のＬ−ドーパのモノＯ−アシル体をパー
キンソン病処置剤として使用する場合、その投与
量及び投与回数は、症状の程度、患者の年令、体
重及び他の薬剤と併用の場合にはその種類等によ
り異なるが、一般に経口投与の場合には成人１日
あたり0.5mg／Kg〜50mg／Kgを１ないし数回に分
けて投与するのが好ましい。
以下に本発明化合物の試験例を示し、具体的に
その有用性を明らかにする。
また、以下の試験例で用いる薬剤は次の意味を
有する。
化合物Ａ：４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ 化合物Ｂ：４−Ｏ−（１−メチルシクロプロパン
カルボニル）−Ｌ−ドーパ 試験例 １ 薬剤経口投与後の血中Ｌ−ドーパ濃度の測定
（ラツト） 予め18時間絶食させた７〜８週令の雄性SDラ
ツト（ｎ＝４）に、上記の試験薬剤を含む薬剤調
製液（対照薬Ｌ−ドーパ20mg又はそれと等モル量
の各試験薬剤をカルビドーパ４mgとともに0.5％
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び0.1
％Tween80を含む水20mlに溶解又は懸濁させた
もの）各10ml／Kg（Ｌ−ドーパに換算した投与量
10mg当量／Kg）を経口投与した。投与直後血び投
与各15、30、60、90、120、150、180、240、300
及び360分後に、予め実験開始３日前に挿管され
脛動脈カニユーレにより、ヘパリン処理したガラ
スキヤピラリーを用いて血液各120μlを採取した。
採取された血液は直ちに遠心分離（3000rpm、10
分間、４℃）し、得られたプラズマ40μに0.1％
EDTA・2Na及び0.05％グルタチオンを含む0.5
規定過塩素酸水溶液160μを加えて再び遠心分
離（10000rpm、10分間、４℃）により除タンパ
クする。得られた上澄を電気化学検出器付高速液
体クロマトグラフイー装置［カラム：Nuceosil
C18（5μm）250mm×4.6mmφ、移動相：0.1Mクエン
酸／0.1Mクエン酸ナトリウム＝1/2（0.1mM
EDTA・2Naを含む）、流速：0.8ml／min、印加
電圧：600mV］にかけ、Ｌ−ドーパ濃度を測定
した。
結果は図１〜３に示されるように、各試験薬剤
の血中Ｌ−ドーパ濃度は、対照薬Ｌ−ドーパのそ
れに比べて投与直後の急激な上昇及び消失が見ら
れず、またその持続時間も顕著に延長されるな
ど、臨床的に好ましい血中濃度推移を示した。さ
らにその際の血中濃度−時間曲線下の面積
（AUC）はＬ−ドーパのそれに比べていずれも優
れて高値であつた。
試験例 ２ 薬剤経口投与後の血中Ｌ−ドーパ濃度の測定
（イヌ） 予め20時間絶食させ、且つ薬剤投与15分前にハ
ロペリドール0.05mg／Kgを静注したビーグル犬
（ｎ＝４）に薬剤調製液（対照薬Ｌ−ドーパ1.00
ｇ又はそれと等モル量の試験薬剤を、カルビドー
パ0.2ｇとともに0.5％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム及び0.1％Tween80を含む水200mlに
懸濁させたもの）、各2.0ml／Kg（Ｌ−ドーパに換
算した投与量10mg当量／Kg）を経口カテーテルを
用いて経口投与した。投与直後及び投与各15、
30、60、90、120、180、240、360、480分後に、
橈側皮静脈より、ヘパリン処理した注射筒にて血
液各１mlを採取した。採取された血液は試験例１
と同様な処理の後、Ｌ−ドーパ濃度を測定した。
結果は図４〜６に示されるように、各試験薬剤
の血中Ｌ−ドーパ濃度は、対照薬Ｌ−ドーパのそ
れに比べて投与直後の急激な上昇及び消失がみら
れず、またその持続時間も顕著に延長されるな
ど、臨床的に好ましい血中濃度推移を示した。さ
らにその際のAUCはＬ−ドーパのそれよりいず
れも優れて高値であつた。
試験例 ３ 薬剤静注後の血中Ｌ−ドーパ濃度の測定（ラツ
ト） 予め、18時間絶食させた７〜８令の雄性SDラ
ツト（ｎ＝３）に、対照薬Ｌ−ドーパ20mg又はそ
れと等モル量の化合物Ａを50％のプロピレングリ
コールを含有する生理食塩水に10mg／mlの濃度で
それぞれ溶解し、両者の投与量がＬ−ドーパに換
算して10mg当量／Kgになる量を静脈内投与した。
投与直後及び投与各５、15、30、45、60、90、
120、150、180及び240分後に、予め実験開始３日
前に挿入された頸動脈カニユーレにより、ヘパリ
ン処理したガラスキヤピラリーを用いて、血液各
120μを採取した。採取された血液は、試験例
１と同様な処理の後、Ｌ−ドーパ濃度を測定し
た。
結果は、図７に示されるように、化合物Ａは静
注後、体循環中で速やかに分解され、Ｌ−ドーパ
に変換する。また、その際の変換率は極めて高
く、約100％と予想される。このことより、化合
物Ａの生物学的利用能の高さ及び毒性の低さが予
想され、化合物Ａは、Ｌ−ドーパのプロドラツグ
として好適な性質を備えている。
試験例 ４ In Situ結紮ループ法による小腸腔内及び小腸
組織内のＬ−ドーパ濃度の測定（ラツト） ８週令の雄性ラツト（ｎ＝３）を実験前一晩絶
食した後、エーテル麻酔下、開腹して空腸部に長
さ８cmの結紮ループを作成した。化合物A1.47mg
及び対照薬のＬ−ドーパ1.00mgをそれぞれカルビ
ドーパ0.4mgと合わせて0.5％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム0.5mlに懸濁し、懸濁液を各
個にループ内に注入し、ループを腹腔内に浸した
後開腹部を縫合した。一定時間後にループを再び
取り出し、ループ内の内容物を氷冷生理食塩水で
十分洗浄後、外側の小腸組織に19倍量の塩酸酸性
エタノールを加え、ホモジナイズした。洗液及び
ホモジネトの遠心分離（3000rpm、10分間、４
℃）上清を適宜希釈する。この溶液のＬ−ドーパ
の濃度を試験例１に記載した方法で、また化合物
Ａの濃度を以下の方法により測定した。即ち、こ
の液に0.5容量のオルトフタルアルデヒド試薬
［オルトフタルアルデヒド８mg及びＮ−アセチル
システイン８mgをメタノール200μと81ｍＭホ
ウ酸緩衝液（PH8.0）800μの混液に溶解して調
製］を加えて、プレカラム蛍光ラベル化し、次い
でサンプル中の化合物Ａの濃度を蛍光検出器付き
高速液体クロマトグラフイー装置［カラム：ゾル
バツクスC8（5μm）250mm×4.6mmφ、移動相：メ
タノール含有Mcllvaine緩衝液、流速：1.0ml／
min、検出波長：ex.340nm／qmi.450nm］によ
り測定した。
結果は図８及び図９に示されるように、化合物
Ａ投与後の小腸内腔（洗液）及び小腸組織（ホモ
ジネート）中のＬ−ドーパ濃度は、Ｌ−ドーパ投
与後のそれに比べて、持続的であり且つ変動が少
ない。また、極めて低い濃度に維持されることか
ら、Ｌ−ドーパの臨床応用上特に問題とされる悪
心、嘔吐、食欲不振ひいては潰瘍等の消化器系副
作用の低減が期待できる。
試験例 ５ 急性毒性 (1) 経口投与 試験薬剤をTween80 0.1％を含む0.5％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁
してマウス（ddY系雄性、体重24〜31ｇ、ｎ＝
５）に経口投与し、投与後一週間までの致死率
を観察した。試験化合物（化合物Ａ及び化合物
Ｂ）の毒性は極めて低く、そのLD50値はいず
れも６ｇ／Kg以上であつた。また対照薬剤のＬ
−ドーパのLD50値は3.2ｇ／Kgであつた。
(2) 腹腔内投与 試験薬剤を滅菌生理食塩水に懸濁し、マウス
（ddy系雄性、体重24〜29ｇ、ｎ＝５）に腹腔
内投与し、投与後一週間までの致死率を観察し
た。
試験化合物（化合物Ａ）の毒性は極めて低
く、1800mg／Kgの腹腔内投与においても死亡例
は認められなかつた。また対照薬剤のＬ−ドー
パは、1250mg／Kgの腹腔内投与により５匹中２
匹に死亡例が認められ、1800mg／Kgの腹腔内投
与においては全ての被験マウスの死亡が確認さ
れた。
実施例 実施例 １ Ｌ−ドーパ3.00ｇをテトラヒドロフラン50mlに
懸濁し、５〜10℃の氷冷攪拌下に、70％過塩素酸
水溶液1.5mlを加えて均一溶液とする。この液に
塩化ピバロイル9.00mlを約10分間を要して滴下
し、その後室温で24時間反応する。反応液に石油
エーテル200mlを加え、沈殿した生成物をデカン
テーシヨンにより分離後、水100mlに溶解する。
この液をダイヤホンHP−20（カラム容積約100
ml）に展開し、流出液が中性になるまで水洗後40
％含水メタノルを通液して生成物を溶出させる。
目的物を含むフラクシヨンを濃縮（約50ml）後、
氷室に一夜放置し、生成物を濾取後、10％含水イ
ソプロピルアルコールから再結晶すると、４−Ｏ
−ピバロイル−Ｌ−ドーパ（化合物Ａ）2.91ｇ
（収率68％）が得られる。
融点：228〜230℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3178，2980，1743，1635，1590，
1521，1440，1419，1302，1242，1137 MS（FAB）ｍ／ｚ：282（M+＋１〕 本化合物は、塩化水素を含有するメタノール中
でNMRを測定する場合は単一化合物のシグナル
を与えるが、中性のメタノール中に存在する場合
は、３−（４−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキ
シ）フエニル−Ｌ−アラニンと３−（３−ヒドロ
キシ−４−ピバロイルオキシ）フエニル−Ｌ−ア
ラニンの混合物であり、下記の分析データを有す
る。
NMR（CD3OD）δ：1.35（9H，Ｓ），2.90＋2.91
（1H，dd×２，Ｊ＝14.4Hz及び8.9Hz），3.23
＋3.26（1H，dd×２，Ｊ＝14.4Hz及び4.4Hz），
3.72＋3.73（1H，dd×２，Ｊ＝8.9Hz及び4.4
Hz），6.76＋7.03（1H，dd×２，J1＝8.3Hz及
び1.9Hz，J2＝7.9Hz及び2.2Hz），6.89（1H，ｄ
×２，J1＝8.3Hz，J2＝9.9Hz），6.88＋6.0
（1H，ｄ×２，J1＝1.9Hz，J2＝2.2Hz） 実施例 ２ 出発原料としてＬ−ドーパ3.00ｇ、70％過塩素
酸水溶液1.5ml及び１−メチルシクロプロパンカ
ルボン酸クロリド10.0ｇを用い、45℃で42時間反
応後、実施例１と同様な処理を行なうと、４−Ｏ
−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−Ｌ−
ドーパ（化合物Ｂ）3.00ｇ（収率70.7％）が得ら
れる。
融点：228〜230℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3178，2974，1734，1635，1521，
1443，1419，1146 MS（FAB）ｍ／ｚ：280〔M+＋１〕 NMR（CD3OD）δ：0.89（2H，dd，Ｊ＝3.9Hz及
び6.9Hz），1.41（3H，Ｓ），1.42（2H，dd.J＝
3.9Hz及び6.9Hz），3.03＋3.05（1H，dd×２，
Ｊ＝14.5Hz及び8.1Hz），3.25＋3.27（1H，dd
×２，Ｊ＝5.1Hz及び13.1Hz），4.17＋4.19
（1H，dd×２，Ｊ＝8.1Hz及び5.1Hz），6.86〜
6.95Hz（2H，ｍ），6.77＋7.03（1H，dd×２，
J1＝2.3Hz及び8.7Hz，J2＝8.4Hz及び2.3Hz） 実施例 ３ 出発原料としてＬ−ドーパ1.00ｇ、70％過塩素
酸水溶液0.5ml及びシクロプロパンカルボン酸ク
ロリド3.00ｇを用い、また溶媒としてテトラヒド
ロフラン20mlを用い、室温で１時間反応後、実施
例１と同様な処理を行なうと、４−Ｏ−シクロプ
ロパンカルボニル−Ｌ−ドーパ（化合物Ｃ）0.46
ｇ（収率17.0％）が得られる。
融点：238〜240℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3196，1746，1662，1608，1575，
1443，1413，1386，1354，1245，1149 MS（FAB）ｍ／ｚ：266〔M+＋１〕 NMR（CD3DCl）δ：1.04〜1.10（4H，ｍ），1.86
〜1.94（1H，ｍ），3.06（1H，dd，Ｊ＝14.3Hz
及び8.6Hz），3.28（1H，dd，Ｊ＝14.3Hz及び
5.1Hz），4.23（1H，dd，Ｊ＝8.0Hz及び5.11
Hz），6.77（1H，dd，Ｊ＝8.2Hz及び2.3Hz），
6.88（1H，dd，Ｊ＝2.3Hz），6.96（1H，ｄ，
Ｊ＝8.2Hz） 実施例 ４ 出発原料としてＬ−ドーパ1.00ｇ、70％過塩素
酸水溶液0.5ml及び３，３−ジメチルブチリルク
ロリド3.00ｇを用い、また溶媒としてジオキサン
30mlを用い、室温にて17時間反応後、実施例１と
同様な処理を行なうと、４−Ｏ−（３，３−ジメ
チルブチリル）−Ｌ−ドーパ（化合物Ｄ）0.23ｇ
（収率15.6％）が得られる。
融点：255〜258℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3100，2962，1752，1611，1521，
1443，1332，1296，1244，1116，831 MS（FAB）ｍ／ｚ：296〔M+＋１〕 NMR（CD3OD）δ：1.13＋1.14（9H，ｓ×２），
2.47＋2.48（2H，ｓ×２），3.03＋3.06（1H，
dd×２，Ｊ＝14.3Hz及び8.9Hz），3.28＋3.31
（1H，dd×２，Ｊ＝14.3Hz及び4.4Hz），4.20
＋4.22（1H，dd×２，Ｊ＝8.9Hz及び4.4Hz），
6.88〜6.96（2H，ｍ），6.77＋7.03（1H，dd×
２，J1＝8.2Hz及び２，２Hz，J2＝8.0Hz及び
1.9Hz） 実施例 ５ Ｌ−ドーパ2.00ｇをトリフルオロ酢酸6.0mlに
溶解し、塩化ピバロイル1.40mlを加えて室温で16
時間反応する。減圧下トリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に溶解後実施例１と同様な処理を行
なうと、４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ1.50ｇ
（収率53.4％）が得られる。本化合物のスペクト
ルデータは実施例１の化合物のそれと一致する。
実施例 ６ Ｌ−ドーパ過塩素酸塩3.20ｇをテトラヒドロフ
ラン15mlに溶解し、塩化ピバロイル1.60mlを加え
て50〜60℃で１時間反応する。反応終了後溶媒を
減圧留去し、残渣を水に溶解後実施例１と同様な
処理を行なうと、４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドー
パ1.40ｇ（収率49.8％）が得られる。本化合物の
スペクトルデータは実施例１の化合物のそれと一
致する。
実施例 ７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ドーパ
3.30ｇを水50mlとエーテル10mlの混液に溶解し、
氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液10ml
及び塩化ピバロイル1.20ｇのエーテル溶液（10
ml）を、PH6.0〜8.0を保ちながら30分間を要して
少しずつ同時に滴下する。滴下終了後１時間室温
で攪拌し、酢酸エチル50mlを加えて希釈後、２規
定塩酸を加えてPH2.0に調整する。有機層を分取
し、水洗後無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、乾燥剤を濾別後減圧下に溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−100，120ｇ；塩化メチレン／メタノー
ル＝５／１にて溶出）により精製すると、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−モノ−Ｏ−ピバロイル
−Ｌ−ドーパ2.60ｇ（収率62.6％）が淡黄色のガ
ラス状固体として得られる。
IRνKBr naxcm-1：3376，2980，1734，1614，1344，
1293，1236，1059，738，699 NMR（CDCl3）δ：1.35＋132（9H，ｓ×２），
2.92〜3.12（2H，ｍ），4.41〜4.65（1H，ｍ），
5.01〜5.19（2H，ｍ），5.41（1H，ｄ，Ｊ＝7.4
Hz），6.59〜7.41（8H，ｍ） 上記で得られたモノ−Ｏ−ピバロイル体1.00ｇ
をメタノール50mlに溶解し、５％パラジウム−炭
素触媒0.1ｇの存在下、５Kg／cm2の水素圧で４時
間接触還元する。触媒を濾別後溶媒を減圧留去す
ると、４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ0.41ｇ
（還元収率60.5％）が得られる。本化合物のスペ
クトルデータは、実施例１で得られた化合物のそ
れと一致する。
実施例 ８ (a) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ドーパ
ベンジルエステル852mgをアセトン20mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム52mg、塩化ベンジル254
mg及び炭酸カリウム622mgを加えた後、アルゴ
ン雰囲気下に17時間攪拌還流する。反応終了
後、無機塩を濾去し、濾液を減圧濃縮後残渣を
分取中圧液体クロマトグラフイー〔Lobar
column Si 60（メルク社製）使用、溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝10／１〜６／１〕によ
り精製すると、下記の二種の異性体生成物が得
られる。〔なお、両異性体の構造確認は、それ
ぞれの化合物をアセトン中ヨウ化メチルと炭酸
カリウムによりＯ−メチル化後、メタノール中
10％パラジウム−炭素触媒存在下に接触還元し
て対応する４−Ｏ−メチル−Ｌ−ドーパと３−
Ｏ−メチル−Ｌ−ドーパに導き、両化合物を別
途に合成された標品「ジヤーナル・オブ・オル
ガニツクケミストリー（J.Org.Chem.）、第21
巻、第4696頁（1961年）」と比較することによ
り行なつた。〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ベ
ンジルオキシ−４−ヒドロキシ）フエニル−Ｌ−
アラニンベンジルエステル 収量 354mg（淡黄色油状物；収率42％） IRνKBr naxcm-1：3376，2926，1722，1518，1458，
1389，1344，1275，1236，1197，1122，
1059，1026，741，699 MS（FAB）ｍ／ｚ：512（M+＋１〕，378（base
peak） NMR（CDCl3）δ：3.04（2H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz），
4.65〜4.68（1H，ｍ），4.89〜5.15（6H，ｍ），
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝8.1Hz），5.56（1H，ｓ），
6.52（1H，dd，Ｊ＝8.1Hz及び1.7Hz），6.63
（1H，ｄ，Ｊ＝1.7Hz），6.77（1H，ｄ，Ｊ＝
8.1Hz），7.32〜7.40（15H，ｍ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−ベ
ンジルオキシ−３−ヒドロキシ）フエニル−Ｌ−
アラニン ベンジルエステル 収量 310mg（淡黄色油状物；収率36％） IRνKBr naxcm-1：3412，3070，3040，2744，1728，
1593，1515，1458，1389，1341，1275，
1128，1059，1026，915，855，738，699 MS（FAB）ｍ／ｚ：512（M+＋１〕，167（base
peak） NMR（CDCl3）δ：3.01（2H，ｄ，Ｊ＝5.6Hz），
4.65（1H，ｍ），5.04（2H，ｓ），5.07（2H，
ｓ），5.14（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），5.59（1H，ｓ），6.46（1H，dd，Ｊ＝1.9
Hz及び8.1Hz），6.66（1H，ｄ，Ｊ＝1.9Hz），
6.73（1H，ｄ，Ｊ＝8.1Hz），7.25〜7.40（15H，
ｍ） (b) 実施例８(a)で得られた３−ベンジルオキシ体
208mgをジメチルホルムアミドに溶解し、４−
ジメチルアルミノピリジン126mg、トリエチル
アミン124mg及び塩化ピバロイル148mgを加えて
35分間100℃で加熱攪拌する。反応終了後反応
液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分取後飽
和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロ
マトグラフイー〔Kiesel gel 60F254Art 5744
（メルク社製）使用、展開溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝10／３〕により精製後、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル及びヘキサンの混
液から再結晶すると、Ｎ−ベンジルオキシ−３
−（３−ベンジルオキシ−４−ピバロイルオキ
シ）フエニル−Ｌ−アラニン ベンジルエステ
ル110mg（収率45％）が得られる。
融点：71〜72℃ IRνKBr naxcm-1：1755，1716，1509，1461，1395，
1350，1287，1266，1215，1188，1158，
1122，1056，1029，756，699 MS（EI，精密質量測定）：C36H37O7N （実測値595，2568／理論値595，2570） NMR（CDCl3）δ：1.24（9H，ｓ），3.08（2H，
ｄ，Ｊ＝5.3Hz），4.68〜4.71（1H，ｍ），4.84
（2H，ｓ），5.05〜5.14（4H，ｍ），5.29（1H，
ｄ，Ｊ＝7.9Hz），6.60（1H，dd，Ｊ＝8.2Hz及
び2.0Hz），6.71（1H，ｍ），6.86（1H，ｄ，Ｊ
＝8.2Hz），7.23〜7.37（15H，ｍ） (c) 実施例８(a)で得られた４−ベンジルオキシ体
を原料に用い、上記(b)と同様な反応を行なう
と、Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジル
オキシ−３−ピバロイルオキシ）フエニル−Ｌ
−アラニン ベンジルエステルが無色油状物と
して得られる。
IRνKBr naxcm-12974，1752，1515，1458，1389，
1344，1266，1215，1122，1059，1026，741，
696 （MS（EI，精密質量測定）：C36H37O7N （実測値595，2577／理論値595，2570） NMR（CDCl3）δ：1.24（9H，ｓ），3.03（2H，
ｄ，Ｊ＝5.7Hz），4.65〜4.67（1H，ｍ），4.97
（2H，ｓ），5.09（2H，ｓ），5.11（2H，ｓ），
5.32（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），6.79〜6.80（3H，
ｍ），7.23〜7.39（15H，ｍ） (d) 実施例８の(b)で得られた４−ピバロイルオキ
シ体99mgを15％塩化水素−メタノール溶液
223μlとメタノール６mlの混液に溶解し、10％
パラジウム−炭素触媒367mgの存在下、４Kg／
cm2の水素圧で６時間接触還元する。還元終了後
触媒を濾別し、濾液を減圧乾燥後エチルエーテ
ルにより処理すると、４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ
−ドーパ塩酸塩30mg（収率64％）が得られる。
融点：170〜173℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3424，2980，1737，1611，1524，
1485，1440，1404，1371，1296，1236，1131 NMR（CD3OD／DCl）δ：1.35（9H，ｓ），3.06
（1H，dd，Ｊ＝14.5Hz及び7.9Hz），3.28（1H，
dd，Ｊ＝14.5Hz及び5.2Hz），4.23（1H，dd，
Ｊ＝7.9Hz及び5.2Hz），6.78（1H，dd，Ｊ＝
8.2Hz及び2.2Hz），6.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），
6.92（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz） (e) 実施例８の(c)で得られた３−ピバロイルオキ
シ体を原料に用いて、実施例８の(d)と同様な反
応を行なうと、３−ピバロイル−Ｌ−ドーパ塩
酸塩が得られる。
融点：140〜145℃（分解） IRνKBr naxcm-1：2980，1740，1626，1524，1488，
1449，1401，1371，1293，1251，1203，1137 NMR（CD3OD／DCl）δ：1.36（9H，ｓ），3.08
（1H，dd，Ｊ＝14.8Hz及び7.6Hz），3.26（1H，
dd，Ｊ＝14.8Hz及び4.9Hz），4.22（1H，dd，
Ｊ＝7.6Hz及び4.9Hz），6.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.9
Hz），6.94（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），7.04（1H，
dd，Ｊ＝8.5Hz及び1.9Hz） 実施例 ９ ４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ147部、カル
ビドーパ10部、乳糖35部、トウモロコシデンプン
13.5部及びカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム12部を合わせて混合した粉末に、メチルセルロ
ース６部と適量の水から調製した練合液を加えて
練合し、造粒乾燥した後、ステアリン酸マグネシ
ウム1.5部を加えて混合し、一錠225mgの錠剤を製
造する。
実施例 10 ４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ147部、カル
ビドーパ25部、乳糖27部、トウモロコシデンプン
9.5部及びカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム９部を用い、さらに、メチルセルロース６部及
びステアリン酸マグネシウム1.5部を用いて、実
施例15と同様な操作を行ない、一錠225mgの錠剤
を製造する。
実施例 11 ４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ442部、トウ
モロコシデンプン45部、結晶セルロース40部及び
カルボキシメチルセルロース20部を混合し、更
に、ステアリン酸マグネシウム３部を加えて混合
した後、直接打錠法により、一錠550mgの錠剤を
製造する。
実施例 12 ４−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ドーパ147mg、トウ
モロコシデンプン32mg、カルビドーパ25mg、乳糖
43mg及びステアリン酸マグネシウム２mgを混合
し、２号カプセルに充填してカプセル剤を製造す
る。
発明の効果 Ｌ−ドーパの抗パーキンソン病作用は、一般に
血中Ｌ−ドーパ濃度に相関することが知られてお
り、本発明の薬剤は、この血中Ｌ−ドーパ濃度に
関して、臨床的に好ましい体内動態をもたらす。
即ち本薬剤は投与後、Ｌ−ドーパ濃度の急激な上
昇、速やかな消失を来たすことなく長期に臨床的
に有効な血中Ｌ−ドーパ濃度を維持する。また本
薬剤の生物学的利用能（bioavailability）は良好
であり、プロドラツクとしての親化合物であるＬ
−ドーパに換算した場合の投与量を減らすことも
可能である。さらに本薬剤の毒性は極めて低く、
長期の服用を余儀なくされるパーキンソン症の治
療・処置に供するのに極めて好適である。
【図面の簡単な説明】
第１図はＬ−ドーパのラツトへの経口投与時の
血中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を示す。第２図は
化合物Ａのラツトへの経口投与時の血中Ｌ−ドー
パ濃度の経時変化を示す。第３図は化合物Ｂのラ
ツトへの経口投与時の血中Ｌ−ドーパ濃度の経時
変化を示す。第４図はＬ−ドーパのビーグル犬へ
の経口投与時の血中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を
示す。第５図は化合物Ａのビーグル犬への経口投
与時の血中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を示す。第
６図は化合物Ｂのビーグル犬への経口投与時の血
中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を示す。第７図は化
合物Ａ（〇）及びＬ−ドーパ（●）のラツトへの
静脈内投与時の血中Ｌ−ドーパ濃度の経時変化を
示す。第８図はIn Situ結紮ループ法によるラツ
トの小腸腔内における、化合物Ａ注入後の化合物
Ａ（△）及びＬ−ドーパ（〇）、またＬ−ドーパ注
入後のＬ−ドーパ（●）の量の経時変化を示す。
第９図はIn Situ結紮ループ法によるラツトの小
腸組織内における、化合物Ａ注入後の化合物Ａ
（△）及びＬ−ドーパ（〇）、またＬ−ドーパ注入
後のＬ−ドーパ（●）の量の経時変化を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1及びR2の一方は水素原子を示し且
    つ他方は式：Ｒ−CO−（式中、Ｒは分岐状のC3−
    C5アルキル基又は１個のメチル基により置換さ
    れていてもよいC3−C6シクロアルキル基を示す）
    で表される基を示す］で表されるＬ−ドーパ誘導
    体又はその酸付加塩。 ２ R1及びR2の一方が水素原子であり且つ他方
    がピバロイル基、シクロプロパンカルボニル基又
    は１−メチルシクロプロパンカルボニル基である
    第１請求項記載のＬ−ドーパ誘導体又はその酸付
    加塩。 ３ R1が水素原子であり、R2がピバロイル基、
    シクロプロパンカルボニル基又は１−メチルシク
    ロプロパンカルボニル基である第１請求項記載の
    Ｌ−ドーパ誘導体又はその酸付加塩。
JP63227086A 1987-09-18 1988-09-10 Ｌ‐ドーパ誘導体 Granted JPH02138A (ja)

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