JPH0631228B2 - 新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤 - Google Patents
新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤Info
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- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は医薬、特に抗アナフイラキシー剤、抗血栓症
剤、抗虚血症剤、免疫抑制剤として対応する医療活性を
有する抗ＰＡＦ剤〔(PAFは血小板凝集因子(platelets a
ggregation factor)を意味する〕として有用な新規な５
−（ω−アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒド
ロフラン類及び５−（ω−アンモニオアシルオキシメチ
レン）テトラヒドロチオフエン類に関し、またそれらの
製造法並びにそれらを有効成分として含有する抗PAF剤
に関する。
剤、抗虚血症剤、免疫抑制剤として対応する医療活性を
有する抗ＰＡＦ剤〔(PAFは血小板凝集因子(platelets a
ggregation factor)を意味する〕として有用な新規な５
−（ω−アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒド
ロフラン類及び５−（ω−アンモニオアシルオキシメチ
レン）テトラヒドロチオフエン類に関し、またそれらの
製造法並びにそれらを有効成分として含有する抗PAF剤
に関する。
すなわち、本発明の第１の発明は一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフェニル基又は随意に置換されていてもよいフ
ェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５個
の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且つ
前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類である。
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフェニル基又は随意に置換されていてもよいフ
ェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５個
の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且つ
前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類である。
また、本発明の第２の発明は、不活性溶媒中でトリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド及びピリジンの存
在下に次式（Ｉ） （式中、Ｘ及びＲは後記の意味を表わす）で示される化
合物を次式（II） （式中、ｎは後記の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす）で示される化合物と反応させ次式（III） （式中、Ｘ，ｎ，Ｒ及びＹは後記又は前記の意味を表わ
す）で示される中間体を生成させ、そして最後に前記の
式（III）の中間体のハロ基Ｙをピリジンに置換するこ
とからなる一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフエニル基、又は随意に置換されていてもよい
フェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５
個の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且
つ前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次
式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類の製造法である。
プロピルベンゼンスルホニルクロリド及びピリジンの存
在下に次式（Ｉ） （式中、Ｘ及びＲは後記の意味を表わす）で示される化
合物を次式（II） （式中、ｎは後記の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす）で示される化合物と反応させ次式（III） （式中、Ｘ，ｎ，Ｒ及びＹは後記又は前記の意味を表わ
す）で示される中間体を生成させ、そして最後に前記の
式（III）の中間体のハロ基Ｙをピリジンに置換するこ
とからなる一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフエニル基、又は随意に置換されていてもよい
フェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５
個の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且
つ前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次
式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類の製造法である。
さらにまた、本発明の第３の発明は、有効成分として一
般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフエニル基又は随意に置換されていてもよいフ
ェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５個
の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且つ
前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類の少なくとも一つの化合物を
薬学的に受容できる希釈剤又は担体と混合して含有する
ことを特徴とする抗PAF剤である。
般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフエニル基又は随意に置換されていてもよいフ
ェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５個
の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わし、且つ
前記のフエニル基又はフエニルアルキル基における次式 で示されるフエニル環の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ，CH3又はO
CH3であつて、そしてＺ は薬学的に受容できるアニオ
ンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及び
テトラヒドロチオフエン類の少なくとも一つの化合物を
薬学的に受容できる希釈剤又は担体と混合して含有する
ことを特徴とする抗PAF剤である。
本発明は各々の前記の本発明の化合物の可能な立体異性
体又はそれらの混合物の形態での本発明の化合物に関す
る。
体又はそれらの混合物の形態での本発明の化合物に関す
る。
本発明の化合物は特に抗アナフイラキシー剤、抗血栓症
剤、抗虚血症剤、免疫抑制剤のような対応する活性を有
する抗ＰＡＦ剤（ＰＡＦは血小板凝集因子platelets ag
gregation factorを意味する）、として有効であり、且
つ腎臓の免疫改善に対して、種々のシヨツクに対して、
例えばエンドトキシン（菌体内毒素）によつて生起され
る皮膚アレルギーや腸の潰瘍に対しても効果がある。更
に、本発明の化合物は、強力な抗コリンエステラーゼ活
性を有することによつてアルツハイマー病の治療に有用
であり得る。
剤、抗虚血症剤、免疫抑制剤のような対応する活性を有
する抗ＰＡＦ剤（ＰＡＦは血小板凝集因子platelets ag
gregation factorを意味する）、として有効であり、且
つ腎臓の免疫改善に対して、種々のシヨツクに対して、
例えばエンドトキシン（菌体内毒素）によつて生起され
る皮膚アレルギーや腸の潰瘍に対しても効果がある。更
に、本発明の化合物は、強力な抗コリンエステラーゼ活
性を有することによつてアルツハイマー病の治療に有用
であり得る。
本発明の化合物は次式（Ｉ） （式中、Ｘ及びＲは前記の意味を有する）で示される化
合物を次の式（II） （式中で、ｎは前記の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子
を表わす）で示される化合物と反応させることによつて
製造し得る。
合物を次の式（II） （式中で、ｎは前記の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子
を表わす）で示される化合物と反応させることによつて
製造し得る。
反応は適切に不活性溶媒例えば乾燥したクロロホルム中
でトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド及びピ
リジンの存在下に室温で行なわれ、次式（III） （式中、Ｘ，ｎ，Ｒ及びＹは前記の意味を表わす）で示
される中間体を生成し、この式（III）の化合物を更に
ピリジンで処理するとによつて標題の化合物、すなわち
式(A)の新規な５−（ω−アンモニオアシルオキシメチ
レン）テトラヒドロフラン類又は５−（ω−アンモニオ
アシルオキシメチレン）テトラヒドロチオフエンが得ら
れる。
でトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド及びピ
リジンの存在下に室温で行なわれ、次式（III） （式中、Ｘ，ｎ，Ｒ及びＹは前記の意味を表わす）で示
される中間体を生成し、この式（III）の化合物を更に
ピリジンで処理するとによつて標題の化合物、すなわち
式(A)の新規な５−（ω−アンモニオアシルオキシメチ
レン）テトラヒドロフラン類又は５−（ω−アンモニオ
アシルオキシメチレン）テトラヒドロチオフエンが得ら
れる。
前記の式（Ｉ）の化合物は次式（IV） （式中、Ｒは前記の意味を表わす）のトリオールを保護
基を用いてメシル化し、次いでそれぞれH2O又はNa2Sで
処理することによつて環化してテトラヒドロフラン環又
はテトラヒドロチオフエン環にする多段法で製造し得え
る。
基を用いてメシル化し、次いでそれぞれH2O又はNa2Sで
処理することによつて環化してテトラヒドロフラン環又
はテトラヒドロチオフエン環にする多段法で製造し得え
る。
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。
実施例１ ２−トリデシル−５−（５−ピリジニオペンタノイルオ
キシメチレン）テトラヒドロフランクロリド〔前記の一
般式(A)でＸ＝Ｏ，ｎ＝４，Ｒ＝CH3(CH2)12，Ｚ ＝Cl
の化合物〕の製造 工程ａ：２−トリデシル−５−（５−クロロペンタノイ
ルオキシメチレン）テトラヒドロフラン〔前記の一般式
(III)でｎ＝４，Ｙ＝Clの化合物〕の製造 乾燥したCHCl3（２０ｍ）及びピリジン（１０ｍ）
中で２−トリデシルテトラヒドロフラン−５−メタノー
ル２ｇ（７ミリモル）、５−クロロペンタン酸1.43ｇ
（10.5ミリモル）及びトリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド4.24ｇ（１４ミリモル）の混合物を室温で
２４時間攪拌した。
キシメチレン）テトラヒドロフランクロリド〔前記の一
般式(A)でＸ＝Ｏ，ｎ＝４，Ｒ＝CH3(CH2)12，Ｚ ＝Cl
の化合物〕の製造 工程ａ：２−トリデシル−５−（５−クロロペンタノイ
ルオキシメチレン）テトラヒドロフラン〔前記の一般式
(III)でｎ＝４，Ｙ＝Clの化合物〕の製造 乾燥したCHCl3（２０ｍ）及びピリジン（１０ｍ）
中で２−トリデシルテトラヒドロフラン−５−メタノー
ル２ｇ（７ミリモル）、５−クロロペンタン酸1.43ｇ
（10.5ミリモル）及びトリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド4.24ｇ（１４ミリモル）の混合物を室温で
２４時間攪拌した。
次いで、この反応混合物に水５０ｍを加えて反応を停
止させ、次いでアルカリ性にし(Na2CO3で）、CHCl3で水
層を再抽出した。抽出液をH2O，1N−H2SO4，H2O，Na2CO
3及びH2Oで連続的に洗浄した後に得られた有機層をMgSO
4で乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで得られた残渣を
シリカゲルカラムで石油エーテル中のエチルエーテルが
５％及び１０％の石油エーテル−エチルエーテル混合溶
媒を用いて展開してクロマトグラフイー分離し、油状物
として標題の化合物２−トリデシル−５−（５−クロロ
ペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロフラン1.42
ｇを得た。
止させ、次いでアルカリ性にし(Na2CO3で）、CHCl3で水
層を再抽出した。抽出液をH2O，1N−H2SO4，H2O，Na2CO
3及びH2Oで連続的に洗浄した後に得られた有機層をMgSO
4で乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで得られた残渣を
シリカゲルカラムで石油エーテル中のエチルエーテルが
５％及び１０％の石油エーテル−エチルエーテル混合溶
媒を用いて展開してクロマトグラフイー分離し、油状物
として標題の化合物２−トリデシル−５−（５−クロロ
ペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロフラン1.42
ｇを得た。
IRスペクトル（膜）2950，2880(C-H)，1750(C=O)，119
0，1110(C-O)cm-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS），δ4.02(m,4H,
CH2OCO＋CH-O),3.55(t,2H,CH2Cl),2.35(t,2H,CH2CO),2.
22-1.37(m,10H,CH 2-C-O,CH2-C-CO＋CH2-C-Cl),1.22（大
きなs,22H,(CH2)11),0.81(t,3H,CH3)。
0，1110(C-O)cm-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS），δ4.02(m,4H,
CH2OCO＋CH-O),3.55(t,2H,CH2Cl),2.35(t,2H,CH2CO),2.
22-1.37(m,10H,CH 2-C-O,CH2-C-CO＋CH2-C-Cl),1.22（大
きなs,22H,(CH2)11),0.81(t,3H,CH3)。
工程ｂ：２−トリデシル−５−（５−ピリジニオペンタ
ノイルオキシメチレン）テトラヒドロフランクロリドの
製造 工程ａで製造した化合物２−トリデシル−５−（５−ク
ロロペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロフラン
0.5ｇ（1.24ミリモル）を乾燥ピリジン５ｍ中で１晩
攪拌した。次いで得られた反応液を減圧下に濃縮した
後、得られた褐色残渣をシリカゲルカラムでそれぞれク
ロロホルム中のメタノールが１％，２％，５％及び１０
％のメタノール−クロロホルム混合溶媒を用いて展開し
て連続的にクロマトグラフイー分離し、吸湿性のワツク
ス状化合物として標題の化合物２−トリデシル−５−
（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）クロリ
ド0.4ｇを得た。
ノイルオキシメチレン）テトラヒドロフランクロリドの
製造 工程ａで製造した化合物２−トリデシル−５−（５−ク
ロロペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロフラン
0.5ｇ（1.24ミリモル）を乾燥ピリジン５ｍ中で１晩
攪拌した。次いで得られた反応液を減圧下に濃縮した
後、得られた褐色残渣をシリカゲルカラムでそれぞれク
ロロホルム中のメタノールが１％，２％，５％及び１０
％のメタノール−クロロホルム混合溶媒を用いて展開し
て連続的にクロマトグラフイー分離し、吸湿性のワツク
ス状化合物として標題の化合物２−トリデシル−５−
（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）クロリ
ド0.4ｇを得た。
IRスペクトル（膜）3060（芳香族性C-H），2860，2950
(C-H)，1740(C=O)，1640(C=N)，1590(C=O)，1180，1100
(C-O)cm-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.71(d,2H, 8.65（ｔ，１Ｈ， 8.25（ｔ，２Ｈ， 5.12（ｔ，２Ｈ， 3.97（ｍ，４Ｈ，CH2-OCO＋２CH-O),2.42(t,2H,CH2CO),
2.27-1.42(m,10H,CH2-C-O,CH2-C-CO+CH2- 1.22（大きなs,22H,(CH2)11),0.82(t,3H,CH3)。
(C-H)，1740(C=O)，1640(C=N)，1590(C=O)，1180，1100
(C-O)cm-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.71(d,2H, 8.65（ｔ，１Ｈ， 8.25（ｔ，２Ｈ， 5.12（ｔ，２Ｈ， 3.97（ｍ，４Ｈ，CH2-OCO＋２CH-O),2.42(t,2H,CH2CO),
2.27-1.42(m,10H,CH2-C-O,CH2-C-CO+CH2- 1.22（大きなs,22H,(CH2)11),0.82(t,3H,CH3)。
実施例２ ２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−５−（５
−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラヒド
ロフランクロリド〔前記の一般式(A)で の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして、２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフリル−
５−メタノールから出発して非常に吸湿性のある化合物
として標題の化合物２−（３，４，５−トリメトキシフ
エニル）−５−（ピリジニオペンタノイルオキシメチレ
ン）テトラヒドロフランクロリドを得た。
−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラヒド
ロフランクロリド〔前記の一般式(A)で の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして、２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフリル−
５−メタノールから出発して非常に吸湿性のある化合物
として標題の化合物２−（３，４，５−トリメトキシフ
エニル）−５−（ピリジニオペンタノイルオキシメチレ
ン）テトラヒドロフランクロリドを得た。
IRスペクトル(KBr)3060（芳香族性，C-H),2920(C-H),17
35(C=O),1635(C=N),1595(C=C),1180,1130,1035(C-O)c
m-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.71(d,2H, 8.48（ｔ，１Ｈ， 8.08（ｔ，２Ｈ， 6.62（ｓ，２Ｈ，芳香族性H),5.22-4.77(m,3H, 4.42（ｍ，１Ｈ，CH-O），４．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２
ＯＣＯ），３．８７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３Ｏ），2.63-1.5
5 実施例３ ２−（２，４，６−トリメチルフエニル）−５−（５−
ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロ
フランクロリド〔前記の一般式(A)において の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして２−（２，４，
６−トリメチルフエニル）テトラヒドロフリル−５−メ
タノールから出発して非常に吸湿性のある化合物として
標題の化合物２−（２，４，６−トリメチルフエニル）
−５−（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）
テトラヒドロフランクロリドを得た。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.28(d,2H, 8.42（ｍ，１Ｈ， 7.98（ｍ，２Ｈ， 6.75（ｓ，２Ｈ，芳香族性H),5.25(m,1H,φ-CH-O),4.90
(m,2H, 4.60-3.96（ｍ，３Ｈ，CH2OCO+CH-O),2.57-1.37 2.27(s,6H,オルト-CH3),2.17(s,3H,パラ-CH3)。
35(C=O),1635(C=N),1595(C=C),1180,1130,1035(C-O)c
m-。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.71(d,2H, 8.48（ｔ，１Ｈ， 8.08（ｔ，２Ｈ， 6.62（ｓ，２Ｈ，芳香族性H),5.22-4.77(m,3H, 4.42（ｍ，１Ｈ，CH-O），４．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２
ＯＣＯ），３．８７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３Ｏ），2.63-1.5
5 実施例３ ２−（２，４，６−トリメチルフエニル）−５−（５−
ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラヒドロ
フランクロリド〔前記の一般式(A)において の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして２−（２，４，
６−トリメチルフエニル）テトラヒドロフリル−５−メ
タノールから出発して非常に吸湿性のある化合物として
標題の化合物２−（２，４，６−トリメチルフエニル）
−５−（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）
テトラヒドロフランクロリドを得た。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.28(d,2H, 8.42（ｍ，１Ｈ， 7.98（ｍ，２Ｈ， 6.75（ｓ，２Ｈ，芳香族性H),5.25(m,1H,φ-CH-O),4.90
(m,2H, 4.60-3.96（ｍ，３Ｈ，CH2OCO+CH-O),2.57-1.37 2.27(s,6H,オルト-CH3),2.17(s,3H,パラ-CH3)。
実施例４ ２−トリデシル−５−（５−ピリジニオペンタノイルオ
キシメチレン）テトラヒドロチオフエンクロリド〔前記
の一般式(A)においてＸ＝Ｓ，ｎ＝４，Ｒ＝Ｃ13Ｈ27，
Ｚ ＝Cl の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして２−トリデシル
テトラヒドロチエニル−５−メタノールから出発して高
吸湿性化合物として標題の化合物２−トリデシル−５−
（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラ
ヒドロチオフエンクロリドを得た。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.35(d,2H, 8.56（ｔ，１Ｈ， 8.15（ｍ，２Ｈ， 4.97（ｍ，２Ｈ， 3.45（ｍ，２Ｈ，CH-S），2.37(t,2H,CH2CO),2.22-1.4 1.2（大きなs,22H,(CH2)11),0.82(t,3H,CH3)。
キシメチレン）テトラヒドロチオフエンクロリド〔前記
の一般式(A)においてＸ＝Ｓ，ｎ＝４，Ｒ＝Ｃ13Ｈ27，
Ｚ ＝Cl の化合物〕の製造 実施例１の工程ａ，工程ｂと同様にして２−トリデシル
テトラヒドロチエニル−５−メタノールから出発して高
吸湿性化合物として標題の化合物２−トリデシル−５−
（５−ピリジニオペンタノイルオキシメチレン）テトラ
ヒドロチオフエンクロリドを得た。1 HNMRスペクトル(80MHz，CDCl3，HMDS）δ9.35(d,2H, 8.56（ｔ，１Ｈ， 8.15（ｍ，２Ｈ， 4.97（ｍ，２Ｈ， 3.45（ｍ，２Ｈ，CH-S），2.37(t,2H,CH2CO),2.22-1.4 1.2（大きなs,22H,(CH2)11),0.82(t,3H,CH3)。
毒性試験 本発明の一般式(A)の化合物をマウスに投与し急性毒性L
D50を測定した。本発明の化合物は全てLD50が３００mg/
kg（腹腔又は皮下）以上及び６００mg/kg（経口）以上
であつた。
D50を測定した。本発明の化合物は全てLD50が３００mg/
kg（腹腔又は皮下）以上及び６００mg/kg（経口）以上
であつた。
薬理試験 本発明の一般式(A)の化合物の薬効の確認は以下の薬理
試験によつて行なつた。
試験によつて行なつた。
ニユージーランドウサギに対する血小板凝集阻止 試験はニユージーランドウサギの血漿を用いて血小板に
ついて行なつた。
ついて行なつた。
ウサギの耳の動脈から血液試料を採取し、クエン酸緩衝
液（3.8％；pH7.4）中に入れた。次いで血液は1200rpm
（回転／分）で１５分間遠心分離した。
液（3.8％；pH7.4）中に入れた。次いで血液は1200rpm
（回転／分）で１５分間遠心分離した。
供試試料をDMSO中で調製し、次いで１分（１mn）間にわ
たつて血小板含量の多い血漿へ注ぎ、次いでＰＡＦ2.5n
Mの量を加えた。
たつて血小板含量の多い血漿へ注ぎ、次いでＰＡＦ2.5n
Mの量を加えた。
測定は反応液の解離（desaggregation）前の透過率の最
大ピークに対応する透過率の値を測定するCronolog Cou
ltronics装置を用いて行なつた。
大ピークに対応する透過率の値を測定するCronolog Cou
ltronics装置を用いて行なつた。
測定した透過率について、凝集阻止の変化率を算出した
（対照試料：純粋なDMSO）。この方法は「LABORATORY I
NVESTIGATION」，第４巻，NO.３，第275頁，1979年，JE
AN−PIERRE CAZENAVE（医学博士），JACQUES BENVENIST
E（医学博士）及びJ.FRASER MUSTARD（医学博士），
「血小板活性化因子によるウサギの血小板の凝集は放出
反応及びアラキドン酸合成経路に関係なく、膜活性化薬
（Membrane-Active Drugs）によつて阻害される」に詳
しく述べられている。
（対照試料：純粋なDMSO）。この方法は「LABORATORY I
NVESTIGATION」，第４巻，NO.３，第275頁，1979年，JE
AN−PIERRE CAZENAVE（医学博士），JACQUES BENVENIST
E（医学博士）及びJ.FRASER MUSTARD（医学博士），
「血小板活性化因子によるウサギの血小板の凝集は放出
反応及びアラキドン酸合成経路に関係なく、膜活性化薬
（Membrane-Active Drugs）によつて阻害される」に詳
しく述べられている。
得られた結果は本発明の一般式(A)の化合物が2.5nMのＰ
ＡＦにより生起される凝集を阻止することを示す。５種
類のウサギに対して５つの試験を行ない線形回帰試験を
用いて種々の化合物のIC50を求めた。
ＡＦにより生起される凝集を阻止することを示す。５種
類のウサギに対して５つの試験を行ない線形回帰試験を
用いて種々の化合物のIC50を求めた。
血小板についてのIC50値は次の通りであつた。
実施例１の化合物：3.04×10-6 実施例２の化合物：3.7×10-5 実施例３の化合物：3.86×10-6 実施例４の化合物：1.7×10-5
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ ＡＥＰ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 ピエール・ブラケ フランス国．92380・ガルシエ．リユ・ デ・シユイス．８
Claims (3)
- 【請求項１】一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフェニル基、又は随意に置換されていてもよい
フェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わし、且
つ前記フェニル基又は前記フェニルアルキル基における
次式 で示されるフェニル環上の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ、CH3又
はOCH3であって、そしてＺ は薬学的に受容できるアニ
オンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及
びテトラヒドロチオフェン類。 - 【請求項２】不活性溶媒中でトリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロリド及びピリジンの存在下に、次式
（Ｉ） （式中、Ｘ及びＲは後記の意味を表わす）で示される化
合物を、次式（II） （式中、ｎは後記の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす）で示される化合物と反応させて次式（III） （式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＹは、後記又は前記の意味を表
わす）で示される中間体を生成させ、そして最後に、前
記の式（III）の中間体のハロ基Ｙをピリジンに置換す
ることからなる、一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフェニル基、又は随意に置換されていてもよい
フェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わし、且
つ前記フェニル基又は前記フェニルアルキル基における
次式 で示されるフェニル環上の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ、CH3又
はOCH3であって、そしてＺ は薬学的に受容できるアニ
オンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及
びテトラヒドロチオフェン類の製造法。 - 【請求項３】有効成分として、一般式(A) 〔式中、ＸはＯ又はＳを表わし、ｎは１〜６の整数であ
り、Ｒは直鎖又は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ13)-アルキル基、
（Ｃ5〜Ｃ10)-シクロアルキル基、随意に置換されてい
てもよいフェニル基、又は随意に置換されていてもよい
フェニルアルキル基であってそのアルキル部分が１〜５
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わし、且
つ前記フェニル基又は前記フェニルアルキル基における
次式 で示されるフェニル環上の置換基Ｒ1〜Ｒ5がＨ、CH3又
はOCH3であって、そしてＺ は薬学的に受容できるアニ
オンである〕で示される新規なテトラヒドロフラン類及
びテトラヒドロチオフェン類の少なくとも一つの化合物
を薬学的に受容できる希釈剤又は担体と混合して含有す
ることを特徴とする抗PAF剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712693A GB8712693D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Tetrahydrofurans etc |
| GB8712693 | 1987-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS649988A JPS649988A (en) | 1989-01-13 |
| JPH0631228B2 true JPH0631228B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=10618139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63128593A Expired - Lifetime JPH0631228B2 (ja) | 1987-05-29 | 1988-05-27 | 新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017588A (ja) |
| JP (1) | JPH0631228B2 (ja) |
| KR (1) | KR960005152B1 (ja) |
| AR (1) | AR243885A1 (ja) |
| AT (1) | AT395715B (ja) |
| AU (1) | AU610789B2 (ja) |
| BE (1) | BE1002146A3 (ja) |
| CA (1) | CA1317959C (ja) |
| CH (1) | CH674985A5 (ja) |
| DE (1) | DE3818106A1 (ja) |
| DK (1) | DK167532B1 (ja) |
| ES (1) | ES2009924A6 (ja) |
| FI (1) | FI89353C (ja) |
| FR (2) | FR2615854B1 (ja) |
| GB (2) | GB8712693D0 (ja) |
| GR (1) | GR1000147B (ja) |
| HK (1) | HK101790A (ja) |
| IE (1) | IE61341B1 (ja) |
| IN (1) | IN168799B (ja) |
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| LU (1) | LU87229A1 (ja) |
| MA (1) | MA21289A1 (ja) |
| MY (1) | MY103289A (ja) |
| NL (1) | NL192203C (ja) |
| NO (1) | NO170086C (ja) |
| NZ (1) | NZ224775A (ja) |
| OA (1) | OA08878A (ja) |
| PT (1) | PT87585B (ja) |
| SE (1) | SE466449B (ja) |
| SG (1) | SG93790G (ja) |
| TN (1) | TNSN88049A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA883731B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8712694D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| ES2010568A6 (es) * | 1988-08-04 | 1989-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados 2,5-disustituidos de tetrahidrofurano. |
| ES2013834A6 (es) * | 1989-01-30 | 1990-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano. |
| US5118708A (en) * | 1989-06-23 | 1992-06-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5-phenyl-2-furan esters, amides and ketones as neuroprotective agents |
| US20110097352A9 (en) * | 1992-01-29 | 2011-04-28 | Pharmexa Inc. | Inducing cellular immune responses to hepatitis B virus using peptide and nucleic acid compositions |
| KR100326276B1 (ko) * | 1999-12-14 | 2002-03-08 | 정명식 | 테트라하이드로푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항진균제 |
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1987
- 1987-05-29 GB GB878712693A patent/GB8712693D0/en active Pending
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- 1990-02-27 US US07/485,448 patent/US5017588A/en not_active Expired - Fee Related
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