JPH06279486A - プレグナンの新規な17,20−エポキシド誘導体、それらの製造法、それらのコルチゾン誘導体の製造への使用及び中間体 - Google Patents
プレグナンの新規な17,20−エポキシド誘導体、それらの製造法、それらのコルチゾン誘導体の製造への使用及び中間体Info
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Abstract
誘導体、それらの製造法、それらのコルチゾン誘導体の
製造への使用法を提供する。 【構成】 本誘導体は、次式(I) 【化1】 (ここで、Rはオキソ又はβ−OHであり、A及びBは
遊離の又は3−ケト−Δ4 若しくはΔ1,4 残基を表わ
す)を有する。これは次式(A) 【化2】
Description
17,20−エポキシド誘導体、それらの製造法、それ
らのコルチゾン誘導体の製造への使用及び中間体に関す
る。
合物にある。しかして、本発明は、次式(I)
環A及びBは下記の式
し、R1 はエーテル又はエステルの残基を表わし、K'
はオキソ基又はオキシム、ヒドラゾン若しくはセミカル
バゾン形の保護基を表わす}の残基を表わし、波線は異
性体混合物を表わす]の化合物を目的とする。
れは、3位をこの形態でブロックするために当業者に知
れた任意の残基であってよく、特に、1〜6個の炭素原
子を含有するアルキル基、3〜8個の炭素原子を含有す
るアルコキシ−アルコキシアルキル基、6〜10個の炭
素原子を含有するアリール基又は7〜12個の炭素原子
を含有するアラルキル基であってよい。R1 がアルキル
基を表わすときは、それは、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であってよ
い。R1 がアルコキシアルコキシアルキル基を表わすと
きは、それは例えばメトキシエトキシメチル基であって
よい。R1 がアラルキル基を表わすときは、それは例え
ばベンジル又はフェネチル基であってよい。R1 がアリ
ール基を表わすときは、それは例えばフェニル基又は置
換フェニル基、特に1個以上のアルキル基により置換さ
れたフェニル基であってよい。
れはシリル化された基、例えば、トリメチルシリル、t
−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリル
基、トリフェニルシリルのようなトリアリールシリル
基、又はジフェニルt−ブチルシリル基のようなジアリ
ールアルキルシリル基であってもよい。R1 がエステル
の残基を表わすときは、それは3位をこの形態でブロッ
クするために当業者に知られた任意の残基であってよ
く、特に−CO2 R1 残基(ここで、R1 は前記のよう
なアルキル、アリール又はアラルキル基である)であっ
てよい。
護基を表わすときは、それは、例えば、式=N−OX
(ここで、Xは水素原子、1〜6個の炭素原子を含有す
るアルキル基、特にメチル基、1〜10個の炭素原子を
含有するアシル基、特にアセチル若しくはベンゾイル基
又は6〜12個の炭素原子を含有するアリール基を表わ
す)の残基又は式=N−NH−CO−Y(ここで、Yは
アミノ基又は次式
含有するアルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒にな
ってピリジル基を形成し、Halはハロゲン原子、好ま
しくは塩素又は臭素原子を表わす)の基を表わす)の残
基であってよい。
に相当する前記の化合物にある。しかして、本発明は、
次式(I1)
は次式
びK'1は既に示したようなオキソ基の保護基を表わす)
の残基を表わす]に相当する前記の化合物、さらに詳し
くは、次式(I'1)
する前記の化合物を目的とする。
に相当する前記の化合物にある。しかして、本発明は、
次式(I2)
記の化合物にある。
(I)の化合物の製造法にある。しかして、本発明は、
次式(II)
とを表わす)の化合物の3位のケトン官能基を保護して
次式(III)
の化合物を得、この化合物を次式(IV) N=C−CH2 −CO2 R2 (IV) (ここで、R2 は1〜6個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす)のシアン酢酸アルキルで処理して次式
(V)
りである)の化合物を得、この化合物をエポキシ化剤で
処理して次式(VI)
次式(I1a)
すれば還元して次式(I1b)
のケトン官能基を遊離化して前記の式(I2)の化合物を
得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造法を目的
とする。
られた方法により行われる。しかして、特に、式HO−
(CH2 )n −OH、HS−(CH2 )n −SH又はH
O−(CH2 )n −SHのジオール、ジチオール又は混
成チオールを、酸性媒体中で、例えば、濃塩酸若しくは
臭化水素酸(触媒量)、p−トルエンスルホン酸の存在
下に、又は塩化亜鉛、四塩化チタン若しくは好ましくは
エーテラートの形の三弗化硼素のようなルイス酸の存在
下に使用することができる。メチルエチルジオキソラン
も酸、例えば前記のような酸の存在下に使用することが
できる。
ルコキシアルキル、アラルキル又はアリールも、中間体
エノラートを形成する塩基、例えば、アルカリ水素化
物、アルコラート又は水酸化物の存在下に使用すること
ができる。ハロゲン化トリアルキル、トリアリール又は
ジアリールアルキルシリルも前記の塩基性媒体中で使用
することができる。適当な酸ハロゲン化物も塩基の存在
下に使用することができる。この塩基は、窒素塩基、例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピ
リジン、又は無機塩基、例えば、アルカリ水素化物、ア
ルコラート又は水酸化物であってよい。
塩酸塩若しくはその他の塩の形で、又はセミカルバゾン
若しくは適当な誘導体をやはり塩酸塩若しくはその他の
塩の形で使用することができる。シアン酢酸エチルの作
用は、好ましくは、無水媒体中で第一アミン、例えばヘ
キシルアミン又はそれよりも低級のアミン及び弱酸触
媒、例えばルイス酸、酸性樹脂、安息香酸又はp−トル
エンスルホン酸の存在下に行われる。操作は、芳香族溶
媒(例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン)又は
シクロヘキサンのような有機溶媒中で行われる。
ればならない反応剤である。それは、好ましくは、単独
で又は例えば水和塩の形のチタン、タングステン若しく
はモリブデンのような遷移金属の存在下に使用される過
酸化水素である。操作は、好ましくは、塩基性媒体中
で、特に、溶媒(これはアルカノールであってよく、特
に補助溶媒、特にハロゲン化溶媒との混合物として使用
される)中でアルカリ又はアルカリ土金属炭酸塩、重炭
酸塩又は水酸化物の存在下に行われる。アルカリ次亜塩
素酸塩も中性のpH又は中性に近いpHで使用すること
ができる。このα−βエチレン性ニトリルのエポキシ化
反応は、ニトリル基が保持される限りにおいて全く新規
で且つ予期できなかった性格を示す。これは先験的に証
明されていない。
アルカリ硼水素化物を、例えばエタノール中で硼水素化
ナトリウム又はリチウムを作用させることにより行われ
る。また、水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジエチルアルミニウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム又はジヒドロビス(2−メトキシエトキ
シ)アルミン酸ナトリウムも使用することができる。そ
して、操作は、例えば、トルエン又はテトラヒドロフラ
ン中で行われる。ケトン官能基の還元は、前記の反応剤
の一つ以上を使用して前記の溶媒の条件下で行われる。
この二つの還元は、通常出くわすようなもの、即ち、2
1位のエステルの還元を11位のケトンの還元よりも先
に行う方法とは逆の順序でも行われることに留意された
い。これも本発明方法の予期できなかったものである。
もちろん、本発明の範囲から逸脱することなく、この二
つの還元は、11−オキソ中間体を単離しないで単一操
作で行うことができることは明らかである。そのような
例を実験の部に示す。
化は、保護基の種類に適した手段により行われる。ケタ
ールの場合には酸試薬が水又は水−アルカノール混合物
の存在下に使用される。酸は、無機又は有機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、p−ト
ルエンスルホン酸、酢酸、ぎ酸、しゅう酸又はこれらの
酸の混合物の一つ以上或いは酸性樹脂、例えばスルホン
酸樹脂であってよい。チオケタール又は混成ケタールの
場合には、3−オキソ官能基の脱保護は、例えばアルカ
リ重炭酸塩のような塩基の存在下に沃素を作用させ、又
は酸化剤、特に過酸化水素の存在下に触媒量の沃素を作
用させ、又は沃化メチル、グリオキシル酸若しくは金属
塩(例えば水銀若しくはカドミウム)を作用させること
により行われる。操作は、一般に、例えばメタノール又
はエタノールのような低級アルカノール中で行われ、混
合は水の存在下にハロゲン化溶媒、特に塩化メチレンと
共にで行われる。混成ケタールの場合には、脱保護は、
例えば、酢酸−酢酸カリウム緩衝剤の存在下に約100
℃で塩化第二水銀のような第二水銀塩により、上記と同
じ条件下でラネーニッケルにより、又は熱塩酸−酢酸混
合物により行われる。
すときは、特にケタールについて前記した条件と同じ条
件下で酸処理を使用することもできる。同じことが、オ
キシム又はセミカルバゾンの形で保護されたケトン官能
基の遊離化についていえる。
合物を次式(A)
キシ基の保護基であり、点線は第二の炭素−炭素結合が
存在し得ることを表わす)の化合物の製造に使用するに
あたり、式(I)の化合物の21位のヒドロキシ官能基
を保護して次式(VII)
る)の化合物を得、この化合物のニトリル官能基を水和
して次式(VIII)
次式(IX)
れば遊離化して式(A)の所期の化合物を得ることを特
徴とする式(A)の化合物の製造法にある。
法の条件、特にホフマン減成の条件下において安定であ
る基、即ち、エーテル残基、殊に1〜6個の炭素原子を
含有するアルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピ
ル基を意味する。このようなエーテルは、特に、塩基性
試薬の存在下に相当するハロゲン化物を作用させること
により、例えば、アルカリ水素化物、アミド又はアルコ
ラートのような強塩基の存在下に適当な沃化物又は臭化
物を作用させることにより製造される。操作は、特にテ
トラヒドロフラン若しくはジオキサンのようなエーテ
ル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドで
あってよい溶媒中で行われる。
を作用させることにより、特に水酸化ナトリウム、カリ
ウム又はリチウムのようなアルカリ水酸化物を作用させ
ることにより行われる。操作は、好ましくは極性の有機
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニト
リルの存在下に行われる。
金属次亜ハロゲン酸塩、特に、要すればその場で形成さ
れる次亜塩素酸ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウムの
作用によって行われる。操作は、水の存在下に溶媒(こ
れは好ましくは前記したようなものである)中で行われ
る。しかして、本発明は、ホフマン減成を式(VIII)のア
ミドを中間で単離することなく行うことを特徴とする前
記の方法にある。場合により行うケトン官能基の遊離化
は前記したような条件下で行われる。
合物にある。 ・次式
りであり、R4 及びR5は一緒になって炭素−炭素結合
又はα位のエポキシを形成する)の化合物; ・次式
り、R3 は上で定義した通りであり、R6 はシアノ基又
はカルバモイル基を表わす)の化合物; ・次式
り、R3 は上で定義した通りである)の化合物。
合物であり、例えば、米国特許第2648688号又は
J.Org.Chem.26,4153−5(196
1)及び26,5046−52(1961)から合成中
間体として又は生物学的に活性な化合物として知られて
いる。式(II)の化合物は、例えば米国特許第2844
600号に記載されている。
て、それを何ら制限するものではない。
ノ−21−ヒドロキシプレグナ−5−エン−3,11−
ジオンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセタ
ール
1,17−トリオンの環状3,3−(1,2−エタンジ
イル)アセタール 10gのアドレノステロンと150ccのメチルエチル
ジオキソランを不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を
30分間還流させ、0.033gのp−トルエンスルホ
ン酸を添加し、6時間30分還流させる。反応媒体を5
0℃に冷却し、0.5ccのトリエチルアミンを添加
し、次いで減圧下に濃縮乾固させる。得られた生成物を
エタノールから再結晶し、分離し、冷エタノール、次い
でエタノール−水混合物で洗浄し、乾燥する。6.35
gの所期化合物を得た。 Mp=196−198℃。IRスペクトル (CHCl3 ) 1740cm-1(17−C=O)及び1706cm
-1(11−C=O)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,250MHz,pp
m) 0.86:18−CH3 ;3.95:ケタールのCH
2 ;5.38:6位のH
−エタンジイルビスオキシ)−11−オキソプレグナ−
5,17(20)−ジエン−21−酸エチル 工程Aで得た6.25gの化合物、100ccのキシレ
ン、6.2ccのシアン酢酸エチル、3.1ccのヘキ
シルアミン及び0.31gの安息香酸を混合する。混合
物を24時間還流させると同時に反応中に生成する水を
除去し、次いで15℃に冷却し、5ccの10%重炭酸
ナトリウム水溶液を添加する。1時間撹拌し、次いでデ
カンテーションし、有機相を水洗し、減圧下に濃縮す
る。結晶化生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶
する。結晶をヘキサンで洗浄し、乾燥した後、3.42
gの所期化合物を得た。母液をシリカでクロマトグラフ
ィーし、シクロヘキサン−トルエン−酢酸エチル混合物
(2/2/1)で溶離することによって、2.75gの
追加の所期化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 2226cm-1(C≡N),1725−1707cm-1
(C=O及び共役エステル),1611cm-1(C=
C)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 1.01:18位のCH3 ;1.23:19位のCH
3 ;1.34(t):エステルのCH3 ;3.94:ア
セタールのCH2 ;4.27(q):エステルのCH
2 ;5.36:6位のH
−エタンジイルビスオキシ)−11−オキソ−17,2
0−エポキシプレグナ−5−エン−21−酸エチル 工程Bで得た0.255gの化合物、1ccの塩化メチ
レン及び4ccのエタノールを不活性ガス雰囲気下に混
合する。得られた溶液に0.2ccの50%過酸化水素
を20℃で添加する。次いで、50%重炭酸カリウム飽
和エタノール溶液をpH9となるまで添加し、次いで反
応媒体を一定のpHで3時間30分撹拌し続ける。次い
で、0.5ccの10%酢酸を添加し、次いで約25℃
で減圧下に濃縮乾固させる。残留物を水と塩化メチレン
との混合物に溶解し、デカンテーションし、有機相を濃
縮乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、塩化メチレン−酢酸エチル混合物(95−5)で溶
離し、0.236gの所期化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 1764cm-1及び1740cm-1(カルボニル),1
707cm-1(11−ケト),2243−2235cm
-1(非共役C≡N),1672cm-1(C=C)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 1.05(s)(3H):18位のCH3 ;1.22
(s)(3H):19位のCH3 ;3.95(m)(4
H):ケタール;5.30(m)(1H):6位のH;
1.37(3H);4.35(2H):−CH2 −CH
3
アノ−21−ヒドロキシプレグナ−5−エン−3,11
−ジオンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセ
タール 工程Cに記載のように得た4.36gの化合物、44c
cのトルエン及び44ccのエタノールを不活性ガス雰
囲気下に混合する。得られた溶液に0.195gの硼水
素化ナトリウムを添加する。これを20℃で2時間撹拌
し続け、0.097gの硼水素化ナトリウムを添加し、
0℃で2時間撹拌する。次いで5ccの20%塩化アン
モニウムを添加し、10℃で30分間撹拌し、次いで半
分の容積まで濃縮する。50ccの水と50ccの酢酸
エチルを添加し、混合物を撹拌し、デカンテーションす
る。有機相を乾燥し、濃縮乾固させる。残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混
合物(8−2)で溶離する。3.17gの所期化合物を
得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 3605cm-1(−OH),2242cm-1(−C≡
N),1705cm-1(C=O),1670cm-1(C
=C)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,200MHz,pp
m) 1.01:18位のCH3 ;1.22:19位のCH
3 ;3.81:21位のCH2 ;3.95:アセタール
のCH2 ;5.35:6位のH
7,20−エポキシ−20−シアノプレグナ−5−エン
−3−オンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)ア
セタール 例1の工程Cで得た5.9gの化合物、120ccのエ
タノール及び1.2ccの硼水素化ナトリウムを不活性
ガス雰囲気下に混合し、次いで周囲温度で45分間撹拌
する。次いで混合物を45℃にもたらし、1時間30分
後にさらに0.6gの硼水素化ナトリウムを添加し、次
いで3時間後に再度添加する。4時間30分後に、反応
媒体を0〜5℃に冷却し、反応温度を15℃以下に保持
しながら200ccの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっ
くりと添加する。撹拌した後、水−酢酸エチル混合物を
導入し、次いでデカンテーションし、有機相を乾燥し、
濃縮乾固させる。残留生成物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物(1−1)
で溶離することにより精製し、3gの所期化合物を得
た。IRスペクトル (CHCl3 ) 3614cm-1(−OH),2240cm-1(−C≡
N)の吸収,C=Oの不存在NMRスペクトル (CDCl3 ,200MHz,pp
m) 1.28(s):18位のCH3 ;1.32(s):1
9位のCH3 ;3.76及び3.87(d,J=1
2):21位のCH2 ;3.95:ケタールのCH2 ;
4.5:11位のH;5.25:6位のH
シプレグナ−4−エン−3,11,20−トリオン
アノ−21−メトキシプレグナ−5−エン−3,11−
ジオンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセタ
ール 20ccの無水テトラヒドロフラン及び0.668gの
50%油中水素化ナトリウムを不活性ガス雰囲気下に混
合する。次いで、例1で得た4.21gの化合物を30
ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を20〜
22℃で撹拌しながら5分間で添加する。20〜22℃
で40分間撹拌し、次いで3ccのメタノールを添加
し、次いで1時間撹拌し続ける。得られた溶液を50c
cの20%塩化アンモニウム水溶液と50gの氷との混
合物中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、
濃縮乾固させる。4.61gの粗生成物を得た。これを
イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物中でペースト
状にして精製する。乾燥した後、4.03gの所期化合
物を得た。Mp=約256℃。IRスペクトル (CHCl3 ) 2240cm-1(−C≡N),1706cm-1(C=
O),1670−1637cm-1(C=C)の吸収,O
Hの不存在NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 1.00(s):18位のCH3 ;1.22(s):1
9位のCH3 ;3.47(s):O−CH3 ;3.5
7:21位のCH2 ;3.95:ケタールのCH2 ;
5.35:6位のH
ルバモイル−21−メトキシプレグナ−5−エン−3,
11−ジオンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)
アセタール 工程Aで得た0.36gの化合物と0.049gの水酸
化リチウムを7.5ccのジオキサンと2.5ccの水
に溶解する。溶液を2時間還流させる。次いでこれを周
囲温度に戻し、0.2N塩酸で希釈する。塩化メチレン
で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固させる。0.37
8gの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使
用する。NMRスペクトル (CDCl3 ,200MHz,pp
m) 0.88(s):18位のCH3 ;1.17(s):1
9位のCH3 ;3.24(1H,d,J=11Hz)及
び4.18(1H,d,J=11Hz):21位のCH
2 ;3.39(3H,s):O−CH3 ;5.37(1
H,dd,J=2.5Hz及びJ=7.5Hz):6位
のH;5.67(1H,d,J=4Hz)及び6.19
(1H,dJ=4Hz):−NH2 −
キシプレグナ−5−エン−3,11,20−トリオンの
環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセタール 工程Bで得た0.36gの化合物と0.049gの水酸
化リチウムを不活性ガス雰囲気下に混合する。5ccの
ジオキサンと1ccの水を添加し、次いで混合物を3時
間還流させる。溶液を氷浴により冷却し、次いで0.5
ccの15%の次亜塩素酸ナトリウムを添加し、0〜+
20℃で3時間撹拌すると共にその間にさらに1ccの
15%次亜塩素酸ナトリウムを2回添加する。反応媒体
を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、濃
縮乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物(15−85、
次いで50−50)で溶離し、0.073gの所期化合
物を得た。これを塩化メチレン−ヘキサン混合物から再
結晶する。Mp=236℃。IRスペクトル (CHCl3 ) 3610cm-1(OH),1703cm-1及び1670
cm-1(C=O及びC=C)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,200MHz,pp
m) 0.63(s,3H):18位のCH3 ;1.21
(s,3H):19位のCH3 ;3.45(s,3
H):O−CH3 ;3.95(4H):アセタールの−
CH2 ;4.17(d,J=18Hz,1H)及び4.
36(d,J=18Hz,1H):21位のCH2 ;
5.36(m,1H):6位のH
キシプレグナ−4−エン−3,11,20−トリオン 工程Cで得た0.036gの化合物を1ccのメタノー
ル及び0.2ccの2N塩酸と混合する。混合物を4時
間撹拌し続け、沈殿を分離し、乾燥する。0.012g
の所期化合物を得た。母液を濃縮することによってさら
に所望化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 3610−3480cm-1(17−OH),1706c
m-1(11−C=O及び20−C=O);1667cm
-1(共役3−C=O):1617cm-1(Δ4, 5 )の吸
収NMRスペクトル (CDCl3 ,200MHz,pp
m) 0.67(s):18位のCH3 ;1.41:19位の
CH3 ;3.44(s):O−CH3 ;3.47
(s):17位のOH;4.19(d)及び4.31
(d):21位のCH2 ;5.74:4位のH
シプレグナ−4−エン−3,11,20−トリオン
アノ−21−ヒドロキシプレグナ−4−エン−3,11
−ジオン 例1に記載のように得た4.1gの化合物、80ccの
メタノール及び7ccの塩化メチレンを不活性ガス雰囲
気下に混合する。20ccの2N塩酸を添加し、混合物
を周囲温度で4時間撹拌し続ける。生成した結晶を分離
し、メタノール−水混合物で、次いで水で洗浄する。母
液を濃縮することによってさらに所望化合物を単離す
る。乾燥した後、生成物をシリカでクロマトグラフィー
し、クロロホルム−イソプロパノール混合物(95−
5)で溶離し、3.3gの所期化合物を得た。Mp=2
56℃。IRスペクトル (CHCl3 ) 3310cm-1(OH),1703cm-1及び1654
cm-1(C=O),1612cm-1(C=C)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 1.04(s):18位のCH3 ;1.42(s):1
9位のCH3 ;3.84(AB系):−CH2 OH;
5.74(s):4位のH分析 :C22H27O4 N(369.52) 計算:C%71.4 H%7.3 N%3.8 実測:C%71.3 H%7.3 N%3.5
アノ−21−メトキシプレグナ−4−エン−3,11−
ジオン 前記工程Aで得た化合物から出発して、例3の工程Aに
記載の方法に従って、21位のエーテルを製造した。
キシプレグナ−4−エン−3,11,20−トリオン 上記工程Bで得た化合物より出発して、例3の工程Bに
記載のように、17,20−エポキシ−20−カルバモ
イル−21−メトキシプレグナ−4−エン−3,11−
ジオンを中間で単離し、次いでこの化合物をホフマン減
成の原理に従ってジャベル水で処理することによって、
或いは例3の工程Cに記載のように、即ち、20−カル
バモイル化合物を中間で単離することなくこの減成を行
うことによって操作を行う。例3の工程Dで得たものと
同一の所期化合物を得た。
1−メトキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン工程A :11β−ヒドロキシ−17,20−エポキシ−
20−シアノ−21−メトキシプレグナ−5−エン−3
−オンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセタ
ール 例2で得た化合物より出発して例3の工程Aに記載のよ
うに操作を行い、所望化合物を得た。工程B :11β,17α−ジヒドロキシ−21−メトキ
シプレグナ−5−エン−3,20−ジオンの環状3,3
−(1,2−エタンジイル)アセタール 上記工程Aで得た化合物より出発して、例3の工程Bに
記載のように、11β−17,20−エポキシ−20−
カルバモイル−21−メトキシプレグナ−5−エン−3
−オンの環状3,3−(1,2−エタンジイル)アセタ
ールを中間で単離し、次いでこの化合物をホフマン減成
の原理に従ってジャベル水で処理することによって、或
いは例3の工程Cに記載のように、即ち、20−カルバ
モイル化合物を中間で単離することなくこの減成を行う
ことによって操作を行う。工程C :11β,17α−ジヒドロキシ−21−メトキ
シプレグナ−4−エン−3,20−ジオン 上記工程Bで得た化合物より出発して例3の工程Dに記
載のように操作を行い、所期化合物を得た。
1−メトキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン工程A :11β−ヒドロキシ−17,20−エポキシ−
20−シアノ−21−ヒドロキシプレグナ−4−エン−
3−オン 例2で得た3gの化合物、66ccのメタノール及び1
0ccの塩化メチレンを不活性ガス雰囲気下に混合す
る。15ccの2N塩酸を添加し、混合物を周囲温度で
2時間撹拌し続ける。結晶を分離し、メタノール−水混
合物(75−25)で、次いで水で洗浄し、母液から沈
殿した結晶を分離し、水洗し、次いで最後に母液を濃縮
し、生成した結晶を再度分離し、水洗する。結晶の全部
を乾燥し、メタノールから再結晶する。1gの所期化合
物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 3485cm-1(OH/NH領域),2240cm
-1(C≡N),1628cm-1及び1610cm-1(共
役C=O)の吸収NMRスペクトル (CDCl3 ,300MHz,pp
m) 1.34(s):18位のCH3 ;1.50(s):1
9位のCH3 ;3.81(d):11位のOH;3.7
6及び3.88(AB系):21位のCH2 ;4.4
5:11位のH;5.69(s):4位のH;7.1
8:易動性H分析 :C22H29O4 N(371.52) 計算:C%71.12 H%7.86 N%3.77 実測:C%71.00 H%7.90 N%3.70工程B :11β−ヒドロキシ−17,20−エポキシ−
20−シアノ−21−メトキシプレグナ−4−エン−3
−オン 上記工程Aで得た化合物より出発して、例3の工程Aに
記載の方法に従って21位のエーテルを製造した。
21−メトキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン 上記工程Bで得た化合物より出発して、例3の工程Bに
記載のように、11β−ヒドロキシ−17,20−エポ
キシ−20−カルバモイル−21−メトキシプレグナ−
4−エン−3−オンを中間で単離し、次いでこの化合物
をホフマン減成の原理に従ってジャベル水で処理するこ
とによって、或いは例3の工程Cに記載のように、即
ち、20−カルバモイル化合物を中間で単離することな
くこの減成を行うことによって操作を行う。例5の工程
Cで得たものと同一の所期化合物を得た。
Claims (13)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、Rはオキソ又はβ−ヒドロキシ基を表わし、 環A及びBは下記の式 【化2】 {ここで、Kはオキソ基又は次式 【化3】 (nは2又は3に等しい)のオキソ基の保護基を表わ
し、R1 はエーテル又はエステルの残基を表わし、K'
はオキソ基又はオキシム、ヒドラゾン若しくはセミカル
バゾン形の保護基を表わす}の残基を表わし、波線は異
性体混合物を表わす]の化合物。 - 【請求項2】 次式(I1) 【化4】 [ここで、Rは既に示した意味を有し、環A1 及びB1
は次式 【化5】 (ここで、n及びR1 は既に示した意味を有し、K1 及
びK'1は既に示したようなオキソ基の保護基を表わす)
の残基を表わす]に相当する請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 次式(I'1) 【化6】 (ここで、R及びnは既に示した意味を有する)に相当
する請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項4】 次式(I2) 【化7】 (ここで、Rは既に示した意味を有する)に相当する請
求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 請求項1記載の式(I)の化合物を製造
するにあたり、次式(II) 【化8】 (ここで、点線は第二の炭素−炭素結合が存在し得るこ
とを表わす)の化合物の3位のケトン官能基を保護して
次式(III) 【化9】 (ここで、環A1 及びB1 は上で定義した通りである)
の化合物を得、この化合物を次式(IV) N=C−CH2 −CO2 R2 (IV) (ここで、R2 は1〜6個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす)のシアン酢酸アルキルで処理して次式
(V) 【化10】 (ここで、R2 、A1 、B1 及び波線は上で定義した通
りである)の化合物を得、この化合物をエポキシ化剤で
処理して次式(VI) 【化11】 の化合物を得、この化合物のエステル官能基を還元して
次式(I1a) 【化12】 の化合物を得、この化合物の11位のケトン官能基を要
すれば還元して次式(I1b) 【化13】 の化合物を得、式(I1a)及び(I1b)の化合物の3位
のケトン官能基を遊離化して前記の式(I2)の化合物を
得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造法。 - 【請求項6】 3位のケトン官能基をエチレンケタール
の形で保護し、エポキシ化剤が過酸化水素であって操作
を塩基性媒体中で行ない、エステル官能基及びケトン官
能基の還元剤がアルカリ硼水素化物であることを特徴と
する請求項5記載の製造法。 - 【請求項7】 請求項1記載の式(I)の化合物を次式
(A) 【化14】 (ここで、Rは上で定義した通りであり、R3 はヒドロ
キシ基の保護基であり、点線は第二の炭素−炭素結合が
存在し得ることを表わす)の化合物の製造に使用するに
あたり、式(I)の化合物の21位のヒドロキシ官能基
を保護して次式(VII) 【化15】 (ここで、R、R3 、A及びBは既に示した意味を有す
る)の化合物を得、この化合物のニトリル官能基を水和
して次式(VIII) 【化16】 の化合物を得、この化合物をホフマン減成反応に付して
次式(IX) 【化17】 の化合物を得、この化合物の3位のケトン官能基を要す
れば遊離化して式(A)の所期の化合物を得ることを特
徴とする式(A)の化合物の製造法。 - 【請求項8】 ホフマン減成反応を式(VIII)のアミドを
中間で単離することなく行うことを特徴とする請求項7
記載の製造法。 - 【請求項9】 ヒドロキシ基の保護基がエーテルの残
基、特に1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であ
ることを特徴とする請求項7又は8記載の製造法。 - 【請求項10】 ニトリル官能基の水和を極性溶媒中で
無機塩基水溶液の存在下に行うことを特徴とする請求項
7〜9のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項11】 次式 【化18】 (ここで、A1 、B1 、R2 及び波線は請求項1に記載
の通りであり、R4 及びR5 は一緒になって炭素−炭素
結合又はα位のエポキシを形成する)の化合物。 - 【請求項12】 次式 【化19】 (ここで、A、B、R及び波線は請求項1に記載の通り
であり、R3 は請求項7に記載の通りであり、R6 はシ
アノ基又はカルバモイル基を表わす)の化合物。 - 【請求項13】 次式 【化20】 (ここで、A1 、B1 及びRは請求項2に記載の通りで
あり、R3 は請求項7に記載の通りである)の化合物。
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