JPH0625124B2 - （＋）−ｎ−アシル−１−（４−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンの製造法 - Google Patents
（＋）−ｎ−アシル−１−（４−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンの製造法Info
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- JPH0625124B2 JPH0625124B2 JP62190770A JP19077087A JPH0625124B2 JP H0625124 B2 JPH0625124 B2 JP H0625124B2 JP 62190770 A JP62190770 A JP 62190770A JP 19077087 A JP19077087 A JP 19077087A JP H0625124 B2 JPH0625124 B2 JP H0625124B2
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な光学活性３−メトキシ−Ｎ
−メチルモルフイナン〔(+)−デキストロメトルフア
ン〕の製造に有用な中間体を不斉触媒反応により光学活
性体を純粋に、効率よく製造する方法に関する。
−メチルモルフイナン〔(+)−デキストロメトルフア
ン〕の製造に有用な中間体を不斉触媒反応により光学活
性体を純粋に、効率よく製造する方法に関する。
生理活性のある天然有機化合物は、その光学異性体の形
により生理活性が大きく異なり、時には目的と全く逆の
作用、または有害な作用を示す場合も多い。従つてその
ような天然有機化合物の誘導体もまた光学異性体の形に
よつてその生理活性が大きく異なる場合が多い。事実、
(+)−デキストロメトルフアンは、次式(VIII) で表わされるアヘンアルカロイドの人工誘導体であり、
右旋性モルフイナン構造を有し、鎮咳剤として有用な化
合物であるにもかかわらず、その左旋性化合物は鎮痛作
用を有する。
により生理活性が大きく異なり、時には目的と全く逆の
作用、または有害な作用を示す場合も多い。従つてその
ような天然有機化合物の誘導体もまた光学異性体の形に
よつてその生理活性が大きく異なる場合が多い。事実、
(+)−デキストロメトルフアンは、次式(VIII) で表わされるアヘンアルカロイドの人工誘導体であり、
右旋性モルフイナン構造を有し、鎮咳剤として有用な化
合物であるにもかかわらず、その左旋性化合物は鎮痛作
用を有する。
従来、(+)−デキストロメトルフアンはまず３−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルモルフイナンのラセミ体を合成し、こ
れを何らかの方法で光学分割して右旋性３−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルモルフイナンを得た後、メチル化すること
により製造されていた。
キシ−Ｎ−メチルモルフイナンのラセミ体を合成し、こ
れを何らかの方法で光学分割して右旋性３−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルモルフイナンを得た後、メチル化すること
により製造されていた。
しかしながら、ラセミ体の光学分割によつて光学異性体
を製造する方法は、目的の光学異性体を取得するにあた
り、逆の立体配置をもつ鏡像体は不用となり、経済性に
乏しいものであつた。
を製造する方法は、目的の光学異性体を取得するにあた
り、逆の立体配置をもつ鏡像体は不用となり、経済性に
乏しいものであつた。
従つて(+)−デキストロメトルフアンのみを純粋に、効
率よく製造する方法の開発が望まれていた。
率よく製造する方法の開発が望まれていた。
そこで本発明者は、かかる問題点を解決すべく種々検討
してきた結果、ルテニウム−ホスフイン錯体を使用する
不斉水素化反応によつて、(+)−デキストロメトルフア
ンの重要な中間体の光学異性体が高い光学純度で得られ
ることを見い出し、本発明を完成した。
してきた結果、ルテニウム−ホスフイン錯体を使用する
不斉水素化反応によつて、(+)−デキストロメトルフア
ンの重要な中間体の光学異性体が高い光学純度で得られ
ることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次式(I) 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で表わされる(Z)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキシフ
エニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンを、光学活性なルテニウム−ホスフイ
ン錯体触媒の存在下に水素添加することを特徴とする、
次式(II) 〔式中、Ｒ1は前記と同じ〕 で表わされる(+)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキシフ
エニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オ
クタヒドロイソキノリンの製造法を提供するものであ
る。
エニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンを、光学活性なルテニウム−ホスフイ
ン錯体触媒の存在下に水素添加することを特徴とする、
次式(II) 〔式中、Ｒ1は前記と同じ〕 で表わされる(+)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキシフ
エニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オ
クタヒドロイソキノリンの製造法を提供するものであ
る。
〔式中、Ｒ1は前記と同じ〕 本発明の原料化合物(I)は、新規化合物であり、次式に
従つて製造される。
従つて製造される。
〔式中、Ｒ1は前記と同じ、Ｒ4は水素原子又は低級アル
キル基を示す〕すなわち、１−（４−メトキシフエニル
メチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソ
キノリン(III)をアシル化することにより、(Z)−Ｎ−ア
シル−１−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンが製造
される。アシル化剤としては、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸等の酸無水物、他の酸との混合酸無水物等が挙
げられる。反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、エーテル類等の
不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
キル基を示す〕すなわち、１−（４−メトキシフエニル
メチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソ
キノリン(III)をアシル化することにより、(Z)−Ｎ−ア
シル−１−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンが製造
される。アシル化剤としては、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸等の酸無水物、他の酸との混合酸無水物等が挙
げられる。反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、エーテル類等の
不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
なお、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン(III)は、Ｏ．
Ｓchniderらの方法〔Hev.Chim.Acta.,33,1437(195
0)〕またはM.Onodaらの方法〔Chem.Pharm.Bu.,21,2
359(1973)〕により高収率で製造することができる。
６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン(III)は、Ｏ．
Ｓchniderらの方法〔Hev.Chim.Acta.,33,1437(195
0)〕またはM.Onodaらの方法〔Chem.Pharm.Bu.,21,2
359(1973)〕により高収率で製造することができる。
本発明において触媒として使用される光学活性なルテニ
ウム−ホスフイン錯体としては、例えば次式(IV)〜(VI)
で表わされるルテニウム金属に光学活性なホスフイン誘
導体が配位した化合物が挙げられる。
ウム−ホスフイン錯体としては、例えば次式(IV)〜(VI)
で表わされるルテニウム金属に光学活性なホスフイン誘
導体が配位した化合物が挙げられる。
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは水素原子、アミ
ノ基、アセチルアミノ基またはスルホン基を示し、Ｒ2
は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基
を示し、Ａ及びＺはＣＯ4、PF6、BF4、R3COO（ここで
Ｒ3はアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級ア
ルキル置換基を有していてもよいフエニル基、α−アミ
ノアルキル基またはα−アミノフエニルアルキル基を示
すか、あるいはＡとＺが一緒になつてアルキレンジカル
ボキシ基を形成する）を示し、ｎは１または２を示す〕 式(IV)の錯体の代表的なものを次に例示する。
ノ基、アセチルアミノ基またはスルホン基を示し、Ｒ2
は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基
を示し、Ａ及びＺはＣＯ4、PF6、BF4、R3COO（ここで
Ｒ3はアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級ア
ルキル置換基を有していてもよいフエニル基、α−アミ
ノアルキル基またはα−アミノフエニルアルキル基を示
すか、あるいはＡとＺが一緒になつてアルキレンジカル
ボキシ基を形成する）を示し、ｎは１または２を示す〕 式(IV)の錯体の代表的なものを次に例示する。
Ru2C４(BINAP)2N(C2H5)3 Ru2C４(p-To BINAP)2N(C2H5)3 （(p-To BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリル
ホスフイノ）１，１′−ビナフチルをあらわす） Ru2C４(p-t-Bu BINAP)2N(C2H5)3 (p-t-Bu BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−ターシヤ
リ−ブチルフエニルホスフイノ）−１，１′−ビナフチ
ルをあらわす） Ru2C４(5−アセチルアミノBINAP)2N(C2H5)3 （５−アセチルアミノBINAPは、２，２′−ビス（ジフ
エニルホスフイノ）−５，５′−ジアセチルアミノ−
１，１′−ビナフチルをあらわす） 式(V)の錯体の代表的なものを次に例示する。
ホスフイノ）１，１′−ビナフチルをあらわす） Ru2C４(p-t-Bu BINAP)2N(C2H5)3 (p-t-Bu BINAPは、２，２′−ビス（ジ−ｐ−ターシヤ
リ−ブチルフエニルホスフイノ）−１，１′−ビナフチ
ルをあらわす） Ru2C４(5−アセチルアミノBINAP)2N(C2H5)3 （５−アセチルアミノBINAPは、２，２′−ビス（ジフ
エニルホスフイノ）−５，５′−ジアセチルアミノ−
１，１′−ビナフチルをあらわす） 式(V)の錯体の代表的なものを次に例示する。
RuHC(BINAP)2 〔RuH(BINAP)2〕PF6 式(VI)の錯体の代表的なものを次に例示する。
Ru(BINAP)(O2CCH3)2 Ru(p-To BINAP)2(O2CCH3)2 Ru(BINAP)(O2C-t-Bu)2 （t-Buは、ターシヤリ−ブチル基をあらわす） Ru(p-To BINAP)(O2CCH3)2 Ru(p-To BINAP)(O2CCF3)2 Ru(p-t-Bu BINAP)(O2CCH3)2 Ru（５−アセチルアミノ BINAP）(O2CCH3)2 （i-Prは、イソプロピル基をあらわす） 〔Ru(p-To BINAP)〕(CO4)2 〔Ru(p-To BINAP)〕(PF6)2 Ru(p-To BINAP)2(O2CCF3)2 式(IV)および(V)の錯体は、例えば特開昭６１−６３６
９０号に開示された方法によつて得ることができる。ま
た式(VI)の錯体は、例えば式(IV)の錯体とカルボン酸塩
をターシヤリ−ブタノール等のアルコール溶媒中で、約
１２時間加熱還流し反応せしめた後、溶媒を留去し、エ
ーテル、エタノール等の溶媒で抽出して、乾固して、錯
体をうる。カルボキシル基は、用いるカルボン酸の種類
を変えることにより所望のものを得ることが出来る。ま
た、トリフロロ酢酸基を有する錯体を製造する場合は、
上記の如くして得たジアセテート錯体にトリフロロ酢酸
を塩化メチレンを溶媒として約２５℃で約１２時間反応
せしめて得ることが出来る。また、ルテニウム金属に２
当量のリガンドの配位した錯体を製造するときは、式
(V)の錯体を原料として、これとカルボン酸塩を塩化メ
チレン等の溶媒中で反応せしめてつくることができる。
９０号に開示された方法によつて得ることができる。ま
た式(VI)の錯体は、例えば式(IV)の錯体とカルボン酸塩
をターシヤリ−ブタノール等のアルコール溶媒中で、約
１２時間加熱還流し反応せしめた後、溶媒を留去し、エ
ーテル、エタノール等の溶媒で抽出して、乾固して、錯
体をうる。カルボキシル基は、用いるカルボン酸の種類
を変えることにより所望のものを得ることが出来る。ま
た、トリフロロ酢酸基を有する錯体を製造する場合は、
上記の如くして得たジアセテート錯体にトリフロロ酢酸
を塩化メチレンを溶媒として約２５℃で約１２時間反応
せしめて得ることが出来る。また、ルテニウム金属に２
当量のリガンドの配位した錯体を製造するときは、式
(V)の錯体を原料として、これとカルボン酸塩を塩化メ
チレン等の溶媒中で反応せしめてつくることができる。
本発明の反応は、化合物(I)に上記ルテニウム−ホスフ
イン錯体を添加し、これに水素を通じることにより実施
される。好ましい実施態様としては、例えばまず化合物
(I)を塩化メチレン等の溶媒に溶解して原料の溶液を調
製しておく。一方、ルテニウム−ホスフイン錯体をメタ
ノール等の溶媒に溶解し、触媒の溶液を調製する。両溶
液を混合し、オートクレーブ中にて水素を通じることに
よつて行なわれる。
イン錯体を添加し、これに水素を通じることにより実施
される。好ましい実施態様としては、例えばまず化合物
(I)を塩化メチレン等の溶媒に溶解して原料の溶液を調
製しておく。一方、ルテニウム−ホスフイン錯体をメタ
ノール等の溶媒に溶解し、触媒の溶液を調製する。両溶
液を混合し、オートクレーブ中にて水素を通じることに
よつて行なわれる。
反応条件、すなわち、水素圧、反応温度、反応時間、使
用する触媒の量は、化合物(I)および触媒の種類によつ
て適宜決定される。一般に水素圧は４〜１００kg／c
m2、反応温度は２５〜７５℃、反応時間は２４〜１００
時間が好ましい。
用する触媒の量は、化合物(I)および触媒の種類によつ
て適宜決定される。一般に水素圧は４〜１００kg／c
m2、反応温度は２５〜７５℃、反応時間は２４〜１００
時間が好ましい。
反応終了後、溶媒を留去し、自体公知の精製手段、例え
ばカラムクロマトグラフイー等を行なえば、目的化合物
(II)が９６〜９８％eeの極めて高い光学純度で、かつ高
収率で得られる。
ばカラムクロマトグラフイー等を行なえば、目的化合物
(II)が９６〜９８％eeの極めて高い光学純度で、かつ高
収率で得られる。
斯くして得られる(+)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキ
シフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロイソキノリン(II)は、鎮咳剤として有用
な(+)−デキストロメトルフアン(VIII)の合成中間体と
して有用である。例えば化合物(II)から次の反応式に従
つて(+)−デキストロメトルフアンが製造される。
シフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロイソキノリン(II)は、鎮咳剤として有用
な(+)−デキストロメトルフアン(VIII)の合成中間体と
して有用である。例えば化合物(II)から次の反応式に従
つて(+)−デキストロメトルフアンが製造される。
〔式中、Ｒ1は前記と同じ〕 すなわち、化合物(II)を既知の酸触媒を用いるGrewe型
環化反応に付して式(VII)の化合物を得、次いでこれを
脱アシル化、メチル化することにより、(+)−デキスト
ロメトルフアンが高収率で製造される。
環化反応に付して式(VII)の化合物を得、次いでこれを
脱アシル化、メチル化することにより、(+)−デキスト
ロメトルフアンが高収率で製造される。
Grewe型環化反応は、R.Grewe et a.,Naturwiss.33,33
3(1946)に記載の方法に準じて、リン酸、塩酸、ポリリ
ン酸等の酸触媒を用いて行なわれる。Ｒ1が水素原子ま
たはメチル基である場合、この環化反応が９０％以上の
収率であることから特に好ましい。
3(1946)に記載の方法に準じて、リン酸、塩酸、ポリリ
ン酸等の酸触媒を用いて行なわれる。Ｒ1が水素原子ま
たはメチル基である場合、この環化反応が９０％以上の
収率であることから特に好ましい。
脱アシル化反応は、特公昭４６−１９１号公報に準じ
て、アルコール中の水酸化アルカリまたはアルコール中
の酸により処理することにより行なわれる。
て、アルコール中の水酸化アルカリまたはアルコール中
の酸により処理することにより行なわれる。
このように本発明方法を利用すれば、その製造工程中に
何ら光学分割等の経済的に不利な工程を経ることなく、
(+)−デキストロメトルフアンを純粋に効率よく製造す
ることができる。
何ら光学分割等の経済的に不利な工程を経ることなく、
(+)−デキストロメトルフアンを純粋に効率よく製造す
ることができる。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１ １−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロイソキノリンの合成 Ｎ−（１−シクロヘキセニル）エチル−４−メトキシフ
エニルアセトアミド（２５．０ｇ，９１．４ｍｍｏ）
の無水ベンゼン溶液中に、窒素気流下、オキシ塩化リン
（４９．８ｍ、503.0ｍｍｏ）を滴下した。この反
応溶液を３時間還流した後、０℃まで冷却した。水５０
０ｍを加え、更に１晩攪拌した後、エーテルで洗浄後
０℃で３０％水酸化ナトリウムでpH＝１０にした。エー
テル（２５０ｍ）で３回抽出した後、このエーテル抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下濃縮すると９０％の収率で、粗１−（４−メ
トキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンを得た。このものは、酸素に不安定で
あるため、ただちに次の反応に使用する。
８−ヘキサヒドロイソキノリンの合成 Ｎ−（１−シクロヘキセニル）エチル−４−メトキシフ
エニルアセトアミド（２５．０ｇ，９１．４ｍｍｏ）
の無水ベンゼン溶液中に、窒素気流下、オキシ塩化リン
（４９．８ｍ、503.0ｍｍｏ）を滴下した。この反
応溶液を３時間還流した後、０℃まで冷却した。水５０
０ｍを加え、更に１晩攪拌した後、エーテルで洗浄後
０℃で３０％水酸化ナトリウムでpH＝１０にした。エー
テル（２５０ｍ）で３回抽出した後、このエーテル抽
出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下濃縮すると９０％の収率で、粗１−（４−メ
トキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンを得た。このものは、酸素に不安定で
あるため、ただちに次の反応に使用する。
実施例２ (Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチ
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 実施例１で得られた粗１−（４−メトキシフエニルメチ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノ
リン（２３．３ｇ，９１．９ｍｍｏ）の無水ＴＨＦ
（２５０ｍ）溶液に、窒素気流下、０℃、トリエチル
アミン（７０．０ｍ，５４８ｍｍｏ）を加えた後、
無水ホルミルピバリン酸〔Edward J.Viestra et ａ.,
Recuei，Ｊ．Roya Netherands Chem.Soc.,101(1
2),460(1982)に記載の方法で製造〕（２９ｇ，２４７ｍ
ｍｏ）をゆつくり滴下した。この反応溶液を、室温で
２４時間攪拌した。析出した塩を別した後、減圧下濃
縮すると、粗(Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシ
フエニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロイソキノリンが得られた。Ｅ／Ｚの比は１／6.6
である。
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 実施例１で得られた粗１−（４−メトキシフエニルメチ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノ
リン（２３．３ｇ，９１．９ｍｍｏ）の無水ＴＨＦ
（２５０ｍ）溶液に、窒素気流下、０℃、トリエチル
アミン（７０．０ｍ，５４８ｍｍｏ）を加えた後、
無水ホルミルピバリン酸〔Edward J.Viestra et ａ.,
Recuei，Ｊ．Roya Netherands Chem.Soc.,101(1
2),460(1982)に記載の方法で製造〕（２９ｇ，２４７ｍ
ｍｏ）をゆつくり滴下した。この反応溶液を、室温で
２４時間攪拌した。析出した塩を別した後、減圧下濃
縮すると、粗(Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシ
フエニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロイソキノリンが得られた。Ｅ／Ｚの比は１／6.6
である。
このものをカラムクロマトグラフで精製し、メタノール
で再結晶すると、純粋な白色結晶の(Z)−Ｎ−ホルミル
−１−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン（１９．８
ｇ，収率７６％）を得た。融点は１０３−１０４℃であ
る。
で再結晶すると、純粋な白色結晶の(Z)−Ｎ−ホルミル
−１−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン（１９．８
ｇ，収率７６％）を得た。融点は１０３−１０４℃であ
る。
スペクトルデータは次の通りである。１ Ｈ NMR(400MHz,ＣＤＣ３)δppm：1.69(m,4H),2.09
(m,2H),2.20(m,2H),2.29(m,2H),3.78(s,3H),3.85(t,J＝
6.0Hz,1H),6.16(s,1H),6.83(m,2H),7.23(m,2H),8.01(s,
1H)13C NMR(100MHz,ＣＤＣ３)δppm：22.19,22.80,3
0.60,31.22,37.72,55.19,113.32,114.27,125.55,128.0
0,129.98,134.42,134.48,158.30,162.77 UV(CH3OH)：225,247,297nm MS：m/e 283 実施例３ (Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチ
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 実施例２と同様な方法により、トリエチルアミンの代わ
りにジイソプロピルエチルアミンを使用すると、収率６
５％，Ｅ／Ｚの比は１／8.4で、(Z)−Ｎ−ホルミル−１
−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンを得た。
(m,2H),2.20(m,2H),2.29(m,2H),3.78(s,3H),3.85(t,J＝
6.0Hz,1H),6.16(s,1H),6.83(m,2H),7.23(m,2H),8.01(s,
1H)13C NMR(100MHz,ＣＤＣ３)δppm：22.19,22.80,3
0.60,31.22,37.72,55.19,113.32,114.27,125.55,128.0
0,129.98,134.42,134.48,158.30,162.77 UV(CH3OH)：225,247,297nm MS：m/e 283 実施例３ (Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチ
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 実施例２と同様な方法により、トリエチルアミンの代わ
りにジイソプロピルエチルアミンを使用すると、収率６
５％，Ｅ／Ｚの比は１／8.4で、(Z)−Ｎ−ホルミル−１
−（４−メトキシフエニルメチレン）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンを得た。
実施例４ (Z)−Ｎ−アセチル−１−（４−メトキシフエニルメチ
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 粗１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロイソキノリン（１．７４ｇ，６．
８０ｍｍｏ）の無水塩化メチレン（４０ｍ）溶液
に、窒素気流下、０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン（４０mg，０．３３ｍｍｏ）を加えた後、無水酢酸
（１．９２ｍ，２０．４ｍｍｏ）をゆつくり滴下し
た。この反応溶液を一晩攪拌した後、飽和重ソウ水に加
え、酢酸エチル（５０ｍ×３）で抽出、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮すると粗(Z)−Ｎ−アセチル−１−（４−メトキシ
フエニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロイソキノリンが得られた。Ｅ／Ｚの比は１／３で
ある。
レン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキ
ノリンの合成 粗１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロイソキノリン（１．７４ｇ，６．
８０ｍｍｏ）の無水塩化メチレン（４０ｍ）溶液
に、窒素気流下、０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン（４０mg，０．３３ｍｍｏ）を加えた後、無水酢酸
（１．９２ｍ，２０．４ｍｍｏ）をゆつくり滴下し
た。この反応溶液を一晩攪拌した後、飽和重ソウ水に加
え、酢酸エチル（５０ｍ×３）で抽出、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮すると粗(Z)−Ｎ−アセチル−１−（４−メトキシ
フエニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロイソキノリンが得られた。Ｅ／Ｚの比は１／３で
ある。
このものをカラムクロマトグラフで精製すると、(Z)−
Ｎ−アセチル−１−（４−メトキシフエニルメチレン）
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン
（１．０５ｇ，５２％を得た）。
Ｎ−アセチル−１−（４−メトキシフエニルメチレン）
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン
（１．０５ｇ，５２％を得た）。
各スペクトルデータを示す。１ Ｈ NMR(400MHz,ＣＤＣ３)δppm：1.70(m,4H),2.11
(m,2H),2.20(m,2H),2.14(s,3H),2.29(m,2H),3.78(s,3
H),3.85(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(s,1H),6.83(m,2H),7.23
(m,2H) MS：m/e 297 実施例５ あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシユレンク管に触
媒として、〔Ru(p-Ｔｏ-BINAP)〕(ＣO4)2（２１m
g，0.021ｍｍｏ）を計りとり、脱気した無水メタノー
ル（１０ｍ）を加えた溶液を調製しておく。
(m,2H),2.20(m,2H),2.14(s,3H),2.29(m,2H),3.78(s,3
H),3.85(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(s,1H),6.83(m,2H),7.23
(m,2H) MS：m/e 297 実施例５ あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシユレンク管に触
媒として、〔Ru(p-Ｔｏ-BINAP)〕(ＣO4)2（２１m
g，0.021ｍｍｏ）を計りとり、脱気した無水メタノー
ル（１０ｍ）を加えた溶液を調製しておく。
一方、(Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニ
ルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
イソキノリン（480.4mg，１．６９ｍｍｏ）を脱気し
た無水メタノール（１５ｍ）を加えた溶液を調製して
おく。基質溶液を触媒溶液に混ぜ、オートクレーブに移
し、水素気圧５０kg／cm2、５５℃で２８時間攪拌終了
後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製することにより、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４
−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（４６３mg，９
６％）を得た。
ルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
イソキノリン（480.4mg，１．６９ｍｍｏ）を脱気し
た無水メタノール（１５ｍ）を加えた溶液を調製して
おく。基質溶液を触媒溶液に混ぜ、オートクレーブに移
し、水素気圧５０kg／cm2、５５℃で２８時間攪拌終了
後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製することにより、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４
−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（４６３mg，９
６％）を得た。
このものの旋光度は〔α〕25 D＝22.4゜(C＝1.60，メタノ
ール)であつた。
ール)であつた。
光学純度はホルミル化後、生成物を２，３，４，５−テ
トラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチ
オシアネートと反応させ、逆相HPLC分析を行つて不斉収
率を決定した結果、９７．８％eeであつた。
トラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチ
オシアネートと反応させ、逆相HPLC分析を行つて不斉収
率を決定した結果、９７．８％eeであつた。
各スペクトルデータを示した。１ Ｈ NMR(400MHz,ＣＤＣ３)δppm：1.68(m,4H),1.90
(m,4H),2.20(m,2H),2.64(dd,J＝10.4,13.9Hz,0.6H),2.9
0(m,2.4H),3.31(dd,J＝6.6,12.9Hz,0.4H),3.58(broadd,
J＝9.9Hz,0.6H),3.77(s,3H),4.37(dd,J＝6.7,12.9Hz,0.
6H),4.68(broads,0.4H),6.80(m,2H),6.99(m,0.6H),7.05
(m,0.4H),7.39(s,0.6H),7.92(s,0.4H)１３ Ｃ NMR(100MHz,ＣＤＣ３)δppm：22.7,22.8,22.
9,27.7,29.7,30.0,30.8,33.4,36.3,37.6,40.4,53.2,55.
2,60.4,60.8,113.6,114.1,127.8,128.9,129.8,130.0,13
0.2,130.4,158.2,158.4,160.8,161.1 UV(MeOH)：220,277,284nm MS:m/e 285 実施例６ 実施例５において、触媒としてRu(p-Ｔｏ-BINAP)(CF3
CO2)2を用いた他は、他の条件を実施例１と同様にして
反応を行つた結果、収率９４％、不斉収率９６．５％ee
で、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニル
メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロイソキノリンを得た。
(m,4H),2.20(m,2H),2.64(dd,J＝10.4,13.9Hz,0.6H),2.9
0(m,2.4H),3.31(dd,J＝6.6,12.9Hz,0.4H),3.58(broadd,
J＝9.9Hz,0.6H),3.77(s,3H),4.37(dd,J＝6.7,12.9Hz,0.
6H),4.68(broads,0.4H),6.80(m,2H),6.99(m,0.6H),7.05
(m,0.4H),7.39(s,0.6H),7.92(s,0.4H)１３ Ｃ NMR(100MHz,ＣＤＣ３)δppm：22.7,22.8,22.
9,27.7,29.7,30.0,30.8,33.4,36.3,37.6,40.4,53.2,55.
2,60.4,60.8,113.6,114.1,127.8,128.9,129.8,130.0,13
0.2,130.4,158.2,158.4,160.8,161.1 UV(MeOH)：220,277,284nm MS:m/e 285 実施例６ 実施例５において、触媒としてRu(p-Ｔｏ-BINAP)(CF3
CO2)2を用いた他は、他の条件を実施例１と同様にして
反応を行つた結果、収率９４％、不斉収率９６．５％ee
で、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニル
メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロイソキノリンを得た。
実施例７ あらかじめ乾燥し、アルゴン置換したシユレンク管に、
〔Ru2Ｃ４(p-Ｔｏ-BINAP)2〕NEt3（２７mg，0.0294
ｍｍｏ）を計りとり、脱気した無水メタノール（３０
ｍ）を加えた溶液を調製しておく。
〔Ru2Ｃ４(p-Ｔｏ-BINAP)2〕NEt3（２７mg，0.0294
ｍｍｏ）を計りとり、脱気した無水メタノール（３０
ｍ）を加えた溶液を調製しておく。
一方、(Z)−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニ
ルメチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイ
ソキノリン（５４３．１mg，２．００ｍｍｏ）を脱気
した無水塩化メチレン（２ｍ）を加えた溶液を調製し
ておく。基質溶液に触媒溶液を混ぜ、オートクレーブに
移し、水素気圧５０kg／cm2、３５℃で１００時間攪拌
後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製することにより、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４
−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン５１４mg（不斉
収率９７．０％ee，収率８９％）を得た。
ルメチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイ
ソキノリン（５４３．１mg，２．００ｍｍｏ）を脱気
した無水塩化メチレン（２ｍ）を加えた溶液を調製し
ておく。基質溶液に触媒溶液を混ぜ、オートクレーブに
移し、水素気圧５０kg／cm2、３５℃で１００時間攪拌
後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製することにより、(+)−Ｎ−ホルミル−１−（４
−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン５１４mg（不斉
収率９７．０％ee，収率８９％）を得た。
実施例８ 実施例５において、触媒として〔Ru(p-Ｔｏ-BINAP)〕
(PF6)2を用い、反応温度を４５℃、反応時間を６０時間
にした他は、他の条件を実施例５と同様にして反応を行
つた結果、収率９３％、不斉収率９６．６％eeで、(+)
−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチル）
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソ
キノリンを得た。
(PF6)2を用い、反応温度を４５℃、反応時間を６０時間
にした他は、他の条件を実施例５と同様にして反応を行
つた結果、収率９３％、不斉収率９６．６％eeで、(+)
−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチル）
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソ
キノリンを得た。
実施例９ 実施例７において、触媒として、Ru(OAc)2〔BINAP〕を
用いた他は、他の条件を実施例７と同様にして反応を行
つた結果、収率９１％、不斉収率９６．９％eeで、(+)
−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチル）
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソ
キノリンを得た。
用いた他は、他の条件を実施例７と同様にして反応を行
つた結果、収率９１％、不斉収率９６．９％eeで、(+)
−Ｎ−ホルミル−１−（４−メトキシフエニルメチル）
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソ
キノリンを得た。
Claims (2)
- 【請求項１】次式(I) 〔式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で表わされる(Z)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキシフ
エニルメチレン）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンを、光学活性なルテニウム−ホスフイ
ン錯体触媒の存在下に水素添加することを特徴とする、
次式(II) 〔式中、Ｒ1は前記と同じ〕 で表わされる(+)−Ｎ−アシル−１−（４−メトキシフ
エニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オ
クタヒドロイソキノリンの製造法。 - 【請求項２】光学活性なルテニウム−ホスフイン錯体
が、次式(IV)〜(VI) 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは水素原子、アミ
ノ基、アセチルアミノ基またはスルホン基を示し、Ｒ2
は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基
を示し、Ａ及びＺはＣＯ4、PF6、BF4、R3COO（ここで
Ｒ3はアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級ア
ルキル置換基を有していてもよいフエニル基、α−アミ
ノアルキル基またはα−アミノフエニルアルキル基を示
すか、あるいはＡとＺが一緒になつてアルキレンジカル
ボキシ基を形成する）を示し、ｎは１または２を示す〕 で表わされる化合物から選ばれるものである特許請求の
範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190770A JPH0625124B2 (ja) | 1987-07-30 | 1987-07-30 | （＋）−ｎ−アシル−１−（４−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190770A JPH0625124B2 (ja) | 1987-07-30 | 1987-07-30 | （＋）−ｎ−アシル−１−（４−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6434964A JPS6434964A (en) | 1989-02-06 |
| JPH0625124B2 true JPH0625124B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=16263434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62190770A Expired - Lifetime JPH0625124B2 (ja) | 1987-07-30 | 1987-07-30 | （＋）−ｎ−アシル−１−（４−メトキシフエニルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625124B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE126510T1 (de) * | 1989-05-10 | 1995-09-15 | Hoffmann La Roche | Herstellung von isochinolinderivaten. |
-
1987
- 1987-07-30 JP JP62190770A patent/JPH0625124B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6434964A (en) | 1989-02-06 |
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