KR101579992B1

KR101579992B1 - 삼치환된 3,4-디하이드로-1ｈ-이소퀴놀린 화합물, 상기 화합물의 제조 공정 및 상기 화합물의 용도

Info

Publication number: KR101579992B1
Application number: KR1020107016881A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 헨드리쿠스 마리아 드 브리스; 도리스 도민; 마티아스 헬름스; 크리스토프 임보덴; 랄프 코버슈타인; 자르군 나지르; 볼프강 스크랑크; 미첼 스타네크; 빌헬름 췌불; 제라두스 카렐 마리아 베르지즐
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-12-28
Filing date: 2008-12-23
Publication date: 2015-12-23
Also published as: CA2709694C; DK2227455T3; IL206570A; WO2009083903A1; US8247560B2; US20100010226A1; EP2227455B1; CA2709694A1; CN102083796A; ATE528295T1; JP2011507944A; KR20100110347A; ES2375334T3; JP5829399B2; CN102083796B; IL206570A0; EP2227455A1

Abstract

본 발명은 화학식 7*아세테이트의 화합물 (하기 참조), 상기 화합물의 제조 공정 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

삼치환된 3,4-디하이드로-1Ｈ-이소퀴놀린 화합물, 상기 화합물의 제조 공정 및 상기 화합물의 용도 {TRISUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-1H-ISOQUINOLIN COMPOUND, PROCESS FOR ITS PREPARATION, AND ITS USE}

본 발명은 화학식 7*아세테이트의 화합물(하기 참조), 상기 화합물의 제조 공정, 및 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

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또한, 본 발명은 알모렉산트 하이드로클로라이드, 즉 화학식 I*HCl의 사치환된 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 화합물의 신규한 제조 공정 및 신규한 중간체에 관한 것이다.

알모렉산트(Almorexant)는 WO 2005/118548 및 Nat. Med. (2007), 13, 150-155로부터 공지이고, 오렉신 수용체 길항제로서 특히 유용하다. 알모렉산트는 다단계 합성을 통하여 수득될 수 있다. 알모렉산트의 합성에서 핵심 중간체는 화학식 7의 1-치환된 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체이다. 따라서, 알모렉산트는 POCl₃를 사용하는 N-페네틸-프로피온아미드의 고리화에 이어, 카이랄성 Ru(II)-착물 존재에서 거울상이성질 선택성(enantioselective) 수소화 전이반응(transfer hydrogenation)에 의하여 화학식 7의 화합물을 생성하고, 화학식 7의 화합물을 대응하는 토실레이트와 커플링하여 제조될 수 있다.

상용화되어 구입 가능한 타니아포스(Taniaphos)-리간드 (S)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센(이는 상업용 카탈로그에서 현재 여전히 (R)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센으로 잘못 기재되어 있음)을 포함하는 전이금속 착물과 같은 비대칭 페로세닐 수소화 촉매의 일족이 비록 페로세닐기에 대하여 (R) 대신 (S)로 생각한 잘못된 배열(absolute configuration)을 나타내기는 하지만, T. Ireland 등에 의하여 Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212에 기재되어 있었다. 그후 얼마 안 있어 유사한 화합물이 WO　00/37478에 개시되었다. 수년 후, Fukuzawa 등이 (Eur. J. Org. Chem. (2007), 5540-5545) T. Ireland 등의 논문에 보고된 페로세닐 배열이 틀렸으며, 페로세닐기의 절대 배열이 (S)가 아니라 실제로는 (R)임을 증명했고, 그 후 T. Ireland 등에 의하여 관련된 정정이 발표되었다 (Angew. Chem. J. Int. Ed. (2008), 47, 3666).

이제 화학식 7*아세테이트의 화합물이 HCl 유사체를 능가하는 개선된 특성을 가지고, 화학식 I의 화합물이 T. Ireland 등에 의하여 최초로 개시된 것과 유사한 비대칭 페로세닐 수소화 촉매를 사용하는 본 발명의 공정에 의하여 개선된 방식으로 제조될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다. 또 다른 놀라운 기술적 효과가 본 명세서에 기재된다.

본 발명의 다양한 구체예가 아래에 제시된다:

i) 화학식 7*아세테이트의 화합물

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ii) 화학식 7*아세테이트의 화합물의 제조 공정,

상기 공정은 화학식 7의 화합물을

아세트산과 반응시켜 화학식 7*아세테이트의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.

iii) 화학식 7*아세테이트의 화합물의 제조를 위한 구체예 ii)에 따른 공정, 상기 공정은 비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐], (S)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센, 아이오딘 및 용매의 존재에서, 1-200 bar의 수소 압력하에, 화학식 7의 화합물이

화학식 4의 화합물 수소화로

화학식 7의 화합물을 수득하여 제조됨을 특징으로 한다.

iv) 화학식 7*아세테이트의 화합물의 제조를 위한 구체예 ii) 또는 iii)에 따른 공정, 상기 공정은 화학식 4의 화합물이

화학식 4*메실레이트의 화합물과

염기의 반응으로 화학식 4의 화합물을 수득하여 제조됨을 특징으로 한다.

v) 구체예 ii)에 따른 공정, 여기서 반응이 0.9 내지 1.3 당량의 아세트산을 사용하여 수행된다.

vi) 구체예 iii)에 따른 공정, 여기서 Ir의 양에 대한 아이오딘의 양이 0.2 내지 10 mol 당량이다.

vii) 구체예 iii) 또는 vi)에 따른 공정, 여기서 Ir과 카이랄성 리간드 사이의 몰비는 0.5:1 내지 1:0.5이다.

viii) 구체예 iii), vi) 및 vii) 중 어느 하나에 따른 공정, 여기서 수소 압력은 1 내지 50 bar이다.

ix) 구체예 iv)에 따른 공정, 여기서 염기의 양은 0.9 내지 1.5 mol 당량이다.

x) 화학식 I*HCl의 화합물의 제조를 위한 화학식 7*아세테이트의 화합물의 용도.

다음 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학 부분(chemical moiety) 또는 본 명세서에서 사용된 다른 용어의 정의를 제공하고, 달리 표현된 정의가 상이한 정의를 제공하지 않으면 명세서와 청구범위 전반에 걸쳐 한결같이 적용된다:

- 본 명세서에서 사용된 용어 "C_1-4 지방족 알코올"은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert.-부탄올과 같이, 하나의 하이드록시기와 함께 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 사슬 알킬 잔기를 나타낸다. 바람직한 C_1-4 지방족 알코올은 메탄올 또는 에탄올이다.

- 본 명세서에서 사용된 용어 "C_4-8 지방족 탄화수소"는 부탄, 이소부탄, tert.-부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄 또는 옥탄과 같이, 4 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 사슬 지방족 탄화수소를 나타낸다. 대응하는 이성질체 또한 용어 "C_4-8 지방족 탄화수소"에 포함된다.

- 기호 "*"에 "아세테이트", "메실레이트", "HCl", "CH₃SO₃H" 또는 "CH₃COOH"라는 표현이 뒤따를 경우, 상기 기호는 상기 화합물의 대응하는 염을 나타내고, 이후 이러한 조합이 배치된다. 예를 들어, "화학식 7*아세테이트의 화합물"라는 표현은 화학식 7의 화합물의 아세테이트 염을 나타낸다.

- 약어 "ee", "mol%", "wt%" 및 RT는 각각 거울상이성질성 혼합물의 거울상이성질체 초과량(enantiomeric　excess), 혼합물의 몰 백분율, 혼합물의 중량 백분율 및 실온을 지칭한다.

- 약어 "Ac" 및 "MIBK"는 각각 아세틸기 및 메틸이소부틸케톤을 지칭한다.

- 온도에 대하여 사용되지 않을 경우, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약"은 본 명세서에서 X 마이너스 X의 10% 내지 X 플러스 X의 10%에 이르는 간격, 바람직하게는 X 마이너스 X의 5% 내지 X 플러스 X의 5%에 이르는 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약"은 본 명세서에서 온도 Y 마이너스 10℃ 내지 Y 플러스 10℃에 이르는 간격, 바람직하게는 Y 마이너스 5℃ 내지 Y 플러스 5℃에 이르는 간격을 지칭한다.

본 발명은 반응식 1-5에 의하여 더 설명된다.

반응식 1:

반응의 단계 a에서, 상용화되어 구입 가능한 4-트리플루오로메틸신남산이 Pd/C의 존재에서 수소화되어 화학식 1의 화합물을 수득한다. 적절한 용매는 C_1-4 지방족 알코올 및 C_1-4 지방족 알코올과 물의 혼합물이다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 수소화는 0.9 내지 15 bar, 바람직하게는 2 bar에서, 0.15 내지 5　wt%의 5 % Pd/C 촉매(바람직하게는 차콜상에 5 % Pd를 가지는 2 wt% Pd/C)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 사용되는 각 용매의 끓는점, 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도에서 수행된다.

반응의 단계 b에서, 화학식 1의 화합물이 산의 존재하에 (예컨대 p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 또는 황산, 바람직하게는 황산의 존재하에) 메탄올과 반응되어 화학식 2의 대응하는 에스테르를 수득한다. 바람직하게는, 반응이 5 mol % H₂SO₄의 존재하에 50 내지 80℃의 반응 온도(바람직하게는 혼합물의 끓는점)에서 수행된다. 반응의 바람직한 구체예에서, 화학식 1의 화합물이 단계 a 후에 분리되지 않고 (촉매만이 여과에 의하여 제거됨), 반응이 단계 b로 계속된다.

선행기술과 비교하여 단계 b의 기술적 장점은 두 화학 단계를 조합한다는 것이다.

반응식 2:

반응의 단계 c에서, 화학식 2의 화합물이 알코올레이트의 존재하에 상용화되어 구입 가능한 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아민과 반응되어 화학식 3의 화합물을 수득한다. 반응을 위한 적절한 용매는 방향족인 끓는 용매 (예컨대 벤젠 또는 자일렌), 대응하는 알코올과 공비혼합물을 이룰 수 있는 지방족 탄화수소(예를 들어 헵탄)이다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 반응은 70 내지 115℃, 바람직하게는 110℃의 반응 온도에서 수행된다. 적절한 알코올레이트(또는 알콕사이드)는 금속 원자에 의한 알코올의 하이드록시기의 수소 원자 치환에 의하여 형성된 것이다. 바람직한 알코올은 에스테르에 사용되는 것이고, 바람직한 금속 원자는 Na, K 또는 Li이다. 특히 바람직한 알코올레이트(또는 알콕사이드)는 소듐 메톡사이드이다 (바람직하게는 메탄올에 용해됨, 예컨대 메탄올에 용해된 30% 소듐 메톡사이드).

선행기술과 비교하여 단계 c의 기술적 장점은 반응이 더욱 안정하고, 경제적이며 (생성물로 직접 커플링; 비싸지 않은 커플링제가 필요함), 생성물을 산출하는 워크업(work up)이 용이하다는 것이다.

반응의 단계 d-1에서, 화학식 3의 화합물이 폴리인산 또는 포스포러스 옥시클로라이드(바람직하게는 화학식 3의 화합물 1당량당 1 내지 1.5 당량의 양의 포스포러스 옥시클로라이드)의 존재하에 반응되어 화학식 4*HCl의 화합물을 수득한다 (상기 화합물은 포스포러스 이민의 혼합물임). 적절한 용매는 벤젠, 자일렌, 메시틸렌 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매(바람직하게는 톨루엔)이고, 적절한 반응 온도는 60 내지 120℃(바람직하게는 80 - 100℃)이다.

반응의 단계 d-2에서, 단계 d-1의 반응 혼합물이 알칼라인 하이드록사이드의 용액(바람직하게는 소듐 하이드록사이드 용액)과 반응되어 화학식 4의 화합물을 수득한다.

반응의 단계 d-3에서, 단계 d-2의 반응 혼합물이 메탄설폰산(바람직하게는 0.9 - 1.5 당량; 특히 1.0　-　1.2 당량)과 반응되어 화학식 4*메실레이트의 화합물을 수득한다. 반응은 -5 내지 40℃, 바람직하게는 0　-　10℃의 반응 온도에서 수행된다.

화학식 4*메실레이트의 화합물은 HCl 유사체에 비하여 신규하다.

선행기술과 비교하여 단계 d-3의 기술적 장점은 다음과 같다:

- 거울상이성질 선택성 수소화가 불순물에 대하여 매우 선택적이므로, 고순도의 반응물이 필수적이다. (HCl 유사체와 비교하여) 4*메실레이트 화합물의 놀라운 장점은 고순도로 침전한다는 것이다. 그 결과로서, 4*메실레이트가 유리 아민으로서 직접 거울상이성질 선택성 수소화를 거칠 수 있다.

- 우수한 생성물 품질을 산출하는 단 한 번의 침전과 분리가 필요하며, 공정의 개선 및 단위 단계의 감소가 성취된다.

이밖에도, 주사슬 부분 1의 합성(반응식 1 및 2)이 사용하는 용매의 수를 줄여 개선되었다.

반응식 3:

반응의 단계 e에서, 상용화되어 구입 가능한 메틸아민이 상용화되어 구입 가능한 메틸 (S)-만델레이트와 반응되어 화학식 5의 화합물을 수득한다. 바람직한 구체예에서, 반응이 3 내지 5 당량의 메틸아민(바람직하게는 3.8 당량)을 사용하여 수행되고, 상기 메틸아민은 수용액에서 30%이다. 반응은 5 내지 35℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도에서 수행된다.

반응의 단계 f에서, 화학식 5의 화합물이 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-에틸디이소프로필아민(바람직하게는 N-에틸디이소프로필아민)의 존재하에 p-톨루엔 설폰산 클로라이드와 반응되어, 화학식 6의 화합물을 수득한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 용매를 에틸 아세테이트로 바꾼 후에 용액을 농축하고, - 2℃로 냉각하고, 침전물을 여과한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 반응이 1.0 내지 1.5 당량의 p-톨루엔 설폰산 클로라이드(바람직하게는 1.0 당량), 및 1.05 내지 3 당량의 N-에틸디이소프로필아민(바람직하게는 1.1 당량)을 사용하여 수행된다.

적절한 용매는 CHCl₃, CCl₄, 디클로로에탄, 또는 디클로로메탄(바람직하게는 디클로로메탄)과 같은 할로겐화 용매이다.

반응은 5 내지 30℃, 바람직하게는 25℃ 이하의 반응 온도에서 수행된다.

선행기술과 비교하여 단계 f의 기술적 장점은 다음과 같다:

- 커플링 반응이 개선되었다.

- 전체 공정이 생성물 품질 면에서 개선되었다.

반응식 4:

반응의 단계 g에서, 화학식 4*메실레이트의 화합물이 염기(바람직하게는 소듐 하이드로제노카르보네이트 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 더욱 바람직하게는 소듐 하이드록사이드, 특히 소듐 하이드록사이드의 수용액)와 반응되어 화학식 4의 화합물을 수득한다. 반응의 단계 g를 위한 염기의 양은 넓은 범위로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 0.9 내지 1.5 mol 당량의 대응하는 염기가 사용된다. 적절한 용매는 임의의 유기 용매이다 (바람직하게는 비양성자성 용매; 더욱 바람직하게는 다음의 단계 h, 또는 다음의 단계들 h-l를 위하여 사용되는 용매일 것이다). 바람직한 용매는 C_1-4-알킬 아세테이트이다 (여기서 C_1-4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert.-부틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이다). 반응은 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 35℃의 반응 온도에서 수행된다. 바람직한 구체예에 따르면, 활성차콜이 (예를 들어 화학식 4*메실레이트의 화합물 1kg당 최대 100 g의 양으로) 반응 혼합물에 첨가되고, 반응이 완료되면 (예를 들어 여과에 의하여) 제거된다.

반응의 단계 h에서, 화학식 4의 화합물이 카이랄성 촉매(카이랄성 수소화 촉매 또는 수소화 전이반응 촉매)와 용매의 존재하에, 선택적으로는 첨가제의 존재하에 수소 기체 또는 수소 전달 화합물(예를 들어 이소프로판올)을 사용하여 수소화되어 화학식 7의 화합물을 산출한다.

상기 촉매는 상용화되어 구입 가능하거나, 임의의 상용화되어 구입 가능한 Ru, Ir 및 Rh 착물(전구체라고도 알려짐), 및 상용화되어 구입 가능한 카이랄성 리간드, 카이랄성 리간드들, 또는 상이한 리간드들의 조합(이들 중 하나는 카이랄성이어야 함)으로부터 사전에 제조되거나, 인 시튜(in situ)로 제조된다. 적절한 전구체는 예를 들어 비스(2-메틸알릴)(1,5-사이클로옥타디엔)루테늄, [RuCl₂(p-사이멘)]₂, 비스(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐 테트라플루오로보레이트, 비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐], 및 비스(사이클로옥타디엔)로듐 테트라플루오로보레이트이다. 바람직한 전구체는 Ir-계 전구체이다 (수소화 전이반응을 위한 Ru-계 및 Ir 계 전구체).

적절한 카이랄성 리간드가 당업자에게 공지이고, 예를 들어 Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J.G de Vries, C.J., Elsevier, Eds.; Wiley, 2007, chapter 23-35에 기재되어 있다. 바람직한 카이랄성 리간드는 카이랄성 비스포스핀 리간드, 및 카이랄성 한자리(monodentate) 인(phosphor) 함유 리간드, 아민, 아미노알코올 또는 비스아민이다.

적절한 카이랄성 리간드는 예를 들어 비스포스핀, 예컨대 조시포스(JosiPhos) 유형 리간드; 맨디포스(MandyPhos); 타이아포스(TaniaPhos) 유형의 리간드; BINAP, 및 이의 유사체, 듀포스(DUPhos); 카이라포스(Chiraphos); 및 한자리 리간드, 예컨대 모노포스(MonoPhos) 유형 리간드, 예를 들어 (3,5-디옥사-4-포스파사이클로헵타[2,1-a;3,4-a']디나프탈렌-4-일)디메틸아민(모노포스)이다.

바람직하게는 카이랄성 리간드가 상용화되어 구입 가능한 타니아포스-리간드 (S)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센이다.

적절한 비카이랄성 리간드는 디엔, 아민, 알코올 또는 포스핀이다.

카이랄성 촉매가 사전에 또는 인 시튜로 제조될 경우, 카이랄성 리간드의 양이 금속 전구체의 mol 양과 비교하여 0.25 내지 6 mol 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2 mol 당량이다.

첨가제는 수소화 속도를 향상시키고, 및/또는 거울상선택도를 증가시키기 위하여 반응 혼합물에 첨가하는 화합물이다. 적절한 첨가제는 유기 및 무기 화합물, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 아이오딘), 할로겐 함유 화합물, 염기, 또는 산이다. 적절한 예에는 아이오딘, 포타슘 tert-부톡사이드, 프탈이미드, 아세트산 또는 벤조산이 있다. 바람직하게는 I₂가 Ir-계 카이랄성 촉매와 조합으로 첨가제로서 사용된다.

본 발명의 카이랄성 수소화 촉매의 제조에서 사용되는 첨가제의 양은 사용된 첨가제에 따르지만, 일반적으로 사용된 금속의 mol 양과 비교하여 0.2 내지 100 당량이고, 바람직하게는 첨가제의 양이 사용된 금속의 mol 양과 비교하여 1 내지 50 mol 당량이고, 가장 바람직하게는 1 내지 10 mol 당량이다.

본 발명의 바람직한 카이랄성 촉매는 적절한 Ir-전구체, 앞에서 기재한 타니아포스 리간드, 및 첨가제인 아이오딘으로부터 제조된다. 타니아포스 리간드의 양은 Ir의 mol 양과 비교하여 0.5 내지 1.5 mol 당량이고, I₂(첨가제)의 양은 Ir의 mol 양과 비교하여 1 내지 3 mol 당량이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, Ir과 카이랄성 리간드 간의 몰 비율이 0.5:1 내지 1:0.5이다.

임의의 용매가 수소화 반응에 사용될 수 있다. 극성 용매, 예를 들어 이소프로판올, 메탄올, 에틸아세테이트, MIBK, 디클로로메탄, 및 톨루엔, 또는 이들의 임의의 조합이 바람직하다.

촉매의 양은 기질의 양과 비교하여 바람직하게는 가능한 한 적다. 실제로 몰 기질 촉매 비율은 100을 초과하고, 더욱 바람직하게는 500 또는 1000을 초과한다.

본 발명의 한 양태에서, 수소화 촉매는 적절한 용매에서 금속 전구체, 카이랄성 리간드 또는 카이랄성 리간드들 또는 리간드들의 혼합물, 그리고 선택적으로 첨가제를 혼합하여 사전에 제조된다.

촉매의 제조는 바람직하게는 극성 용매에서 수행된다. 적절한 용매는 메탄올, 디클로로메탄 또는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물이다 (그 중에서도 디클로로메탄).

촉매 제조는 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 10℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 25℃의 반응 온도에서 수행된다.

촉매 제조 후, 용액 그 자체로 기질 용액에 첨가되거나, 촉매 제조에 사용된 용매가 먼저 증발되고 촉매가 수소화를 위하여 선택한 용매에 용해된다.

본 발명의 바람직한 카이랄성 촉매는 용매인 디클로로메탄에서 적절한 Ir-전구체, 앞에서 기재한 타니아포스 리간드, 및 첨가제인 아이오딘으로부터 사전에 제조된다. 타니아포스 리간드의 양은 Ir의 mol 양과 비교하여 0.5 내지 1.5 mol 당량이고, I₂(첨가제)의 양은 Ir의 mol 양과 비교하여 1 내지 3 mol 당량이다.

수소화는 수소화 전이반응 화합물, 예를 들어 이소프로판올을 사용하여, 또는 수소 기체의 존재하에 수행된다. 적절한 수소 압력은 1 내지 200 bar, 바람직하게는 1 내지 50 bar, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 bar이다.

수소화 반응은 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 75℃ 내지, 더욱 바람직하게는 15 내지 35℃의 온도에서 수행된다. 15℃에서 처음의 수소화 수행 및 수소화 동안 추후 증가하는 온도 체제(regime)는 전환의 속도 및 생성물의 ee를 증가시킨다.

선행기술과 비교하여 단계 h의 기술적 장점은 다음과 같다:

- 상이한 카이랄성 촉매 시스템들이 화학식 4의 화합물의 거울상이성질 선택성 수소화를 위하여 테스트된다. 단지 타니아포스 촉매만이 대단히 높은 92-95%의 ee를 나타냄이 밝혀졌다.

- 라세미 분할(racemic resolution)과 비교하여, 신규한 거울상이성질 선택성 수소화가 부분입체이성질성 염 형성 및 부적당한 거울상이성질체의 재순환을 통하여 거울상이성질체의 지루한 분리를 방지한다.

- 노요리(Noyori) 수소화 전이반응 촉매와 비교하여, 타니아포스 촉매를 사용한 거울상이성질 선택성 수소화가 대단히 높은 92-95%의 ee를 나타낸다.

- 뿐만 아니라, 대규모의 양으로, 타니아포스 촉매를 사용한 거울상이성질 선택성 수소화가 (노요리 수소화 전이반응 촉매 사용시와 비교하여) 더욱 안정한 ee를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 4*CH₃SO₃H의 화합물이 카이랄성 촉매 및 앞에서 기재한 용매의 존재하에, 염기의 존재하에, 선택적으로 앞에서 기재한 첨가제의 존재하에 수소화된다. 본 발명의 이러한 양태에서, 단계 g 및 단계 h가 동시에 수행된다.

본 발명의 이러한 양태를 위한 적절한 염기는 수소화 촉매와 상용성인(compatible) 임의의 염기이다. 적절한 염기는 예를 들어, 일차, 이차, 삼차 아민 및 N,N-디알킬아민-기 포함 화합물, 예컨대 Et₃N, 및 iPr₂NEt이다. 염기의 양은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 바람직하게는 촉매적 양의 염기가 사용되는데, 예컨대 화학식 4*CH₃SO₃H의 화합물과 비교하여 0.1 당량이다.

반응의 단계 i에서, 화학식 7의 화합물이 아세트산과 반응되어 화학식 7*아세테이트의 화합물을 수득한다.

반응은 적절한 용매, 예컨대 임의의 방향족 용매 또는 방향족 용매의 혼합물(예컨대 벤젠, 톨루엔 및/또는 자일렌) 및 지방족 탄화수소(바람직하게는 C_4-8 지방족 탄화수소, 또는 이들의 임의의 혼합, 또는 주로 헵탄을 함유하는 증류 분획(distillation fractions))에서 수행된다. 바람직한 용매 혼합물은 순수한 톨루엔과 헵탄의 혼합물 또는 혼합된 형태의 톨루엔과 헵탄의 혼합물이다. 톨루엔과 헵탄의 4 대 1 혼합물이 더욱 바람직하다.

반응은 -10 내지 55℃ 바람직하게는 0 내지 20℃의 반응 온도에서 수행된다.

반응은 0.9 내지 1.3 당량의 아세트산을 사용하여, 더욱 바람직하게는 1.0 당량의 아세트산을 사용하여 수행된다.

거울상이성질성 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드의 바람직하지 않은 화합물 특성으로 인하여, 거울상이성질성으로 순수한 합성이 제한된다.

현재 놀랍게도 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 아세테이트 염(화합물 7*아세테이트)이 거울상이성질성으로 순수한 합성을 가능하게 하는 개선된 화합물 특성을 가짐이 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 화합물 7*아세테이트의 개선된 화합물 특성에 기초하여, 아세테이트 염의 더욱 완전한 결정화가 달성되고, 따라서 더 높은 수율이 획득된다.

놀랍게도 적절한 산과 용매(방향족 용매, 예를 들어 톨루엔)의 선택에 의하여 공융 혼합물(eutectics)이 원하는 방향으로 이동되었다.

반응식 5:

반응의 단계 j에서, 화학식 7*아세테이트의 화합물이 염기(바람직하게는 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기, 더욱 바람직하게는 소듐 하이드록사이드의 수용액)와 반응되어 화학식 7의 화합물을 수득한다. 바람직한 구체예에서, 반응이 소듐 하이드록사이드의 수용액(바람직하게는 20%인 소듐 하이드록사이드 용액)을 사용하여 수행된다. 적절한 용매는 케톤(예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤, t-부틸 메틸 에테르, CH₂Cl₂, MIBK, 바람직하게는 MIBK)이다. 반응은 0-50℃, 바람직하게는 15-25℃의 반응 온도에서 수행된다.

선행기술과 비교하여 단계 j의 기술적 장점은, 예를 들어 용매로서 MIBK를 효과적으로 사용하는 것이다.

반응의 단계 k에서, 화학식 7의 화합물이 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물과 반응되어 화학식 I의 화합물을 수득한다. 바람직한 구체예에서, 반응은 1.1-2.0 당량(바람직하게는 1.2 당량)의 화학식 6의 화합물을 사용하여 수행된다. 적절한 염기는 Li₂CO₃, Cs₂CO₃, 대응하는 바이카르보네이트, 가성소다, 포타슘 카르보네이트, 및 이들의 혼합이다. 발명의 바람직한 구체예에서, 앞에서 언급한 염기의 혼합물이 사용된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 가성소다가 0-2.2 당량(더욱 바람직하게는 1.2 당량의 가성소다)의 양으로 사용되고, 포타슘 카르보네이트가 0-2.2 당량(더욱 바람직하게는 1.2 당량의 포타슘 카르보네이트)의 양으로 사용된다. 적절한 용매는 MIBK, MTBE 또는 CH₂Cl₂(바람직하게는 MIBK)이다. 반응은 30-120℃, 바람직하게는 70-90℃의 반응 온도에서 수행된다.

선행기술과 비교하여 단계 k의 기술적 장점은, 놀랍게도 커플링 반응이 높은 농도에서 수행될 수 있다는 것이다.

반응의 단계 l에서, 화학식 I의 화합물이 염산과 반응되어, 화학식 I*HCl의 화합물을 수득한다. 바람직한 구체예에서, 반응이 0.95-1.1 당량(바람직하게는 1.0 당량)의 염산 수용액을 사용하여 수행된다.

선행기술과 비교하여 단계 l의 기술적 장점은 다음과 같다:

- 화학식 I의 화합물의 HCl 염이 상당한 양의 가수분해 없이 (0.5 % 미만의 가수분해) 염산 수용액의 존재하에 화학식 I의 화합물로부터 수득된다는 것이 놀랍다.

- 게다가 합성이 활성 제약성분(active pharmaceutical ingredient)의 제조를 위한 염산 수용액 사용 및 추후 물의 아세트로픽(acetropic) 제거에 의하여 단순화되었다.

실험 부분:

본 발명의 특정 구체예가 다음의 실시예에 기재되고, 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하지 않고 더욱 자세히 설명한다.

단계 1: 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(화합물 1)의 합성

메탄올에 용해된 4-트리플루오로메틸신남산(상용화되어 구입 가능함)의 용액은 4-트리플루오로메틸신남산이 완전히 반응할 때까지 2 bar에서 Pd/C(5 wt%)를 사용하여 수소화되었다. 여과에 의한 촉매 제거 후, 4-트리플루오로메틸하이드로신남산이 단계 2에서 화합물 2와 더욱 반응한다.

단계 2: 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 2)의 합성

단계 1에서 수득한 메탄올 반응 혼합물에 5 mol% 황산을 첨가하고 혼합물을 가열한다. 에스테르화가 완료될 때까지 형성되는 물을 증류시켜 제거한다. 이후, 메탄올이 완전히 제거된다.

단계 3: N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(화합물 3)의 합성

3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 톨루엔에 용해하고, 1.05 당량 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아민(상용화되어 구입 가능함) 및 1.1 당량 소듐 메톡사이드(메탄올에서 30%)를 첨가한다. 정상압력(normal pressure)에서 반응 혼합물을 최대 110℃까지 가열하고, 완전한 전환에 도달할 때까지 메탄올을 증류시킨다. 반응 혼합물을 물과 황산으로 세척한다. 유기 상(organic phase)의 냉각 동안, 화합물 3이 결정화되고, 여과되고, 차가운 톨루엔으로 세척되고, 50℃에서 진공 건조된다.

단계 4: 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 메탄설폰산(화합물 4*메실레이트)의 합성

화합물 3을 톨루엔에 현탁시키고, 80 - 100℃로 가열한다. 1.5 당량 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가한 후, 혼합물을 6　시간 동안 80 - 100℃로 가열한 다음 3 시간 이내에 20℃까지 냉각한다. 첨가 및 추후의 교반 동안 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하여 수성 층의 pH를7-8로 유지시키면서, 현탁액을 물에 첨가한다. 모든 침전물이 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 상 분리 후 공비증류(azeotropic distillation)로 물을 제거한다. 이후 1.0 당량의 메탄설폰산을 첨가하고, 형성된 현탁액을 한동안 교반한 다음 천천히 0　-　10℃로 냉각하고, 이 온도에서 두어 시간 동안 더 교반한다. 여과 후 생성물을 톨루엔으로 세척하고 진공에서 건조한다.

단계 5: (S)-만델아미드(화합물 5)의 합성

온도를 30℃ 이하로 유지시키면서, 주위 온도에서 메틸아민의 용액(물에서 40 %, 3.8 당량)에 메틸 (S)-만델레이트(1.0 당량; 상용화되어 구입 가능함)을 첨가하고, 완전한 전환에 도달할 때까지 주위 온도에서 교반한다. 염산 수용액을 사용하여 중화한 후, 수용액을 소듐 클로라이드로 포화시키고, 디클로로메탄을 사용하여 여러 번 추출한다. 유기 층들을 조합하고, 물을 공비증류로 제거한다.

단계 6: (S)-톨루엔-4-설폰산 메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르(화합물 6)의 합성

디클로로메탄에 용해된 만델산 아미드의 용액에 RT에서 N-에틸디이소프로필아민(1.1 당량)을 첨가한다. 이어서 온도를 25℃ 이하로 유지시키며 p-톨루엔 설폰산 클로라이드(1.0 당량)을 첨가한다. 만족스러운 전환에 도달할 때까지 RT에서 반응 혼합물을 교반하고, 이후 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로 용매를 바꾼 후, 용액을 농축하고, - 2℃로 냉각하고, 침전물을 여과한다. 냉각된 에틸 아세테이트를 사용하여 결정을 세척하고 40℃에서 진공 건조한다.

단계 7: 6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린(화합물 4)의 합성

방법 A:

에틸 아세테이트에 현탁된 4*메실레이트의 현탁액에 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 침전물이 용해될 때까지 RT에서 교반한다. 상 분리 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 상을 두 번 추출한다. 조합된 유기 추출물을 차콜로 처리하고, 여과한다. 공비증류에 의한 물 제거 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 용액을 5 - 6 %의 농도로 희석한다.

방법 B:

4*메실레이트를 톨루엔/헵탄의 4:1 혼합물 및 물의 혼합물(또는 대안으로, 톨루엔과 물의 혼합물)에 첨가한다. 고체가 용해될 때까지 상기 시스템을 교반한다. 이후 가성소다 수용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 교반하고, 상을 분리한다. 유기 층을 물로 여러 번 세척하고, 수성 스트림을 처분한다. 차콜을 유리 이민 4의 용액에 채우고, 교반하고, 혼합물을 공비증류로 건조한다. 물을 제거한 후, 차콜을 여과로 제거하고, 용액의 농도를 10-15%로 조정한다.

방법 C:

4*메실레이트(51.9　g; 0.113　mol)에 물(110　mL)을 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 톨루엔(500　mL)을 첨가한다. 이후 가성소다 수용액(20　wt%; 110　mL)을 첨가한다. 이후 톨루엔(600　mL)을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기 층을 물(110　mL)로 네 번 세척하고, 수성 스트림을 처분한다. 수성 상의 pH 값은 최종적으로 7이 되어야 한다. 차콜(Norix^®SX Plus; 1.61　g)을 유리 이민 4의 용액에 첨가하고, 이후 이를 1　h 동안 RT에서 교반한다. 여과 후, 유기 상을 톨루엔(550　mL)으로 세척하고, 200-300　mL의 부피(70　mbar, 40℃)까지 농축한다. 톨루엔(100　mL)을 첨가하고, 유기 상을 약 120　mL의 부피(70 mbar, 40℃)까지 농축한다. 원하는 농도의 이민 4를 수득하기 위하여 적절한 부피의 톨루엔을 첨가하고, 이후 이민 용액을 통하여 30 분 동안 Ar을 버블링(bubbling)시킨다.

단계 8: (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린(화합물 7)의 합성

타니아포스 리간드:

방법 A:

탈기된 디클로로메탄에 용해된 비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐](상용화되어 구입 가능함)의 용액에 20℃에서 (S)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센을 첨가한다 (타니아포스-리간드는 상용화되어 구입 가능하거나 Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212에 따라 합성될 수 있다). 이어서 탈기된 디클로로메탄에 용해된 아이오딘의 용액을 첨가하고, 형성된 침전물이 용해될 때까지 생성된 용액을 교반한다. 촉매 전구체의 용액을 단계 7의 이민 용액에 첨가하고 5 bar H₂ 압력 및 30℃에서 수소화한다.

또 다른 실시예가 2의 I₂/Ir 비율에서 증가하는 기질 대 촉매 비율로(300에서 750까지) 수행되었고, ee는 94 내지 95%로 유지된다.

상이한 용매(예컨대 HOAc, MeOH, DCM, IPA, 톨루엔, Ac₂O, EtOAc, CH₃CN, MTBE, 2-부탄온, DMF 또는 DCM/HOAc (50:1))에 용해된 다양한 다른 전이금속/카이랄성 리간드 시스템이 거울상이성질 선택성 수소화를 통하여 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물로 전환하도록 테스트되었다. 테스트된 전이금속이 Ir(예를 들어 [Ir(COD)Cl]₂의 형태), 및 Rh(예를 들어 [Rh(COD)₂]BF₄의 형태)를 포함한다. 예를 들어 다음의 카이랄성 리간드가 테스트되었다:

앞에서 언급한 전이금속/카이랄성 리간드 시스템을 사용하여, 높은 전화율과 함께 높은 ee들의 조합을 달성할 수 없다.

방법 B:

디클로로메탄과 메탄올의 탈기된 혼합물에 용해된 비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐](상용화되어 구입 가능함)의 용액에 (R)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센(타니아포스-리간드는 상용화되어 구입 가능하거나 Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212에 따라서 합성될 수 있음)을 20℃에서 첨가한다. 이어서, 디클로로메탄과 메탄올의 탈기된 혼합물에 용해된 아이오딘의 용액을 첨가하고, 형성된 침전물이 용해될 때까지 생성된 용액을 교반한다. 촉매 제조의 용액을 단계 7, 방법 B의 이민 용액에 첨가하고, 5 bar(3-10 bar) H₂ 압력 및 20℃(10　-　30℃)에서 수소화한다.

또 다른 실시예가 2의 I₂/Ir 비율에서 증가하는 기질 대 촉매 비율(1000에서 2000까지)로 수행되었고, 전형적인 ee가 88 내지 95%이다.

방법 C:

비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐](상용화되어 구입 가능함; 13.5　mg; 0.02　mmol)에 (R)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센(30.5　mg; 0.042　mmol; 타니아포스-리간드는 상용화되어 구입 가능하거나 Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212에 따라 합성될 수 있음)을 첨가한다. 혼합물을 고진공 조건(1-2　mbar)하에 둔 다음, 아르곤 대기(1　bar)에 두고, 이 절차(진공 이후 아르곤 대기)를 4 회 반복한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 두고, 탈기된 메탄올을 첨가한다. RT에서 세 시간 동안 교반한 후, 적색의 투명한 용액을 수득한다. 고체 아이오딘을 첨가하고, 생성된 용액을 30　분 동안 교반한다. 이후 용매를 제거하고 (1　mbar, RT), 고체 잔류물을 30　 분 동안 건조한다 (1　mbar, RT). 1,2-디클로로에탄(DCE)을 아르곤하에 고체에 첨가하여, 촉매 용액을 산출한다. 반응 용매 시스템에 따라, 톨루엔(Tol)에 용해된 이민 4의 용액(단계 7, 방법 C에서 수득함)을 적절한 부피의 헥산(Hex), 헵탄(Hept) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 혼합하고, 사전에 수득한 DCE에 용해된 촉매 용액을 첨가한다. 이민 4에 사용되는 Tol, 촉매 용액에 사용되는 DCE, 및 헥산(Hex), 헵탄(Hept) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가하여 이들이 함께 반응 용매 시스템을 만든다. 반응 혼합물을 온도 T에서 H₂ 압력(5 bar)하에 두고, 반응이 특정 시간 t_R 후에 완결된다. 수행된 다양한 구체예의 세부 사항이 다음 표에 요약된다.

동시 단계 7 및 8.

에틸 아세테이트에 현탁된 4*메실레이트의 현탁액에 비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐], 앞에서 설명한 적절한 양의 리간드 B 및 iPr₂NEt를 첨가한다. 혼합물을 50℃로 덥히고, 25 bar의 H₂ 압력을 가한다.

단계 9: (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 아세트산(화합물 7*아세트산)의 합성

방법 A:

완전한 전환 후, 톨루엔으로 용매를 바꾼다. 이후 4 대 1의 톨루엔/헵탄 비율에 도달하도록 헵탄을 첨가한다. 1.0 당량의 아세트산 화합물을 첨가하여 20℃에서 7*아세트산을 침전시킨다. 완전한 침전을 보장하도록 현탁액을 RT에서 숙성시키고, 여과하고, 헵탄으로 세척한다. 생성물을 40℃에서 진공 건조한다.

방법 B:

완전한 전환 후, 잔류하는 용매 디클로로메탄 및 메탄올을 증류하여 촉매 제조로부터 제거하고, 톨루엔, 톨루엔/헵탄 혼합물 각각에 용해된 아민 7의 용액을 생성한다. 1.0 당량 아세트산을 첨가하여, 화합물 7*아세트산을 20℃에서 침전시킨다. 완전한 침전을 보장하도록 현탁액을 RT(0-20℃)에서 숙성시키고, 여과하고, 톨루엔, 톨루엔/헵탄의 혼합물 각각으로 세척한다. 생성물을 40℃에서 진공 건조한다. 이러한 방법을 적용하여, 생성물의 광학 순도가 81% ee로부터 수소화 후 분리된 물질에서 99% ee까지 증가될 수 있다.

단계 10: (1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린(화합물 7)의 합성

MIBK에 현탁된 화합물 7*아세트산의 현탁액에 소듐 하이드록사이드 용액(20 %)을 첨가하고, 침전물이 용해될 때까지 RT에서 교반한다. 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척한다. 공비증류로 유기 상으로부터 물을 제거한 후, MIBK를 사용하여 용액을 9 - 16 %의 농도로 희석한다.

단계 11: (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드(화합물 8)의 합성

MIBK에 용해된 화합물 7의 용액에 1.2 당량의 화합물 6, 1.1 당량 가성소다 및 1.1 당량 포타슘 카르보네이트를 첨가하고, 70-90℃로 가열한다. 완전한 전환 후, 용액을 RT로 냉각하고, 물을 첨가한다. 상 분리에 이어 물을 사용하여 유기 상을 두 번째로 세척하고 다시 상을 분리한다.

단계 12: (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 염산(화합물 I)의 합성

단계 11의 유기 상에 1 당량의 염산 수용액을 첨가한 다음, 진공에서 공비증류로 물을 제거한다. 75℃에서 2-프로판올을 첨가하여 침전물을 용해한다. 용액의 농축이 결정화를 일으키고, 이후 현탁액을 RT로 냉각한다. 완전한 결정화를 보장하기 위하여, 현탁액을 RT에서 숙성시킨 다음, 여과하고, MIBK-2-프로판올 혼합물을 세척한다. 생성물을 50℃에서 진공 건조한다.

Claims

화학식 7*아세테이트의 화합물.

.
화학식 7의 화합물을

아세트산과 반응시켜, 화학식 7*아세테이트의 화합물을

수득하는 것을 포함하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제2항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은

비스[클로로-1,5-사이클로옥타디엔-이리듐], (S)-1-디사이클로헥실포스피노-2-[(S)-α-(디메틸아미노)-2-(디사이클로헥실포스피노)벤질]-페로센, 아이오딘 및 용매의 존재에서, 1-200 bar의 수소 압력하에 화학식 4의 화합물 수소화에 의하여

화학식 7의 화합물을 수득하여 제조됨을 특징으로 하며, 여기서 상기 용매가 이소프로판올, 메탄올, 에틸아세테이트, MIBK, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은

화학식 4*메실레이트의 화합물과

무기 염기의 반응으로 화학식 4의 화합물을 수득하여 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제2항에 있어서, 상기 반응은 0.9 내지 1.3 당량의 아세트산을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제3항에 있어서, 상기 Ir의 양에 대한 상기 아이오딘의 양이 0.2 내지 10 mol 당량임을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 Ir과 상기 카이랄성 리간드 사이의 몰비가 0.5:1 내지 1:0.5임을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소 압력은 1 내지 50 bar임을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 무기 염기의 양은 0.9 내지 1.5 mol 당량임을 특징으로 하는, 화학식 7*아세테이트의 화합물 제조 방법.
화학식 7*아세테이트의 화합물을

사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I*HCl의 화합물의 제조 방법.