JPH0623095B2 - 制癌剤を含有するエマルジヨン製剤 - Google Patents
制癌剤を含有するエマルジヨン製剤Info
- Publication number
- JPH0623095B2 JPH0623095B2 JP58034805A JP3480583A JPH0623095B2 JP H0623095 B2 JPH0623095 B2 JP H0623095B2 JP 58034805 A JP58034805 A JP 58034805A JP 3480583 A JP3480583 A JP 3480583A JP H0623095 B2 JPH0623095 B2 JP H0623095B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adriamycin
- emulsion
- formulation containing
- water
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は制癌剤を有する物質を含むエマルジョン製剤に
関する。
関する。
多くの制癌剤は水に可溶であるため、注射剤として使用
されているが、静脈内に投与した場合、急激な血中濃度
の上昇に伴い急速な尿中への***、血清タンパク質との
結合、あるいは非特異的な全身への分布のため、有効血
中濃度の急速な減少がみられる。従って癌細胞に有効な
薬物濃度を上げるため、試験管内での有効濃度より換算
した有効投与量より多くの量を臨床投与量としている。
そのため制癌剤の副作用が臨床上生じ易くなっている。
一方、制癌剤の作用機序が副作用の原因になってしまう
場合もある。制癌剤の副作用の軽減をし、より有効な臨
床応用のために、体内分布、癌細胞への特異的分布の改
善のために製剤学的な検討が必要である。血中濃度、体
内分布を変える製剤としてエマルジョン製剤が考えられ
るが、制癌剤の多くは水溶性であり、水溶性物質をエマ
ルジョンにする場合に、油に包まれた水相（内水相）よ
り成るW/O/W型エマルジョンが改善製剤として考えられ
る。W/O/W型エマルジョン製剤の持つべき性質として、
製癌剤の高い取込み率、安定性および毒性の少ない製剤
素材等の改善が必要である。
されているが、静脈内に投与した場合、急激な血中濃度
の上昇に伴い急速な尿中への***、血清タンパク質との
結合、あるいは非特異的な全身への分布のため、有効血
中濃度の急速な減少がみられる。従って癌細胞に有効な
薬物濃度を上げるため、試験管内での有効濃度より換算
した有効投与量より多くの量を臨床投与量としている。
そのため制癌剤の副作用が臨床上生じ易くなっている。
一方、制癌剤の作用機序が副作用の原因になってしまう
場合もある。制癌剤の副作用の軽減をし、より有効な臨
床応用のために、体内分布、癌細胞への特異的分布の改
善のために製剤学的な検討が必要である。血中濃度、体
内分布を変える製剤としてエマルジョン製剤が考えられ
るが、制癌剤の多くは水溶性であり、水溶性物質をエマ
ルジョンにする場合に、油に包まれた水相（内水相）よ
り成るW/O/W型エマルジョンが改善製剤として考えられ
る。W/O/W型エマルジョン製剤の持つべき性質として、
製癌剤の高い取込み率、安定性および毒性の少ない製剤
素材等の改善が必要である。
例えばアドリアマイシンは優れた制癌剤であり悪性リン
パ腫、悪性固型腫瘍および白血病に効果があるが、脱
毛、骨髄抑制、心筋傷害等の副作用が強く、臨床的には
副作用のため中止を余儀なくされている。アドリアマイ
シン溶液を一般的なW/O/W型エマルジョンの製法（油化
学２６巻１０号P655,1977）に従って、油性物質として
流動パラフィン、１次乳化剤としてスパン８０、２次乳
化剤としてツイン２０を使用した作成した。この製剤へ
のアドリアマイシンの取込率は７０％であり、４日後３
２％に低下していた。また副作用軽減についてはマウス
の生存率が若干向上した（第102回薬学会年会予稿集P70
4,1982）報告がされているが、安定性、これらの素材の
溶血性等の毒性があり、実際の臨床での応用は出来な
い。
パ腫、悪性固型腫瘍および白血病に効果があるが、脱
毛、骨髄抑制、心筋傷害等の副作用が強く、臨床的には
副作用のため中止を余儀なくされている。アドリアマイ
シン溶液を一般的なW/O/W型エマルジョンの製法（油化
学２６巻１０号P655,1977）に従って、油性物質として
流動パラフィン、１次乳化剤としてスパン８０、２次乳
化剤としてツイン２０を使用した作成した。この製剤へ
のアドリアマイシンの取込率は７０％であり、４日後３
２％に低下していた。また副作用軽減についてはマウス
の生存率が若干向上した（第102回薬学会年会予稿集P70
4,1982）報告がされているが、安定性、これらの素材の
溶血性等の毒性があり、実際の臨床での応用は出来な
い。
本発明者らは、取込み率が高く安定で、毒性の少ない素
材を検討した結果、前記のW/O/W型エマルジョン製剤の
製法において、油性物質として、中級乃至高級脂肪酸エ
ステル，中級乃至高級トリグリセライド及び植物油から
選ばれた少なくとも１種、トコフェロール類から選ばれ
た少なくとも１種、制癌剤及び水の混合物を、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質及び卵黄
リン脂質の中から選ばれた少なくとも１種を用いて１次
乳化し、さらに等張化剤と水を加えてポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質，卵黄リン脂質及
びプルロニック系非イオン界面活性剤からなる群から選
ばれた少なくとも１種を用いて２次乳化した場合に、制
癌剤の取り込み率が高く、安定性も良く、著しい副作用
の軽減効果をもたらす製剤が得られることを見い出し
た。また選ばれた素材はすでに、注射用製剤素材として
使用されているものであり、溶血性等の毒性もなく、本
発明を完成することができた。
材を検討した結果、前記のW/O/W型エマルジョン製剤の
製法において、油性物質として、中級乃至高級脂肪酸エ
ステル，中級乃至高級トリグリセライド及び植物油から
選ばれた少なくとも１種、トコフェロール類から選ばれ
た少なくとも１種、制癌剤及び水の混合物を、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質及び卵黄
リン脂質の中から選ばれた少なくとも１種を用いて１次
乳化し、さらに等張化剤と水を加えてポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質，卵黄リン脂質及
びプルロニック系非イオン界面活性剤からなる群から選
ばれた少なくとも１種を用いて２次乳化した場合に、制
癌剤の取り込み率が高く、安定性も良く、著しい副作用
の軽減効果をもたらす製剤が得られることを見い出し
た。また選ばれた素材はすでに、注射用製剤素材として
使用されているものであり、溶血性等の毒性もなく、本
発明を完成することができた。
すなわち、本発明は、制癌剤として、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシ
ン及び５−フルオロウラシル等から選ばれた１種以上を
含み、油性物質として、大豆油、ゴマ油、サフラワー油
及び綿実油等の植物油、中級乃至高級脂肪酸エステルま
たは中級乃至高級トリグリセライドから選ばれた少なく
とも１種を含み、トコフェロール類としてα、β、γお
よびδ−トコフェロールから選ばれた少なくとも１種を
含み、乳化剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体、大豆リン脂質、卵黄リン脂質、プルロニック系
非イオン界面活性剤から選ばれる少なくとも１種以上を
含むことを特徴とする制癌剤を含有するエマルジョン製
剤であり、等張化剤として、糖アルコール、単糖類、二
糖類等を含むものである。
ン、ダウノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシ
ン及び５−フルオロウラシル等から選ばれた１種以上を
含み、油性物質として、大豆油、ゴマ油、サフラワー油
及び綿実油等の植物油、中級乃至高級脂肪酸エステルま
たは中級乃至高級トリグリセライドから選ばれた少なく
とも１種を含み、トコフェロール類としてα、β、γお
よびδ−トコフェロールから選ばれた少なくとも１種を
含み、乳化剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
誘導体、大豆リン脂質、卵黄リン脂質、プルロニック系
非イオン界面活性剤から選ばれる少なくとも１種以上を
含むことを特徴とする制癌剤を含有するエマルジョン製
剤であり、等張化剤として、糖アルコール、単糖類、二
糖類等を含むものである。
実施例１ アドリアマイシン２mgを水0.8ｍに溶解する。別に油
性物質として大豆油４００mg及びα−トコフェロール２
００mgに大豆リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記ア
ドリアマイシン水溶液を少量ずつ滴下しながら、ポリト
ロンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョ
ンを得た。１％プルロニックＦ６８及び2.5％グリセリ
ンの混合溶液で上記エマルジョンを上記ホモジナイザー
で５分間乳化することによりアドリアマイシン含有W/O/
W型エマルジョン製剤５ｍを得た。本品のアドリアマ
イシンの取込み率は94.2％であった。
性物質として大豆油４００mg及びα−トコフェロール２
００mgに大豆リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記ア
ドリアマイシン水溶液を少量ずつ滴下しながら、ポリト
ロンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョ
ンを得た。１％プルロニックＦ６８及び2.5％グリセリ
ンの混合溶液で上記エマルジョンを上記ホモジナイザー
で５分間乳化することによりアドリアマイシン含有W/O/
W型エマルジョン製剤５ｍを得た。本品のアドリアマ
イシンの取込み率は94.2％であった。
実施例２ アドリアマイシン２mgを水0.8.ｍに溶解する。別に油
性物質として大豆油４００mg及びα−トコフェロール４
００mgに卵黄リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記ア
ドリアマイシン水溶液を少量ずつ滴下しながら、ポリト
ロンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョ
ンを得た。１％プルロニックＦ６８及び2.5％グリセリ
ンの混合溶液で上記エマルジョンを上記ホモジナイザー
で５分間乳化することによりアドリアマイシン含有W/O/
W型エマルジョン製剤５ｍを得た。本品のアドリアマ
イシンの取込み率は92.4％であった。
性物質として大豆油４００mg及びα−トコフェロール４
００mgに卵黄リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記ア
ドリアマイシン水溶液を少量ずつ滴下しながら、ポリト
ロンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョ
ンを得た。１％プルロニックＦ６８及び2.5％グリセリ
ンの混合溶液で上記エマルジョンを上記ホモジナイザー
で５分間乳化することによりアドリアマイシン含有W/O/
W型エマルジョン製剤５ｍを得た。本品のアドリアマ
イシンの取込み率は92.4％であった。
実施例３ マイトマイシンＣ２mgを水0.8ｍに溶解する。別に油
性物質として綿実油４００mg及びα−トコフェロール２
００mgに大豆リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記マ
イトマイシンＣ水溶液を少量ずつ滴下しながらポリトロ
ンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョン
を得た。１％大豆リン脂質及び５％ブドウ糖の混合溶液
で上記エマルジョンを上記ホモジナイザーで５分間乳化
することによりマイトマイシンＣ含有W/O/W型エマルジ
ョン製剤５ｍを得た。本品のマイトマイシンＣの取込
み率は86.2％であった。
性物質として綿実油４００mg及びα−トコフェロール２
００mgに大豆リン脂質１２０mgを溶解し、これに上記マ
イトマイシンＣ水溶液を少量ずつ滴下しながらポリトロ
ンホモジナイザーにて５分間乳化してW/Oエマルジョン
を得た。１％大豆リン脂質及び５％ブドウ糖の混合溶液
で上記エマルジョンを上記ホモジナイザーで５分間乳化
することによりマイトマイシンＣ含有W/O/W型エマルジ
ョン製剤５ｍを得た。本品のマイトマイシンＣの取込
み率は86.2％であった。
実施例４ アドリアマイシン１０mgを水１ｍに溶解する。実施例
１と同様に操作してアドリアマイシン含有W/O/W型エマ
ルジョン製剤１０ｍを得た。アドリアマイシンの取込
み率は93.2％であった。
１と同様に操作してアドリアマイシン含有W/O/W型エマ
ルジョン製剤１０ｍを得た。アドリアマイシンの取込
み率は93.2％であった。
薬理試験 上記実施例１と同様な操作方法で調製したα−トコフェ
ロール（5.0mg／ｍ）含有アドリアマイシン（1.0mg／
ｍ）のエマルジョン製剤（No.1）、α−トコフェロー
ルを含まぬアドリアマイシン（1.0mg／ｍ）のエマル
ジョン製剤（No.2）およびコントロールとしてアドリア
マイシン（1.0mg／ｍ）水溶液（No.3）のそれぞれに
ついてマウスにおけるアドリアマイシンの副作用による
致死率に対する２８日間の生存率を比較するとα−トコ
フェロール含有アドリアマイシンエマルジョン製剤が著
しい好結果を示している。（表１） 表１ 薬 剤 ２８日間の生存率（％） No.1α−トコフェロール含有 アドリアマイシンエマル ジョン製剤 ８５％ No.2アドリアマイシンエマル ジョン製剤 ４５％ No.3アドリアマイシン水溶液 ５％ なおこの発明に係るエマルジョン製剤の投与方法は血管
内投与を主な目的とするが、経口投与あるいは腹腔内投
与等の化学療法にも適用できる。
ロール（5.0mg／ｍ）含有アドリアマイシン（1.0mg／
ｍ）のエマルジョン製剤（No.1）、α−トコフェロー
ルを含まぬアドリアマイシン（1.0mg／ｍ）のエマル
ジョン製剤（No.2）およびコントロールとしてアドリア
マイシン（1.0mg／ｍ）水溶液（No.3）のそれぞれに
ついてマウスにおけるアドリアマイシンの副作用による
致死率に対する２８日間の生存率を比較するとα−トコ
フェロール含有アドリアマイシンエマルジョン製剤が著
しい好結果を示している。（表１） 表１ 薬 剤 ２８日間の生存率（％） No.1α−トコフェロール含有 アドリアマイシンエマル ジョン製剤 ８５％ No.2アドリアマイシンエマル ジョン製剤 ４５％ No.3アドリアマイシン水溶液 ５％ なおこの発明に係るエマルジョン製剤の投与方法は血管
内投与を主な目的とするが、経口投与あるいは腹腔内投
与等の化学療法にも適用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 高梨 操 (56)参考文献 特開 昭58−124714（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】中級乃至高級脂肪酸エステル，中級乃至高
級トリグリセライド及び植物油からなる群から選ばれた
少なくとも１種、トコフェロール類の少なくとも１種、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質
及び卵黄リン脂質の中から選ばれた少なくとも１種、制
癌剤並びに水の混合物が１次乳化され、さらにポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体，大豆リン脂質，卵黄リ
ン脂質及びプルロニック系非イオン界面活性剤からなる
群から選ばれた少なくとも１種、糖アルコール，単糖類
及び二糖類からなる群から選ばれた少なくとも１種と水
が加えられ２次乳化されてなるＷ／Ｏ／Ｗ型制癌剤含有
エマルジョン製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58034805A JPH0623095B2 (ja) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | 制癌剤を含有するエマルジヨン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58034805A JPH0623095B2 (ja) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | 制癌剤を含有するエマルジヨン製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59161313A JPS59161313A (ja) | 1984-09-12 |
| JPH0623095B2 true JPH0623095B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=12424433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58034805A Expired - Lifetime JPH0623095B2 (ja) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | 制癌剤を含有するエマルジヨン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623095B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3033255U (ja) * | 1996-07-05 | 1997-01-21 | 株式会社コルグ | 調律器 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008564A1 (en) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | Valery Yu Alakhov | Composition of antineoplastic agents incorporated in micelles |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124714A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍物質の油性組成物 |
-
1983
- 1983-03-03 JP JP58034805A patent/JPH0623095B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3033255U (ja) * | 1996-07-05 | 1997-01-21 | 株式会社コルグ | 調律器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59161313A (ja) | 1984-09-12 |
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