JPH0717647B2 - テトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0717647B2 JPH0717647B2 JP63257095A JP25709588A JPH0717647B2 JP H0717647 B2 JPH0717647 B2 JP H0717647B2 JP 63257095 A JP63257095 A JP 63257095A JP 25709588 A JP25709588 A JP 25709588A JP H0717647 B2 JPH0717647 B2 JP H0717647B2
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- Japan
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- benzo
- pyridine
- thieno
- tetrahydro
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、哺乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効果、
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般
式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体および
その塩に関するものである。
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般
式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体および
その塩に関するものである。
（式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、R1は炭素数１
〜10個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、
シクロヘキシルアミノ基、アミノ；ジ低級アルキルアミ
ノ；カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルキル基で置
換されたアミノ基、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピ
ノ基、モルホリノ基、４−ピリミジニルピペラジノ基、
モルホリノアミノ基またはN,N−ジシクロヘキシルウレ
イド基、R2およびR3はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、アミノ基を有していて
もよい脂肪族アシル基、ハロゲン原子もしくは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいベンゾイル基または低
級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよ
いベンジル基を表し、ｍおよびｎは０〜４の整数であ
り、ｍおよびｎが２以上の場合、R2およびR3はそれぞれ
同一でも異なってもよく、R1が炭素数１〜10個のアルコ
キシ基である場合は、R2およびR3のうち少なくとも一方
は、水素原子ではない。） （従来の技術） 下記の一般式で示されるβ−カルボリン−３−カルボン
酸誘導体が抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用で
あることは知られている（特開昭56−43283）。
〜10個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、
シクロヘキシルアミノ基、アミノ；ジ低級アルキルアミ
ノ；カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルキル基で置
換されたアミノ基、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピ
ノ基、モルホリノ基、４−ピリミジニルピペラジノ基、
モルホリノアミノ基またはN,N−ジシクロヘキシルウレ
イド基、R2およびR3はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、アミノ基を有していて
もよい脂肪族アシル基、ハロゲン原子もしくは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいベンゾイル基または低
級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよ
いベンジル基を表し、ｍおよびｎは０〜４の整数であ
り、ｍおよびｎが２以上の場合、R2およびR3はそれぞれ
同一でも異なってもよく、R1が炭素数１〜10個のアルコ
キシ基である場合は、R2およびR3のうち少なくとも一方
は、水素原子ではない。） （従来の技術） 下記の一般式で示されるβ−カルボリン−３−カルボン
酸誘導体が抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用で
あることは知られている（特開昭56−43283）。
また、下記の一般式で示される1,2,3,4−テトラヒドロ
ベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン誘導体が中枢神経系
抑制剤、精神安定剤として有用であることは知られてい
る（特公昭50−2519）。
ベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン誘導体が中枢神経系
抑制剤、精神安定剤として有用であることは知られてい
る（特公昭50−2519）。
さらに、下記の一般式で示されるピリジン誘導体が向精
神作用を有することも知られている（特開昭61−23677
9）。
神作用を有することも知られている（特開昭61−23677
9）。
また、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3
−ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の合成研究および脳に
対する生化学的研究は、ゲルハルト・ウォルフ，フェリ
ックス・チモールコブスキー，アーチブ・ベア・ファー
マジィ（Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski,arc
h.Pharm.）,279,309（1976）、およびクリネシュミット
・ブラッドレイ・ブイ，レイス・デュアーネ・アール，
ペチボーン・ドゥグラス・ジェー，ロビンソン・ジャネ
ット・エル，ジャーナル・オブ・ファマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・ゼラペウティクス（Brandley
Ｖ Clineschmidt,Duane R.Reiss,Douglas J.Petti
bone and Janet L.Robinson,J.Pharmacol.Exp.The
r.）,696−708,235（３）（1985）などにも記載されて
いる。しかし、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体については知られておらず、その薬効にに
ついても知られていない。
−ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の合成研究および脳に
対する生化学的研究は、ゲルハルト・ウォルフ，フェリ
ックス・チモールコブスキー，アーチブ・ベア・ファー
マジィ（Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski,arc
h.Pharm.）,279,309（1976）、およびクリネシュミット
・ブラッドレイ・ブイ，レイス・デュアーネ・アール，
ペチボーン・ドゥグラス・ジェー，ロビンソン・ジャネ
ット・エル，ジャーナル・オブ・ファマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・ゼラペウティクス（Brandley
Ｖ Clineschmidt,Duane R.Reiss,Douglas J.Petti
bone and Janet L.Robinson,J.Pharmacol.Exp.The
r.）,696−708,235（３）（1985）などにも記載されて
いる。しかし、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体については知られておらず、その薬効にに
ついても知られていない。
（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体の製造およびその有用性を鋭意研究し、抗
不安作用および学習改善作用を有する医薬として有用な
新規なテトラヒドロピリジン誘導体を提供することを目
的としている。
リジン誘導体の製造およびその有用性を鋭意研究し、抗
不安作用および学習改善作用を有する医薬として有用な
新規なテトラヒドロピリジン誘導体を提供することを目
的としている。
（課題を解決するための手段） 本発明は、下記の一般式（Ｉ） で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの
塩を提供するものである。
塩を提供するものである。
上記一般式（１）において、Ａはイオウ原子または酸素
原子である。R1は炭素数１〜10個のアルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ア
ミノ；ジ低級アルキルアミノ；カルボキシもしくは低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素数
１〜３個のアルキル基で置換されたアミノ基、ヘキサヒ
ドロ−1H−1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピ
リミジニルピペラジノ基、モルホリノアミノ基またはN,
N−ジシクロヘキシルウレイド基等が挙げられる。具体
的なR1として、R1の一例を挙げれば、メトキシ基、エト
キシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジ
ルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルア
ミノ基、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ基、ヘキサヒ
ドロ−1H−1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピ
リミジニルピペラジノ基、N,N−ジシクロヘキシルウレ
イド基、シクロヘキシルアミノ基、モルホリノアミノ
基、酪酸エチルエステル基、酪酸基である。R2およびR3
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基、アミノ基を有していてもよい脂肪族ア
シル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換
されていてもよいベンゾイル基または低級アルコキシ基
もしくはニトロ基で置換されていてもよいベンジル基等
が挙げられる。具体的なR2およびR3として、R2およびR3
の一例を挙げれば、塩素原子、２−クロロベンゾイル
基、アセチル基、４−アミノブチロイル基、４−メトキ
シベンジル基、メチル基、アリル基、ベンジル基、４−
ニトロベンジル基である。ｍおよびｎは０〜４の整数で
ある。ｍおよびｎが２以上の場合、R2およびR3はそれぞ
れ同一でもよいし、異なってもよい。
原子である。R1は炭素数１〜10個のアルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、アミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ア
ミノ；ジ低級アルキルアミノ；カルボキシもしくは低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素数
１〜３個のアルキル基で置換されたアミノ基、ヘキサヒ
ドロ−1H−1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピ
リミジニルピペラジノ基、モルホリノアミノ基またはN,
N−ジシクロヘキシルウレイド基等が挙げられる。具体
的なR1として、R1の一例を挙げれば、メトキシ基、エト
キシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジ
ルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルア
ミノ基、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ基、ヘキサヒ
ドロ−1H−1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピ
リミジニルピペラジノ基、N,N−ジシクロヘキシルウレ
イド基、シクロヘキシルアミノ基、モルホリノアミノ
基、酪酸エチルエステル基、酪酸基である。R2およびR3
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基、アミノ基を有していてもよい脂肪族ア
シル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換
されていてもよいベンゾイル基または低級アルコキシ基
もしくはニトロ基で置換されていてもよいベンジル基等
が挙げられる。具体的なR2およびR3として、R2およびR3
の一例を挙げれば、塩素原子、２−クロロベンゾイル
基、アセチル基、４−アミノブチロイル基、４−メトキ
シベンジル基、メチル基、アリル基、ベンジル基、４−
ニトロベンジル基である。ｍおよびｎは０〜４の整数で
ある。ｍおよびｎが２以上の場合、R2およびR3はそれぞ
れ同一でもよいし、異なってもよい。
本発明のテトラヒドロピリジン誘導体の一例を以下に示
す。
す。
（１）２−（２−クロロベンゾイル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （２）２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （３）２−（４−メトキシベンゾイル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステル （４）２−（４−アミノブチロイル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （５）２−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （６）２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （７）２−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （８）２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （９）２−（４−ニトロベンジル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３
−カルボン酸エチルエステル （10）1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （11）１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （12）４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （13）６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （14）ヘキサヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ニル）−1H−1,4−ジアゼピン （15）Ｎ−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボアミド （16）ヘキサヒドロ−１−（４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−1H−1,4−ジアビピン （17）ヘキサヒドロ−１−（１−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−カルボニル）−1H−1,4−ジアゼピン （18）ヘキサヒドロ−１−（６−クロロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−1H−1,4−ジアゼピン （19）Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド （20）Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド （21）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホ
リン （22）Ｎ−（４−モルホリノ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボアミド （23）１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−ピ
リミジニルピペラジン （24）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）酪酸エ
チルエステル （25）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）酪酸 （26）４−（２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボニル）
−モルホリン （27）Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−N,N′−
ジシクロヘキシルウレア （28）Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミド 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる。
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （２）２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （３）２−（４−メトキシベンゾイル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステル （４）２−（４−アミノブチロイル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （５）２−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル （６）２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （７）２−アリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （８）２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （９）２−（４−ニトロベンジル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３
−カルボン酸エチルエステル （10）1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （11）１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （12）４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （13）６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル （14）ヘキサヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ニル）−1H−1,4−ジアゼピン （15）Ｎ−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボアミド （16）ヘキサヒドロ−１−（４−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−1H−1,4−ジアビピン （17）ヘキサヒドロ−１−（１−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−カルボニル）−1H−1,4−ジアゼピン （18）ヘキサヒドロ−１−（６−クロロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボニル）−1H−1,4−ジアゼピン （19）Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド （20）Ｎ−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド （21）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホ
リン （22）Ｎ−（４−モルホリノ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボアミド （23）１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−ピ
リミジニルピペラジン （24）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）酪酸エ
チルエステル （25）４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）酪酸 （26）４−（２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボニル）
−モルホリン （27）Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−N,N′−
ジシクロヘキシルウレア （28）Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミド 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる。
１） 方法１ 式中、A,R1,R2,R3,mおよびｎは前記と同じ意味であり、
R4,R4′はＨまたはR2、R4″はR2を表し、X1およびX2は
ハロゲン原子、メタンスルホン基、4,6−ジメチルピリ
ミジニルメルカプト基などのように、水素原子と結合し
て酸になるものか、あるいは脱離基として優れたものを
表す。
R4,R4′はＨまたはR2、R4″はR2を表し、X1およびX2は
ハロゲン原子、メタンスルホン基、4,6−ジメチルピリ
ミジニルメルカプト基などのように、水素原子と結合し
て酸になるものか、あるいは脱離基として優れたものを
表す。
化合物（II）から化合物（III）を得る方法は、エッチ
・アール・シナイダー，ドナルド・エス・マターソン，
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アティ（H.R.Snyder and Donald S.Matteson,J.Am.C
hem,Soc.），79,2217（1957）を参考にした。
・アール・シナイダー，ドナルド・エス・マターソン，
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アティ（H.R.Snyder and Donald S.Matteson,J.Am.C
hem,Soc.），79,2217（1957）を参考にした。
化合物（II）から化合物（III）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒とベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混合溶
媒であり、好ましくは化合物（II）を酢酸に溶解した溶
液にアルキルデンイソプロピルアミンのベンゼン溶液を
滴下するのがよい。アルキルデンイソプロピルアミンは
一般に１〜３当量用いられ、好ましくは1.1〜1.5当量で
ある。また、アルキルデンイソプロピルアミンに換え
て、アルキルデンターシャリーブチルアミン等を用いて
もよい。反応触媒として塩酸、硫酸等を加えてもよい。
反応温度は−20〜50℃で行われ、好ましくは０〜10℃で
ある。一般には10〜70時間で終了する。
て用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒とベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混合溶
媒であり、好ましくは化合物（II）を酢酸に溶解した溶
液にアルキルデンイソプロピルアミンのベンゼン溶液を
滴下するのがよい。アルキルデンイソプロピルアミンは
一般に１〜３当量用いられ、好ましくは1.1〜1.5当量で
ある。また、アルキルデンイソプロピルアミンに換え
て、アルキルデンターシャリーブチルアミン等を用いて
もよい。反応触媒として塩酸、硫酸等を加えてもよい。
反応温度は−20〜50℃で行われ、好ましくは０〜10℃で
ある。一般には10〜70時間で終了する。
化合物（III）から化合物（IV）および（Ｖ）を得る方
法は、ディー・エー・リトル，ディー・アイ・ウェイス
ブレート，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリ
ー・ソサイアティ（D.A.Little and D.I.Wesblat,J.A
m.Chem.Soc.），69,2118（1947）を参考にした。
法は、ディー・エー・リトル，ディー・アイ・ウェイス
ブレート，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリ
ー・ソサイアティ（D.A.Little and D.I.Wesblat,J.A
m.Chem.Soc.），69,2118（1947）を参考にした。
化合物（III）から化合物（IV）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、キシレン，トルエン等であり、好
ましくはキシレンである。この反応温度は50〜150℃で
行われ、好ましくは90〜100℃である。一般には１〜12
時間で終了する。アルキルニトロアセテートは１〜３当
量用いる。
て用いられる溶媒は、キシレン，トルエン等であり、好
ましくはキシレンである。この反応温度は50〜150℃で
行われ、好ましくは90〜100℃である。一般には１〜12
時間で終了する。アルキルニトロアセテートは１〜３当
量用いる。
化合物（IV）から化合物（Ｖ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコー
ル等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度は
10〜120℃で行われ、好ましくは60〜80℃である。一般
には10〜120分間で終了する。鉄粉は１〜10当量用い、
塩化水素１〜20当量用いる。また、鉄粉の換りに亜鉛等
の金属を用いてもよく、あるいはラネーニッケル、パラ
ジウム−活性炭等の触媒存在下での水素による還元を行
ってもよい。
用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコー
ル等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度は
10〜120℃で行われ、好ましくは60〜80℃である。一般
には10〜120分間で終了する。鉄粉は１〜10当量用い、
塩化水素１〜20当量用いる。また、鉄粉の換りに亜鉛等
の金属を用いてもよく、あるいはラネーニッケル、パラ
ジウム−活性炭等の触媒存在下での水素による還元を行
ってもよい。
化合物（Ｖ）から化合物（VI）（VII）を合成する方法
は、ゲルハルト・ウォルフ，フェリックス・チモールコ
ブスキー，アーチブ・ベア・ファーマジィ（Gerhard W
olf and Felix Zymalkowski,arch.Pharm.）,279,309
（1976）を参考にした。
は、ゲルハルト・ウォルフ，フェリックス・チモールコ
ブスキー，アーチブ・ベア・ファーマジィ（Gerhard W
olf and Felix Zymalkowski,arch.Pharm.）,279,309
（1976）を参考にした。
化合物（Ｖ）から化合物（VI）を合成する方法において
用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機溶媒
である。この反応温度は50〜150℃で行われ、一般には
１〜12時間で終了する。
用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機溶媒
である。この反応温度は50〜150℃で行われ、一般には
１〜12時間で終了する。
化合物（VI）から化合物（VII）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等が
用いられ、好ましくは水である。この反応温度は50〜12
0℃で行われ、一般には10分間〜２時間で終了する。ま
た、反応触媒として10〜100当量の塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸を用いる。
て用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等が
用いられ、好ましくは水である。この反応温度は50〜12
0℃で行われ、一般には10分間〜２時間で終了する。ま
た、反応触媒として10〜100当量の塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の酸を用いる。
化合物（VII）から化合物（Ｉ）を得る方法は、エヌ・
ボオートニックら，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミストリー・ソサイアティ（B.Bortnick,et.al,J.Am.Ch
em.Soc.），78,4039（1956）を参考にした。
ボオートニックら，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミストリー・ソサイアティ（B.Bortnick,et.al,J.Am.Ch
em.Soc.），78,4039（1956）を参考にした。
化合物（VII）から化合物（Ｉ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、クロロホルム、エタノール等の有
機溶媒であり、好ましくはクロロホルムである。この反
応温度は０〜100℃で行われ、好ましくは30〜60℃であ
る。一般には１〜12時間で終了する。化合物（VII）のH
X1を中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデ
セン等の３級アミンが用いられる。なお、２位の窒素に
置換基を導入しない場合は、この反応においてR4″X2を
添加せず、炭に中和反応だけを行えばよい。
て用いられる溶媒は、クロロホルム、エタノール等の有
機溶媒であり、好ましくはクロロホルムである。この反
応温度は０〜100℃で行われ、好ましくは30〜60℃であ
る。一般には１〜12時間で終了する。化合物（VII）のH
X1を中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデ
セン等の３級アミンが用いられる。なお、２位の窒素に
置換基を導入しない場合は、この反応においてR4″X2を
添加せず、炭に中和反応だけを行えばよい。
２） 方法２ R1がアミノ基の場合は、前記（VII）式において、R1が
アルコキシ基である物質を出発原料として、下記の方法
で行ってもよい。
アルコキシ基である物質を出発原料として、下記の方法
で行ってもよい。
式中、A,R1,R2,R3,R4,R4′,R4″は前記と同じ意味であ
り、Ｒ′はメチル基、エチル基などの炭素数１から６個
までのアルキル基である。R11およびR12はそれぞれ水素
原子、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシもし
くは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜３個のアルキル基、またはR11およびR12は
共同してシクロヘキシルアミノ基、ヘキサヒドロ−1H−
1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピリミジニル
ピペラジノ基、モルホリノアミノ基、または、N,N−ジ
シクロヘキシルウレイド基を形成する。Bocはターシャ
リーブトキシカルボニル基であり、X1,X2,X3,X4はハロ
ゲン原子、メタンスルホン基、4,6−ジメチルピリミジ
ニルメルカプト基などのように、水素原子と結合して酸
になるものか、あるいは脱離基として優れたものを表
す。
り、Ｒ′はメチル基、エチル基などの炭素数１から６個
までのアルキル基である。R11およびR12はそれぞれ水素
原子、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシもし
くは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜３個のアルキル基、またはR11およびR12は
共同してシクロヘキシルアミノ基、ヘキサヒドロ−1H−
1,4−ジアゼピノ基、モルホリノ基、４−ピリミジニル
ピペラジノ基、モルホリノアミノ基、または、N,N−ジ
シクロヘキシルウレイド基を形成する。Bocはターシャ
リーブトキシカルボニル基であり、X1,X2,X3,X4はハロ
ゲン原子、メタンスルホン基、4,6−ジメチルピリミジ
ニルメルカプト基などのように、水素原子と結合して酸
になるものか、あるいは脱離基として優れたものを表
す。
化合物（VII）から化合物（VIII）を得る方法は、ティ
ー・ナカガワ，ケー・クロイワ，ケー・ナリタ，ワイ・
イソワ，ブルテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティ
ー・オブ・ジャパン（T.Nakagawa,K.Kuroiwa,K.Narita,
Y.Isowa,Bull,Chem.Soc.Japan）,1269,46（1973）を参
考にした。化合物（VII）から化合物（VIII）を合成す
る方法において用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒である。この反応は０〜100℃で行われ、
一般には１〜48時間で終了する。化合物（VII）のHX1を
中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の３級アミンが用いられる。また、ターシャリー
ブトキシカルボニル基（Boc基）を導入する方法とし
て、Boc−アジド等のBoc化剤を用いてもよい。あるいは
Boc基の代わりにベンジルオキシカルボニル等の他のア
ミノ基の保護基を用いてもよい。
ー・ナカガワ，ケー・クロイワ，ケー・ナリタ，ワイ・
イソワ，ブルテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティ
ー・オブ・ジャパン（T.Nakagawa,K.Kuroiwa,K.Narita,
Y.Isowa,Bull,Chem.Soc.Japan）,1269,46（1973）を参
考にした。化合物（VII）から化合物（VIII）を合成す
る方法において用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒である。この反応は０〜100℃で行われ、
一般には１〜48時間で終了する。化合物（VII）のHX1を
中和するために、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の３級アミンが用いられる。また、ターシャリー
ブトキシカルボニル基（Boc基）を導入する方法とし
て、Boc−アジド等のBoc化剤を用いてもよい。あるいは
Boc基の代わりにベンジルオキシカルボニル等の他のア
ミノ基の保護基を用いてもよい。
化合物（VIII）から化合物（IX）を得る方法は、イー・
ブランド，ビー・エフエルランガー，エッチ・サック
ス，ジェー・ポラトニック，ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミストリー・ソサイアティ（E.Brand,B.F.Erla
nger,H.Sacks,J.Polathick,J.Am.Chem.Soc.），73,3510
（1951）を参考にした。化合物（VIII）から化合物（I
X）を合成する方法において用いられる溶媒は、メタノ
ール、エタノール等のアルコールが水である。この反応
は０〜80℃で行われ、一般には１〜48時間で終了する。
水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。また、水酸
化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム等を用いてもよ
い。アルカリを中和する酸としては、クエン酸、酢酸が
用いられる。
ブランド，ビー・エフエルランガー，エッチ・サック
ス，ジェー・ポラトニック，ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミストリー・ソサイアティ（E.Brand,B.F.Erla
nger,H.Sacks,J.Polathick,J.Am.Chem.Soc.），73,3510
（1951）を参考にした。化合物（VIII）から化合物（I
X）を合成する方法において用いられる溶媒は、メタノ
ール、エタノール等のアルコールが水である。この反応
は０〜80℃で行われ、一般には１〜48時間で終了する。
水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。また、水酸
化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム等を用いてもよ
い。アルカリを中和する酸としては、クエン酸、酢酸が
用いられる。
化合物（Ｘ）から化合物（XI）を得る方法は、ジィー・
ダブリュー・アンダーソン，エー・シー・マクレガー，
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アティ（G.W.Anderson,A.C.Mcgregor,J.Am.Chem.So
c.），79,6180（1957）を参考にした。化合物（Ｘ）か
ら化合物（XI）を合成する方法において用いられる溶媒
は、酢酸エチル、ジオキサン等である。この反応は−20
〜100℃で行われ、一般には10分〜５時間で終了する。
用いられ塩酸は１〜20当量用である。また、塩酸の代わ
りにドリフルオロ酢酸、臭化水素、フッ化水素、メタン
スルホン酸等を用いてもよい。
ダブリュー・アンダーソン，エー・シー・マクレガー，
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アティ（G.W.Anderson,A.C.Mcgregor,J.Am.Chem.So
c.），79,6180（1957）を参考にした。化合物（Ｘ）か
ら化合物（XI）を合成する方法において用いられる溶媒
は、酢酸エチル、ジオキサン等である。この反応は−20
〜100℃で行われ、一般には10分〜５時間で終了する。
用いられ塩酸は１〜20当量用である。また、塩酸の代わ
りにドリフルオロ酢酸、臭化水素、フッ化水素、メタン
スルホン酸等を用いてもよい。
化合物（XI）から化合物（Ｉ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、クロロホルム、ジオキサン、エタノ
ール等の有機溶媒であり、好ましくはクロロホルムであ
る。この反応温度は０〜150℃で行われ、好ましくは30
〜60℃である。一般には１〜24時間で終了する。一般式
R4″X4はメチルブロマイド、塩化アセチル等であり、通
常は１〜３当量用いられる。副生するHX4を中和するた
めに、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等の３級
アミンが用いられる。
用いられる溶媒は、クロロホルム、ジオキサン、エタノ
ール等の有機溶媒であり、好ましくはクロロホルムであ
る。この反応温度は０〜150℃で行われ、好ましくは30
〜60℃である。一般には１〜24時間で終了する。一般式
R4″X4はメチルブロマイド、塩化アセチル等であり、通
常は１〜３当量用いられる。副生するHX4を中和するた
めに、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等の３級
アミンが用いられる。
３） 方法３ 式（Ｖ）においてR1がアルコキシ基である物質を出発原
料として、次式のルートにしがってもよい。
料として、次式のルートにしがってもよい。
４） 方法４ また、他のアミド化の方法として、次式のように、エス
テルより直接アミドにしてもよい。この場合は、フェニ
ルリチウム等の触媒を用いてもよい。
テルより直接アミドにしてもよい。この場合は、フェニ
ルリチウム等の触媒を用いてもよい。
また、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、薬理上許
容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。
薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、マレイン酸等の有機酸と酸付加塩を挙げること
ができる。また、塩基付加塩としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、またはア
ンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基との塩基付加
塩を挙げることができる。
容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。
薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、マレイン酸等の有機酸と酸付加塩を挙げること
ができる。また、塩基付加塩としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、またはア
ンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基との塩基付加
塩を挙げることができる。
本発明化合物をヒトに投与する際、中枢神経系疾患の場
合、経口剤または静脈内注射により投与される。その投
与量は、成人１日あたり10ないし300mgを、１ないし３
回にわけて投与する。投与時間は数日ないし６ヶ月の連
日投与であるか、患者の状態により、１日投与量、投与
期間ともに増減はある。
合、経口剤または静脈内注射により投与される。その投
与量は、成人１日あたり10ないし300mgを、１ないし３
回にわけて投与する。投与時間は数日ないし６ヶ月の連
日投与であるか、患者の状態により、１日投与量、投与
期間ともに増減はある。
また、本発明化合物は、患者の状態に応じて他剤と併用
してもよい。例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬、抗
うつ薬、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用される。
してもよい。例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬、抗
うつ薬、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用される。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。
本発明は、これに限定されるものではない。
参考例 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、以下
の方法により得た。
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、以下
の方法により得た。
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン33.6gを氷酢酸150mlに溶解し、
氷冷下メチリデンイソプロピルアミン19.6gのベンゼン5
0ml溶液を滴下した。室温に戻し、２日間撹拌した後、5
00mlの水に反応液を入れ、エーテル100mlで３回洗浄し
た。5N水酸化ナトリウムにより水層をpH10.0にし、酢酸
エチル100mlで４回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水により洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧乾燥し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イルメチル）イソプロピルアミン30.8g
（収率60％）を得た。
氷冷下メチリデンイソプロピルアミン19.6gのベンゼン5
0ml溶液を滴下した。室温に戻し、２日間撹拌した後、5
00mlの水に反応液を入れ、エーテル100mlで３回洗浄し
た。5N水酸化ナトリウムにより水層をpH10.0にし、酢酸
エチル100mlで４回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水により洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧乾燥し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−イルメチル）イソプロピルアミン30.8g
（収率60％）を得た。
IR（νmax,cm-1）:3300,2960,2870,1550,1440,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.10（d,J＝6Hz,6H）,2.50〜2.90（m,
1H）,3.80（s,2H）,7.20〜7.50（m,3H）,7.60〜7.90
（m,2H） （ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イルメチル）イソプロ
ピルアミン10.97gとエチルニトロアセテート13.3gをド
ライキシレン50mlに溶解し、窒素気流下、撹拌しながら
100℃に昇温した。５時間後、不溶物を濾過し、溶媒を
減圧留去した。残渣を酢酸エチル500mlに溶解し、５％
クエン酸水溶液100mlで３回、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液100mlで３回、飽和食塩水100mlで２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し
た。過剰のエチルニトロアセテートを真空ポンプで除去
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−ニトロプロピ
オン酸エチルエステル11.17g（収率80％）得た。
1H）,3.80（s,2H）,7.20〜7.50（m,3H）,7.60〜7.90
（m,2H） （ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イルメチル）イソプロ
ピルアミン10.97gとエチルニトロアセテート13.3gをド
ライキシレン50mlに溶解し、窒素気流下、撹拌しながら
100℃に昇温した。５時間後、不溶物を濾過し、溶媒を
減圧留去した。残渣を酢酸エチル500mlに溶解し、５％
クエン酸水溶液100mlで３回、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液100mlで３回、飽和食塩水100mlで２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し
た。過剰のエチルニトロアセテートを真空ポンプで除去
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−ニトロプロピ
オン酸エチルエステル11.17g（収率80％）得た。
IR（νmax,cm-1）:2960,2870,1730,1550,1370,1250,76
0,740 NMR（δ,CDCl3）:1.10（T,J＝6Hz,3H）,3.15（dd,2H）,
3.50〜3.80（m,1H）,4.00（q,2H）,7.10〜7.50（m,3
H）,7.50〜7.90（m,2H） （ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−ニトロプ
ロピオン酸エチルエステル2.79gと鉄粉3.5gを、水7.5m
l、エタノール7.5ml、12N塩酸10mlの混合溶液に入れ
た。室温で１時間反応を行った。過剰の鉄粉を濾過した
後、濾液に水200ml入れ、炭酸水素ナトリウムでpHを９
〜10に調節し、クロロホルム50mlで３回抽出した。クロ
ロホルム層は水200mlで２回、飽和食塩水100mlで２回洗
浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルム
を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸／
酢酸エチル溶液10mlを入れ、析出する結晶を濾取し、２
−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プ
ロピオン酸エチルエステル・塩酸塩1.14g（収率40％）
を得た。
0,740 NMR（δ,CDCl3）:1.10（T,J＝6Hz,3H）,3.15（dd,2H）,
3.50〜3.80（m,1H）,4.00（q,2H）,7.10〜7.50（m,3
H）,7.50〜7.90（m,2H） （ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−ニトロプ
ロピオン酸エチルエステル2.79gと鉄粉3.5gを、水7.5m
l、エタノール7.5ml、12N塩酸10mlの混合溶液に入れ
た。室温で１時間反応を行った。過剰の鉄粉を濾過した
後、濾液に水200ml入れ、炭酸水素ナトリウムでpHを９
〜10に調節し、クロロホルム50mlで３回抽出した。クロ
ロホルム層は水200mlで２回、飽和食塩水100mlで２回洗
浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルム
を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸／
酢酸エチル溶液10mlを入れ、析出する結晶を濾取し、２
−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プ
ロピオン酸エチルエステル・塩酸塩1.14g（収率40％）
を得た。
IR（νmax,cm-1）:3420,3050,2970,1740,1570,1480,124
0,760,740 NMR（δ,CDCl3）（free体）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50
（s,2H）,3.15（dd,2H）,3.50〜3.80（m,1H）,4.00（q,
2H）,7.10〜7.50（m,3H）,7.50〜7.90（m,2H） ２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩23.24gとホルマリ
ン10.2mlを、エタノール200mlと水200mlの混合溶液に溶
解し、撹拌しながら３時間還流した。反応液を約半分に
濃縮し、炭酸水素ナトリウムpHを９〜10に調製した後、
クロロホルム300mlで３回抽出した。クロロホルム層は
飽和食塩水100mlで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣をクロロ
ホルム／エーテルより再結晶し、1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル14.84g（収率69％）を得た。
0,760,740 NMR（δ,CDCl3）（free体）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50
（s,2H）,3.15（dd,2H）,3.50〜3.80（m,1H）,4.00（q,
2H）,7.10〜7.50（m,3H）,7.50〜7.90（m,2H） ２−アミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩23.24gとホルマリ
ン10.2mlを、エタノール200mlと水200mlの混合溶液に溶
解し、撹拌しながら３時間還流した。反応液を約半分に
濃縮し、炭酸水素ナトリウムpHを９〜10に調製した後、
クロロホルム300mlで３回抽出した。クロロホルム層は
飽和食塩水100mlで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣をクロロ
ホルム／エーテルより再結晶し、1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル14.84g（収率69％）を得た。
IR（νmax,cm-1）:2970,2900,1720,1430,1195,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.35（t,J＝6Hz,3H）,2.25（s,2H）,
3.10（dd,2H）,3.70〜4.00（m,1H）,4.30（q,2H）,7.30
〜8.00（m,4H） 実施例１ ２−（２−クロロベンゾイル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルは、以下の方法により得た。
3.10（dd,2H）,3.70〜4.00（m,1H）,4.30（q,2H）,7.30
〜8.00（m,4H） 実施例１ ２−（２−クロロベンゾイル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルは、以下の方法により得た。
参考例で合成した1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル0.60g、トリエチルアミン0.64ml、２−ク
ロロベンゾイルクロライド523mgをクロロホルム30ml中
に加え、１時間室温にて撹拌した。反応液を水30mlで洗
浄後、pH9.0の炭酸水素ナトリウム水30mlで洗浄し、さ
らに水30mlで洗浄した。クロロホルム層は芒硝で乾燥
し、減圧留去後、２−（２−クロロベンゾイル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル614mg（収率67
％）を得た。
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル0.60g、トリエチルアミン0.64ml、２−ク
ロロベンゾイルクロライド523mgをクロロホルム30ml中
に加え、１時間室温にて撹拌した。反応液を水30mlで洗
浄後、pH9.0の炭酸水素ナトリウム水30mlで洗浄し、さ
らに水30mlで洗浄した。クロロホルム層は芒硝で乾燥
し、減圧留去後、２−（２−クロロベンゾイル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル614mg（収率67
％）を得た。
IR（νmax,cm-1）:1712,1638,1420,1200,1025, NMR（δ,CDCl3）:1.17（t,J＝6Hz,3H）,3.52（m,2H）,
4.11（m,3H）,4.50（bs,2H）,7.46（m,8H） Mass（m/e）:401,399,260,196,141,139,115,111 実施例２ ２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび２−４−メトキシベンゾイル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルは、1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステルを出発原料として、実
施例１の２−クロロベンゾイルクロライド614mgの代わ
りに無水酢酸324mg、４−メトキシベンゾクロライド510
mgを用いる以外は、実施例１と全く同様にして合成でき
た。結果を表１−１、分析結果を表１−２に示した。
4.11（m,3H）,4.50（bs,2H）,7.46（m,8H） Mass（m/e）:401,399,260,196,141,139,115,111 実施例２ ２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルおよび２−４−メトキシベンゾイル）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルは、1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステルを出発原料として、実
施例１の２−クロロベンゾイルクロライド614mgの代わ
りに無水酢酸324mg、４−メトキシベンゾクロライド510
mgを用いる以外は、実施例１と全く同様にして合成でき
た。結果を表１−１、分析結果を表１−２に示した。
実施例３ ２−（４−アミノブチロイル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル・塩酸塩は、以下の方法で合成
することができた。
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル・塩酸塩は、以下の方法で合成
することができた。
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル392mg、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノブチリッ
クアシッド441mgをジメチルホルムアミド5mlに加え、さ
らにシアノリン酸ジエチル269mg、トリエチルアミン251
μを加え、50℃で２時間撹拌した。酢酸エチル100ml
を反応終了後加え、水100mlで３回洗浄した。酢酸エチ
ル層は減厚濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝50:1）で２−
〔４−（ｐ−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミ
ノブチロイル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得、引き続き、この生成物に1N塩酸／酢
酸エチル5mlを加え、50℃で１時間撹拌し、冷却後、２
−（４−アミノブチロイル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル・塩酸塩315mgを得た収率54
％）。
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル392mg、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノブチリッ
クアシッド441mgをジメチルホルムアミド5mlに加え、さ
らにシアノリン酸ジエチル269mg、トリエチルアミン251
μを加え、50℃で２時間撹拌した。酢酸エチル100ml
を反応終了後加え、水100mlで３回洗浄した。酢酸エチ
ル層は減厚濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝50:1）で２−
〔４−（ｐ−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミ
ノブチロイル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得、引き続き、この生成物に1N塩酸／酢
酸エチル5mlを加え、50℃で１時間撹拌し、冷却後、２
−（４−アミノブチロイル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル・塩酸塩315mgを得た収率54
％）。
IR（νmax,cm-1）:1735,1620,1435,1200,1025 NMR（δ,CDCl3）:1.07（t,J＝6Hz,3H）,1.90（m,2H）,
2.83（m,4H）,3.37（m,1H）,4.03（m,4H）,5.20（m,2
H）,7.53（m,6H） Mass（m/e）:346,329,260,188,186,160 実施例４ ２−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル、２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、２−アリル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−ベンジル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルおよび２
−（４−ニトロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルは、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルを出発原料として、実施例１の２−クロ
ロベンゾイルクロライド614mgの代わりに４−メトキシ
ベンジルクロライド468mg、ヨウ化メチル798mg、アリル
ブロミド361mg、ベンジルブロミド511mgおよび４−ニト
ロベンジルブロミド646mg、また、トリエチルアミン0.6
4mlの代わりに1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕７−ウン
デセン700mgを用いる以外は、実施例１と全く同様にし
て合成できた。結果を表−１、分析結果を表２−２に示
した。
2.83（m,4H）,3.37（m,1H）,4.03（m,4H）,5.20（m,2
H）,7.53（m,6H） Mass（m/e）:346,329,260,188,186,160 実施例４ ２−（４−メトキシベンジル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル、２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、２−アリル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−ベンジル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルおよび２
−（４−ニトロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステルは、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステルを出発原料として、実施例１の２−クロ
ロベンゾイルクロライド614mgの代わりに４−メトキシ
ベンジルクロライド468mg、ヨウ化メチル798mg、アリル
ブロミド361mg、ベンジルブロミド511mgおよび４−ニト
ロベンジルブロミド646mg、また、トリエチルアミン0.6
4mlの代わりに1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕７−ウン
デセン700mgを用いる以外は、実施例１と全く同様にし
て合成できた。結果を表−１、分析結果を表２−２に示
した。
実施例５ 1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルは、参
考例のエチルニトロアセテート13.3gの代わりにベンジ
ルニトロアセテート19.5gを用い以外は、中間体1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成と全く同様
にして合成できた。
ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルは、参
考例のエチルニトロアセテート13.3gの代わりにベンジ
ルニトロアセテート19.5gを用い以外は、中間体1,2,3,4
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成と全く同様
にして合成できた。
結果を表３−1,分析結果表３−２に示した。
実施例６ １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のホルマリン10.2mlの代わりにアセトア
ルデヒド19.5gを用いる以外は、1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルの合成と全く同様にして合成でき
た。
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のホルマリン10.2mlの代わりにアセトア
ルデヒド19.5gを用いる以外は、1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルの合成と全く同様にして合成でき
た。
結果を表４−1,分析結果を表４−２に示した。
実施例７ ４−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のメチリデンイソプロピルアミン19.6g
の代わりにエチリデンイソプロピルアミン23.7gを用い
る以外は、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルの合成と全く同様にして合成できた。
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のメチリデンイソプロピルアミン19.6g
の代わりにエチリデンイソプロピルアミン23.7gを用い
る以外は、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルの合成と全く同様にして合成できた。
結果を表５−1,分析結果を表５−２に示した。
実施例８ ６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のベンゾチオフェン33.6gの代わりに５
−クロロ−ベンゾチオフェン42.3gを用いる以外は、1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成と全く
同様にして合成できた。
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルは、参考例のベンゾチオフェン33.6gの代わりに５
−クロロ−ベンゾチオフェン42.3gを用いる以外は、1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成と全く
同様にして合成できた。
結果を表６−1,分析結果を表６−２に示した。
実施例９ ヘキサヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボニル）−1H
−1,4−ジアゼピン塩酸塩は、下記の方法によって得
た。
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボニル）−1H
−1,4−ジアゼピン塩酸塩は、下記の方法によって得
た。
参考例と同様にして合成した1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル6gと２−（ターシャリーブトキシカ
ルボニルチオ）−4,6−ジメチルピリミジン6.63gを乾燥
クロロホルム20mlに溶解し、30分間還流した。クロロホ
ルムを減圧留去した後、残渣を酢酸エチル300mlに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで３回、５％ク
エン酸水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残
渣をクロロホルム−石油エーテルで再結晶し、２−tert
−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル6.1gを得た。（収率76％） IR（νmax,cm-1）:2970,1720,1695,1400,760,640 NMR（δ,CDCl3）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50（s,9H）,
3.40（m,2H）,4.05（q,J＝6Hz,2H）,4.70（d,J＝9Hz,2
H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル6gをメタノール30mlとクロロホ
ルム20mlの混合溶液に溶解し、５規定水酸化ナトリウム
水溶液4mlを入れ、５時間還流した。溶媒を減圧留去
し、５％クエン酸300mlとクロロホルム300mlを入れ、ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム−ヘキサンで再結晶し、２−tert−ブトキシカル
ボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸4.15gをを得た。
（収率75％） IR（νmax,cm-1）:2970,2860,1700,1695,1400,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.50（s,9H）,3.40（s,2H）,4.60（d,
J＝9Hz,2H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸0.32gとヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン0.
2gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ジフェニルホ
スホリルアジド0.33gのジメチルホルムアミド3ml溶液を
加え、一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを入れ、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過し、１規定塩酸−酢酸エチル溶液5mlを入
れ、50℃で１時間加温した。酢酸エチルを減圧留去した
後、残渣を水30mlに溶解し、エチルエーテル10mlで３回
洗浄した。水層を５規定水酸化ナトリウムによりpHを12
に調製し、1gの食塩を入れ、クロロホルムで３回抽出し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒 酢酸
エチル：メタノール＝10:1）で精製し、１規定塩酸−酢
酸エチル2mlを入れ、析出する結晶を濾取し、ヘキサヒ
ドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−1H−1,4
−ジアゼピン・塩酸塩0.24gを得た。（収率62％）（表
７−1,表８−１） 同様な方法により−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸0.32gとエチレンジアミンを出発
原料として、Ｎ−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド・２塩酸塩0.19gを得た。（収率54
％）（表９−1,表10−１） また、メチリデンイソプロピルアミンの代わりにエチリ
デンイソプロピルアミンを用い、同様な方法によりヘキ
サヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.26gを得た。（収率
65％）（表７−1,表８−１） また、ホルマリンの代わりにベンズアルデヒドと50当量
の塩化水素を用い、同様な方法によりヘキサヒドロ−１
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−フェニル−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.33gを得た。（収率
71％）（表９−1,表10−１） また、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンの代わりに５−クロロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェンを用い、同様な方法によりヘキサ
ヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−６−クロロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ニル）−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.22gを得た。
（収率53％）（表９−1,表10−１） 実施例10 Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩
は、下記の方法によって得ることができた。２−tert−
ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸0.3
2gとメチルアミン・塩酸塩0.08gとトリエチルアミン0.1
7mlをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、氷冷下ジフェ
ニルホスホリルアジド0.33gのジメチルホルムアミド5ml
溶液を滴下し、さらに、トリエチルアミン0.17mlのジメ
チルホルムアミド2ml溶液を滴下した後、室温下２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え、５％クエン
酸水溶液10mlで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、１規定塩酸−酢酸
エチル溶液5mlを入れ、50℃で１時間加温した。一夜、
冷蔵庫に静置した後、析出し結晶を濾取し、Ｎ−メチル
−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩0.23gを得
た。（収率65％） IR（νmax,cm-1）:3300,3210,3060,2920,1650 同様な方法により２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,
3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸を出発原料として、Ｎ−エチル
−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、４−（1,2,
3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボニル）モルホリン・塩酸塩、Ｎ−
（４−モルホリノ）−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド
・塩酸塩、１−（1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
ピリミジニルピペラジン・塩酸塩、４−（1,2,3,4−テ
トロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボンアミノ）−酪酸エチルエステル・塩酸塩
を得た。（表9,表10） 実施例11 ４−（1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）−酪酸は、
下記の方法で得た。４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボア
ミノ）−酪酸エチルエステル400mgを2mlエタノールに溶
解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを入れ、室
温下５時間撹拌した。エタノールを減圧留去し水100ml
を入れ、１規定塩酸によりpHを５に調整し、一夜撹拌し
た。析出物を濾取し、４−（1,2,3,4−テトロヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミノ）−酪酸305mgを得た。（収率82％） IR（νmax,cm-1）:3430,3250,3100,2920,1660,1570,143
0 NMR（δ,CDCl3）:1.50〜2.00（br,2H）,2.00〜2.60（b
r,2H）,4.00（s,2H）,5.80〜6.50（br,2H）,7.20〜7.50
（m,2H）,7.50〜8.00（m,2H） 実施例12 ４−（２−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−モルホリン塩酸塩は、下記の方法で合成した。
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル6gと２−（ターシャリーブトキシカ
ルボニルチオ）−4,6−ジメチルピリミジン6.63gを乾燥
クロロホルム20mlに溶解し、30分間還流した。クロロホ
ルムを減圧留去した後、残渣を酢酸エチル300mlに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで３回、５％ク
エン酸水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残
渣をクロロホルム−石油エーテルで再結晶し、２−tert
−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル6.1gを得た。（収率76％） IR（νmax,cm-1）:2970,1720,1695,1400,760,640 NMR（δ,CDCl3）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50（s,9H）,
3.40（m,2H）,4.05（q,J＝6Hz,2H）,4.70（d,J＝9Hz,2
H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル6gをメタノール30mlとクロロホ
ルム20mlの混合溶液に溶解し、５規定水酸化ナトリウム
水溶液4mlを入れ、５時間還流した。溶媒を減圧留去
し、５％クエン酸300mlとクロロホルム300mlを入れ、ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム−ヘキサンで再結晶し、２−tert−ブトキシカル
ボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸4.15gをを得た。
（収率75％） IR（νmax,cm-1）:2970,2860,1700,1695,1400,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.50（s,9H）,3.40（s,2H）,4.60（d,
J＝9Hz,2H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸0.32gとヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン0.
2gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ジフェニルホ
スホリルアジド0.33gのジメチルホルムアミド3ml溶液を
加え、一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを入れ、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過し、１規定塩酸−酢酸エチル溶液5mlを入
れ、50℃で１時間加温した。酢酸エチルを減圧留去した
後、残渣を水30mlに溶解し、エチルエーテル10mlで３回
洗浄した。水層を５規定水酸化ナトリウムによりpHを12
に調製し、1gの食塩を入れ、クロロホルムで３回抽出し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒 酢酸
エチル：メタノール＝10:1）で精製し、１規定塩酸−酢
酸エチル2mlを入れ、析出する結晶を濾取し、ヘキサヒ
ドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−1H−1,4
−ジアゼピン・塩酸塩0.24gを得た。（収率62％）（表
７−1,表８−１） 同様な方法により−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボン酸0.32gとエチレンジアミンを出発
原料として、Ｎ−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド・２塩酸塩0.19gを得た。（収率54
％）（表９−1,表10−１） また、メチリデンイソプロピルアミンの代わりにエチリ
デンイソプロピルアミンを用い、同様な方法によりヘキ
サヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.26gを得た。（収率
65％）（表７−1,表８−１） また、ホルマリンの代わりにベンズアルデヒドと50当量
の塩化水素を用い、同様な方法によりヘキサヒドロ−１
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−フェニル−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.33gを得た。（収率
71％）（表９−1,表10−１） また、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンの代わりに５−クロロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェンを用い、同様な方法によりヘキサ
ヒドロ−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ−６−クロロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ニル）−1H−1,4−ジアゼピン・２塩酸塩0.22gを得た。
（収率53％）（表９−1,表10−１） 実施例10 Ｎ−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩
は、下記の方法によって得ることができた。２−tert−
ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸0.3
2gとメチルアミン・塩酸塩0.08gとトリエチルアミン0.1
7mlをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、氷冷下ジフェ
ニルホスホリルアジド0.33gのジメチルホルムアミド5ml
溶液を滴下し、さらに、トリエチルアミン0.17mlのジメ
チルホルムアミド2ml溶液を滴下した後、室温下２時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え、５％クエン
酸水溶液10mlで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、１規定塩酸−酢酸
エチル溶液5mlを入れ、50℃で１時間加温した。一夜、
冷蔵庫に静置した後、析出し結晶を濾取し、Ｎ−メチル
−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩0.23gを得
た。（収率65％） IR（νmax,cm-1）:3300,3210,3060,2920,1650 同様な方法により２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,
3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸を出発原料として、Ｎ−エチル
−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド・塩酸塩、４−（1,2,
3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボニル）モルホリン・塩酸塩、Ｎ−
（４−モルホリノ）−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド
・塩酸塩、１−（1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
ピリミジニルピペラジン・塩酸塩、４−（1,2,3,4−テ
トロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボンアミノ）−酪酸エチルエステル・塩酸塩
を得た。（表9,表10） 実施例11 ４−（1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミノ）−酪酸は、
下記の方法で得た。４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボア
ミノ）−酪酸エチルエステル400mgを2mlエタノールに溶
解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを入れ、室
温下５時間撹拌した。エタノールを減圧留去し水100ml
を入れ、１規定塩酸によりpHを５に調整し、一夜撹拌し
た。析出物を濾取し、４−（1,2,3,4−テトロヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミノ）−酪酸305mgを得た。（収率82％） IR（νmax,cm-1）:3430,3250,3100,2920,1660,1570,143
0 NMR（δ,CDCl3）:1.50〜2.00（br,2H）,2.00〜2.60（b
r,2H）,4.00（s,2H）,5.80〜6.50（br,2H）,7.20〜7.50
（m,2H）,7.50〜8.00（m,2H） 実施例12 ４−（２−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−モルホリン塩酸塩は、下記の方法で合成した。
４−（1,2,3,4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホリン
・塩酸塩0.34gとトリエチルアミン0.31mlとメチルブロ
ミド0.11gをクロロホルム5mlに溶解し、30分還流した。
クロロホルムを減圧留去し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液20mlと酢酸エチル50mlを入れ、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーにより精製し、１規定塩酸−酢酸エチル1mlを入
れ、析出する結晶を濾取し、４−（２−メチル−1,2,3,
4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボニル）−モルホリン・塩酸塩0.29gを
得た。（収率82％） IR（νmax,cm-1）:3400,2970,2900,1655,1420,1110,76
0,740 NMR（δ,CDCl3,フリー体）:2.80（d,J＝7Hz,2H）,2.90
（s,8H）,3.60（s,8H）,3.70〜3.90（m,1H）,4.05（s,1
H）,7.0〜7.70（m,4H） 実施例13 実施例１で合成した1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル6gと２−（ターシャリーブトキシカルボニ
ルチオ）−4,6−ジメチルピリミジン6.63gを乾燥クロロ
ホルム20mlに溶解し、30分間還流した。クロロホルムを
減圧留去した後、残渣を酢酸エチル300mlに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで３回、５％クエン酸
水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣をクロ
ロホルム−石油−エーテル（1:1）100mlで再結晶し、6.
18gの生成物を得た。この生成物のNMR、IRデーターは、
以下に示すとおりであり、この生成物は、２−tert−ブ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルであることを確認した。（収率76％） IR（νmax,cm-1）:2970,1720,1695,1400,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50（s,9H）,
3.40（m,2H）,4.05（q,J＝6Hz,2H）,4.70（d,J＝9Hz,2
H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル6gをメタノール30mlとクロロホ
ルム20mlの混合溶液に溶解し、５規定水酸化ナトリウム
水溶液4mlを入れ、５時間還流した。溶媒を減圧留去
し、５％クエン酸300mlとクロロホルム300mlを入れ、ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム−ヘキサンで再結晶し、4.15gの生成物を得た。
この生成物のNMR,IRデーターは、以下に示すとおりであ
り、この生成物は、２−tert−ブトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸であるとを確認した（収率75
％）。
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−モルホリン
・塩酸塩0.34gとトリエチルアミン0.31mlとメチルブロ
ミド0.11gをクロロホルム5mlに溶解し、30分還流した。
クロロホルムを減圧留去し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液20mlと酢酸エチル50mlを入れ、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーにより精製し、１規定塩酸−酢酸エチル1mlを入
れ、析出する結晶を濾取し、４−（２−メチル−1,2,3,
4−テトロヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリ
ジン−３−カルボニル）−モルホリン・塩酸塩0.29gを
得た。（収率82％） IR（νmax,cm-1）:3400,2970,2900,1655,1420,1110,76
0,740 NMR（δ,CDCl3,フリー体）:2.80（d,J＝7Hz,2H）,2.90
（s,8H）,3.60（s,8H）,3.70〜3.90（m,1H）,4.05（s,1
H）,7.0〜7.70（m,4H） 実施例13 実施例１で合成した1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル6gと２−（ターシャリーブトキシカルボニ
ルチオ）−4,6−ジメチルピリミジン6.63gを乾燥クロロ
ホルム20mlに溶解し、30分間還流した。クロロホルムを
減圧留去した後、残渣を酢酸エチル300mlに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで３回、５％クエン酸
水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣をクロ
ロホルム−石油−エーテル（1:1）100mlで再結晶し、6.
18gの生成物を得た。この生成物のNMR、IRデーターは、
以下に示すとおりであり、この生成物は、２−tert−ブ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルであることを確認した。（収率76％） IR（νmax,cm-1）:2970,1720,1695,1400,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.10（t,J＝6Hz,3H）,1.50（s,9H）,
3.40（m,2H）,4.05（q,J＝6Hz,2H）,4.70（d,J＝9Hz,2
H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル6gをメタノール30mlとクロロホ
ルム20mlの混合溶液に溶解し、５規定水酸化ナトリウム
水溶液4mlを入れ、５時間還流した。溶媒を減圧留去
し、５％クエン酸300mlとクロロホルム300mlを入れ、ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム層を減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム−ヘキサンで再結晶し、4.15gの生成物を得た。
この生成物のNMR,IRデーターは、以下に示すとおりであ
り、この生成物は、２−tert−ブトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸であるとを確認した（収率75
％）。
IR（νmax,cm-1）:2970,2860,1700,1695,1400,760,740 NMR（δ,CDCl3）:1.50（s,9H）,3.40（s,2H）,4.60（d,
J＝9Hz,2H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ジシクロヘキシルカルボジイミド7.23gをジメチルアミ
ド100mlに溶解し80℃に保ち、２−tert−ブトキシカル
ボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸10gとジメチルホ
ルムアミド50mlを加え30分間撹拌した。その後、酢酸エ
チル500mlと水300mlを加え分液した。さらに、氷水200m
lで２回、飽和食塩水200mlで２回、酢酸エチル層を洗浄
した。少量生じるN,N′−ジシクロヘキシルウレアを濾
取し、酢酸エチルを減圧留去し、石油エーテル200mlを
加え析出し、12.22gの生成物を得た。この生成物のNMR,
IRデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物
は、Ｎ−〔２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレ
アであることを確認した（収率75％）。
J＝9Hz,2H）,5.10〜5.50（m,1H）,7.10〜7.70（m,4H） ジシクロヘキシルカルボジイミド7.23gをジメチルアミ
ド100mlに溶解し80℃に保ち、２−tert−ブトキシカル
ボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸10gとジメチルホ
ルムアミド50mlを加え30分間撹拌した。その後、酢酸エ
チル500mlと水300mlを加え分液した。さらに、氷水200m
lで２回、飽和食塩水200mlで２回、酢酸エチル層を洗浄
した。少量生じるN,N′−ジシクロヘキシルウレアを濾
取し、酢酸エチルを減圧留去し、石油エーテル200mlを
加え析出し、12.22gの生成物を得た。この生成物のNMR,
IRデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物
は、Ｎ−〔２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレ
アであることを確認した（収率75％）。
NMR（δ,CD3OD）:0.83〜2.33（m,31H）,3.00〜4.00（m,
3H）,4.17（s,2H）,4.87（s,1H）,7.20〜8.03（m,4H） Ｎ−〔２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレア12.
22gを酢酸エチル50ml、クロロホルム10mlに加え、5N塩
酸／酢酸エチル14mlを加を50℃で３時間撹拌すると、結
晶が析出し、濾取後、エーテル30mlで洗浄し、6.5gの生
成物を得た。この生成物のNMR,IRデーターは、以下に示
すとおりであり、この生成物は、Ｎ−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレア・
塩酸塩であることを確認した（収率60％）。
3H）,4.17（s,2H）,4.87（s,1H）,7.20〜8.03（m,4H） Ｎ−〔２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレア12.
22gを酢酸エチル50ml、クロロホルム10mlに加え、5N塩
酸／酢酸エチル14mlを加を50℃で３時間撹拌すると、結
晶が析出し、濾取後、エーテル30mlで洗浄し、6.5gの生
成物を得た。この生成物のNMR,IRデーターは、以下に示
すとおりであり、この生成物は、Ｎ−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボニル〕−N,N′−ジシクロヘキシルウレア・
塩酸塩であることを確認した（収率60％）。
IR（νmax,cm-1）:2940,1715,1665,1430,750,730 NMR（δ,d4−DMSO）:0.80〜2.26（m,22H）,3.00〜4.37
（m,5H）,4.53（s,2H）,7.20〜8.70（m,4H） Mass（m/e）:340,314,188,172,161 実施例14 実施例13で合成した２−tert−ブトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸12.3gを乾燥ジメチルホルム
アミド50mlに溶解し、シクロヘキシルアミン4.02gをさ
らに加え、30分間撹拌した。ジフェニルホスホスリルア
ジド12.17g/乾燥ジメチルホルムアミド10ml溶液、トリ
エチルアミン6.7mlをさらに加え、１日室温で撹拌し
た。ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチル300mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液50mlで３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒クロロホルム）で分離精製し、9.17
g生成物を得た。この生成物のNMR,IRデーターは、以下
に示すとおりであり、この生成物は、Ｎ−シクロヘキシ
ル−２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３
−カルボアミドであることを確認した（収率60％）。
（m,5H）,4.53（s,2H）,7.20〜8.70（m,4H） Mass（m/e）:340,314,188,172,161 実施例14 実施例13で合成した２−tert−ブトキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸12.3gを乾燥ジメチルホルム
アミド50mlに溶解し、シクロヘキシルアミン4.02gをさ
らに加え、30分間撹拌した。ジフェニルホスホスリルア
ジド12.17g/乾燥ジメチルホルムアミド10ml溶液、トリ
エチルアミン6.7mlをさらに加え、１日室温で撹拌し
た。ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、残渣を酢
酸エチル300mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液50mlで３回、５％クエン酸水溶液で２回、飽和食塩水
で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒クロロホルム）で分離精製し、9.17
g生成物を得た。この生成物のNMR,IRデーターは、以下
に示すとおりであり、この生成物は、Ｎ−シクロヘキシ
ル−２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３
−カルボアミドであることを確認した（収率60％）。
IR（νmax,cm-1）:2970,1720,1620,1400,760,740 NMR（δ,CCl4）:1.47（m,19H）,1.47〜3.10（m,1H）,3.
16〜3.80（m,2H）,4.63（d,J＝16Hz,2H）,4.87〜5.20
（m,1H）,69.16（d,J＝8Hz,1H）,7.00〜7.83（m,4H） Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボアミド9.17g
を酢酸エチル30mlに加え、これに5N塩酸／酢酸エチル1
3.3mlを加え、50℃で２時間撹拌すると、Ｎ−シクロヘ
キシル−２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−カルボアミド塩酸塩が析出し、濾取後、エーテル30ml
で洗浄し、6.37gの生成物を得た。この生成物のNMR,IR
データーは、以下に示すとおりであり、この生成物は、
Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボアミド塩酸
塩であることを確認した（収率82％）。
16〜3.80（m,2H）,4.63（d,J＝16Hz,2H）,4.87〜5.20
（m,1H）,69.16（d,J＝8Hz,1H）,7.00〜7.83（m,4H） Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボアミド9.17g
を酢酸エチル30mlに加え、これに5N塩酸／酢酸エチル1
3.3mlを加え、50℃で２時間撹拌すると、Ｎ−シクロヘ
キシル−２−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−カルボアミド塩酸塩が析出し、濾取後、エーテル30ml
で洗浄し、6.37gの生成物を得た。この生成物のNMR,IR
データーは、以下に示すとおりであり、この生成物は、
Ｎ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−カルボアミド塩酸
塩であることを確認した（収率82％）。
IR（νmax,cm-1）:2935,1720,1660,1430,750,730 NMR（δ,d4−DMSO）:0.81〜2.25（m,10H）,2.98〜4.35
m,5H）,4.54（s,2H）,7.20〜8.72（m,4H） Mass（m/e）:314,188,172,161 （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。
m,5H）,4.54（s,2H）,7.20〜8.72（m,4H） Mass（m/e）:314,188,172,161 （発明の効果） 本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。
ウィスター雄性ラット（６週令）を用い、フォーゲル・
ジェー・アール，ベア・ビー，クローディー・ディー・
イー，サイコファルマコロジア（Vogel J.R.,Beer
B.,and Clody D.E.,Psychopharmacologia）,1−7,2
1，（1971）を参考にしたウォーター・リック・コンフ
リクト・テスト（Waterlick conflict test）を用
い、本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。
ジェー・アール，ベア・ビー，クローディー・ディー・
イー，サイコファルマコロジア（Vogel J.R.,Beer
B.,and Clody D.E.,Psychopharmacologia）,1−7,2
1，（1971）を参考にしたウォーター・リック・コンフ
リクト・テスト（Waterlick conflict test）を用
い、本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。
本テストは絶水したラットを用い、ラットが水を飲む毎
に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。
に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。
（１） 抗不安作用 テスト前24時間絶水させたラットに飲水させる。４〜５
時間後に薬物を投与し、処理時間15分間をおいて試験を
開始した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始めて
５分間に受けた電気ショックの数であり、飲水すると電
気ショックを被るという葛藤（不安）を抑えるか否かを
示すものである。すなわち、被ショック数が増加すると
いうことは、抗不安作用が増強されたことを意味する。
表−11に薬物無投与ラットを100とした時の値を示し
た。（ｎ＝５） （２） 学習改善作用 この試験系は、（１）の抗不安作用の測定と同時に行っ
たもので、絶水したラットが最初に水を飲み始めるまで
の潜時時間を測定するものである。
時間後に薬物を投与し、処理時間15分間をおいて試験を
開始した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始めて
５分間に受けた電気ショックの数であり、飲水すると電
気ショックを被るという葛藤（不安）を抑えるか否かを
示すものである。すなわち、被ショック数が増加すると
いうことは、抗不安作用が増強されたことを意味する。
表−11に薬物無投与ラットを100とした時の値を示し
た。（ｎ＝５） （２） 学習改善作用 この試験系は、（１）の抗不安作用の測定と同時に行っ
たもので、絶水したラットが最初に水を飲み始めるまで
の潜時時間を測定するものである。
潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断さ
れる。表12に薬物無投与ラットの平均値を100とした時
の値を示した。（ｎ＝５） 本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を
有することが示された。このことは、本発明化合物が抗
不安薬、抗痴呆薬により得ることを示唆した。
れる。表12に薬物無投与ラットの平均値を100とした時
の値を示した。（ｎ＝５） 本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を
有することが示された。このことは、本発明化合物が抗
不安薬、抗痴呆薬により得ることを示唆した。
（３） 本発明の有用性 従来技術との比較を行った。特開昭56−43283の代表化
合物であるβ−カルボリン−３−エチルエステル（β−
CCEと略す）、特公昭50−2510の代表化合物である６−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）、特開昭61−236
779の代表化合物であるベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１と略す）、
本発明の代表化合物であるＮ−エチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミド・塩酸塩（Ａ−２と略す）、Ｎ−シク
ロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩
（Ａ−３と略す）、およびＮ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボニル）−N,N′−ジシクロヘキシルウレア塩酸塩
（Ａ−４と略す）の抗不安作用の比較試験を行た。試験
法は（１）抗不安作用の方法と全く同様にして行った。
試験結果を表13に示した。
合物であるβ−カルボリン−３−エチルエステル（β−
CCEと略す）、特公昭50−2510の代表化合物である６−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略す）、特開昭61−236
779の代表化合物であるベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１と略す）、
本発明の代表化合物であるＮ−エチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミド・塩酸塩（Ａ−２と略す）、Ｎ−シク
ロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩
（Ａ−３と略す）、およびＮ−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボニル）−N,N′−ジシクロヘキシルウレア塩酸塩
（Ａ−４と略す）の抗不安作用の比較試験を行た。試験
法は（１）抗不安作用の方法と全く同様にして行った。
試験結果を表13に示した。
表13の抗不安作用の試験結果より、本発明のＮ−エチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘ
キシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩、およ
びＮ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−N,N′−ジシ
クロヘキシルウレア塩酸塩は、従来技術と比較して有意
に差があり、有用性は充分にあると思われる。
−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘ
キシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩、およ
びＮ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）−N,N′−ジシ
クロヘキシルウレア塩酸塩は、従来技術と比較して有意
に差があり、有用性は充分にあると思われる。
また、β−CCE、Ｃ−１、Ａ−１、Ａ−３および４−Ａ
について精神賦活作用の比較試験を行った。
について精神賦活作用の比較試験を行った。
試験方法はエス・ノムラらヨーロピアン・ジャーナル・
ファーマコロジィー（S.Nomura et.al.Eur.J.Pharmaco
l.）1982,83,171−175の文献にしたがって実施した。以
下、試験方法を記述する。
ファーマコロジィー（S.Nomura et.al.Eur.J.Pharmaco
l.）1982,83,171−175の文献にしたがって実施した。以
下、試験方法を記述する。
各薬物のマウス強制水泳時に認められる無動に対する作
用を、水車回転法によって検討した。この試験方法の意
味することを以下記述する。マウスを強制的に水中遊泳
させた時に認められる無動は、狭い環境（装置）の中か
ら脱出不可能なことを学習した後に脱出することを諦め
た情報低下状態を示すもの考えられ、この無動は、抗う
つ薬やMAO阻害薬等の精神賦活作用を持つ薬物によって
短縮されることが知られている。すなわち、試験方法は
各薬物を傾向投与して40分後、マウスを25℃水温の水車
付水層に入れ、６分間の観察期間中に認められたマウス
による水車の回転数を測定する。（ただし、β−CCEは
皮下投与後15分で実施）。
用を、水車回転法によって検討した。この試験方法の意
味することを以下記述する。マウスを強制的に水中遊泳
させた時に認められる無動は、狭い環境（装置）の中か
ら脱出不可能なことを学習した後に脱出することを諦め
た情報低下状態を示すもの考えられ、この無動は、抗う
つ薬やMAO阻害薬等の精神賦活作用を持つ薬物によって
短縮されることが知られている。すなわち、試験方法は
各薬物を傾向投与して40分後、マウスを25℃水温の水車
付水層に入れ、６分間の観察期間中に認められたマウス
による水車の回転数を測定する。（ただし、β−CCEは
皮下投与後15分で実施）。
その結果、表14から明らかなように、本発明の化合物で
あるＡ−３およびＡ−４は、他の薬物と比較して有意な
水車回転数の増加が認められた。この結果より、本発明
の化合物であるＡ−３およびＡ−４には、抗うつ薬やMA
O阻害薬同様の精神賦活作用があることが示唆された。
表16の精神賦活作用の試験結果より、本発明の化合物で
あるＮ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボア
ミド塩酸塩、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−N,N′−ジシクロヘキシルウレア塩酸塩等は、従来技
術と比較して有意に差があり、精神賦活剤としても有用
である。
あるＡ−３およびＡ−４は、他の薬物と比較して有意な
水車回転数の増加が認められた。この結果より、本発明
の化合物であるＡ−３およびＡ−４には、抗うつ薬やMA
O阻害薬同様の精神賦活作用があることが示唆された。
表16の精神賦活作用の試験結果より、本発明の化合物で
あるＮ−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボア
ミド塩酸塩、Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボニル）
−N,N′−ジシクロヘキシルウレア塩酸塩等は、従来技
術と比較して有意に差があり、精神賦活剤としても有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＥ 9454−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭63−96188（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、R1は炭素数１
〜10個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、
シクロヘキシルアミノ基、アミノ；ジ低級アルキルアミ
ノ；カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルキル基で置
換されたアミノ基、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピ
ノ基、モルホリノ基、４−ピリミジニルピペラジノ基、
モルホリノアミノ基またはN,N−ジシクロヘキシルウレ
イド基、R2およびR3はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、フェニル基、アミノ基を有していて
もよい脂肪族アシル基、ハロゲン原子もしくは低級アル
コキシ基で置換されていてもよいベンゾイル基または低
級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよ
いベンジル基を表し、ｍおよびｎは０〜４の整数であ
り、ｍおよびｎが２以上の場合、R2およびR3はそれぞれ
同一でも異なってもよく、R1が炭素数１〜10個のアルコ
キシ基である場合は、R2およびR3のうち少なくとも一方
は、水素原子ではない。） で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63257095A JPH0717647B2 (ja) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25966587 | 1987-10-16 | ||
| JP8824788 | 1988-04-12 | ||
| JP19902088 | 1988-08-11 | ||
| JP62-259665 | 1988-08-11 | ||
| JP63-88247 | 1988-08-11 | ||
| JP63-199020 | 1988-08-11 | ||
| JP63257095A JPH0717647B2 (ja) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149583A JPH02149583A (ja) | 1990-06-08 |
| JPH0717647B2 true JPH0717647B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=27467485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63257095A Expired - Lifetime JPH0717647B2 (ja) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717647B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0819134B2 (ja) * | 1991-06-18 | 1996-02-28 | 旭化成工業株式会社 | 三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体 |
| US5621103A (en) * | 1992-04-10 | 1997-04-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings |
| WO1994013679A1 (en) * | 1992-12-04 | 1994-06-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetrahydropyridine derivative with substituents on three rings |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0667942B2 (ja) * | 1986-10-13 | 1994-08-31 | 旭化成工業株式会社 | テトラヒドロ３環式化合物 |
-
1988
- 1988-10-14 JP JP63257095A patent/JPH0717647B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02149583A (ja) | 1990-06-08 |
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Legal Events
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| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
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