JPH059198A - ２‐アルキニルアデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血圧降下作用などの循環改善薬理作用に優
れ、Ａ_２受容体に対して高い選択性を有する反面、心臓
抑制作用などの副作用の少ない新規な化合物を提供する
ことを目的とする。 【構成】 本発明の新規化合物は、式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは式（Ａ）または（Ｂ）を示す： 【化２】 （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはハロゲン化アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整
数を示す） 【化３】 （式中Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子を示し、ｎは０〜１０の整数を示す）〕
で表わされる２‐アルキニルアデノシン誘導体およびそ
の塩を構成とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２‐アルキニル
アデノシン誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、アデノシンは、強い血圧降下作用および血小板凝集
阻害作用を有することが知られているが、これらの作用
に持続性がなく、一方、心臓に対する抑制作用（心拍数
の低下作用など）、中枢抑制作用などの副作用も併せ持
っている。したがって、アデノシンまたはその誘導体を
高血圧症、狭心症などの疾患の治療薬として使用する場
合にはこれらの問題点を解決する必要がある。このよう
な問題点を解決するために種々の２−置換アデノシン誘
導体が合成されているが（Chem. Pharm. Bull., 23(4),
759-774(1975) ；特開平１−２６５１００号公報）、こ
れらの誘導体では上記の問題点が十分には解決されてお
らず、未だ医薬品としては実用化されていない。

【０００３】本発明者らは先にアデノシンの２位に直鎖
状の炭素鎖を有する特定のアルキニル基を導入した化合
物を合成することに成功し（例えば、Chem. Pharm. Bul
l.,33(4), 1766-1769(1985)）、これらの化合物が顕著
でかつ持続的な血圧降下作用を示すとともに、心拍数に
対する影響が少ないことを見い出した（例えば、Nuclei
c Acids Research, Symposium Series No.16, 97-100(1
985 ）；特公平１−３３４７７号公報；特公平２−１７
５２６号公報）。このような直鎖状の炭素鎖を有する２
−アルキニルアデノシンは、従来の他のアデノシン誘導
体との比較においては、その循環器官に対する薬理作用
は強力かつ持続的で副作用も弱いものであるが、さらに
これらの特長が増強された化合物の出現が待望されてい
る。

【０００４】近年、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用
などはアデノシンＡ_２受容体（以下、Ａ_２受容体とい
う）を介して発現し、一方心臓に対する抑制作用、中枢
抑制作用などはアデノシンＡ_１受容体（以下、Ａ_１受容
体という）を介して発現することが報告されている。例
えば、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（Ｎ
ＥＣＡ）（Archs.Pharmacodyn.，230 ,140-149(1977)）
は、Ａ_２受容体に高親和性を有する化合物として知られ
ており、バインディング・アッセイのリガンドとしてす
でに使用されている（Mol. Pharmacol.,29,331-346(198
6)）。しかしながら、Ａ_１受容体に対しても高い親和性
を有するため、前記したような副作用が発現しやすく、
よって、治療薬としては使用されていない。したがっ
て、Ａ_２受容体に対して高い親和性を有し、一方Ａ_１受
容体に対しては親和性の低いアデノシン誘導体が開発さ
れるならば、それらは高血圧、虚血性心疾患、虚血性脳
疾患などの循環器疾患の治療または予防に使用する医薬
品として有用であると考えられる。

【０００５】すなわち、本発明の目的は、血圧降下作
用、冠血管拡張作用、末梢血管拡張作用、脳循環改善作
用、末梢循環改善作用、血小板凝集阻害作用などの薬理
作用が強力かつ持続的で、Ａ_２受容体に対する親和性が
高く、一方において心臓抑制作用、中枢抑制作用などの
副作用の少ない新規な２−アルキニルアデノシン誘導体
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規２‐
アルキニルアデノシン誘導体の開発、ならびにそれらの
薬理活性を種々検討する過程において、ある特定の２‐
アルキニルアデノシン誘導体がＡ_２受容体に対して高い
親和性を示し、一方でＡ_１受容体に対しては低い親和性
を示すこと、すなわち、Ａ_２受容体に対する選択性が高
い化合物であることを見出し、さらにそれらが循環器疾
患用薬として有用であることを確認して本発明を完成す
るに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）

【化４】 〔式中、Ｒは式（Ａ）または（Ｂ）を示す：

【化５】 （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはハロゲン化アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整
数を示す）

【化６】 （式中Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子を示し、ｎは上記と同意義である）〕で
表わされる２‐アルキニルアデノシン誘導体（以下、
「本発明化合物」と称することもある）およびその塩を
提供するものである。

【０００８】１．本発明化合物 本発明化合物は、上記式（Ｉ）中、Ｒが式（Ａ）または
（Ｂ）で表わされる。式（Ａ）中、Ｒ^１で表わされるア
ルキル基としては炭素数１〜２０の直鎖状または分枝鎖
状のものが例示される。アリール基としてはフェニル、
またはハロゲン、アルキル、アルコキシなどの置換基を
有する置換フェニル基が例示される。アラルキル基とし
ては、上述のアルキル基の末端の水素原子が上述のアリ
ール基で置換されたものが例示される。ハロゲン化アル
キル基としては、特に末端の水素原子がハロゲン原子で
置換されたアルキル基が例示される。式（Ｂ）中、Ｒ^２
で表わされるアルキル基およびアルコキシ基としてはそ
れぞれ炭素数１〜３のものを例示することができる。な
お、Ｒ^２の置換位置は特定されるものではない。

【０００９】一般式（Ｉ）で表わされる２‐アルキニル
アデノシン誘導体の代表的な例を以下に挙げる。 (1) ２‐（３‐Ｎ‐アセチルアミノ‐１‐プロピニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝メチル、ｎ＝１）
（化合物１） (2) ２‐（３‐Ｎ‐トリフルオロアセチルアミノ‐１
‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝トリフル
オロメチル、ｎ＝１）（化合物２） (3) ２‐（３‐Ｎ‐ヘプタノイルアミノ‐１‐プロピ
ニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝（ＣＨ_２）_５ＣＨ
_３、ｎ＝１）（化合物３） (4) ２‐（３‐Ｎ‐ステアロイルアミノ‐１‐プロピ
ニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝（ＣＨ_２）₁₆ＣＨ
_３、ｎ＝１）（化合物４） (5) ２‐（６‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１‐ヘキシニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝フェニル、ｎ＝４）
（化合物５） (6) ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐トルオイル）アミノ‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｐ‐トリ
ル、ｎ＝１）（化合物６） (7) ２‐（３‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１‐プロピニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝フェニル、ｎ＝１）
（化合物７） (8) ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐クロロベンゾイル）アミノ
‐１‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｐ‐
クロロフェニル、ｎ＝１）（化合物８） (9) ２‐（３‐Ｎ‐（ｏ‐メトキシベンゾイル）アミ
ノ‐１‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｏ
‐メトキシフェニル、ｎ＝１）（化合物９） (10) ２‐（３‐Ｎ‐フェニルアセチルアミノ‐１‐プ
ロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ベンジル、ｎ
＝１）（化合物１０） (11) ２‐（３‐フタルイミジル‐１‐プロピニル）ア
デノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝水素原子、ｎ＝１）（化合
物１１） (12) ２‐（６‐フタルイミジル‐１‐ヘキシニル）ア
デノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝水素原子、ｎ＝４）（化合
物１２） (13) ２‐（３‐（３‐クロロフタルイミジル）‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝塩素、ｎ＝
１）（化合物１３） (14) ２‐（３‐（４‐メチルフタルイミジル）‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝メチル、ｎ
＝１）（化合物１４） (15) ２‐（３‐（３‐メトキシフタルイミジル）‐１
‐プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝メトキ
シ、ｎ＝１）（化合物１５）

【００１０】本発明化合物は遊離型または塩型として存
在しうる。塩型としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩のような無機酸塩、あるいはシュウ酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩などの酸付加塩；
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カル
シウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これら
のうち、塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸
塩、ナトリウム塩など薬学上許容される塩が好ましい。

【００１１】２．本発明化合物の製法 本発明化合物は、たとえば、式（II）

【化７】 （式中、Ｘはヨウ素または臭素、Ｙは水素原子または水
酸基の保護基を示す）で表わされる２‐ハロゲノアデノ
シン化合物を溶媒中、パラジウム触媒および銅化合物の
存在下、式（III) Ｒ−Ｃ三ＣＨ （III) （式中、Ｒは前記と同意義）で表わされるアセチレン化
合物と反応（クロスカップリング反応）させ、必要に応
じてＹで表わされる水酸基の保護基を除去することによ
り調製することができる。

【００１２】式（II）中、Ｙで表わされる水酸基の保護
基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用
されているものでよく、特に限定されない。具体的に
は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ‐ブチリル、（Ｅ）‐２‐メチルブテノイル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ‐（ジブロ
モメチル）ベンゾイル、ｏ‐（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイル、ｐ‐フェニルベンゾイル、２，４，６‐トリ
メチルベンゾイル、ｐ‐トルオイル、ｐ‐アニソイル、
ｐ‐クロロベンゾイル、ｐ‐ニトロベンゾイル、α‐ナ
フトイルなどのアシル基；ベンジル、フェネチル、３‐
フェニルプロピル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロ
ベンジル、ｏ‐ニトロベンジル、ｐ‐ハロベンジル、ｐ
‐シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル（トリチル）、αもしくはβ‐ナフチルメチル、α
‐ナフチルジフェニルメチルなどのアラルキル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチルジ‐ｔ
‐ブチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチ
ルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、テトラ
イソプロピルジシロキサニルなどのシリル基；メトキシ
メチル、エトキシメチルなどのアルコキシメチル基；イ
ソプロピリデン、エチリデン、プロピリデン、ベンジリ
デン、メトキシメチリデンなどのアセタール型もしくは
ケタール型保護基などを例示することができる。なお、
このような保護基の導入は常法に従って行なえばよい。

【００１３】式（III)で表わされるアセチレン化合物の
Ｒは、合成目的の式（Ｉ）の化合物のＲに対応したもの
を選択して使用する。このようなアセチレン化合物は市
販されているか、または通常の有機化合物の合成法を適
宜応用することにより容易に調製することができる。

【００１４】式（II）化合物と式（III)化合物とのクロ
スカップリング反応は、２‐アルキニルアデノシンの公
知の合成方法に準じて行なえばよい（特公平１−３３４
７７号、特公平２−１７５２６号公報参照）。

【００１５】反応溶媒としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジンなど
の塩基性溶媒単独、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどの非
プロトン性極性溶媒と上記塩基性溶媒との混合溶媒を用
いることができる。

【００１６】パラジウム触媒としては、ビス（アセトニ
トリル）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジアセテートなどを用いることができ
る。また、上記のパラジウム触媒のうち、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジアセテートなどは、
パラジウムクロリドまたはパラジウムジアセテートとト
リフェニルホスフィンとを反応液中に別々に添加するこ
とにより生成させたものをそのまま使用してもよい。パ
ラジウム触媒の使用量は式（II）で表わされる化合物１
モルに対して０．００１〜０．１倍モル程度の、いわゆ
る触媒量程度でよい。パラジウム触媒のほかにクロスカ
ップリング反応を促進するために銅化合物を反応液中に
添加する。たとえばヨウ化第一銅、臭化第一銅などのハ
ロゲン化銅化合物を式（II）化合物１モル当り０．０６
倍モル程度、反応液中に添加すればよい。

【００１７】クロスカップリング反応は、パラジウム触
媒と銅化合物の存在下、２‐ハロゲノアデノシン化合物
１モルに対してアセチレン化合物１〜３倍モルを用い
て、反応温度１０〜１３０℃で１〜１００時間反応させ
ることにより実施することができる。クロスカップリン
グ反応終了後、得られた化合物の単離精製は、ヌクレオ
シドの通常の単離精製手段（吸着クロマトグラフィー処
理、再結晶法など）を利用して行うことができる。さら
に、必要に応じて硫化水素処理もしくは有機溶媒−水に
よる抽出・分配処理を適宜組み合わせて適用し、反応液
から銅化合物を分離することができる。

【００１８】次いで、水酸基の保護基を除去する場合
は、常法にしたがって行なえばよく、例えば、保護基が
アセタール型もしくはケタール型保護基である場合に
は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、蟻酸、
硫酸、塩酸などの酸を用いて加水分解することによって
保護基を除去すればよい。また、保護基がシリル基であ
る場合には、適当な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニ
トリル、１，４−ジオキサンなど）中、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、トシル酸、硫酸、塩酸などの酸、
テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリ
ジン塩、フッ化アンモニウムなどを用いて保護基を除去
することができる。さらにまた、保護基がアシル基であ
る場合には、メタノール性アンモニア、濃アンモニア
水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて加水分解
することによって保護基を除去することができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例および試験例でもって本発明を
より具体的に説明する。実施例１〜８ ２‐ヨードアデノシン７８６mg（２mmole)をＤＭＦ１０
mlに溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムジクロライド７０mg、ヨウ化第一銅３８mg、トリエ
チルアミン１．４mlおよび各種アセチレン化合物（式
（III)化合物）（２〜５mmole)を加え、７０〜１２０℃
で反応させた。反応後、反応液を減圧濃縮した後、残渣
をメタノールに溶解させ、これに硫化水素を１分間通気
させた。次いで析出した沈殿を濾去し、得られた濾液を
減圧下濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して８種類の目的化合物をそれぞれ
得た。

【００２０】 ２‐（３‐Ｎ‐アセチルアミノ‐１‐
プロピニル）アデノシン（化合物１） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．５５−３．７０
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ
−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．
１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、
５．１８（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ）、７．４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．４２（２
Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−８およびＣＯＮＨ）

【００２１】 ２‐（３‐Ｎ‐トリフルオロアセチル
アミノ‐１‐プロピニル）アデノシン（化合物２） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
３．５６−３．７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′）、４．２６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．５
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．２０（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）、８．４２
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）

【００２２】 ２‐（３‐Ｎ‐ヘプタノイルアミノ‐
１‐プロピニル）アデノシン（化合物３） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）、１．２６（６Ｈ，ｍ，
（ＣＨ_２）×３）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、
２．１２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ ＣＯＮＨ）、３．５５−
３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三
Ｃ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．１９（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４４（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．
３４（１Ｈ，ｔ，ＣＯＮＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−８）

【００２３】 ２‐（３‐Ｎ‐ステアロイルアミノ‐
１‐プロピニル）アデノシン（化合物４） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）、１．２３（２８Ｈ，ｂ
ｒｓ，（ＣＨ_２）×１４）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
_２）、２．１１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ ＣＯＮＨ）、３．５
４−３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ
三Ｃ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．２０（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
３８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．
３４（１Ｈ，ｔ，ＣＯＮＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−８）

【００２４】 ２‐（６‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１
‐ヘキシニル）アデノシン（化合物５） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
８．４９（１Ｈ，ｔ，６″−ＮＨ）、８．３９（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８）、７．８６−７．４２（５Ｈ，ｍ，フェニ
ル）、７．４８（２Ｈ，ｂｒｓ，６−ＮＨ_２）、５．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ１′，２′＝６．０Ｈ
ｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，２′−ＯＨ，Ｊ２′ＯＨ，
２′＝６．０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｔ，５′−Ｏ
Ｈ，Ｊ５′ＯＨ，５′＝５．８Ｈｚ）、５．１６（１
Ｈ，ｄ，３′−ＯＨ，Ｊ３′ＯＨ，３′＝４．４Ｈ
ｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２′，Ｊ２′，
１′＝６．０Ｈｚ，Ｊ２′，２′ＯＨ＝６．０Ｈｚ，Ｊ
２′，３′＝４．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｈ−３′，Ｊ３′，２′＝４．４Ｈｚ，Ｊ３′，３′Ｏ
Ｈ＝４．４Ｈｚ，Ｊ３′，４′＝５．０Ｈｚ）、３．９
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−４′，Ｊ４′，３′＝５．０Ｈ
ｚ，Ｊ４′，５′ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ４′，５′ｂ＝
４．８Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５′ａ，
Ｊ５′ａ，４′＝４．８Ｈｚ，Ｊ５′ａ，５′ｂ＝１
２．１Ｈｚ，Ｊ５′ａ，５′ＯＨ＝５．５Ｈｚ）、３．
４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５′ｂ，Ｊ５′ｂ，４′＝
４．８Ｈｚ，Ｊ５′ｂ，５′ａ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ５′
ｂ，５′ＯＨ＝５．５Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｈ
−６″）、２．４６−２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
３″）、１．６７−１．５９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４″，Ｈ
−５″）

【００２５】 ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐トルオイル）ア
ミノ‐１‐プロピニル）アデノシン（化合物６） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．５５−３．７０
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′）、４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）、４．３０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、５．２１
（１Ｈ，ｄｄ，ＯＨ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、
５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．３８Ｈｚ）、
７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、７．２７，７．８
１（２Ｈ（各々），ｄ（各々），芳香環）、８．４０
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）

【００２６】 ２‐（３‐フタルイミジル‐１‐プロ
ピニル）アデノシン（化合物１１） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
３．４７−３．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、４．６３
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．１７（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４４（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）、７．８７
−７．９５（４Ｈ，ｍ，芳香環）、８．４０（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８）

【００２７】 ２‐（６‐フタルイミジル‐１‐ヘキ
シニル）アデノシン（化合物１２） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）、７．６４−７．２２
（４Ｈ，ｍ，フタルイミジル）、７．４４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ，６−ＮＨ_２）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ
１′，２′＝６．１Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，２′
−ＯＨ，Ｊ２′ＯＨ，２′＝６．０Ｈｚ）、５．２３
（１Ｈ，ｔ，５′−ＯＨ，Ｊ５′ＯＨ，５′＝５．８Ｈ
ｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，３′−ＯＨ，Ｊ３′ＯＨ，
３′＝５．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−
２′，Ｊ２′，１′＝６．１Ｈｚ，Ｊ２′，２′ＯＨ＝
６．０Ｈｚ，Ｊ２′，３′＝４．５Ｈｚ）、４．１２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−３′，Ｊ３′，２′＝４．５Ｈ
ｚ，Ｊ３′，３′ＯＨ＝５．０Ｈｚ，Ｊ３′，４′＝
３．３Ｈｚ）、３．９５−３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′）、３．６９−３．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′
ａ）、３．５７−３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′ｂ）、
３．２５−３．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６″）、２．４８
−２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３″）、１．７０−１．６
０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４″，Ｈ−５″）

【００２８】試験例１ （アデノシン受容体に対する親和性）アデノシン受容体
に対する親和性は、R. F. Bruns 等、Mol. Pharmacol.,
29，331-346,(1986)；R. F. Bruns 等、Proc. Natl. Ac
ad. Sci.,U.S.A. ，77，5547,(1980) ；特開昭６３−２
０１１９６号および特開昭６２−１１１９９６号公報に
記載された方法と実質的に同様の方法に従って測定し
た。すなわち、Ａ_１受容体に対する親和性は、ウィスタ
ー系ラットの脳の膜調製品を用いて測定し、２．５ｎＭ
〔^３Ｈ〕−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（〔^３Ｈ〕
−ＣＨＡ）の膜調製品への特異的結合を５０％置換させ
る被検化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を算出し
た。また、Ａ_２受容体に対する親和性は、ウィスター系
ラットの線状体の膜調製品を用いて測定し、５ｎＭ〔^３
Ｈ〕−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（〔
^３Ｈ〕−ＮＥＣＡ）の膜調製品への特異的結合を５０％
置換させる被検化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を
算出した。具体的には、放射性リガンド（〔^３Ｈ〕−Ｃ
ＨＡまたは〔^３Ｈ〕−ＮＥＣＡ）の上記各膜調製品への
飽和結合実験の結果から、解離定数（Ｋ_Ｄ）および最大
結合部位数（Ｂmax ）を求めた。さらに各種濃度の被検
化合物を添加してインキュベートした結果から置換曲線
を描き、上記濃度の放射性リガンドの特異的結合を５０
％置換させる被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。こ
れらの結果からCheng およびPrusoff の計算式（Bioche
m.Pharmacol., 22,3099 (1973)）によって親和性定数
（Ｋｉ）を算出した（「神経伝達物質とレセプター結
合」，第８３〜１１９頁，１９８７年９月１５日，
（株）星和書店発行参照）。また、Ａ_２受容体に対する
選択性は、上記各Ｋｉ値の比（Ａ_１／Ａ_２）として表示
した。結果を第１表に示す。

【００２９】試験例 ２ （ＳＨＲの血圧および心拍数に対する作用）雄性自然発
症高血圧ラット（ＳＨＲ）をウレタンとα−クロラロー
スを用いて麻酔した。血圧および心拍数は、頸動脈に挿
入したカニューレを介して圧トランスデューサーを用い
て測定した。被検化合物の投与は、大腿静脈より０．０
３〜１００μg/kg、公比３の用量で５分間隔で行い、各
用量投与後、５分間における血圧および心拍数を測定
し、その最大値を求めた。この結果から各ＳＨＲの被検
化合物投与前の血圧を30% 降下させる被検化合物の用量
（ＥＤ₃₀）と、投与前の心拍数を10% 低下させる被検化
合物の用量（ＥＤ₁₀）をそれぞれ求めた。各被検化合物
の血圧および心拍数に与える作用を各々ＥＤ₃₀およびＥ
Ｄ₁₀を指標として比較した。この結果も第１表に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【発明の効果】本発明化合物は、Ａ_２受容体に対して高
い親和性を有する一方、Ａ_１受容体に対しては低い親和
性を有する。すなわちＡ_２受容体に対する選択性が極め
て高い化合物である。また、本発明化合物は、顕著な血
圧降下作用を示す一方、心臓に対する抑制作用は低いも
のである。したがって、これらの化合物を、高血圧、虚
血性疾患（虚血性心疾患、虚血性脳疾患など）などを治
療または予防するための循環器疾患用薬として使用する
ことが期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡 辺 洋 子 千葉県銚子市春日町25番地の28

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは式（Ａ）または（Ｂ）を示す： 【化２】 （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基、アラルキル基
   またはハロゲン化アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整
   数を示す） 【化３】 （式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはハロゲン原子を示し、ｎは０〜１０の整数を示
   す）〕で表わされる２‐アルキニルアデノシン誘導体お
   よびその塩。