JPH059198A - 2-alkynyladenosine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide the subject new derivative having alkynyl group at 2-site, exhibiting excellent hypotensive action, etc., having high selectivity to A2- receptor and low side-effect such as cardioinhibitory action, exhibiting durable action and useful for the treatment of hypertension, stenocardia, etc. CONSTITUTION:The objective compound [e.g. 2-(3-N-acetylamino-1-propynyl)- adenosine] of formula I [R is group of formula II (R<1> is alkyl, aryl, etc.; (n) is integer of 0-10), formula III (R<2> is H, alkyl, halogen, etc.), etc.] can be produced by dissolving 2-iodoadenosine in a solvent such as dimethylformamide, adding bis(triphenylphosphine)palladium dichloride, cuprous iodide, triethylamine and an amidated or imidated acetylene compound to the solution, reacting the components by heating at 70-120 deg.C, concentrating the reaction mixture under reduced pressure, dissolving the residue in methanol, introducing hydrogen sulfide gas into the solution for 1min, removing the precipitate by filtration, concentrating the filtrate under reduced pressure and purifying the residue by silica gel chromatography.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２‐アルキニル
アデノシン誘導体に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 2-alkynyl adenosine derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、アデノシンは、強い血圧降下作用および血小板凝集
阻害作用を有することが知られているが、これらの作用
に持続性がなく、一方、心臓に対する抑制作用（心拍数
の低下作用など）、中枢抑制作用などの副作用も併せ持
っている。したがって、アデノシンまたはその誘導体を
高血圧症、狭心症などの疾患の治療薬として使用する場
合にはこれらの問題点を解決する必要がある。このよう
な問題点を解決するために種々の２−置換アデノシン誘
導体が合成されているが（Chem. Pharm. Bull., 23(4),
759-774(1975) ；特開平１−２６５１００号公報）、こ
れらの誘導体では上記の問題点が十分には解決されてお
らず、未だ医薬品としては実用化されていない。2. Description of the Related Art Conventionally, adenosine is known to have a strong hypotensive action and an inhibitory action on platelet aggregation, but these actions are not persistent and, on the other hand, they have an effect on the heart. It also has side effects such as inhibitory effect (heart rate lowering effect) and central inhibitory effect. Therefore, when adenosine or its derivative is used as a therapeutic drug for diseases such as hypertension and angina, it is necessary to solve these problems. To solve these problems, various 2-substituted adenosine derivatives have been synthesized (Chem. Pharm. Bull., 23 (4),
759-774 (1975); Japanese Patent Laid-Open No. 1-265100), these derivatives have not sufficiently solved the above-mentioned problems and have not yet been put into practical use as pharmaceuticals.

【０００３】本発明者らは先にアデノシンの２位に直鎖
状の炭素鎖を有する特定のアルキニル基を導入した化合
物を合成することに成功し（例えば、Chem. Pharm. Bul
l.,33(4), 1766-1769(1985)）、これらの化合物が顕著
でかつ持続的な血圧降下作用を示すとともに、心拍数に
対する影響が少ないことを見い出した（例えば、Nuclei
c Acids Research, Symposium Series No.16, 97-100(1
985 ）；特公平１−３３４７７号公報；特公平２−１７
５２６号公報）。このような直鎖状の炭素鎖を有する２
−アルキニルアデノシンは、従来の他のアデノシン誘導
体との比較においては、その循環器官に対する薬理作用
は強力かつ持続的で副作用も弱いものであるが、さらに
これらの特長が増強された化合物の出現が待望されてい
る。The present inventors have previously succeeded in synthesizing a compound in which a specific alkynyl group having a linear carbon chain is introduced at the 2-position of adenosine (for example, Chem. Pharm. Bul.
l., 33 (4), 1766-1769 (1985)), and found that these compounds have a remarkable and persistent antihypertensive effect and have little effect on heart rate (eg, Nuclei
c Acids Research, Symposium Series No.16, 97-100 (1
985); Japanese Patent Publication No. 1-33477; Japanese Patent Publication No. 2-17
No. 526). 2 having such a linear carbon chain
-Alkynyladenosine has a potent and long-lasting pharmacological effect on the circulatory organs and weak side effects as compared with other conventional adenosine derivatives, but there is a long-awaited appearance of compounds with enhanced these characteristics. Has been done.

【０００４】近年、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用
などはアデノシンＡ_２受容体（以下、Ａ_２受容体とい
う）を介して発現し、一方心臓に対する抑制作用、中枢
抑制作用などはアデノシンＡ_１受容体（以下、Ａ_１受容
体という）を介して発現することが報告されている。例
えば、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（Ｎ
ＥＣＡ）（Archs.Pharmacodyn.，230 ,140-149(1977)）
は、Ａ_２受容体に高親和性を有する化合物として知られ
ており、バインディング・アッセイのリガンドとしてす
でに使用されている（Mol. Pharmacol.,29,331-346(198
6)）。しかしながら、Ａ_１受容体に対しても高い親和性
を有するため、前記したような副作用が発現しやすく、
よって、治療薬としては使用されていない。したがっ
て、Ａ_２受容体に対して高い親和性を有し、一方Ａ_１受
容体に対しては親和性の低いアデノシン誘導体が開発さ
れるならば、それらは高血圧、虚血性心疾患、虚血性脳
疾患などの循環器疾患の治療または予防に使用する医薬
品として有用であると考えられる。In recent years, a blood pressure lowering action, a platelet aggregation inhibitory action and the like are expressed via adenosine A ₂ receptor (hereinafter referred to as A ₂ receptor), while an inhibitory action on the heart and a central inhibitory action are adenosine A ₁ receptor. It has been reported to be expressed via the body (hereinafter referred to as A ₁ receptor). For example, 5'-N-ethylcarboxamide adenosine (N
ECA) (Archs.Pharmacodyn., 230, 140-149 (1977))
Is known as a compound having a high affinity for the A ₂ receptor and has already been used as a ligand in a binding assay (Mol. Pharmacol., 29 , 331-346 (198).
6)). However, since it also has a high affinity for the A ₁ receptor, the side effects described above are likely to occur,
Therefore, it is not used as a therapeutic drug. Therefore, if adenosine derivatives with a high affinity for the A ₂ receptor, while having a low affinity for the A ₁ receptor are developed, they will be hypertensive, ischemic heart disease, ischemic brain. It is considered to be useful as a medicine used for treating or preventing cardiovascular diseases such as diseases.

【０００５】すなわち、本発明の目的は、血圧降下作
用、冠血管拡張作用、末梢血管拡張作用、脳循環改善作
用、末梢循環改善作用、血小板凝集阻害作用などの薬理
作用が強力かつ持続的で、Ａ_２受容体に対する親和性が
高く、一方において心臓抑制作用、中枢抑制作用などの
副作用の少ない新規な２−アルキニルアデノシン誘導体
を提供することにある。That is, the object of the present invention is to have potent and long-lasting pharmacological actions such as antihypertensive action, coronary vasodilator action, peripheral vasodilator action, cerebral circulation improving action, peripheral circulation improving action, and platelet aggregation inhibiting action. It is intended to provide a novel 2-alkynyladenosine derivative which has a high affinity for the A ₂ receptor and, on the other hand, has few side effects such as cardiac inhibitory action and central inhibitory action.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規２‐
アルキニルアデノシン誘導体の開発、ならびにそれらの
薬理活性を種々検討する過程において、ある特定の２‐
アルキニルアデノシン誘導体がＡ_２受容体に対して高い
親和性を示し、一方でＡ_１受容体に対しては低い親和性
を示すこと、すなわち、Ａ_２受容体に対する選択性が高
い化合物であることを見出し、さらにそれらが循環器疾
患用薬として有用であることを確認して本発明を完成す
るに至った。[Means for Solving the Problems]
In the process of developing alkynyl adenosine derivatives and investigating their pharmacological activities,
Alkynyl adenosine derivatives exhibit high affinity for A ₂ receptors, while exhibiting low affinity for A ₁ receptors, that is, compounds having high selectivity for A ₂ receptors. The inventors have completed the present invention by finding the findings and confirming that they are useful as drugs for cardiovascular diseases.

【０００７】すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）That is, the present invention provides the following formula (I):

【化４】 〔式中、Ｒは式（Ａ）または（Ｂ）を示す：[Chemical 4] [In the formula, R represents formula (A) or (B):

【化５】 （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはハロゲン化アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整
数を示す）[Chemical 5] (In the formula, R ¹ represents an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a halogenated alkyl group, and n represents an integer of 0 to 10.)

【化６】 （式中Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
はハロゲン原子を示し、ｎは上記と同意義である）〕で
表わされる２‐アルキニルアデノシン誘導体（以下、
「本発明化合物」と称することもある）およびその塩を
提供するものである。[Chemical 6] (In the formula, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a halogen atom, and n has the same meaning as above)], and the 2-alkynyladenosine derivative (hereinafter,
It is also referred to as "the compound of the present invention") and salts thereof.

【０００８】１．本発明化合物 本発明化合物は、上記式（Ｉ）中、Ｒが式（Ａ）または
（Ｂ）で表わされる。式（Ａ）中、Ｒ^１で表わされるア
ルキル基としては炭素数１〜２０の直鎖状または分枝鎖
状のものが例示される。アリール基としてはフェニル、
またはハロゲン、アルキル、アルコキシなどの置換基を
有する置換フェニル基が例示される。アラルキル基とし
ては、上述のアルキル基の末端の水素原子が上述のアリ
ール基で置換されたものが例示される。ハロゲン化アル
キル基としては、特に末端の水素原子がハロゲン原子で
置換されたアルキル基が例示される。式（Ｂ）中、Ｒ^２
で表わされるアルキル基およびアルコキシ基としてはそ
れぞれ炭素数１〜３のものを例示することができる。な
お、Ｒ^２の置換位置は特定されるものではない。 1. The compound of the present invention In the compound of the present invention, R is represented by the formula (A) or (B) in the above formula (I). Examples of the alkyl group represented by R ¹ in the formula (A) include linear or branched ones having 1 to 20 carbon atoms. Phenyl as an aryl group,
Alternatively, a substituted phenyl group having a substituent such as halogen, alkyl, or alkoxy is exemplified. Examples of the aralkyl group include the above alkyl group in which the terminal hydrogen atom is substituted with the above aryl group. As the halogenated alkyl group, an alkyl group in which a terminal hydrogen atom is substituted with a halogen atom is exemplified. In the formula (B), R ²
Examples of the alkyl group and the alkoxy group represented by are those having 1 to 3 carbon atoms. The substitution position of R ² is not specified.

【０００９】一般式（Ｉ）で表わされる２‐アルキニル
アデノシン誘導体の代表的な例を以下に挙げる。 (1) ２‐（３‐Ｎ‐アセチルアミノ‐１‐プロピニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝メチル、ｎ＝１）
（化合物１） (2) ２‐（３‐Ｎ‐トリフルオロアセチルアミノ‐１
‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝トリフル
オロメチル、ｎ＝１）（化合物２） (3) ２‐（３‐Ｎ‐ヘプタノイルアミノ‐１‐プロピ
ニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝（ＣＨ_２）_５ＣＨ
_３、ｎ＝１）（化合物３） (4) ２‐（３‐Ｎ‐ステアロイルアミノ‐１‐プロピ
ニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝（ＣＨ_２）₁₆ＣＨ
_３、ｎ＝１）（化合物４） (5) ２‐（６‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１‐ヘキシニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝フェニル、ｎ＝４）
（化合物５） (6) ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐トルオイル）アミノ‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｐ‐トリ
ル、ｎ＝１）（化合物６） (7) ２‐（３‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１‐プロピニ
ル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝フェニル、ｎ＝１）
（化合物７） (8) ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐クロロベンゾイル）アミノ
‐１‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｐ‐
クロロフェニル、ｎ＝１）（化合物８） (9) ２‐（３‐Ｎ‐（ｏ‐メトキシベンゾイル）アミ
ノ‐１‐プロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ｏ
‐メトキシフェニル、ｎ＝１）（化合物９） (10) ２‐（３‐Ｎ‐フェニルアセチルアミノ‐１‐プ
ロピニル）アデノシン（式（Ａ）：Ｒ^１＝ベンジル、ｎ
＝１）（化合物１０） (11) ２‐（３‐フタルイミジル‐１‐プロピニル）ア
デノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝水素原子、ｎ＝１）（化合
物１１） (12) ２‐（６‐フタルイミジル‐１‐ヘキシニル）ア
デノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝水素原子、ｎ＝４）（化合
物１２） (13) ２‐（３‐（３‐クロロフタルイミジル）‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝塩素、ｎ＝
１）（化合物１３） (14) ２‐（３‐（４‐メチルフタルイミジル）‐１‐
プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝メチル、ｎ
＝１）（化合物１４） (15) ２‐（３‐（３‐メトキシフタルイミジル）‐１
‐プロピニル）アデノシン（式（Ｂ）：Ｒ^２＝メトキ
シ、ｎ＝１）（化合物１５）Typical examples of the 2-alkynyladenosine derivative represented by the general formula (I) are shown below. (1) 2- (3-N-acetylamino-1-propynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = methyl, n = 1)
(Compound 1) (2) 2- (3-N-trifluoroacetylamino-1)
-Propynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = trifluoromethyl, n = 1) (compound 2) (3) 2- (3-N-heptanoylamino-1-propynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = (CH ₂ ) ₅ CH
₃ , n = 1) (compound 3) (4) 2- (3-N-stearoylamino-1-propynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = (CH ₂ ) ₁₆ CH
₃ , n = 1) (compound 4) (5) 2- (6-N-benzoylamino-1-hexynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = phenyl, n = 4)
(Compound 5) (6) 2- (3-N- (p-toluoyl) amino-1-
Propinyl) adenosine (formula (A): R ¹ = p-tolyl, n = 1) (compound 6) (7) 2- (3-N-benzoylamino-1-propynyl) adenosine (formula (A): R ¹ = Phenyl, n = 1)
(Compound 7) (8) 2- (3-N- (p-chlorobenzoyl) amino-1-propynyl) adenosine (Formula (A): R ¹ = p-
Chlorophenyl, n = 1) (Compound 8) (9) 2- (3-N- (o-methoxybenzoyl) amino-1-propynyl) adenosine (Formula (A): R ¹ = o
-Methoxyphenyl, n = 1) (Compound 9) (10) 2- (3-N-phenylacetylamino-1-propynyl) adenosine (Formula (A): R ¹ = benzyl, n
= 1) (compound 10) (11) 2- (3-phthalimidyl-1-propynyl) adenosine (formula (B): R ² = hydrogen atom, n = 1) (compound 11) (12) 2- (6- Phthalimidyl-1-hexynyl) adenosine (formula (B): R ² = hydrogen atom, n = 4) (compound 12) (13) 2- (3- (3-chlorophthalimidyl) -1-
Propynyl) adenosine (formula (B): R ² = chlorine, n =
1) (Compound 13) (14) 2- (3- (4-methylphthalimidyl) -1-
Propynyl) adenosine (formula (B): R ² = methyl, n
= 1) (Compound 14) (15) 2- (3- (3-methoxyphthalimidyl) -1
-Propynyl) adenosine (formula (B): R ² = methoxy, n = 1) (compound 15)

【００１０】本発明化合物は遊離型または塩型として存
在しうる。塩型としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩のような無機酸塩、あるいはシュウ酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩などの酸付加塩；
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カル
シウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これら
のうち、塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸
塩、ナトリウム塩など薬学上許容される塩が好ましい。The compounds of the present invention may exist in free or salt form. Examples of the salt form include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and hydrobromide, or acid addition salts such as organic acid salts such as oxalate, citrate and malate;
Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts, barium salts and magnesium salts; ammonium salts and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, oxalate, citrate, malate, sodium salt are preferred.

【００１１】２．本発明化合物の製法 本発明化合物は、たとえば、式（II） 2. Method for Producing the Compound of the Present Invention

【化７】 （式中、Ｘはヨウ素または臭素、Ｙは水素原子または水
酸基の保護基を示す）で表わされる２‐ハロゲノアデノ
シン化合物を溶媒中、パラジウム触媒および銅化合物の
存在下、式（III) Ｒ−Ｃ三ＣＨ （III) （式中、Ｒは前記と同意義）で表わされるアセチレン化
合物と反応（クロスカップリング反応）させ、必要に応
じてＹで表わされる水酸基の保護基を除去することによ
り調製することができる。[Chemical 7] (Wherein, X represents iodine or bromine, Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group), and the 2-halogenoadenosine compound is represented by the formula (III) RC in the presence of a palladium catalyst and a copper compound. Three CH 3 (III) (wherein R is as defined above) is reacted (cross-coupling reaction) with an acetylene compound and, if necessary, the protective group for the hydroxyl group represented by Y is removed. be able to.

【００１２】式（II）中、Ｙで表わされる水酸基の保護
基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用
されているものでよく、特に限定されない。具体的に
は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ‐ブチリル、（Ｅ）‐２‐メチルブテノイル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ‐（ジブロ
モメチル）ベンゾイル、ｏ‐（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイル、ｐ‐フェニルベンゾイル、２，４，６‐トリ
メチルベンゾイル、ｐ‐トルオイル、ｐ‐アニソイル、
ｐ‐クロロベンゾイル、ｐ‐ニトロベンゾイル、α‐ナ
フトイルなどのアシル基；ベンジル、フェネチル、３‐
フェニルプロピル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロ
ベンジル、ｏ‐ニトロベンジル、ｐ‐ハロベンジル、ｐ
‐シアノベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル（トリチル）、αもしくはβ‐ナフチルメチル、α
‐ナフチルジフェニルメチルなどのアラルキル基；トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチルジ‐ｔ
‐ブチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチ
ルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、テトラ
イソプロピルジシロキサニルなどのシリル基；メトキシ
メチル、エトキシメチルなどのアルコキシメチル基；イ
ソプロピリデン、エチリデン、プロピリデン、ベンジリ
デン、メトキシメチリデンなどのアセタール型もしくは
ケタール型保護基などを例示することができる。なお、
このような保護基の導入は常法に従って行なえばよい。In formula (II), the protective group for the hydroxyl group represented by Y may be any group commonly used as a protective group for the hydroxyl group of nucleosides and is not particularly limited. Specifically, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, propionyl, n-butyryl, (E) -2-methylbutenoyl, isobutyryl, pentanoyl, benzoyl, o- (dibromomethyl) benzoyl, o- (Methoxycarbonyl) benzoyl, p-phenylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, p-toluoyl, p-anisoyl,
Acyl groups such as p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl, α-naphthoyl; benzyl, phenethyl, 3-
Phenylpropyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, p-halobenzyl, p
-Cyanobenzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl (trityl), α or β-naphthylmethyl, α
-Aralkyl groups such as naphthyldiphenylmethyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, methyldi-t
-Butylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, tetraisopropyldisiloxanyl and other silyl groups; methoxymethyl, ethoxymethyl and other alkoxymethyl groups; isopropylidene, ethylidene, propylidene, benzylidene, Examples thereof include acetal-type or ketal-type protecting groups such as methoxymethylidene. In addition,
Introduction of such a protecting group may be carried out according to a conventional method.

【００１３】式（III)で表わされるアセチレン化合物の
Ｒは、合成目的の式（Ｉ）の化合物のＲに対応したもの
を選択して使用する。このようなアセチレン化合物は市
販されているか、または通常の有機化合物の合成法を適
宜応用することにより容易に調製することができる。As R of the acetylene compound represented by the formula (III), one corresponding to R of the compound of the formula (I) to be synthesized is selected and used. Such an acetylene compound is commercially available or can be easily prepared by appropriately applying a general method for synthesizing an organic compound.

【００１４】式（II）化合物と式（III)化合物とのクロ
スカップリング反応は、２‐アルキニルアデノシンの公
知の合成方法に準じて行なえばよい（特公平１−３３４
７７号、特公平２−１７５２６号公報参照）。The cross-coupling reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) may be carried out according to a known synthetic method of 2-alkynyladenosine (Japanese Patent Publication No. 1-334).
77, Japanese Patent Publication No. 2-17526).

【００１５】反応溶媒としては、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル−１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジンなど
の塩基性溶媒単独、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどの非
プロトン性極性溶媒と上記塩基性溶媒との混合溶媒を用
いることができる。The reaction solvent used is triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, trioctylamine, N, N, N ', N'-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine, N, N-dimethylaniline. , N, N-diethylaniline, basic solvent such as pyridine alone, or acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran (THF), 1,4 -A mixed solvent of an aprotic polar solvent such as dioxane and the above basic solvent can be used.

【００１６】パラジウム触媒としては、ビス（アセトニ
トリル）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジアセテートなどを用いることができ
る。また、上記のパラジウム触媒のうち、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジアセテートなどは、
パラジウムクロリドまたはパラジウムジアセテートとト
リフェニルホスフィンとを反応液中に別々に添加するこ
とにより生成させたものをそのまま使用してもよい。パ
ラジウム触媒の使用量は式（II）で表わされる化合物１
モルに対して０．００１〜０．１倍モル程度の、いわゆ
る触媒量程度でよい。パラジウム触媒のほかにクロスカ
ップリング反応を促進するために銅化合物を反応液中に
添加する。たとえばヨウ化第一銅、臭化第一銅などのハ
ロゲン化銅化合物を式（II）化合物１モル当り０．０６
倍モル程度、反応液中に添加すればよい。Examples of the palladium catalyst include bis (acetonitrile) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, bis (benzonitrile) palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and bis (triphenylphosphine) palladium diacetate. Can be used. Among the above palladium catalysts, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium diacetate, etc.
Those produced by separately adding palladium chloride or palladium diacetate and triphenylphosphine to the reaction solution may be used as they are. The amount of the palladium catalyst used is the compound 1 represented by the formula (II).
The so-called catalytic amount may be about 0.001 to 0.1 times the molar amount. In addition to the palladium catalyst, a copper compound is added to the reaction solution to accelerate the cross coupling reaction. For example, a copper halide compound such as cuprous iodide or cuprous bromide is added in an amount of 0.06 per mol of the compound of the formula (II).
It may be added to the reaction solution in a molar amount of about twice.

【００１７】クロスカップリング反応は、パラジウム触
媒と銅化合物の存在下、２‐ハロゲノアデノシン化合物
１モルに対してアセチレン化合物１〜３倍モルを用い
て、反応温度１０〜１３０℃で１〜１００時間反応させ
ることにより実施することができる。クロスカップリン
グ反応終了後、得られた化合物の単離精製は、ヌクレオ
シドの通常の単離精製手段（吸着クロマトグラフィー処
理、再結晶法など）を利用して行うことができる。さら
に、必要に応じて硫化水素処理もしくは有機溶媒−水に
よる抽出・分配処理を適宜組み合わせて適用し、反応液
から銅化合物を分離することができる。The cross-coupling reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst and a copper compound using 1 to 3 moles of the acetylene compound to 1 mole of the 2-halogenoadenosine compound at a reaction temperature of 10 to 130 ° C. for 1 to 100 hours. It can be carried out by reacting. After completion of the cross-coupling reaction, isolation and purification of the obtained compound can be carried out by using a usual nucleoside isolation and purification means (adsorption chromatography treatment, recrystallization method, etc.). Further, if necessary, hydrogen sulfide treatment or extraction / distribution treatment with an organic solvent-water may be appropriately combined and applied to separate the copper compound from the reaction solution.

【００１８】次いで、水酸基の保護基を除去する場合
は、常法にしたがって行なえばよく、例えば、保護基が
アセタール型もしくはケタール型保護基である場合に
は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、蟻酸、
硫酸、塩酸などの酸を用いて加水分解することによって
保護基を除去すればよい。また、保護基がシリル基であ
る場合には、適当な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニ
トリル、１，４−ジオキサンなど）中、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、トシル酸、硫酸、塩酸などの酸、
テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリ
ジン塩、フッ化アンモニウムなどを用いて保護基を除去
することができる。さらにまた、保護基がアシル基であ
る場合には、メタノール性アンモニア、濃アンモニア
水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて加水分解
することによって保護基を除去することができる。Then, in the case of removing the hydroxyl-protecting group, it may be carried out by a conventional method. For example, when the protecting group is an acetal-type or ketal-type protecting group, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, formic acid,
The protecting group may be removed by hydrolysis with an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid. When the protecting group is a silyl group, an acid such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, tosylic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid in a suitable solvent (THF, DMSO, acetonitrile, 1,4-dioxane, etc.),
The protecting group can be removed using tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride pyridine salt, ammonium fluoride or the like. Furthermore, when the protecting group is an acyl group, the protecting group is removed by hydrolysis with methanolic ammonia, concentrated aqueous ammonia, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like. can do.

【００１９】[0019]

【実施例】以下、実施例および試験例でもって本発明を
より具体的に説明する。実施例１〜８ ２‐ヨードアデノシン７８６mg（２mmole)をＤＭＦ１０
mlに溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムジクロライド７０mg、ヨウ化第一銅３８mg、トリエ
チルアミン１．４mlおよび各種アセチレン化合物（式
（III)化合物）（２〜５mmole)を加え、７０〜１２０℃
で反応させた。反応後、反応液を減圧濃縮した後、残渣
をメタノールに溶解させ、これに硫化水素を１分間通気
させた。次いで析出した沈殿を濾去し、得られた濾液を
減圧下濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して８種類の目的化合物をそれぞれ
得た。EXAMPLES The present invention will be described more specifically below with reference to examples and test examples. Examples 1-8 786 mg (2 mmole) of 2-iodoadenosine was added to DMF10
70 ml of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, 38 mg of cuprous iodide, 1.4 ml of triethylamine and various acetylene compounds (compounds of formula (III)) (2-5 mmole) were added to the solution, and the mixture was dissolved at 70-120 ° C.
It was made to react with. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, and hydrogen sulfide was bubbled through this for 1 minute. Next, the deposited precipitate was filtered off, the obtained filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8 kinds of target compounds, respectively.

【００２０】 ２‐（３‐Ｎ‐アセチルアミノ‐１‐
プロピニル）アデノシン（化合物１） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．５５−３．７０
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ
−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．
１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、
５．１８（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ）、７．４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．４２（２
Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−８およびＣＯＮＨ） 2- (3-N-acetylamino-1-
Propinyl) adenosine (Compound 1) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
_{1.87 (3H, s, CH 3} ), 3.55-3.70
(2H, m, H-5 '), 3.97 (1H, brs, H
-4 '), 4.09 (2H, d, CH 2 C three C), 4.
14 (1H, dd, H-3 ′), 4.50 (1H, d
d, H-2 '), 5.14 (1H, brs, OH),
5.18 (1H, t, OH), 5.45 (1H, d, O
H), 5.88 (1H, d, H-1 ', J = 5.86H
z), 7.4 (2H, brs, NH ₂ ), 8.42 (2
H, brs, H-8 and CONH)

【００２１】 ２‐（３‐Ｎ‐トリフルオロアセチル
アミノ‐１‐プロピニル）アデノシン（化合物２） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
３．５６−３．７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′）、４．２６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．５
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．２０（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）、８．４２
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） 2- (3-N-trifluoroacetyl
Amino-1-propynyl) adenosine (Compound 2) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
3.56-3.71 (2H, m, H-5 '), 3.97
(1H, m, H-4 '), 4.15 (1H, dd, H-
3 '), 4.26 (2H, d, CH 2 C three C), 4.5
0 (1H, dd, H-2 '), 5.14 (1H, d, O
H), 5.20 (1H, t, OH), 5.45 (1H,
d, OH), 5.89 (1H, d, H-1 ', J = 5.
_{86Hz), 7.45 (2H, s} , NH 2), 8.42
(1H, s, H-8)

【００２２】 ２‐（３‐Ｎ‐ヘプタノイルアミノ‐
１‐プロピニル）アデノシン（化合物３） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）、１．２６（６Ｈ，ｍ，
（ＣＨ_２）×３）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、
２．１２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ ＣＯＮＨ）、３．５５−
３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三
Ｃ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．１９（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４４（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．
３４（１Ｈ，ｔ，ＣＯＮＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−８） 2- (3-N-heptanoylamino-
1-propynyl) adenosine (compound 3) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
0.86 (3H, t, CH ₃ ), 1.26 (6H, m,
(CH ₂ ) × 3), 1.51 (2H, m, CH ₂ ),
_{2.12 (2H, t, C H} 2 CONH), 3.55-
3.73 (2H, m, H-5 '), 3.97 (1H,
m, H-4 '), 4.09 (2H, d, CH 2 C three C), 4.14 (1H, dd , H-3'), 4.50
(1H, dd, H-2 '), 5.13 (1H, d, O
H), 5.19 (1H, t, OH), 5.44 (1H,
d, OH), 5.89 (1H, d, H-1 ', J = 5.
86 Hz), 7.43 (2H, brs, NH ₂ ), 8.
34 (1H, t, CONH), 8.40 (1H, s, H
-8)

【００２３】 ２‐（３‐Ｎ‐ステアロイルアミノ‐
１‐プロピニル）アデノシン（化合物４） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）、１．２３（２８Ｈ，ｂ
ｒｓ，（ＣＨ_２）×１４）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
_２）、２．１１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ ＣＯＮＨ）、３．５
４−３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４′）、４．０９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ
三Ｃ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．２０（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４５（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
３８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、８．
３４（１Ｈ，ｔ，ＣＯＮＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−８） 2- (3-N-stearoylamino-
1-propynyl) adenosine (Compound 4) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
_{0.86 (3H, t, CH 3} ), 1.23 (28H, b
rs, (CH ₂ ) × 14), 1.51 (2H, m, CH
_{2), 2.11 (2H, t} , C H 2 CONH), 3.5
4-3.73 (2H, m, H-5 '), 3.97 (1
H, dd, H-4 ' ), 4.09 (2H, d, CH 2 C
3C), 4.15 (1H, dd, H-3 '), 4.50
(1H, dd, H-2 '), 5.13 (1H, d, O
H), 5.20 (1H, t, OH), 5.45 (1H,
d, OH), 5.88 (1H, d, H-1 ', J = 5.
38Hz), 7.41 (2H, brs , NH 2), 8.
34 (1H, t, CONH), 8.40 (1H, s, H
-8)

【００２４】 ２‐（６‐Ｎ‐ベンゾイルアミノ‐１
‐ヘキシニル）アデノシン（化合物５） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
８．４９（１Ｈ，ｔ，６″−ＮＨ）、８．３９（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８）、７．８６−７．４２（５Ｈ，ｍ，フェニ
ル）、７．４８（２Ｈ，ｂｒｓ，６−ＮＨ_２）、５．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ１′，２′＝６．０Ｈ
ｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，２′−ＯＨ，Ｊ２′ＯＨ，
２′＝６．０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｔ，５′−Ｏ
Ｈ，Ｊ５′ＯＨ，５′＝５．８Ｈｚ）、５．１６（１
Ｈ，ｄ，３′−ＯＨ，Ｊ３′ＯＨ，３′＝４．４Ｈ
ｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２′，Ｊ２′，
１′＝６．０Ｈｚ，Ｊ２′，２′ＯＨ＝６．０Ｈｚ，Ｊ
２′，３′＝４．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｈ−３′，Ｊ３′，２′＝４．４Ｈｚ，Ｊ３′，３′Ｏ
Ｈ＝４．４Ｈｚ，Ｊ３′，４′＝５．０Ｈｚ）、３．９
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−４′，Ｊ４′，３′＝５．０Ｈ
ｚ，Ｊ４′，５′ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ４′，５′ｂ＝
４．８Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５′ａ，
Ｊ５′ａ，４′＝４．８Ｈｚ，Ｊ５′ａ，５′ｂ＝１
２．１Ｈｚ，Ｊ５′ａ，５′ＯＨ＝５．５Ｈｚ）、３．
４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５′ｂ，Ｊ５′ｂ，４′＝
４．８Ｈｚ，Ｊ５′ｂ，５′ａ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ５′
ｂ，５′ＯＨ＝５．５Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｈ
−６″）、２．４６−２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
３″）、１．６７−１．５９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４″，Ｈ
−５″） 2- (6-N-benzoylamino-1
-Hexynyl ) adenosine (Compound 5) ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
8.49 (1H, t, 6 ″ -NH), 8.39 (1H,
s, H-8), 7.86-7.42 (5H, m, _{phenyl), 7.48 (2H, brs,} 6-NH 2), 5.8
4 (1H, d, H-1 ', J1', 2 '= 6.0H
z), 5.44 (1H, d, 2'-OH, J2'OH,
2 '= 6.0 Hz, 5.22 (1H, t, 5'-O
H, J5'OH, 5 '= 5.8 Hz), 5.16 (1
H, d, 3'-OH, J3'OH, 3 '= 4.4H
z), 4.53 (1H, ddd, H-2 ', J2',
1 '= 6.0 Hz, J2', 2'OH = 6.0 Hz, J
2 ', 3' = 4.4 Hz), 4.12 (1H, ddd,
H-3 ', J3', 2 '= 4.4Hz, J3', 3'O
H = 4.4 Hz, J3 ′, 4 ′ = 5.0 Hz), 3.9
4 (1H, ddd, H-4 ', J4', 3 '= 5.0H
z, J4 ', 5'a = 4.8 Hz, J4', 5'b =
4.8 Hz), 3.66 (1H, ddd, H-5'a,
J5'a, 4 '= 4.8 Hz, J5'a, 5'b = 1
2.1 Hz, J5'a, 5'OH = 5.5 Hz), 3.
46 (1H, ddd, H-5'b, J5'b, 4 '=
4.8Hz, J5'b, 5'a = 12.1Hz, J5 '
b, 5'OH = 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, H
-6 "), 2.46-2.43 (2H, m, H-
3 "), 1.67-1.59 (4H, m, H-4", H
-5 ")

【００２５】 ２‐（３‐Ｎ‐（ｐ‐トルオイル）ア
ミノ‐１‐プロピニル）アデノシン（化合物６） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．５５−３．７０
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′）、４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）、４．３０
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ−２′）、５．１４（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、５．２１
（１Ｈ，ｄｄ，ＯＨ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、
５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．３８Ｈｚ）、
７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ_２）、７．２７，７．８
１（２Ｈ（各々），ｄ（各々），芳香環）、８．４０
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８） 2- (3-N- (p-toluoyl) a
Mino-1-propynyl) adenosine (Compound 6) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
_{2.37 (3H, s, CH 3} ), 3.55-3.70
(2H, m, H-5 '), 3.97 (1H, m, H-
4 '), 4.15 (1H, m, H-3'), 4.30
(2H, d, CH ₂ C 3C), 4.50 (1H, dd,
H-2 '), 5.14 (1H, d, OH), 5.21
(1H, dd, OH), 5.46 (1H, d, OH),
5.88 (1H, d, H-1 ', J = 5.38Hz),
_{7.40 (2H, brs, NH 2} ), 7.27,7.8
1 (2H (each), d (each), aromatic ring), 8.40
(1H, s, H-8)

【００２６】 ２‐（３‐フタルイミジル‐１‐プロ
ピニル）アデノシン（化合物１１） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
３．４７−３．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）、３．９５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２′）、４．６３
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ三Ｃ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｏ
Ｈ）、５．１７（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５．４４（１Ｈ，
ｄ，ＯＨ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ＝５．
８６Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）、７．８７
−７．９５（４Ｈ，ｍ，芳香環）、８．４０（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−８） 2- (3-phthalimidyl-1-pro
Pinyl) adenosine (Compound 11) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
3.47-3.67 (2H, m, H-5 '), 3.95
(1H, m, H-4 '), 4.12 (1H, dd, H-
3 '), 4.48 (1H, dd, H-2'), 4.63
(2H, s, CH ₂ C 3C), 5.12 (1H, d, O
H), 5.17 (1H, t, OH), 5.44 (1H,
d, OH), 5.87 (1H, d, H-1 ', J = 5.
_{86Hz), 7.44 (2H, s} , NH 2), 7.87
-7.95 (4H, m, aromatic ring), 8.40 (1H,
s, H-8)

【００２７】 ２‐（６‐フタルイミジル‐１‐ヘキ
シニル）アデノシン（化合物１２） ^１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
８．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）、７．６４−７．２２
（４Ｈ，ｍ，フタルイミジル）、７．４４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ，６−ＮＨ_２）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１′，Ｊ
１′，２′＝６．１Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，２′
−ＯＨ，Ｊ２′ＯＨ，２′＝６．０Ｈｚ）、５．２３
（１Ｈ，ｔ，５′−ＯＨ，Ｊ５′ＯＨ，５′＝５．８Ｈ
ｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，３′−ＯＨ，Ｊ３′ＯＨ，
３′＝５．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−
２′，Ｊ２′，１′＝６．１Ｈｚ，Ｊ２′，２′ＯＨ＝
６．０Ｈｚ，Ｊ２′，３′＝４．５Ｈｚ）、４．１２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−３′，Ｊ３′，２′＝４．５Ｈ
ｚ，Ｊ３′，３′ＯＨ＝５．０Ｈｚ，Ｊ３′，４′＝
３．３Ｈｚ）、３．９５−３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′）、３．６９−３．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′
ａ）、３．５７−３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′ｂ）、
３．２５−３．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６″）、２．４８
−２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３″）、１．７０−１．６
０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４″，Ｈ−５″） 2- (6-phthalimidyl-1-hex
Cynyl) adenosine (Compound 12) ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
8.39 (1H, s, H-8), 7.64-7.22
(4H, m, phthalimidyl), 7.44 (2H, br
_{s, 6-NH 2),} 5.85 (1H, d, H-1 ', J
1 ', 2' = 6.1 Hz), 5.46 (1H, d, 2 '
-OH, J2'OH, 2 '= 6.0 Hz), 5.23
(1H, t, 5'-OH, J5'OH, 5 '= 5.8H
z), 5.17 (1H, d, 3'-OH, J3'OH,
3 '= 5.0 Hz), 4.52 (1H, ddd, H-
2 ', J2', 1 '= 6.1 Hz, J2', 2'OH =
6.0 Hz, J2 ', 3' = 4.5 Hz), 4.12
(1H, ddd, H-3 ', J3', 2 '= 4.5H
z, J3 ', 3'OH = 5.0 Hz, J3', 4 '=
3.3 Hz), 3.95-3.94 (1H, m, H-
4 '), 3.69-3.63 (1H, m, H-5'
a), 3.57-3.47 (1H, m, H-5'b),
3.25-3.23 (2H, m, H-6 ″), 2.48
-2.43 (2H, m, H-3 "), 1.70-1.6
0 (4H, m, H-4 ", H-5")

【００２８】試験例１ （アデノシン受容体に対する親和性）アデノシン受容体
に対する親和性は、R. F. Bruns 等、Mol. Pharmacol.,
29，331-346,(1986)；R. F. Bruns 等、Proc. Natl. Ac
ad. Sci.,U.S.A. ，77，5547,(1980) ；特開昭６３−２
０１１９６号および特開昭６２−１１１９９６号公報に
記載された方法と実質的に同様の方法に従って測定し
た。すなわち、Ａ_１受容体に対する親和性は、ウィスタ
ー系ラットの脳の膜調製品を用いて測定し、２．５ｎＭ
〔^３Ｈ〕−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（〔^３Ｈ〕
−ＣＨＡ）の膜調製品への特異的結合を５０％置換させ
る被検化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を算出し
た。また、Ａ_２受容体に対する親和性は、ウィスター系
ラットの線状体の膜調製品を用いて測定し、５ｎＭ〔^３
Ｈ〕−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（〔
^３Ｈ〕−ＮＥＣＡ）の膜調製品への特異的結合を５０％
置換させる被検化合物の濃度から親和性定数（Ｋｉ）を
算出した。具体的には、放射性リガンド（〔^３Ｈ〕−Ｃ
ＨＡまたは〔^３Ｈ〕−ＮＥＣＡ）の上記各膜調製品への
飽和結合実験の結果から、解離定数（Ｋ_Ｄ）および最大
結合部位数（Ｂmax ）を求めた。さらに各種濃度の被検
化合物を添加してインキュベートした結果から置換曲線
を描き、上記濃度の放射性リガンドの特異的結合を５０
％置換させる被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。こ
れらの結果からCheng およびPrusoff の計算式（Bioche
m.Pharmacol., 22,3099 (1973)）によって親和性定数
（Ｋｉ）を算出した（「神経伝達物質とレセプター結
合」，第８３〜１１９頁，１９８７年９月１５日，
（株）星和書店発行参照）。また、Ａ_２受容体に対する
選択性は、上記各Ｋｉ値の比（Ａ_１／Ａ_２）として表示
した。結果を第１表に示す。 Test Example 1 (Affinity for Adenosine Receptor) The affinity for adenosine receptor was determined by RF Bruns et al., Mol. Pharmacol.,
29 , 331-346, (1986); RF Bruns et al., Proc. Natl. Ac
ad. Sci., USA, 77 , 5547, (1980); JP-A-63-2
The measurement was carried out by a method substantially similar to the method described in No. 01196 and JP-A No. 62-111996. That is, the affinity for the A ₁ receptor was measured using a membrane preparation of brain of Wistar rat and was 2.5 nM.
[ ³ H] -N ⁶ -Cyclohexyladenosine ([ ³ H]
The affinity constant (Ki) was calculated from the concentration of the test compound that displaces 50% of the specific binding of -CHA) to the membrane preparation. The affinity for the A ₂ receptor was measured using a linear membrane preparation of Wistar rat and was 5 nM [ ³
H] -5′-N-ethylcarboxamide adenosine ([
50% specific binding of ³ H] -NECA) to membrane preparations
The affinity constant (Ki) was calculated from the concentration of the test compound to be substituted. Specifically, a radioligand ([ ³ H] -C
The above results of saturation binding experiments for each film preparation of HA or ^[3 H] -NECA), was determined dissociation constant _{(K D)} and the maximum number of binding sites (Bmax). Further, a substitution curve was drawn from the results of incubation by adding various concentrations of the test compound, and the specific binding of the radioligand at the above concentration was determined.
The concentration (IC ₅₀ ) of the test compound for% substitution was determined. From these results, Cheng and Prusoff's formula (Bioche
m.Pharmacol., 22 , 3099 (1973)), the affinity constant (Ki) was calculated (“Neurotransmitter and receptor binding”, pp. 83-119, September 15, 1987,
See Seiwa Shoten Co., Ltd.). The selectivity for the A ₂ receptor was expressed as the ratio (A ₁ / A ₂ ) of the above Ki values. The results are shown in Table 1.

【００２９】試験例 ２ （ＳＨＲの血圧および心拍数に対する作用）雄性自然発
症高血圧ラット（ＳＨＲ）をウレタンとα−クロラロー
スを用いて麻酔した。血圧および心拍数は、頸動脈に挿
入したカニューレを介して圧トランスデューサーを用い
て測定した。被検化合物の投与は、大腿静脈より０．０
３〜１００μg/kg、公比３の用量で５分間隔で行い、各
用量投与後、５分間における血圧および心拍数を測定
し、その最大値を求めた。この結果から各ＳＨＲの被検
化合物投与前の血圧を30% 降下させる被検化合物の用量
（ＥＤ₃₀）と、投与前の心拍数を10% 低下させる被検化
合物の用量（ＥＤ₁₀）をそれぞれ求めた。各被検化合物
の血圧および心拍数に与える作用を各々ＥＤ₃₀およびＥ
Ｄ₁₀を指標として比較した。この結果も第１表に示す。 Test Example 2 (Effect of SHR on blood pressure and heart rate) Male spontaneously hypertensive rats (SHR) were anesthetized with urethane and α-chloralose. Blood pressure and heart rate were measured using a pressure transducer via a cannula inserted in the carotid artery. The test compound was administered through the femoral vein at 0.0
A dose of 3 to 100 μg / kg and a public ratio of 3 was performed at 5-minute intervals, and blood pressure and heart rate were measured for 5 minutes after administration of each dose, and the maximum value was determined. From these results, the dose of the test compound that lowers the blood pressure of each SHR by 30% before the test compound administration (ED ₃₀ ) and the dose of the test compound that reduces the pre-administration heart rate by 10% (ED ₁₀ ) were measured. I asked. The effects of each test compound on blood pressure and heart rate were measured by ED ₃₀ and E, respectively.
The comparison was made using D ₁₀ as an index. The results are also shown in Table 1.

【００３０】[0030]

【表１】 [Table 1]

【００３１】[0031]

【発明の効果】本発明化合物は、Ａ_２受容体に対して高
い親和性を有する一方、Ａ_１受容体に対しては低い親和
性を有する。すなわちＡ_２受容体に対する選択性が極め
て高い化合物である。また、本発明化合物は、顕著な血
圧降下作用を示す一方、心臓に対する抑制作用は低いも
のである。したがって、これらの化合物を、高血圧、虚
血性疾患（虚血性心疾患、虚血性脳疾患など）などを治
療または予防するための循環器疾患用薬として使用する
ことが期待できる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a high affinity for the A ₂ receptor, while having a low affinity for the A ₁ receptor. That is, it is a compound having extremely high selectivity for the A ₂ receptor. Further, the compound of the present invention exhibits a remarkable hypotensive action, but has a low inhibitory action on the heart. Therefore, these compounds can be expected to be used as a cardiovascular drug for treating or preventing hypertension, ischemic diseases (ischemic heart disease, ischemic brain disease, etc.).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡 辺 洋 子 千葉県銚子市春日町25番地の28 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yoko Watanabe 28 at 25 Kasugacho, Choshi City, Chiba Prefecture

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは式（Ａ）または（Ｂ）を示す： 【化２】 （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはハロゲン化アルキル基を示し、ｎは０〜１０の整
数を示す） 【化３】 （式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはハロゲン原子を示し、ｎは０〜１０の整数を示
す）〕で表わされる２‐アルキニルアデノシン誘導体お
よびその塩。What is claimed is: (Claim 1) Formula (I) [In the formula, R represents formula (A) or (B): (In the formula, R ¹ represents an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a halogenated alkyl group, and n represents an integer of 0 to 10.) (In the formula, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 10.)], and a 2-alkynyl adenosine derivative and a salt thereof.