JPH0577658B2 - - Google Patents

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JPH0577658B2 JP84202859A JP20285984A JPH0577658B2 JP H0577658 B2 JPH0577658 B2 JP H0577658B2 JP 84202859 A JP84202859 A JP 84202859A JP 20285984 A JP20285984 A JP 20285984A JP H0577658 B2 JPH0577658 B2 JP H0577658B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、悪性腫瘍の診断治療剤ならびに細
胞性及び体液性免疫防御の低能を治療する剤を含
む剤及び製品に関する。
悪性腫瘍の診断治療は、かなり研究されている
ものの今日なお困難である。これは、初期の段階
で悪性腫瘍を認めることが実際上困難であり、今
日迄早期診断に有効な方法は見出されていない。
また悪性腫瘍の治療は、世界的に知られているよ
うに、満足するに至つていない。
アセトアルデヒドとエタノール混合物の癌毒効
果について、ユー・エレインフエルト（U.
Ehrenfeld）が報告している（Krebsgeshehen５，
132et seq.（1979））。この混合物は1000ｇのエタ
ノール当り３〜10ｇのアセトアルデヒドを含むも
のである。しかし、この混合物は、固形悪性腫瘍
が転移癌の治療には十分な作用を示さないことが
判明している。
薬投与のキリヤーとして又はマーカーとしてリ
ボソームを用いること、及びこのリボソームがあ
る種の器官に集まることが知られている。薬投与
のキヤリヤーとしてリボソームを静注したとき、
連続的に毛細管壁を通過できず、食細胞で急速に
吸収されることが知られている（G.Poste；Biol.
of the Cell47，19（1983））。
また、このようなリボソームは、循環系に残存
できず、直接のキヤリヤー又はマーカーとして、
又癌に対する薬剤投与に供するのには適さない。
リボソームを吸入によつて単に投与することは過
去に失敗している。これは有効な時間内にリボソ
ームが肺の肺胞壁に浸透できなかつたからであ
る。
免疫モジユレーターを含有するリボソームを静
注する試みもなされている。この方法は動物で成
功したように思われる。上述のようにリボソーム
は細胞の助けがなくては循環系を残ることができ
ないので、この方法は今日までヒトの診断治療に
適するとはされていない。
細胞壁、たとえば肺、血管、リンパ管等の細胞
壁を通過しうる剤が非常に望まれており、この剤
は、単独又はできれば医薬を担持して、直接悪性
腫瘍に作用したり、細胞防御の低下を軽減さすこ
とが可能となるのである。
悪性腫瘍の診断は、非常にむつかしいことが多
い。悪性腫瘍は、所定の大きさになつてからＸ線
で検出されるだけである。小さな癌や転移は検出
されないことが多々あり、癌の早期検出ができな
かつたり、癌を外科手術で不完全にしか除去でき
ない結果となる。そのため、小さな癌であつても
検出でき、かつ簡単で簡易な方法で認識しうる診
断法の必要性がある。
過去２、３年の間に、各種の理由で生ずる免疫
防御の低下に注目が増している。感染症に対する
防御の低下は、鉛、硫黄酸化物、カドミニウムの
ような環境毒や、食物中の銅の不足によつて生じ
ている。
体液の免疫防御の低下の処置に、免疫グロブリ
ン濃縮物が用いられている。細胞の免疫防御の低
下の処置には、HLA様細胞濃縮物用いられてい
る。しかし、これらは、入手可能な程度が非常に
限られており、寿命が非常に短いので、この治療
法は必ずしも一般的に成功していない。
この発明の目的は、悪性腫瘍の診断・治療用の
剤と製品を提供するものである。この剤は、有効
性が高く、そのため公知の剤より低濃度で投与で
きる。
この発明の剤は、患者の組織での重篤なストレ
スが少なく、その上簡単な方法での投与が可能で
ある。
この発明によれば、ヒト及び動物で低下した免
疫防御が首尾よく治療しうる剤を入手可能にす
る。この剤は、入手制限がなく、簡単に使用でき
るもので、かつ容易に投与できる。この剤に対す
る非毒性の解毒菜が市場で入手可能である。即
ち、コルチゾール及びコルチゾールの生産を併う
剤が拮抗するものである。免疫モジユレーター及
びリポポリサツカライドが、特に経口的に用いた
とき、ことに吸入によつて投与されたとき、細胞
壁を通過しうることを意外にも見出した。このよ
うにして、悪性腫瘍を認識する新しい方法及び悪
性腫瘍を治療する新しい方法が可能となる。
この発明の目的は、下記の剤を提供するもので
ある。
通常の賦形剤及び／又は希釈剤に加えて、 (1) リポソーム類中及び／又は上での(a)、あるい
は脂質化された(b)免疫モジユレーター、又は (2) リポソーム類中及び／又は上での(a)、あるい
は脂質化された(b)リポポリサツカライド、又は (3) 放射性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑制
剤を標識した免疫モジユレーターもしくはこの
ような標識免疫モジユレーター類の混合物、又
は (4) リポソーム類中及び／又は上に(a)、あるいは
脂質化(b)された、放射性トレーサ、染料あるい
は細胞増殖抑制剤を標識した免疫モジユレータ
ーもしくはこのような免疫モジユレーター類の
混合物、又は (5) 放射性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑制
剤を標識したリポポリサツカライドもしくはこ
のような標識リポポリサツカライドの混合物、
又は (6) リポソーム類中及び／又は上での(a)、あるい
は脂質化された(b)、放射性トレーサ、染料ある
いは細胞増殖抑制剤を標識したリポポリサツカ
ライドもしくはこのような標識リポポリサツカ
ライド類の混合物、又は (7) 免疫モジユレーター、リポポリサツカライ
ド；放射性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑
制剤を標識した免疫モジユレーター、又は放射
性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑制剤を標
識したリポポリサツカライドの２種以上の混合
物、又は (8) 免疫モジユレーター、リポポリサツカライ
ド；放射性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑
制剤を標識した免疫モジユレーター；リポソー
ム中及び／又は上(a)あるいは脂質化(b)された、
放射性トレーサ、染料あるいは細胞増殖抑制剤
を付したリポポリサツカライドの２以上の混合
物、 を有することを特徴とする悪性腫瘍の診断・治療
剤と製品並びに細胞性及び体液性免疫防御の低能
治療剤と製品。
この発明の他の目的は、次の製品を提供するこ
とにある。
(a) 通常の医薬的に受容な賦形剤及び／又は希釈
剤に加えて、式 RCHO （） （式中Ｒは水素原子、又は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐状炭化水素基であ
り、この遊離アルデヒドが直接もしくは間接的
に代謝で遊離し得るものでもよい） のアルデヒドを含有する補佐薬及び (b) 悪性腫瘍の診断治療並びの低下免疫防御の治
療の時に同時に、別々にもしくは段階的に適用
するための上記したごとき剤を含有する製品。
意外なことに、かかる剤は、細胞壁、特に肺胞
の壁やリンパ及び血液毛細管の壁を容易に通過す
る。放射性トレーサなどを付した（標識化）免疫
モジユレーター及び／又はリポポリサツカライド
が直接悪性腫瘍に移行し、そこで腫瘍の認知と治
療に最も高い効果を生むことができるため、悪性
腫瘍の新規な診断と治療法が可能となる。
この発明の剤は、生体内及び生体外での悪性腫
瘍の診断に使用できる。悪性腫瘍が身体の外で診
断できるのである。たとえば、外科医が手術して
悪性組織を除去し、身体の外で生きた組織を培養
する。組織のカツト平面に、たとえばフルオレセ
ンイソシアナートで着色し、悪性腫瘍にUV光を
照射すると直ちに、暗色の健康組織と区別でき
る。
この発明による剤で、100〜10000細胞のオーダ
ーで正確に癌の大きさを特長付けることができ
る。酸素を付加的に与えて、この発明の剤は、診
断用に導入した最低の放射線照射に基き、癌組織
の照射崩解の結果として活性な炎症を生ずること
ができる。
この発明で、免疫モジユレーター類及びリポポ
リサツカライド類としては、市場で入手可能で文
献に記載されている全ての化合物が使用できる。
“免疫モジユレーター類”又は“免疫刺戟剤”
として知られたものは、免疫系を何らかの仕方で
刺戟する化合物類又は混合物類と理解されてい
る。
免疫モジユレーターは、文献上明白に定義され
ていない。ある種のリポポリサツカライド類は、
免疫モジユレーターの概念にも入る。しかし、こ
の出願では、免疫モジユレーターとリポポリサツ
カライドの定義が文献上明白に確立されていない
ので、それらを別の群の化合物として扱う。
この発明によれば、ヒトで治療又は診断に既に
使用されている化合物を免疫モジユレーターとし
て使用するのが好ましい。特にこの発明に用いる
のに好ましいものとして、ムラミン酸
（muramylicacid）ジペプチド誘導体（MDP）又
はペプチドグリカン類又はペプチドグリカンフリ
ーの抽出物（たとえば、ポリサツカライド構造
の）がある。この抽出物としては、ノカルジアル
ブラ（Nocardiarubra）やノカルジアオパカ
（Nocardia Opara）又は他の細菌からの抽出物
があり、好ましくはBCG（Calmetle guerin
bacillus）からの抽出物で、並びにサルモネラか
らの脱毒化製品及び脂質化ポリサツカライド類
（好ましくは付帯グループの除去をして脱毒化し、
そのためヒトへの適用に適し、脂質化したサルモ
ネラルからのもの）がある。かつこれらの誘導体
が挙げられる。
免疫モジユレーターは、天然産のものすなわち
天然状態で残つているもの、又は半合成ないし合
成物質でもよい。
免疫モジユレーターとして表示したペプチドグ
ルカン類は、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−
アシルムラミン（アシル基はアセチル又はクリコ
リル基で形成されている）のジサツカライドブロ
ツクより作られるポリサツカライド骨格からな
る。この単位は、所望の効果に十分な数存在する
必要があろう。この単位に加えて、０〜10％の中
性の糖が存在してもよい。これらのペプチドグル
カン類は、水可溶性になりかつ僅かに脂溶性が残
つている程度に中間ペプチド結合をなくしたペプ
チド置換分を含む。
グリカン鎖の末端にペプチド置換分がもはや存
在してはならない。ペプチドグリカン類は、細菌
壁中に存在する天然脂質が全く含まれてはならな
い。しかし、この発明の剤の好ましい１つの具体
例では、これらの脂質が、他の脂質たとえばホス
フアチジルコリン単独又はホスフアチジルセリン
とコレステロールとともに（８：２：10のモル比
で）置換でき、これでペプチドクリカンの水溶性
が保存される。
これら最後に挙げた脂質は、溶剤として存在で
き、又はペプチドグリカン類に結合できる。ペプ
チドグリカン類のＮ−アセチルグルコサミン基
は、部分的に脱アセチル化されていてもよい。し
かし、全体分子は、また式（） RCHO （） （式中Ｒは水素原子又は１〜４の炭素原子を有
する直鎖又は分枝状炭化水素基である） のアルデヒドと反応することができる。これら
は、アセトアルデヒドと好的に反応する。
Ｌ−アラニンで結合されているペプチドグリカ
ン類のペプチド単位は、Ｌ−アラニン→Ｄ−イソ
グルタミン→α，ε−ジアミノピメリン酸
（DAP）（このDAPは多分アミド化されている）
のシークエンスを含んでいる。これらの位置に、
ウリジンジホスフアートがまた存在してもよく、
又たとえばリジンのような他のアミノ酸（これは
順次置換できる）が勿論存在してもよい。
脂質化や、たとえばUDPその他のような他の
ペプチド置換分の導入のようなプペチドグリカン
類の上記の変形並びに同じ効果や類似の置換分を
導入した他のポリサツカライドの使用も、この発
明で使用できるリポポリサツカライド類を構成す
る。
免疫モジユレーター類及びリポポリサツカライ
ド類は、またヒトアルブミン及び／又は免疫グロ
ブリンと処理してもよく、かつこのようにして、
静脈内又はリンパ内に投与できる。リボソーム類
中での投与がここでは好ましい。
この発明によれば、免疫モジユレーター及びリ
ポポリサツカライドは、放射性トレーサで標識で
きる。放射性トレーサでの標識化は、文献に記載
されている〔M.P.Osborne，V.J.Richardson，
K.Jeyasingh ＆ B.E.Ryman，Int.J.Nucl.
Med.Biol.６，75（1979）〕。
放射性トレーサの例としては、たとえば99m
Tc，（25〜200m Ci）のような治療と診断分野で
通常使用されているトレーサがある。これらは、
使用態様で要求される閉鎖吸入系で、放射性能の
50％以上が残存し、高い肺負荷が不用である。
免疫モジユレーター及びリポポリサツカライド
はさらに細胞増殖抑制剤を付加していてもよい。
この発明で使用できる細胞増殖抑制剤及び転移阻
害剤の例としては、細胞増殖抑制剤及び転移阻害
剤として現在知られている全ての化合物があり、
たとえばメルフアラン、カームスチン、ロムスチ
ン、シクロホスフアミド、エストラムスチン・ホ
スフエート、イホスフアミド、クロラムブシル、
メソロトレキサート、ペガフル（pegafur）、フ
ルオウラシル並びにその目的に使用されている抗
生物質がある。
その上、免疫モジユレーター及びリポポリサツ
カライドは染料で標識できる。染料としては、た
とえば、ことにフルオレツセン・イソチオシアナ
ートのようなヒトに非毒性である通常の市販され
ているアミノ基標識する染料が適する。たとえば
フルオレツセン・イソチオシアナートの染料のい
くらかを免疫モジユレーターと混合する。（免疫
モジユレーターに存在するアミノ基の数より明ら
かに少なく用いられる。）混合物は、次いで37℃
で45分間放置する。
この発明によれば、１以上の免疫モジユレータ
ーの混合物、これらの放射性レトーサ、染料又は
細胞増殖抑制剤を付加し標識したもの、並びにリ
ポポリサツカライド及び上記のように標識したリ
ポポリサツカライドの混合物を使用することも可
能である。免疫モジユレーター（標識したもので
もよい）及びリポポリサツカライド（標識したも
のでもよい）の混合物を用いることもできる。
この発明によれば、免疫モジユレーター及び／
又はリポポリサツカライド、又は標識免疫モジユ
レーター及び／又はリポポリサツカライドのそれ
ぞれを単独で用いるより、むしろリポソームと共
に又は脂質化した形で用いるのが好ましい。
リポソームは、内部空間を持つ１以上の脂質２
重層の球状構造を有する。このような小胞は、水
性媒体中でレシチンのようなホスホリピツドを機
械的に微細化して作ることができる。
この発明によれば、リポソームは、単層の小胞
（SUV）が使用され、ホスフアチジルコリン：ホ
スフアチジルゼリン：コレステロールの８：２：
10のモル比からなるのが好ましく、ソニケーシヨ
ンで作られる。原料の脂質は市場で入手可能で、
たとえばシグマ製品がある。この製品は、カラム
クロマトグラフイーで精製され、エーテルに溶解
し、NBガス流下で蒸発させ、免疫モジユレータ
ー又は付加免疫モジユレーターと混合し、再び燐
酸塩緩衝食塩水（PBS）たとえばPH7.4のものに
懸濁し、次いでたとえばパルス化ブランソン15ソ
ニケーターを用い２℃で25分間超音波を付す。こ
のソニケーシヨンはN2ガス中で行われる。
ソニケーシヨン後に、リポソームをセフアロー
ス4Bカラム上でクロマトグラフイを行い、好ま
しくは300Å以下の半径をもつ集団のフラクシヨ
ンが用いられる（C.Huang Biochemistry15，
2362（1969））。次いで、このリポソームは、公知
法、たとえばオスボーンらの方法〔M.P.
Osborne，V.J.Richardson，K.Jeyasingh ＆
B.E.Ryman；Int.J.Nucl.Med.Biol.６，75
（1979）〕に従い、免疫モジユレーター上の99m
Tcで標識化される。
放射能のラベル化を調べるために、１部のリポ
ソームをセフロース4Bカラムに入れ、クロマト
グラフイーを行う。製品は、免疫モジユレーター
にパウンドした放射能の99.2％の比放射能と0.8
％の遊離パーテクネテートを有することが分る。
リポソームは放射性トレーサ、染料、細胞増殖
抑制剤又はこれらの混合物を負荷している免疫モ
ジユレーターで負荷することができる。このよう
なリポソームは特に診断用に適する。
リポソーム中又は上のリポポリサツカライドを
製造するのは、免疫モジユレーターを負荷したリ
ポソームの製造の類似のやり方で行われる。
この発明の他の好ましい具体例によれば、免疫
モジユレーター又はリポポリサツカライドを、上
記で説明したように、脂質中に分散して負荷する
ことが可能である。この分解法は、原料物質を合
せ、次いで超音波に付することによつて行われ
る。
上に示したリポソームの製造法とはことなり、
たとえば、 (1) エタノール中及びエーテル中に溶解した脂質
をN2ガス下での蒸発を行い、 (2) 超音波を付した後、クロマトを行い、300Å
以上の半径を有する区分の分別を行い、この製
品を吸入用にのみ用いることができる。
脂質として、ホスフアチジルコリン単独、又は
それとホスフアチジルセリン及びコレステロール
（例えば８：２：10のモル比で）と共に用いるこ
とができる。
上記したように、アセトアルデヒドとエタノー
ルの混合物は癌毒効果を持つことが知られてい
る。意外にも、この発明の剤を補助薬（アジユバ
ンド）と共に投与すると特に良好な作用を示すこ
とがここに見出された。補助薬には、通常の賦形
剤及び／又は希釈剤に加えて、式 RCHO （） （式中Ｒは水素原子又は１〜４の炭素原子を有
する直鎖又は分枝状の炭化水素基である） のアルデヒドを含まれる。
補助薬が、式のアルデヒドに加えて、式 R′CH2OH （） （式中R′は上のＲで示したと同じ意味） のアルコールを含むのが特に好ましい。
かくして、この発明は、上記した剤と上述の補
助薬を含む製品にも関する。意外にも、補助薬と
この発明の剤とを同時又は時間をおいて使用する
と、この発明の剤の効果が実質的に改善されるこ
とを見出した。
この発明の製品中の補助薬は、通常の薬理学的
に忍容な賦形剤及び／又は希釈剤中でのようなア
ルデヒドを含む。水性及び／又はアルコール性溶
液中のアルデヒドを用いるのが特に好ましい。こ
の発明によれば、この点に関し問題のアルデヒド
をそれに対応するアルコールと共に用いるのが特
に好ましい。
好ましい補助薬は、間接又は直接にアルデヒド
を遊離するものであり、及び／又はホルムアルデ
ヒド／メタノール、アセトアルデヒド／エタノー
ル、ｎ−プロピオンアルデヒド／ｎ−ブタノー
ル、ｉ−プロピオンアルデヒド／ｉ−プロパノー
ル、ｎ−ブチラルデヒド／ｎ−ブタノール、ｉ−
ブチラルデヒド／ｉ−ブタノール、ｔ−ブチラル
アルデヒド／ｔ−ブタノール、ｎ−バレラルヒ
ド／ｎ−ペンタノール又はこれらの混合物が含ま
れる。
新しい医薬製剤の最高の効果、ことに付加リポ
ソームの透過性の改良は、身体中でのアルデヒド
濃度が長時間、好ましくは均一に高く維持された
ときに明瞭に得られる。エタノールはヒトの体内
でアセトアルデヒドに分解され、アセトアルデヒ
ドの場合と同様に、ある濃度以上のエタノールの
分解速度は、実際上濃度と関係なく、かつアセト
アルデヒドの分解速度はエタノールの場合と明ら
かに同じかやゝ劣ることが知られている。しか
し、アルコールの自然分解で生ずるアセトアルデ
ヒドの濃度は、あまり高くはない。
一方において、癌又は転移を有する患者の体内
に、たとえばアセトアルデヒドが十分高い濃度に
なるように与えることができ、これに関してこの
発明の好ましい具体例によれば、できるだけ非毒
性の物質、特に対応するアルコールを同時投与す
るのが好ましく、それの分解により対応するアル
デヒドが連続的に再成される。これは、細胞及び
組織への通過を改善すると共に、脂質化免疫モジ
ユレーターの細胞免疫防御への作用指向に好結果
をもたらす。
アセトアルデヒド／エタノールの組合は実際上
非毒性であり、適当に高用量の投与ができる。こ
のことから、放射線治療と組合せても、長期の治
療が可能となる。免疫生態系は、確かに影響さ
れ、他の医薬の投与、並びに外科的及び放射的手
段との組合せができる。
このエタノール／アセトアルデヒド混合物の他
に、上記のタイプの類似の混合物も又、基本的に
使用可能で、メタノール／ホルムアルデヒド、プ
ロパノール／プロパナール、ブタノール／ブタナ
ール、などがある。メタノールはヒトの体内でエ
タノールより実質的により遅く分解され、プロパ
ノールはエタノールの２倍速く分解される。この
発明の剤はそれぞれのケースで、特定の選択した
アルデヒドのみ及びそれの混合物を含んでもよ
い。アルデヒドは、対応するアルコールと組合せ
て用いることを必須としない。アルデヒドの水性
液も使用できる。この遊離アルデヒドの代りに、
この発明の剤で治療する患者の代謝中にこの遊離
アルデヒドを形成するアルデヒド誘導体を用いる
ことができる。適切なアルデヒド誘導体として
は、たとえばアセタール、セミアセタール又は縮
合物があり、これらはそのまゝ、又は溶解した形
（水又はアルコール中）、並びにアルデヒド及び／
又はアルコールとの混合物中で用いることができ
る。
この発明の他の好ましい具体例において、補佐
薬は少量（0.05w％以上）の過酸化物を含むでも
よく、特に、関連組成物の過酸化物、ことに過酸
化水素及び／又はアルデヒド過酸化物もしくはヒ
ドロキシヒドロパーオキシドなど並びに対応する
カルボン酸の過酸化物がある。抗腫瘍作用は、過
酸化物の含有によつてさらに改良される。
この発明の製剤中のアルデヒドの濃度はその適
合性及び一方において投与量によつて決められ
る。エタノール／アセトアルデヒドの組合せの
際、アルコール中アセトアルデヒド濃度が２×
10-4モル／以下ではその作用がゆるやかで不満
足であることが多い。アルデヒドの濃度を上げれ
ば作用が増加し、その上限は、個々のケースで原
則として起しうるアセトアルデヒドの非適合性に
より決まる。実際には、たとえば、エタノール１
当りアセトアルデヒド５×10-2モル〜１モルの
エタノール／アセトアルデヒド溶液が満足すべき
ものであることが証明されている。この混合液は
１日当りたとえば10〜15c.c.の用量で投与できる。
補助薬は、1000ｇのアルコール当り10〜40ｇの
アルデヒドを含むのが好ましく、1000ｇのアルコ
ール当り15〜30ｇのアルデヒドを含むのが特に好
ましい。一般に、補助薬は投与用に水で希釈され
る。アルコール性溶液は、所望されるような量の
水で希釈できる。たとえば、アルコール性溶液の
１容量が、１〜10容量、好ましくは２〜５容量の
水で希釈できる。
補助薬は、水性溶液の形で経口投与し、患者が
飲むのが好ましい。補助薬は、しかし非経口的
に、たとえば注入により投与することもできる。
注入用溶液の製造は当該分野で当業者に衆知であ
り、簡単な方法でできる。
この発明による製品又はキツトでは、２つの成
分を、各々のケースで異なつたやり方で組合すこ
とができる。。補助薬は、経口及び／又は非経口
投与用に適する形で存在さすことができる。たと
えば、この発明の剤は、ドリンクアンプル中の形
で、又は水で希釈されているドリンクアンプル中
で存在させることができる。この発明の剤、たと
えば免疫モジユレーター・リポソームは、経口及
び／又は非経口に投与用に適する形で存在させて
もよい。製品の目的に従つて組合せが作られる。
製品が治療用に用いられるものである場合は、そ
の製品は、補助薬と剤（たとえばリポソーム）と
の同じ数の投与単位を含むであろう。しかし、そ
の投与単位の数は変つてもよい。たとえば、診断
用の製品においては、補助薬の数投与単位とリポ
ソームの１〜２投与単位を含むものであつてもよ
い。補助薬と剤（リポソーム）の投与単位の比に
ついての適切な組合せは、当業者であれば容易に
理解しうるところで、目的に応じて決められる。
補助薬は、成分を単に混合する簡単な方法で調
製できる。選択したアルデヒドを、多分アルコー
ルと共に、医薬的に受容な賦形剤及び／又は希釈
剤と混合すればよい。
しかし、補助薬を、式 RCH2OH （） （式中Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖又は分枝状炭化水素基である） のアルコールを、酸素を用い、エネルギーリツチ
の照射をすることにより作るのが好ましい。
エネルギーリツチの照射としては、たとえばガ
ンマー線照射、UV−照射、Ｘ線照射又は電子線
照射がある。これに関して、選択されるアルコー
ルは、アルコールのまゝ、アルコール／水混合物
であつてもよく、濃アルコール／水混合物を原料
とするのが特に好ましい。照射は、酸素、好まし
くは空気を入れて行われる。
たとえば、96％エタノールを酸素の存在下、所
望の量のアセトアルデヒドが生成されるまで、上
記のタイプのエネルギーリツチの照射にさらすこ
とによつて、実際上重要で有効な抗腫瘍剤を作る
ことができる。生成する溶液は、本質的に大量の
エタノールに加えてアセトアルデヒドを含み、更
に過酸化水素やアセトパーオキシドのような過酸
化物、痕跡量の過酢酸並びに酢酸を含む。最後に
挙げた物質は、免疫モジユレーター負荷リポソー
ムの作用を実質的に改良する。意外にも、代表的
なエタノール／アセトアルデヒドで、マクロフア
ージ、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞及びキラー細胞の
増加が見られ、この効果は、公知のように免疫モ
ジユレーターの作用指向が優先的にＢ細胞刺激に
片寄り、マクロフアージ、Ｔ−細胞、Ｔヘルパー
細胞及び天然のキラー細胞を増加し、従つて今迄
知られていない大量のこれら細胞がヒトの体内で
作られる。このことはU.エイレンフエルトの上
記の文献に記述されておらず、自明なことではな
かつた。
免疫的治療用では、免疫モジユレーターを好ま
しくはリポソーム中に脂質化し、生理食塩水に滅
菌下で懸濁したものを、好ましくはエタノール／
アセトアルデヒドのと水からなるカクテルを予め
経口投与した後、吸入で投与される。これによ
り、癌の塊りの明白に検出しうる減少が認めら
れ、副作用を伴わない。
免疫モジユレーターを上述のように放射性トレ
ーサで標識化すると、テクネチウム99m標識脂質
化免疫モジユレーターのオルフアン（Orphan）
分布の検視が、外部用ガンマーカメラを用いるこ
とにより追跡図に記録できる。
この発明の特に好ましい具体例によれば、上記
のカクテルと、トレ標識免疫モジユレーターリポ
ソーム“SmIL”とともに、悪性腫瘍の部位で酸
素の遊離を増大する剤を投与する。これにより、
同時に照射治療効果が増大する。悪性腫瘍の部位
で酸素の遊離を増加する剤として、その効果が公
知の全ての剤が用いることができる。その例とし
ては、イノシトールヘキサホスフエート、グリセ
ロールジホスフエート及びヘムに取付け得上記の
効果を有する他の物質がある。照射治療は所定場
所に限られ、照射は個々に行われる。照射治療中
の中間段階又は中断して、脂質化免疫モジユレー
ターでの治療が利用できる。
SmILがかような程度に悪性腫瘍上又は中に蓄
積することは意外なことで自明ではなかつた。こ
のようにして、多くの異なる癌の治療が可能であ
り、かつ哺乳動物ことにヒトの体内のかなり小さ
な癌の検出及び診断ができる。
この発明によれば、患者・哺乳動物のことにヒ
トに負担を与えず、簡単な方法で、悪性腫瘍の診
断ができかつ治療を可能とする。この発明によれ
ば、癌の所定箇所に近傍の組織を損傷しないやり
方で照射することが可能であり、その上薬剤投
与、たとえば細胞増殖抑制剤又は免疫モジユレー
ターをそれらが実際に作用する場所に投与でき
る。
検査及び治療上、実質的にグルコース及び澱粉
フリーの食事が必要である。この発明の活性な組
合せの効果が、局所的にグルコース、砂糖、澱
粉、高用量のビタミンＣ、ビタミンB1、及び一
般にコーチゾン及び抗ヒスタミンによつて減少す
る。
治療中の毎日、エアゾール剤の半分ないし全用
量を吸入し、カクテル剤の１用量を飲む。エアゾ
ール及びカクテルの量は１日投与用量が参照され
る。エアゾール：リポソームは、ホスフアチジル
コリン：ホスアチジルセリン：コレステロール
（８：２：10のモル比）からなり、300Å以下の半
径を有する単一均一小胞であり、その５mgを５ml
の生理食塩水に懸濁し、吸入用する。このリポソ
ームは、免疫モジユレーターをたとえばノカルジ
ア・オパカからのものを6μg／ml、負荷してお
り、リポソームの内に１〜２％、外に98〜99％存
在する。シンチグラフ診断や照射治療上、免疫モ
ジユレーターは、25〜50mc：のテクニチウム
99m−パーテクネテートの標識化をし、癌のカラ
ー診断上では、免疫モジユレーター単独、又はト
レーサーとともに、適切な染料を標識化する。悪
性腫瘍の免疫療法や細胞性及び体液性の免疫防御
の低下症に対しては、トレーサーを負荷する必要
はない。
カクテル：96％エタノールと超純品のアセトア
ルデヒドの1000：40mlの割合での混合物15〜50ml
を250〜500mlの水で希釈する。
非常に少量の癌も正確に表示できる。マリグノ
マ（malignoma）の癌の大きさは、表示を成功
さすのに重要ではない。ホスフアチジルコリン
（レシチン）は、脂肪酸で生理的に飽和された肺
中で生ずる。これは肺胞壁の安全化に役立つ。免
疫モジユレーター分子上の脂質として、特に該分
子の通過を促進するのに役立つ。エタノールとア
セトアルデヒドは、生体組織の細胞のポアの拡張
剤として知られてなり、レシチンの効果を助け
る。
脂質化免疫モジユレーターは、肺の肺胞壁を通
過して、血液及びリンパ管によつて癌組織に運ば
れ、そこで生きた癌細胞壁に作用して結合する。
免疫モジユレーターは、顆粒の方法で着色する通
常の方法により組織的にそこでの検出ができ、普
通の脂質染色では脂質に対し最小の散在的特性を
示すだけである。脂質は多分細胞壁を通過すると
き実質的に損失される。
フルオレツセンイソチオシアナート又はTc99
ｍは癌細胞まで、免疫モジユレーターに結合して
残存し、そこで螢光を顕微鏡で検出するか、ラジ
オオートグラフで検出される。
各種の黒色肉腫、扁平上皮癌や女性の胸の腺癌
が、テストにより外部ガンマカメラを用いて表示
される。このテストは、大学病院以外の病院で簡
単な手段でくり返し行われ、BCGやノカルジア
からの免疫モジユレーターSmILでテストして同
じ結果が容易に再現できるものであつた。
骨内転移はそのテストで検出できなかつた。し
かし骨を摘出して部分的なものの場合に写真をと
ることが可能であつた。脳転移は表示できたが、
この場合、カクテル投与を行い、大脳転移上で直
ちに広範な凝固壊死を誘因する。皮膚の基底膜の
外における癌や転移は表示できない。
SmILのイントラツモーラル投与の場合に、健
康な患者ではただの拡散デスプレーが生じた一
方、悪性組織の場合で、SmILの吸入の場合と同
じ長期間の結合及び写真撮影可能とみられた。
ノルカジア又はBCGからのもののカクテルを
服用し微細針バイオブシコントロール下で数時間
酸素を注入すると、SmILの吸入後に局所炎症と
温度の38℃への吸収増大をともなう、局所壊死過
程が常に再現できた。
SmIL投与に関して、ガンマカメラを用いてテ
ストすると、上記の免疫治療におけるごとく、マ
クロフアージ、リーダーズ細胞、Ｔ細胞、Ｔ−ヘ
ルパー細胞及び天然キラー細胞ならびにリンパプ
ラズマ細胞の数の増加を伴う白血球を得た。１人
の若い婦人では、（上記のケースのようにカクテ
ルを飲んだ後で）SmILの吸入をすると血液中の
白血球は、6000／μから25000μに増加した
が、しかし体温上昇や他の病気の症状は示さなか
つた。
細胞及び体液性免疫防御の低下の場合、マクロ
フアージ、特にＴ及びＴヘルパー細胞の数と活性
は、カクテル投与後に当初の２倍に増大し、脂質
化免疫モジユレーターの付加的吸入後にも倍以上
に増大し、この際Ｔヘルパー細胞とＴスプレサー
細胞の比はＴヘルパー細胞側にシフトした。Ｂ細
胞と免疫グロプリン産生も増大した。この効果
は、健康患者及び癌患者とも均しく生ずる。リー
ダー細胞及び単核白血球の数は、正常人で140／
μであるが、エタノール／アセトアルデヒドか
らなるカクテル投与後に２倍に増加した。リボソ
ーム中MDPをカクテルに加えて（５mg中30μｇ）
吸入すると900／μに増加し、リボソーム中で
のノカルジアからの免疫モジユレーター
（LmmL）、をカクテルに加えて（５mg中30mg）
を吸入すると約2000／μ及びそれ以上になつ
た。老人の患者や肝硬変患者の場合は、若い人の
約半分であつた。
このように処置したケースでの免疫反応は、細
胞内及び体液内で増大した反応に関して一定であ
る。
免疫システムの消耗は観察されず、過剰反応や
退化の症状もみられない。忍容性が優れていると
みられる。
この発明の剤を使用後数日間で、肝転移の再生
が常に、患者の一般症状の明白な改善をともない
急速にみられる。
アセトアルデヒド投与後に、公知のように、細
胞表面でNH2基の内部結合が行われ、血糖値が
かなり低下する。全ケースで脂肪酸のβ酸化が行
われる。脂質分解で得られた代謝産物は、一部、
アセトアルデヒドに類似の作用する。
悪性腫瘍の細胞破壊に関するマクロアージの食
細胞動作は、上記したようにアセトアルデヒドと
ImmLの使用で有意義に増加する。皮膚転移や肝
転移の消失並びに肺転移の通気構造への変換が認
められた。悪性腫瘍の表面を組織検査すると、有
意義なマクロフアージサブレーシヨンが見出され
た。癌組織へのＸ線照射の効果は、アセトアルデ
ヒド／エタノールで改善された。上記した仕方で
のアセトアルデヒドとImmLの作用は、量に従属
する。すなわち、急速に生育する癌は、緩和に生
育するもものよりよく反応する。エタノール／ア
セトアルデヒドの水性溶液と、標識化及び／又は
医療用に負荷したリポソームとを組合せて用いる
この発明の好ましい組合せでの作用は、癌患者の
病理歴を記述する例示で説明する。この発明の組
合せについて処置癌患者と、非処置癌患者との差
異を説明する。
検出：悪性腫瘍組織に標識化 処置： ａ） 対象者（患者による訴）：無痛、不快なし ｂ） 臨床上：時に大きの微増しかし癌部位の大
きさ減少、時間をおいて時々及び日をおいて
時々、ある場合にまた月をおいて癌及びその転
移の完全消失：大きな抵抗力の回復、酸素吸収
と利用の正常化、健康外観、体温が正常で癌高
熱部位の肝機能（実験値）の正常化、典型的発
汗、癌原因で失つた神経機能の回復、癌部位で
の炎症反応の低下；強制的プラセボテスト（20
日）後、その間肺中の転移の増大と呼吸困難、
剤の大量投与後トリプルホスホエートの尿中排
泄、呼吸と一般症状の明白な改善、 １人の個人に対する診断と治療の各フエーズは
次のように記憶できる。
第１フエーズ 患者H.Aは67才男性。1981年１月舌後扁桃部位
の癌と診断。組織所見は、扁平上皮細胞癌、中等
度に強くケラチン化及び中等度に分化。臨床段階
は、T3N2M0。２〜３日後に、手術、癌切除、低
あご骨の部分除去と左側の根治的“頚切開”。
切除は、健全組織のどこにもせず。その後患者
はトータル60Gyの平均量で照射処置。照射終了
一週間後、食道静脈癌からの出血あり、グレート
、内輪にコントロール。1982年２月、局所的癌
再発、あご下リンパ線切除の総括的切除を行う。
組織知見は同じ、そこに、局所Ｘ−線照射処理を
30ｇの焦点投与で行う。
1982年３月、舌のレストの膨潤顕著のため、96
％エタノールと高純度のアセトアルデヒド（1000
ml：40mlの割合）の補佐薬カクテル50mlを50mlの
水の溶液として毎日投与。これにともない低グル
コース食を保持。所望の治療を得る。白血球は、
3000〜4000／μであつたのが4000〜5000／μ
に増加。リンパ球刺激セル（リーダー）、リンパ
プラズマセルと若単核細胞を鑑別白色血液カウン
トで４％までの量検出。
第２フエーズ 1982年７月、サクランボ大の癌節をおとがい下
の部位に触診。患者に免疫刺激のため、毎日
MDPとリポソームの懸濁液吸入。白血球約
5000／μに増大。
鑑別白色血液カウントで、リーダー細胞と若単
核細胞が６％に増加。３週間後、癌節が除去され
る。組織知見で、既知癌に加えてかなりのマクロ
フアージ化膿をみる。
第３フエーズ 無処置で14日後、ウズラの卵大の癌転移を肺の
月例Ｘ線撮影で最初に発見。肝転移と脾臓拡大を
ソノグラフイーで発見。直ちに細胞増殖抑制剤化
学療法を５日間処理。
第２シリーズ、２ケ月後、処置の第１日後に生
命戚嚇の訴えのため中止。化学療法の間及び後
に、上記の補佐薬カクテルと免疫刺戟吸入を間欠
的に投与。
第４フエーズ 1983年２月以降、カクテル、低グリコース食及
びMDPの他の誘導体含有のリポソームの吸入を
毎日行う。白血球数平均6000／μに増加。鑑別
白色血液カウントで、リーダーリンパ球と若単核
細胞15％に増加。この２つの細胞は、白血球数が
9000／μに増加すると比較的に減少し、白血球
数が4000／μのとき増加。
リーダーリンパ球と若単核細胞のデイリーレイ
ト900／μ血液であつた。1983年１月に左頚部
で水平瘢痕になつたプラム大の転移は、別の瘢痕
をともなわず1983年４月に消失。膿はマクロフア
ージ含有。同じものが、他の皮膚転移とリンパ節
転移で認める。1983年２月から同年５月にかけ
て、円形の影の連続的に拡大したのを肺Ｘ線撮影
で認める。
同期間中、患者からの痛みの訴えなく、良好。
連続的に産生されたマクロフアージ量のため、新
たな転移の形成なく肺転移の大きさが増大したの
は、転移周囲の被膜のマクロフアージによる生成
のため生育が部分的にし得たと考えられる。
1983年５月３日、患者に、99mTc標識免疫モ
ジユレーターを負荷したリポソームを吸入後、シ
ンチフオトグラフイーを行つた。なおエアゾール
は50mCi含有。患者を、高分解能140KeVパラレ
ルコソメータとサイミス３−データシステムを備
えたヌクレアーシカゴガンマーカメラ（米国、ア
ラバマ州、バーミンガムのインフアーマテツク
社）でスキアンした。１時間連続的に２次動的走
査を行つた。
得られる図から、放射能の所在で関連の部位を
決める。エアゾールによる99mTcリポソームの
服用１時間後に、肺中に1.5％の放射能を認める。
上呼吸管中と喉頭中に残りを認める。バツクグラ
ンド活性をコンピユーター処理で転移を明瞭に映
像化。リポソームトレーサは主に気管前部位に存
在。分布はＸ線図とよく一致。
この時、患者の脚のガンマカメラスヤンニング
で、約５％の肺放射能を循環系中に認める。
99mTcリポソーム懸濁液の吸入４時間後に、循
環系と消化管に放射能の増加を認める。これは
99mTcの解離とこのトレーサーが毛細管壁を通
過しうる分子と結合したためであろう。肝中での
放射能は認められず。1983年６月に、肝転移はソ
ノグラフイーで見出されず。
第５フエーズ 1983年９月、癌以前に既知であつた肝硬変の顕
著な発生あり。処理の14日中断の後に、直径８cm
以下の肝転移がソノグラフイーで発見。肺のＸ線
コントロール図中で、崩解中であつた古い肺転移
中の空どう（air−filled structure）のそばに発
見。
たとえばエタノール／アセトアルデヒドの水溶
液と免疫モジユレーター負荷リポソーム（例えば
ムラミン酸−ジペプシド誘導体MDP）での処置
だけで、150ｇの悪性腫瘍の塊（たとえば黒色肉
腫）は、癌が新しい状態に対する保護機構を獲得
しなければ患者の良好な免疫反応と半年間の治療
で治療できる。
遊離99mTcを用いて、甲状腺アデノーマ中で
の放射能の増大変化があり、これは低減可能であ
つた。遊離99mTcの低減後、黒色肉腫の転移が
このアデノーマ中に認める。
診断は40mCi標識化で初め行い、次いで25mCi
標識化で行つた。
黒色肉腫の女性患者の場合で、シンチグラフイ
ーテストを行うと、頚部の左側の筋肉に既知の豆
粒大の黒色肉腫、右甲状腺のアデノーマ中に他の
既知の黒色肉腫癌、胸の中央部の椎前脂肪組織に
麦粒大の肉腫癌が認められた。処理後、左腿径部
リンパ節転移及びパラ大動脈リンパ節転移におけ
る黒色肉腫の局所転移が消失した。
この患者では、月経のある子宮と乳管の乳頭末
端内をシンチグラフイーで調べたが病変認められ
ず。他の患者は、テストの２〜３週間前に、右足
の黒色肉腫と右腿に転移を有するリンパ節パツケ
ージを切除し、これをシンチグラフイーテストを
すると左右腿で、全リンパ節に肉腫の細胞の非常
に小さな蓄積がみられ、その上両ひざ関節に肉腫
細胞の拡がりがみられた。血管造形で、血管に癌
細胞の蓄積が認められない。肉腫切除場所の吸収
部位は、浮腫が存在したが放射線を示さなかつ
た。前日の静脈内穿刺での新しい炎症、左手のひ
らの表皮又は２つのヒツプ関節での縫合材のまわ
りの炎症は認められず。シンチグラフイーテスト
後の夜、２時間酸素を投与すると、トレーサー標
識場所部位の炎症反応が朝まで（照射過剰反応の
意味で）みられた。
前記最初に記述した患者の場合、カクテルと
ImmLをテスト後３ケ月毎日行い、カクテル投与
後で新しいテストをSmILで行つたところ、甲状
腺腫中、かなり小さな黒色肉腫結節がみられたの
みであつた。テスト後、黒色肉腫結節をもつ甲状
腺腫と左頚部の筋組織のリンパ節を外科手術で切
除した。オートラジオグラフイーで検査すると甲
状腺腫の結節の場合に陽性で、左頚部の結節で僅
かに陽性であつた。標識化細胞は、形態学的に部
分的に正常であるようにみられる。
他の手術除去の前に、カクテル投与した後で
は、黒色肉腫細胞の形態学的に正常化しているこ
とが、黒色肉腫の端の組織検査により認めた。カ
クテル投与前に、肉腫で着色した部位が標識化さ
れ、12時間後その部位は標識内で約１cmであつ
た。
この患者はImmL投与なしで、５ケ月間再発が
起らなかつた。カクテル処置と食事規制は９年前
に開始し、８年来働くことができた。
この明細書で記述した第２の患者のケースでは
照射過剰反応後５ケ月で右大腿の付根近くにサク
ランボ大の再発があつた。１ケ月以内に結節は３
倍になり、部分的に外科手術で除去した。３週間
後に、術部前と同じ大きさの局所再発がみられ、
５〜10cm間隔で、サクランボ大の２つの転移が形
成された。
加えて、コンピユータートモグラムによると、
右側の小骨盤部位に濃い部分が認められ、肝臓の
胆管閉鎖の臨床所見を認めた。
カクテルとSmILでテストして、シンチグラフ
イーで検出すると、右大腿と右小骨盤に明白な蓄
積がみられた。
針バイオプシー・サンクシヨンパイオプシーを
用いオートラジオグルフイーでコントロール下
で、数時間酸素を吸入した後には、免疫モジユレ
ーターによるトレーサーが癌細胞壁と結合した結
果、破損され壊死肉腫セルの数が連続的に増大
し、局所的に存在する白血球、マクロフアージ及
び顆粒球の増大を見出すことが可能であつた。効
果がみられ、局所過温症、２日間38.5℃への体温
上昇と、“僅かに寒む気”の訴を併う。４回14日
のこの処置の後で、臨床上区別できる転移は線維
化しはじめ、肝臓内胆管閉鎖が減少した。
実施例 １ 標識した免疫モジユレーターの製法： 免疫モジユレーターのアミノ基の数よりわずか
に過剰である塩化スズを含む30μｇの商業的に入
手可能な免疫モジユレーター（窒素雰囲気中、凍
結乾燥した状態）に、生理食塩水に溶かした
100mCi99mTcを室温で加えた。
窒素雰囲気中（N2）： 別に、30μｇの免疫モジユレーターを５mgのリ
ポソームを懸濁した生理食塩水2.5mlに加えた。
これら２つの混合物を互いに加え、混合し、10分
間放置した。得られた生成物は、直接、診断及び
治療に用いることが出来る。
実施例 ２ 染料で標識した免疫モジユレーターの製法： 悪性腫瘍組織の色診断のための1000用量の製
法。
1.947mgのイソチオシアン酸フルオレセイン
（分子量389.4）を50mlの精製エタノールに溶解
し、ノカルジアオパカ（Nocardia opaca）から
の免疫モジユレーター（分子量６万）の30mgと混
合し、5000mlの水に溶解し、混合し、１時間、37
℃で放置した。未反応染料から染色した生成物を
分離するために、50ｇのセフアデツクスＧ−50
（Sephadex）を含む18mmのクロスセクシヨンを有
する分離カラムに導入した。生理食塩水でPH８に
緩衝し、溶解し、未反応染料を分離カラムに保持
した。それから溶出液を凍結乾燥し、約1000用量
分を得た。
着色診断液の製法として、５mlの生理食塩水に
懸濁され、300Å以下の半径のリポソーム類の形
態でモル比が８：２：10のホスフアチジルコリ
ン：ホスフアチジルセリン：コレステロールの脂
質混合物約１ミリモルに対応する５mgの脂質混合
物を含むパンクチヤー瓶から、それをシリンジで
取り出し、凍結乾燥したイソチアン酸フルオレセ
インで標識したノカルジアオパカの免疫モジユレ
ーター81.947μｇの入つたパンクチヤー瓶に満た
した。その外、パンクチヤー瓶中には窒素が存在
する（またパンクチヤー瓶中には、診断及び治療
のための５mlの生理食塩水に懸濁した前述の組織
及び半径を有する５mgのリポソーム類に対応する
80μｇの免疫モジユレーターの他に凍結乾燥形態
の塩化スズ及び免疫モジユレーターを含む）。得
られた溶液を10〜20分間放置し、それから使用準
備をした。混合及び放置は黒色輸送用カートン中
で行う（紫外線はフルオレツセインの効率を低下
さすからである）。
１モルの免疫モジユレーターは少なくとも10モ
ルのFITCに結合する。
実施例 ３ 異なる投与形態： (a) 市場において入手可能なノカルジアオパカか
らの免疫モジユレーター30μｇ。
(b) モル比が８：２：10のホスフアチジルコリ
ン：ホスフアチジルセリン：コレステロールの
脂質混合物５mgを製造した。
この脂質混合物は、2.5〜５mlの生理食塩水
に懸濁された300Å以下の半径でリポソーム類
の形態であるのが好ましい。
(c) 31.947μｇの凍結乾燥したイソチオシアン酸
フルオレセイン−ノカルジアオパカからの標識
免疫モジユレーター。
(d) ノカルジアオパカからの免疫モジユレーター
30μｇの他に凍結乾燥した塩化スズ（SnCl2×
2H2O）1.128μｇ。
サンプル(a)、(b)、(c)及び(d)は、窒素（N2）雰
囲気中、滅菌形態で物を含むパンクチヤー瓶に存
在さすのがよい。
サンプル(a)及び(b)は、治療用ダブルカニユーレ
で混合できる。しかしながら、先にこれらを混合
することも可能で、混合した状態でそれらを貯蔵
でき、次いでこれを治療に用いる。
サンプル(a)、(b)及び(d)は、１mlの生理食塩水に
溶かした100mCi99mTcをサンプル(d)に加え、そ
れからサンプあ(a)及び(b)は共にダブルカニユーレ
で混合するか、混合物としてすでに処理し、その
混合物をそれから、ダブルカニユーレ中で溶液(d)
に加えた。
局所放射線療法もまた、かような組合せで行わ
れた。
サンプル(b)及び(c)は、更に色試験のためダブル
カニユーレで混合された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 免疫モジユレーター、又は放射性トレーサ、
    染料あるいは細胞増殖抑制剤で標識された免疫モ
    ジユレーター、もしくはこれらの２種以上の混合
    物と通常の医薬的に受容な賦形剤及び／又は希釈
    剤とからなることを特徴とする悪性腫瘍の診断
    剤。 ２ 免疫モジユレーターが、ムラミン酸ジペプチ
    ド誘導体類、ペプチドグリカン類、ノカルジア・
    ルブラ、ノカルジア・オパカ、弱毒牛型結核菌カ
    ルメツト・ゲラン株（BCG）又はサルモネラの
    ような細菌からのペプチドグリカンを含まない抽
    出物もしくはそれらの混合物を含むものである特
    許請求の範囲第１項記載の診断剤。 ３ 免疫モジユレーターが、合成又は半合成で生
    成されたものである特許請求の範囲第１又は２項
    記載の診断剤。 ４ 経口又は非経口投与に適切な製剤である特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の診断
    剤。 ５ 免疫モジユレーター、又は放射性トレーサ、
    染料あるいは細胞増殖抑制剤で標識された免疫モ
    ジユレーター、もしくはこれらの２種以上の混合
    物と通常の医薬的に受容な賦形剤及び／又は希釈
    剤とからなることを特徴とする細胞性及び体液性
    免疫防御低下ならびに悪性腫瘍の治療用組成物。 ６ 免疫モジユレーターが、ムラミン酸ジペプチ
    ド誘導体類、ペプチドグリカン類、ノカルジア・
    ルブラ、ノカルジア・オパカ、弱毒牛型結核菌カ
    ルメツト・ゲラン株（BCG）又はサルモネラの
    ような細菌からのペプチドグリカンを含まない抽
    出物もしくはそれらの混合物を含むものである特
    許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７ 免疫モジユレーターが、合成又は半合成で生
    成されたものである特許請求の範囲第５又は６項
    記載の組成物。 ８ 経口又は非経口投与に適切な製剤である特許
    請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の組成
    物。 ９ 放射線治療効果の増大と共に、悪性腫瘍部位
    において酸素の遊離を増加する他の剤を更に含む
    特許請求の範囲第５〜８項のいずれか１つに記載
    の組成物。 １０ 酸素の遊離を増加する剤が、イノシトール
    ヘキサホスフエート、ペンタホスフエート、テト
    ラホスフエート又はトリホスフエートもしくはグ
    リセロールジホスフエートで、これらの物質を赤
    血球へ導入しうる製剤中に存在する特許請求の範
    囲第９項記載の組成物。 １１ 免疫モジユレーター、又は放射性トレー
    サ、染料あるいは細胞増殖抑制剤で標識された免
    疫モジユレーター、もしくはこれらの２種以上の
    混合物と、通常の医薬的に受容な賦形剤及び／又
    は希釈剤と、アジユバントとして式（）： RCHO （） （式中Ｒは水素原子、又は１〜４個の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基であ
    り、この遊離アルデヒドが直接もしくは間接的に
    代謝で遊離し得るものでもよい） のアルデヒド、又は式（）のアルデヒド及び式
    （）： R′CH2OH （） （式中、R′は水素原子、又は１〜４個の炭素
    原子を有する直鎖もしくは分岐状の炭化水素基） のアルコールを含むことを特徴とする細胞性及び
    体液性免疫防御低下ならびに悪性腫瘍の治療用組
    成物。 １２ 免疫モジユレーターが、ムラミン酸ジペプ
    チド誘導体類、ペプチドグリカン類、ノカルジ
    ア・ルブラ、ノカルジア・オパカ、弱毒牛型結核
    菌カルメツト・ゲラン株（BCG）又はサルモネ
    ラのような細菌からのペプチドグリカンを含まな
    い抽出物もしくはそれらの混合物を含むものであ
    る特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 １３ 免疫モジユレーターが、合成又は半合成で
    生成されたものである特許請求の範囲第１１又は
    １２項記載の組成物。 １４ 経口又は非経口投与に適切な製剤である特
    許請求の範囲第１１〜１３項のいずれかに記載の
    組成物。 １５ 放射線治療効果の増大と共に、悪性腫瘍部
    位において酸素の遊離を増加する他の剤を更に含
    む特許請求の範囲第１１〜１４項のいずれか１つ
    に記載の組成物。 １６ 酸素の遊離を増加する剤が、イノシトール
    ヘキサホスフエート、ペンタホスフエート、テト
    ラホスフエート又はトリホスフエートもしくはグ
    リセロールジホスフエートで、これらの物質を赤
    血球へ導入しうる製剤中に存在する特許請求の範
    囲第１５項記載の組成物。 １７ アジユバントが、1000ｇのアルコールに対
    して15〜40ｇのアルデヒドを含む特許請求の範囲
    第１１〜１６項のいずれかに記載の組成物。
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