DE3336583A1 - Erzeugnis zur diagnose und therapie von malignen tumoren - Google Patents
Erzeugnis zur diagnose und therapie von malignen tumorenInfo
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Description
In der Hauptpatentschrift (Patentanmeldung P 33 34 751.4) wird ein Mittel zur Diagnose und Therapie von malignen
Tumoren, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine
Verwendung sowie die Verwendung beschickter Liposomen für die Diagnose und Therapie maligner Tumoren beschrieben.
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Erzeugnis, welches das Mittel und beschickte Liposomen enthält.
Tumoren, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine
Verwendung sowie die Verwendung beschickter Liposomen für die Diagnose und Therapie maligner Tumoren beschrieben.
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Erzeugnis, welches das Mittel und beschickte Liposomen enthält.
Es ist seit längerer Zeit bekannt, daß D- und L-Glycerinaldehyd
gegen Mäuseascitestumoren wirksam eingesetzt werden können [0. Warburg, K. Galveka, A. Gessler und S. Lorenz,
Z. Klin. Chem. 1, 175 (1963)]. Danach kann die Bildung von
Krebs, die durch intraperitoneal gespritzte Ascitestumorzellen
bei Mäusen hervorgerufen wird, verhindert werden,
wenn zum gleichen Zeitpunkt oder am Tage danach D- oder L-Glyderinalaldehyd ebenfalls intraperitoneal verabreicht werden. Verbindungen, wie 2-Oxopropanal (Pyruvaldehyd) [Apple und Greenberg, Cancer Chemotherapie, 52, 687 (1968); Neoplasma 24, 210 (1970)] sowie Acrolein [K. Motycka und L. Lacko, Z. Krebsforschung 66, 491 (1965)], waren ebenfalls wirksam, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß.
wenn zum gleichen Zeitpunkt oder am Tage danach D- oder L-Glyderinalaldehyd ebenfalls intraperitoneal verabreicht werden. Verbindungen, wie 2-Oxopropanal (Pyruvaldehyd) [Apple und Greenberg, Cancer Chemotherapie, 52, 687 (1968); Neoplasma 24, 210 (1970)] sowie Acrolein [K. Motycka und L. Lacko, Z. Krebsforschung 66, 491 (1965)], waren ebenfalls wirksam, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß.
Glycerinaldehyd ist ein StoffWechselprodukt, und seine hemmende
Wirkung bei der Entwicklung von Krebszellen wurde
darauf zurückgeführt, daß er offenbar die Glycolyse hemmt [Cancer Research, 32, 532 (1972)], die für Krebszellen in stärkerem Maße als energieliefernder Prozeß benutzt wird. Gaben von Glucose und Insulin beschleunigen das Wachstum
bestimmter Tumoren um das 8,3fache [Cancer Research 32, (1972)]. Es wurde jedoch festgestellt [B. Mendel, Klin.
Wschr. 8, 169 (1929)], daß nur der Glycerinaldehyd in der L-Form als Glycolysehemmer, zum Beispiel beim sogenannten Jensen-Sarkom, wirksam ist, die D-Form aber nicht, aber andererseits die D-Form ansonsten stärker cancerotoxische Wirkung besitzt als die L-Form [0. Warburg, K. Galveka, A.
Gessler und S. Lorenz, Z. Klin. Chem. 1, 175 (1963)].
darauf zurückgeführt, daß er offenbar die Glycolyse hemmt [Cancer Research, 32, 532 (1972)], die für Krebszellen in stärkerem Maße als energieliefernder Prozeß benutzt wird. Gaben von Glucose und Insulin beschleunigen das Wachstum
bestimmter Tumoren um das 8,3fache [Cancer Research 32, (1972)]. Es wurde jedoch festgestellt [B. Mendel, Klin.
Wschr. 8, 169 (1929)], daß nur der Glycerinaldehyd in der L-Form als Glycolysehemmer, zum Beispiel beim sogenannten Jensen-Sarkom, wirksam ist, die D-Form aber nicht, aber andererseits die D-Form ansonsten stärker cancerotoxische Wirkung besitzt als die L-Form [0. Warburg, K. Galveka, A.
Gessler und S. Lorenz, Z. Klin. Chem. 1, 175 (1963)].
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Untersuchungen der Einbauhemmung C-markierter Nucleoside
in DNS und RNS haben dann auch gezeigt, daß der D-GIy-
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cerinaldehyd den Einbau von C-Thymin in die DNS stark hemmt (aerob und anaerob), während der L-Glyderinaldehyd zwar anaerob hemmt, aber aerob nur schwach. Dies zeigt, daß es für die Wirkung des Glycerinaldehyds neben der Glycolysehemmung offenbar noch eine andere Möglichkeit gibt.
cerinaldehyd den Einbau von C-Thymin in die DNS stark hemmt (aerob und anaerob), während der L-Glyderinaldehyd zwar anaerob hemmt, aber aerob nur schwach. Dies zeigt, daß es für die Wirkung des Glycerinaldehyds neben der Glycolysehemmung offenbar noch eine andere Möglichkeit gibt.
Solide Tumoren werden von Glycerinaldehyd nicht beeinflußt [N. Brock und P. Niekamp, Z. Krebsforschung 67, 93 (1965)],
selbst dann nicht, wenn der Glycerinaldehyd intravenös, intratumoral oder intraarteriell gegeben wird. Die Autoren
kommen zu dem Schluß, daß Glycerinaldehyd zur Chemotherapie von Tumoren nicht verwendet werden kann.
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Es ist auch vorgeschlagen worden, die Konzentration von Glycerinaldehyd
im Tier bzw. Menschen so weit zu erhöhen, daß mit genügender Sicherheit dem schnellen Abbau des Glycerinaldehyds
begegnet werden kann und daher mit Effekten zu rechnen wäre. Praktische Versuche hierzu fehlen allerdings,
da solch ein Nachweis nur bei Anwendung einer künstlichen Niere zu führen wäre [M.v.Ardenne, Naturwiss. 51, 217 (1964)].
ü. Ehrenfeld [Krebsgeschehen 5, 132 ff. (1979)] berichtet über die cancerotoxische Wirkung eines Gemisches aus Acetaldehyd
und Ethanol. Das Gemisch enthält 3 bis 10 g Acetaldehyd
pro 1000g Ethanol. Es zeigte sich jedoch, daß die Wirkung dieses Gemisches bei der Behandlung von soliden malignen
Tumoren wie auch von Metastasen nicht ausreichend ist. 30
Intravenös angewendete Liposomen als Träger von Markierungen
und Medikamenten waren nicht in der Lage, kontinuierliche kapillare Wände zu passieren, sie wurden allerdings
rasch von phagozytierenden Zellen aufgenommen [G. Poste, Biol. of the Cell 47, 19 (1983); F.H. Roerdink, J. Dijkstra,
G. Hartmann, B. Bolscher und G. Scheephof, Biochem.
Biophys. Acta 677, 79 (1981); R.M. Ahra und CA. Hunt, Biochem.
Biophys. Acta 666, 493; C. Nicolau, A. Le Pape, Ph. Soriano, F. Fargette und M.-F. Intrel, Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 80, 1068 (1983)]. Diese ihre Unfähigkeit, den Kreislauf zu verlassen, wurde ausreichend sicher dokumentiert [B.E.
Ryman, G..M. Barrat, R.H.J. Regent, Biol. of the Cell 47, 71
(1983); M. Bundgaard, Ann. Rev. Physiol. 42, 325 (1980)], was sie als ungeeignet erwies, als direkte Träger von Markierungen
oder Medikamenten an oder in Tumoren zu dienen [V.J. Richardson, B.E. Ryman, R.F. Jewkes, K. Jeyasingh, M.
H.N. Tattersal, E.S. Newlands und S.B. Kaye, Br. J. Cancer
40, 35 (1979)]. Eine einfache Anwendung von Liposomen durch Inhalation scheiterte an der für die Liposomen in für eine
Therapie ausreichender Passagezeit nicht zu durchdringenden Alveolenwand der Lunge bzw. bei anderer Anwendung entsprechend nicht zu durchdringenden gewebigen Wandungen.
Der Zugangsweg, den Poste und Fidler [G. Poste, R. Kirsch,
W. Fogler und I.J. Fidler, Cancer Res. 39, 881 (1979); G.
Poste und R. Kirsch, Cancer Res. 39, 2582 (1979); I.J. Fidler,
A. Raz, W.E. Fogler, R. Kirsch, P. Bugelski und G. Poste, Cancer Res. 40, 4460 (1980); I.J. Fidler, Z. Barnes,
W.E. Fogler, R. Kirsch, P. Bugelski und G. Poste, Cancer Res. 42, 496 (1982)] benutzen, indem sie Liposomen, die in
wäßriger Phase Immunmodulatoren enthalten, intravenös injizieren, scheint bei Tieren sehr erfolgreich. Diese Liposomen
werden durch Monozyten in der Blutbahn aufgenommen, die in der Lunge zu Alveolarmakrophagen werden und als solche
durch die Moleküle des Immunmodulators aktiviert werden.
0 Sie tragen signifikant zu einer Bekämpfung von Lungenmetastasen bei. Wegen der oben erwähnten Unfähigkeit der Liposomen,
ohne Zellvermittlung den Kreislauf zu verlassen, ist diese Methode aber bislang für Diagnose und Therapie beim
Menschen nicht anwendbar.
Es besteht ein großer Bedarf an einem Mittel, welches in der Lage ist, den Durchgang von Liposomen durch zellige Wände,
wie beispielsweise die Zellwände der Lunge, der Blutgefäße, der Lymphgefäße etc., zu verbessern, so daß es den
Liposomen ermöglicht wird, an den Ort zu kommen, wo sie, wenn sie mit Medikamenten beladen sind, ihre Wirkung entfalten
könnten.
Die Diagnose maligner Tumoren ist oft extrem schwierig. Röntgenologisch
lassen sich maligne Tumoren erst nachweisen, wenn sie eine bestimmte Größe erreicht haben. Die Bildung
von kleinen Tumoren und Metastasen kann oft nicht nachgewiesen werden, was mit sich bringt, daß maligne Tumoren bei chirurgischen
Eingriffen oft nur unvollständig entfernt werden können. Es besteht daher ein Bedarf an einem Diagnoseverfahren,
mit dem auch kleine Tumoren auf einfache und leichte Weise nachgewiesen und erkannt werden können.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel und seine Verwendung für die Diagnose und
Therapie von malignen Tumoren zur Verfügung zu stellen. Das Mittel soll auf einfache Weise hergestellt werden können,
für den zu behandelnden Patienten relativ untoxisch sein, und die Diagnose und die Therapie der malignen Tumoren sollen
ohne allzu starke Belastung des Organismus durchgeführt werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Aldehyde der im folgenden geschilderten Art in höherer Dosierung
in der Lage sind, einen direkten Durchtritt von Liposomen durch Zellwände, insbesondere die Wände von Lungenalveolen,
Lymph- und Blutkapillaren, zu bewirken. Dadurch werden, ein. neuartiger Erkennungsweg und eine neuartige Behandlungsweise
von malignen Tumoren ermöglicht, da die mit Markierung und/oder Medikament beschickten Liposomen unmittelbar
zum malignen Tumor gehen und dort zur Erkennung und
Behandlung des Tumors direkt die höchstmögliche Wirkung erbringen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Erzeugnis enthaltend 1. ein Mittel, welches neben üblichen Trägerstoffen und/
oder Verdünnungsmitteln einen Aldehyd der Formel I
RCHO (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der freie Aldehyd auch direkt oder
indirekt von Stoffen metabolisch freigesetzt werden kann, und
2. beschickte Liposomen
zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Diagnose und Therapie von malignen Tumoren,
In einem bevorzugten Erzeugnis enthält das Mittel zusätzlich zu dem Aldehyd einen Alkohol der Formel II
RCH2OH (II)
worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt.
Überraschenderweise zeigte sich, daß das Mittel die Permeabilität
von Zellwänden für beschickte Liposomen wesentlich verbessert.
In der zuvor genannten Literaturstelle von U. Ehrenfeld wird nicht beschrieben, daß ein Mittel, welches Ethanol
und Acetaldehyd enthält, die Permeabilität von Zellwänden für beschickte Liposomen verbessert. Dies war überraschend
und hat nicht nahegelegen. Durch die Verabreichung des Mittels und die anschließende Verabreichung von beschickten
Liposomen ist es möglich, auf einfache Weise Tumoren zu diagnostizieren und sie zu behandeln.
Das erfindungsgemäße Erzeugnis kann auch als "Kit" bezeichnet werden. Die beiden Wirkstoffe wurden nach dem
Stand der Technik niemals zusammen für den neuen gemeinsamen Effekt verwendet und waren als Gemisch unbekannt.
Das Mittel in dem erfindungsgemäßen Erzeugnis kann den Aldehyd
als solchen in üblichen pharmakologisch verträglichen
Trägern und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Besonders bevorzugt ist es, den Aldehyd in wäßriger und/oder alkoholischer
Lösung einzusetzen. Erfindungsgemäß ist es dabei besonders bevorzugt, den jeweiligen Aldehyd zusammen mit seinem
zugehörigen Alkohol zu verwenden.
Bevorzugte Mittel setzen indirekt oder direkt frei und/oder enthalten Formaldehyd/Methanol, Acetaldehyd/Ethanol,
n-Propionaldehyd/n-Propanol, iso-Propionalde-'hyd/iso-Propanol,
n-Butyraldehyd/n-Butanol, iso-Butyraldehyd/iso-Butanol,
tert.-Butyraldehyd/tert.-Butanol, n-Valeraldehyd/n-Pentanol
oder Gemische dieser Verbindungen.
Eine optimale Wirkung des neuen pharmazeutischen Präparats,
d.h. eine Verbesserung der Permeabilität für beschickte Liposomen, wird offenbar dann erzielt, wenn die Konzentration
des Aldehyds im Körper über längere Zeiträume hoch gehalten, vorzugsweise gleichmäßig hoch gehalten, werden kann. Es ist
bekannt, daß Ethanol im menschlichen Körper zu Acetaldehyd abgebaut wird, wobei die Abbaurate des Ethanols oberhalb
einer bestimmten Konzentration ebenso wie die des Acetaldehyds praktisch unabhängig von der Konzentration ist und die
Abbaurate des Acetaldehyde offenbar in der gleichen Größe oder etwas geringer ist als die des Ethanols. Diese beim
natürlichen Alkoholabbau auftretende Konzentration an Acetaldehyd ist aber ersichtlich nicht hoch genug.
Mit dem .pharmazeutischen Mittel ist es einerseits möglich,
eine hinreichend hohe Konzentration eines als Mittel zur
Erkennung von malignen Tumoren als antitumoral hinsichtlich
seiner Zeil- und Gewebsdurchtrittsverbesserungswirkung für
Liposomen wirksamen Stoffwechselprodukts - zum Beispiel
Acetaldehyd - im Körper des an Tumoren und/oder Metastasenbildung Erkrankten auszubilden, wobei mittels der bevorzugten
Ausfuhrungsform der Erfindung durch die gleichzeitige
Gabe einer möglichst unschädlichen Substanz - insbesondere zugehöriger Alkohol - durch deren Abbau laufend die als Mittel
zur Erkennung von malignen Tumoren antitumoral hinsichtlieh seiner Zeil- und Gewebsdurchtrittsverbesserungswirkung
für Liposomen wirksame Substanz nachgebildet wird.
Das Stoffpaar Acetaldehyd/Ethanol ist praktisch ungiftig; man kann es in geeignet hohen Dosen verabreichen. Daraus
resultiert die Möglichkeit einer Dauerbehandlung, auch in Kombination mit einer Strahlenbehandlung. Das immunbiologische
System wird positiv beeinflußt, und eine Kombination mit anderen Medikamenten sowie mit chirurgischen und radiologischen
Maßnahmen ist möglich.
Außer dieser Mischung Ethanol/Acetaldehyd sind grundsätzlich auch andere analoge Mischungen der oben genannten Art .
möglich, wie Methanol/Formaldehyd, Propanol/Propanal, Butanol/Butanal
etc. Methanol wird im menschlichen Körper wesentlich langsamer abgebaut als Ethanol, Propanol um den
Faktor 2 schneller als Ethanol. Bekanntermaßen ist das Paar
Methanol/Formaldehyd giftig, was bei der Medikamentation zu berücksichtigen ist. Welches Paar im Einzelfall das günstigste
ist oder ob Kombinationen einzusetzen sind, hängt vom Einzelfall ab und kann durch den Arzt leicht bestimmt werden.
Das pharmazeutische Mittel kann jeweils nur einen bestimmt ausgewählten Aldehyd wie auch Aldehydmischungen
enthalten. Ein besonders bevorzugter Aldehyd ist Acetaldehyd. Dieser wird wiederum in besonders bevorzugter
Form zusammen mit Ethanol eingesetzt.
Die Anwendung der Aldehyde ist nicht zwingend mit der Anwesenheit der entsprechenden Alkohole gekoppelt. Auch wäßrige
Lösungen der Aldehyde können eingesetzt werden. Anstelle der freien Aldehyde können erfindungsgemäß auch solche Aldehydderivate
zum Einsatz kommen, die im Stoffwechsel des mit dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel Behandelten
den freien Aldehyd bilden. Geeignete Aldehydderivate sind beispielsweise die Acetale oder Halbacetale oder Kondensationsprodukte,
die ebenfalls als solche oder in gelöster Form (Wasser oder Alkohole) wie auch in Mischungen mit den
Aldehyden und/oder Alkoholen Verwendung finden können.
In einer bevorzugten weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält das Mittel geringe Mengen (weniger als 0,05
Gew.-%) an Peroxiden, wobei insbesondere die hier stofflich verwandten Peroxide in Betracht kommen, insbesondere H2O2
und/oder das Aldehydperoxid bzw. Hydroxyhydroperoxid sowie das Peroxid der zugehörigen Carbonsäure. Durch den Gehalt
an Peroxiden wird die Wirkung der Liposomen noch weiter verbessert.
Die Konzentration des Aldehyds im Mittel ist einerseits durch dessen Verträglichkeit und andererseits
durch die zu verabreichende Dosis bestimmt. Für das Paar Ethanol/Acetaldehyd ist eine Acetaldehydkonzenträtion
im Alkohol unter 2x10 Mol/Liter häufig in der Wirkungsweise
unbefriedigend langsam. Die Wirkung steigt mit steigender Aldehydkonzentration und ist nach oben hin in der
Regel durch möglicherweise eintretende Unverträglichkeit des Acetaldehyds im Einzelfall begrenzt. In der Praxis bewährt
haben sich beispielsweise Ethanol/Acetaldehydlösungen mit 5x10 Mol bis 1 Mol Acetaldehyd pro Liter Ethanol,
wobei diese Mischungen in einer Dosis von beispielsweise 10 bis 150 cm3 pro Tag Verwendung finden können.
Es ist bevorzugt, daß das Mittel 10 bis 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol, besonders bevorzugt 15 bis 30 g Aldehyd pro
1000 g Alkohol, enthält. Im allgemeinen wird das Mittel für die Verabreichung mit Wasser verdünnt. Die alkoholische Lösung
kann mit Wasser beliebig verdünnt werden. Beispielsweise kann man ein Volumen der alkoholischen Lösung mit 1
bis 10 Volumen, vorzugsweise 2 bis 5 Volumen, Wasser verdünnen .
Das Mittel wird bevorzugt oral in Form der wäßrigen Lösung verabreicht und vom Patienten getrunken. Das Mittel kann
jedoch auch parenteral, zum Beispiel durch Infusion, verabreicht werden. Die Zubereitung von Infusionslösungen ist
dem Fachmann geläufig und kann auf einfache Weise erfolgen.
In dem erfindungsgemäßen Erzeugnis bzw. Kit können die beiden
Bestandteile jeweils auf unterschiedliche Weise kombiniert sein. Das Mittel kann in einer für die orale Verabreichung
und/oder für die parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Beispielsweise kann das Mittel in Form von
Trinkampullen vorliegen, oder es kann in Form von Trinkampullen, die mit Wasser verdünnt werden, vorliegen. Die
Liposomen können in einer für die orale und/oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Die Kombination
5 wird entsprechend dem Zweck des Erzeugnisses zubereitet werden. Soll das Erzeugnis für die Therapie verwendet
werden, wird das Erzeugnis die gleiche Zahl von Dosiseinheiten an Mittel und Liposomen enthalten. Die Zahl kann
jedoch auch variieren. Es ist beispielsweise möglich, daß ein Erzeugnis, welches für die Diagnose gedacht ist, mehrere
Dosiseinheiten des Mittels und nur eine oder zwei Dosiseinheiten der Liposomen enthält. Die richtige Kombinationauswahl
den Verhältnisses der Dosiseinheiten an Mittel und Liposomen ist dem Fachmann geläufig und richtet sich nach
der beabsichtigten Verwendung.
Ein für die Praxis besonders wichtiges und wirksames Antitumormittel
läßt sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man 96%iges Ethanol in Gegenwart von Sauerstoff energiereicher
Bestrahlung der genannten Art aussetzt, bis sich die gewünschte Menge an Acetaldehyd gebildet hat. Die Lösung
enthält dann im wesentlichen neben viel Ethanol den Acetaldehyd zusammen mit Peroxiden, wie H3O3 oder Acetoperoxid,
oder Spuren von Peressigsäure sowie Essigsäure. Die zuletzt genannten Substanzen verbessern die Wirkung
der Liposomen wesentlich,
überraschenderweise zeigte sich, daß durch die vorzugsweise orale Aufnahme eines Gemisches aus dem Aldehyd der Formel I, vorzugsweise aus Acetaldehyd, und einem Alkohol der Formel II, vorzugsweise Ethanol, in wäßriger Lösung der Durchtritt von Liposomen aus der Luft in die Blutgefäße der Lunge und offensichtlich aus dem Blut ins Gewebe der Säugetiere und insbesondere der Menschen erleichtert und beschleunigt wird.
überraschenderweise zeigte sich, daß durch die vorzugsweise orale Aufnahme eines Gemisches aus dem Aldehyd der Formel I, vorzugsweise aus Acetaldehyd, und einem Alkohol der Formel II, vorzugsweise Ethanol, in wäßriger Lösung der Durchtritt von Liposomen aus der Luft in die Blutgefäße der Lunge und offensichtlich aus dem Blut ins Gewebe der Säugetiere und insbesondere der Menschen erleichtert und beschleunigt wird.
Die Liposomen sind einzelne unilamellare Bläschen (SUV), die vorzugsweise aus Phosphatidylcholin : Phosphatidylserin
: Cholesterol im molaren Verhältnis 8:2:10 bestehen und
durch Sonication hergestellt werden. Die Lipide (Sigma Products), gereinigt durch Säulenchromatographie, werden in
Ether gelöst, unter N~ verdampft, in phosphatgepufferter
Kochsalzlösung (PBS) - pH 7,4 - resuspendiert und 25 min bei +20C mit einem pulsierten Branson 15 sonicator soniziert
(sonicated). Die Sonication wird unter N2 durchgeführt.
Nach der Sonication werden die Liposomen auf einer Sepharose-4-B-Säule
chromatographiert und vorzugsweise die Fraktionen der Population mit Radix unter 300 S benutzt [C.
Huang, Biochemistry 15, 2362 (1969)]. Diese Liposomen werden dann zur Diagnostik in an sich bekannter Weise mit vor-
zugsweise 99 m Tc (CEA-France) markiert entsprechend Osborne et al. [M.P. Osborne, V.J. Richardson, K. Jeyasingh
und B.E. Ryman, Int. J. Nucl. Med. Biol. 6, 75 (1979)].
Um die radioaktive Markierung zu prüfen, wird ein Aliquod
der Liposomen auf eine Sepharose-4-B-Säule gegeben und chroma
tographiert. Man stellt fest, daß die Präparation eine spezifische Aktivität von 99,2% an die Liposomen gebundene
Radioaktivität und 0,8% von freiem Pertechnetat hat.
Die Liposomen können mit einem radioaktiven Tracer oder mit einem Farbstoff oder sowohl mit einem Farbstoff als auch
mit einem radioaktiven Tracer markiert sein. Derartige Liposomen sind insbesondere für die Diagnose geeignet. Die
Liposomen können weiterhin ein Cytostatikum, einen radioaktiven
Strahler, einen Immunmodulator, wie beispielsweise ein Muramilsäuredipeptidderivat (MDP), oder sowohl ein Cytostatikum
als auch einen radioaktiven Strahler oder sowohl einen radioaktiven Strahler als auch einen Immunmodulator
0 tragen.
Die Liposomen können oral und/oder parenteral verabreicht werden. Sie werden vorzugsweise steril in physiologischer
Kochsalzlösung suspendiert verwendet und durch Inhalation verabreicht.
Für die Diagnose werden im allgemeinen Liposomen, die mit dem Farbstoff und/oder einem radioaktiven Träger markiert
sind, verwendet. Für die Therapie werden Liposomen, die Cytostatika, Immunmodulatoren oder radioaktive Strahler
tragen, verwendet. Im allgemeinen erfolgt bei der Diagnose die Verabreichung des pharmazeutischen Mittels am Tage,
bevor die Diagnose durchgeführt werden soll. In einem Zeitraum von 6 bis 24 Stunden nach der ersten Verabreichung des
erfindungsgemäßen Mittels wird das pharmazeutische Mittel nochmals verabreicht. Danach werden die beschickten Liposomen
verabreicht. Die Verabreichung der Li-
posomen erfolgt bevorzugt etwa 1 Stunde nach der letzten Gabe des pharmazeutischen Mittels. Sie kann auch unmittelbar
danach oder mehrere Stunden danach erfolgen. Es ist für den Fachmann leicht möglich, die richtige Dosierung und die
Abstände festzulegen, in denen das pharmazeutische Mittel und die Liposomen verabreicht werden. Bei der Therapie kann
man beispielsweise so vorgehen, daß das pharmazeutische Mittel ein- bis zweimal täglich und etwa eine Stunde später
nach Verabreichung des Mittels die Liposomen ebenfalls einbis zweimal täglich verabreicht werden. Dies hängt von der
Beschickung der Liposomen ab. Die Liposomen können auch nur einmal täglich verabreicht werden. Es ist auch möglich, das
pharmazeutische Mittel zu verabreichen und sofort anschließend die Liposomen zu geben.
Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, daß sich die Liposomen um und im malignen Tumor ansammeln und anreichern.
Eine Anreicherung der Liposomen um und im malignen Tumor ist ohne Anwendung des pharmazeutischen Mittels nicht möglich.
Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, daß sich die Liposomen in einem solchen Ausmaß um und im malignen Tumor ansammeln.
Hierdurch wird eine Behandlung zahlreicher verschiedener Tumoren möglich, und es wird auch möglich, allerkleinste
Tumoren im Körper von Säugetieren, insbesondere von Menschen, nachzuweisen und zu diagnostizieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es somit erstmals möglich, maligne Tumoren auf einfache Weise, ohne daß der Patient
belastet wird, bei Säugetieren, insbesondere bei Mensehen, zu diagnostizieren und auch zu heilen. Erfindungsgemäß
ist es möglich, die Tumoren gezielt zu bestrahlen, fast ohne daß Nachbargewebe beschädigt wird, und weiterhin kann man
Medikamente, zum Beispiel die Cytöstatika oder Immunmodulatoren, erfindungsgemäß an den Ort bringen, wo sie tatsächlieh
wirken sollen.
Beispiele für Cytostatika und Metastasehemmer , die erfindungsgemäß
eingesetzt werden können, sind alle derzeit als Cytostatika und Metastasehemmer bekannten Verbindungen. Beispiele
hierfür sind Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Estramustinphosphat, Ifosfamid, Chlorambucil,
Methrotrexat, Pegafur, Fluorouracil sowie Antibiotika, die für diese Zwecke eingesetzt werden.
Die Sichtbarmachung der Orfan-Verteilung von 99 m Tc-markierten
Liposomen wird vorzugsweise unter Verwendung einer externen γ-Kamera im Bild festgehalten. Eine zusätzliche
oder ausschließliche Farbbeschickung der Liposomen erlaubt bei chirurgischem Vorgehen die Erkennung von bösartigem Tumorgewebe
im gesunden Gewebe. Zur medikamentösen Behandlung maligner Tumoren werden die Liposomen vorzugsweise mit Immunmodulatoren,
zum Beispiel Muramilsäuredipeptidderivaten, beschickt, dadurch kommt es zu einer eindeutig feststellbaren
Verminderung der Krebsmassen ohne abträgliche Nebenwirkungen.
Zur Behandlung bösartiger Tumore werden selbständig oder gleichzeitig mit der medikamentösen Beschickung Liposomen
als Träger radioaktiver Substanzen eingesetzt, die - mit oder ohne Heraufsetzung der Sauerstoffabgabe ins Gewebe
durch geeignete Mittel - in und am Tumorgewebe zur Bestrahlung mit nahezu ausschließlicher Schädigung des Tumors verwendet
werden. Während einer solchen Behandlung läßt sich die bereits erreichte Wirkung früherer Behandlungen beispielsweise
mittels einer γ-Kamera bildlich darstellen.
Die Bestrahlungsbehandlung wird durch die Liposomen auf den Bestimmungsort beschränkt, die Bestrahlung individuell dosierbar.
Zwischenphasen bzw. Unterbrechungen der Bestrahlungsbehandlung werden durch die Behandlung mit medikamentös
beschickten, vorzugsweise mit Immunmodulatoren beschickten, Liposomen genutzt. Die schulmedizinische cytostatische
Behandlung von bösartigen Tumoren ist nach einer Behandlung
mit beispielsweise Ethanol/Acetaldehyd und immunmodulatorbeschickten
Liposomen erfolgreicher als ohne eine solche Vorbehandlung, eine herkömmliche Bestrahlungsbehandlung ist
bei gleichzeitiger solcher Behandlung erfolgreicher, und das gesunde Gewebe wird geschützt.
Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
wird zusammen mit dem pharmazeutischen Mittel und den Liposomen ein Mittel verabreicht, welches die Sauerstoffabgabe
im Bereich der malignen Tumoren steigert. Dadurch wird gleichzeitig die therapeutische Bestrahlungswirkung
heraufgesetzt. Als solche Mittel, die die Sauerstoffabgabe im Bereich der malignen Tumoren steigern, kann man
alle derartigen Mittel verwenden, für die diese Wirkung bereits bekannt ist. Beispiele hierfür sind Inositolhexaphosphat,
Glycerindiphosphat und andere Substanzen, von denen bekannt ist, daß sie in das Häm eingebaut werden
können und dort diesen Effekt besitzen.
Für eine ausschließliche Behandlung mit beispielsweise Ethanol/Acetaldehyd
in wäßriger Lösung und immunmodulatorbeschickten Liposomen (zum Beispiel mit Muramilsäuredipeptidderivaten
MDP) ist eine bösartige Tumormasse, zum Beispiel Melanomsarkom, von insgesamt 150 g bei guter Immunreaktion
des Patienten und einer Laufzeit der Behandlung von einem halben Jahr heilbar, falls der Tumor keine Schutzmechanismen
gegen die neue Situation erwirbt. Die Immunantwort im so behandelten Fall ist hinsichtlich der zelligen und tumoralen
gesteigerten Reaktion des menschlichen Organismus konstant. Eine Erschöpfung des Immunsystems kam im genannten
Zeitraum nicht zur Beobachtung, ebensowenig Überreaktionen und Entartungsζeichen. Die Verträglichkeit erscheint
ausgezeichnet.
Bei radioaktiver Markierung der Liposomen mit einem Tracer, zum Beispiel 99 m Tc, reichert sich die radioaktive Strah-
lung eindeutig in und um krankhaft entartetes Gewebe, zum
Beispiel Plattenepithelkarzinom oder Melano^—*sarkom,an. Bei
Eliminierung des freigesetzten 99 m Tc verbleibt die an Liposomen
gebundene, in Zellen aufgenommene Radioaktivität kennzeichnend im Bereich der malignen Tumoren. Falschpositive
Ergebnisse werden bei Zuständen mit lokalen Anreicherungen von Makrophagen erwartet (Tbc, Placenta etc.). Durch
freies 99 m Tc kam es in einem Schilddrüsenadenom zur Anreicherung von Radioaktivität, die eliminierbar war. Nach
der Eliminierung des freien 99 m Tc zeigte sich in diesem Adenom der Schilddrüse eine Metastase eines Melanosarkoms.
Es sind kleinste Tuitiormengen exakt darstellbar. Die Tumorgröße
eines Malignoms ist für den Erfolg der Darstellung ohne Bedeutung. Die PermeabiIitätsänderungen an Lungen-,
Gefäß- und Zellwänden gegenüber den Liposomen treten nach Einbringen oder Entstehung eines Aldehyds in den bzw. im
Organismus auf.
Durch die Applikation von Aldehyden, besonders Acetaldehyd, ohne oder auch im Effekt verstärkt in Kombination mit Immunmodulatoren,
vorzugsweise Zellwandbestandteilen, gegebenenfalls auch deren Derivate, eingekapselt in Liposomen,
besonders MDP, kommt es im Säugetierkörper und besonders beim Menschen zu einer Abwehrsteigerung gegen maligne Tumoren.
Der Abbau solider Tumoren konnte beobachtet werden bei der vorzugsweisen Anwendung von einem oral aufgenommenen
Gemisch von Acetaldehyd mit Ethanol in wäßriger Lösung und von im zeitlichen Zusammenhang, zum Beispiel zwei Stunden
später, erfolgten Inhalationen mit muramilsäuredipeptidderivathaltigen Liposomen. Der Acetaldehyd dient hierbei zu
einer Permeabilitätsänderung an zelligen Wänden.
Die Passage von Liposomen durch zellige Wände (Lunge/Blut, Blutgefäße/Gewebe, Lymphgefäße/Gewebe) und die Aufnahme von
Liposomen in Makrophagen (Monocyten) wurde erleichtert und
beschleunigt. Nach Gabe von Acetaldehyd kommt es an den Zelloberflächen bekanntermaßen zu Vernetzungen von NH2-Gruppen,
gelegentlich zu Senkungen des Blutzuckerspiegels, stets setzte die ß-Oxidation von Fettsäuren ein. Die bei
der Lipolyse anfallenden Stoffwechselprodukte wirken zum Teil ähnlich wie Acetaldehyd.
Eine Steigerung der Anzahl der Monocyten, der Riederformen und der lymphatischen Plasmazellen im Blut wurde in den bekannten
Fällen nach Gabe von Acetaldehyd stets beobachtet. NK- und T-Zellen werden vermehrt und in ihrer Aktivität gesteigert.
Die Immunglobulinproduktion wird gesteigert. Das
MDP in Liposomen steigerte die für Acetaldehyd bekannten Immunreaktionen beträchtlich, die Zahl zum Beispiel der Monocyten
im Blut stieg, bezogen auf 4000 Leukocyten/μΐ, auf
über 20% im weißen Differentialblutbild. Die Aktivität der Makrophagen ist durch östrogene bekanntermaßen steigerbar.
Die Phagocytoseleistung der Makrophagen beim Vernichten von
Zellen maligner Tumoren steigert sich bei Anwendung von Acetaldehyd und MDP in der genannten Weise signifikant. Das
Verschwinden von Hautmetastasen, Lebermetastasen und der Umbau von Lungenmetastasen in lufthaltige Strukturen kam
zur Beobachtung. An den Oberflächen maligner Tumoren zeigte sich eine signifikante Makrophageneiterung in der Histologie.
Der Effekt von Röntgenbestrahlung auf Tumorgewebe wird durch Makrophagenaktivität verbessert. Die Wirkung von Acetaldehyd
und Liposomen mit MDP in der oben genannten Anwendungsart ist mengenabhängig, rascher wachsende bösartige
Tumoren sprechen besser an als langsam wachsende. Für Test und Behandlung ist eine Ernährung mit weitgehend glucose-
und stärkefreier Kost erforderlich. Lokal wird der Effekt der Wirkkombination aufgehoben durch Glucose, Zucker, Stärke,
Vitamin C in hohen Dosen und Vitamin B1, allgemein durch
Cortison und Antihistaminika.
Die Wirkung der erfindungsgemäß bevorzugten Kombination Ethanol/Acetaldehyd in wäßriger Lösung zusammen mit Liposomen,
die markiert und/oder mit Medikamenten/ vorzugsweise Immunmodulatoren, beschickt sind, wird im folgenden beispielhaft
an der Beschreibung des pathophysiologischen BiI-des von Krebspatienten erläutert. Die Abweichungen beim Einsatz
der erfindungsgemäßen Kombination zur Erkennung und Behandlung zum Unterschied der unbehandelten Krebspatienten
lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Erkennung: Die Markierung betrifft malignes Tumorgewebe.
Behandlung;
a) subjektiv (Patientenurteil): Schmerzfreiheit, Wohlbefinden
b) klinisch: Bei teilweise geringer Großenzunähme, aber
auch Größenabnahme der Tumorbereiche, manchmal binnen Stunden, manchmal nach Tagen, teilweise auch völligem
Verschwinden von Tumoren und deren Metastasen nach Monaten: Wiederherstellung der groben Kraft, Normalisierung
der Sauerstoffaufnähme und -verwertung, sichtbar gesundes
Aussehen, Normalisierung der Leberfunktion (Laborwerte) , im Bereich des Tumors Hyperthermie bei sonst
normaler Körpertemperatur, typisches Schwitzen, Wiederkehren der Nervenfunktion bei Nerven, die durch den Tumor
ausgefallen waren, Rückgang der entzündlichen Reaktion im Umfeld der Tumoren, nach unfreiwilligem Placeboversuch
(20 Tage), während dessen Dauer es zu einem verstärkten Anwachsen der Metastasengröße in der Lunge und
schwerer Atemnot gekommen war, nach erneuter höherdosierter Gabe des Mittels Harnausscheidung von grammweise Tri-..
pelphosphat, wonach es wieder zu einer deutlichen Besserung der Atmung und des Allgemeinzustands kam.
Die einzelnen Phasen der Diagnostik und Behandlung lassen sich in einem einzelnen Fall wie folgt beschreiben:
1. Phase:
Der Patient, H.A., war 67 Jahre alt. Im Januar 1981 wurde
die Diagnose "Karzinom der Retrolingual-Tonsillar-Region" gestellt. Der histologische Befund lautete: Plattenepithelkarzinom,
mäßig stark verhornend und mäßig differenziert. Das klinische Stadium war T3N3M0. Einige Tage später folgte
die typische Operation mit Tumorresektion, teilweiser
Entfernung des Unterkieferknochens und radikaler "neck-dissection" der linken Seite.
Die Resektion erreichte nicht überall gesundes Gewebe. Danach erhielt der Patient die typische Bestrahlungsbehandlung
mit einer mittleren Dosis von insgesamt 60 Gy. Eine Woche nach dem Ende der Radiotherapie kam es zu einer BIutung
aus Oesophagusvarizen, Grad IV, die konservativ beherrscht wurde. Im Februar 1982 wurde eine en-bloc-Nachresektion
eines örtlichen Tumorrezidivs mit submentaler Lymphadenektomie durchgeführt. Der Histologiebefund war derselbe.
Danach wurde eine örtliche Rontgenbestrahlungsbehandlung mit einer Herddosis von 30 Gy angewendet.
Im März 1982 wurde wegen einer ausgeprägten Schwellung des
Zungenrestes oral Adjuvans-Cocktail aus Ethanol 96% : Acetaldehyd
puriss, im Verhältnis 1000 ml : 40 ml in einer tägliehen
Menge von 50 ml in Wasser verabreicht. Begleitend wurde eine glucosearme Diät eingehalten. Das brachte die
gewünschte Erleichterung. Die Leukocytenzahl - vorher zwischen 3000 bis 4000/μΙ - stieg unter dieser Behandlung auf
4000 bis 5000/μΙ. Es wurden Lymphocytenreiζformen (Rieder),
lymphatische Plasmazellen und junge Monocyten bis zu 4% im weißen Differentialblutbild gefunden.
2. Phase:
Im Juli 1982 wurde ein kirschgroßer Tumorknoten in der linken
Submentalregion tastbar. Der Patient inhalierte drei Wochen lang täglich zur Immunstimulation eine Suspension
von Liposomen mit MDP. Die Leukocytenzahl stieg auf Zahlen um 5000 pro μΐ.
Im v/eißen Differentialblutbild stiegen die Riederzellen und die jungen Monocyten auf 6%. Nach diesen drei Wochen wurde
der Tumorknoten entfernt. Der Histologiebefund zeigte neben dem bekannten Karzinom eine signifikante Makrophageneiterung.
3. Phaset
Nach 14 Tagen ohne Behandlung wurden im monatlichen Kontrollröntgenbild
der Lunge erstmals Tumormetastasen von Wachteleigröße gefunden. Sonographisch wurden Lebermetastasen
und eine Milzvergrößerung festgestellt. Hierauf wurde sofort eine cytostatische Chemotherapie über fünf Tage eingeleitet.
Eine zweite Serie, zwei Monate später, mußte nach dem ersten Behandlungstag wegen lebensbedrohlicher Komplikationen abgebrochen
werden. Zwischen den Chemotherapieserien und danach wurden diskontinuierlich der oben erwähnte Adjuvans-Cocktail
und immunstimulierende Inhalationen verabreicht.
4. Phase:
Seit Februar 19*83 wurde täglich der Cocktail, die glucosearme
Diät und eine Inhalation von Liposomen, die ein anderes Derivat von MDP enthalten, angewandt. Die Leukocytenzahl
stieg auf durchschnittlich 6000/μΙ. Das weiße Differentialblutbild
zeigte Riederlymphocyten und junge Monocyten bei 15%. Diese zwei Zelltypen fielen in ihrer Anzahl
relativ, wenn die Leukocytenzahl auf 9000/μΙ anstieg, und
vermehrten sich, wenn die Leukocytenzahl bei 4000/ul lag.
Es wurde eine tägliche Rate von Riederlymphocyten und jungen Monocyten um 900/μΙ Blut gefunden. Eine pflaumengroße Metastase,
die sich in der horizontalen Narbe am linken Hals im Januar 1983 entwickelt hatte, verschwand im April 1983 ohne
Ausbildung zusätzlicher Narben. Der Eiter enthielt Makrophagen. Dasselbe wurde bei einer anderen Haut- und einer
Lymphknotenmetastase festgestellt. Die Rundschatten in den Lungen-Röntgenbildern wurden kontinuierlich größer von Februar
1983 bis Ende Mai 1983.
Der Patient gab im selben Zeitraum an, schmerzfrei zu sein und sich wohl zu fühlen. Wegen der kontinuierlich produzier-
ten Makrophagenmenge führte das Größerwerden der Lungenmetastasen
ohne Ausbildung von neuen Metastasen zu dem Gedanken, das Wachstum könnte teilweise auf eine Kapselbildung
durch Makrophagen um die Metastasen bedingt sein. 5
Am 3. Mai 19 83 unterzog sich der Patient einem szintigraphischen
Test nach Inhalation von Liposomen, markiert mit 99 m Tc. Das Aerosol enthielt 50 mCi. Der Patient wurde mit
einer Nuklear-Chicago-γ-Kamera abgetastet, die mit einem
high-resolution-14O-KeV-parallel-collimator und einemSimis-3-data-system
(Informatek, Birmingham, Alabama, USA) ausgestattet ist. 1O-sekunden-dynamische Abtastungen wurden kontinuierlich
eine Stunde lang ausgeführt.
Aus den entstehenden Bildern wurde für den interessierenden Bereich die Lokal-isation der Radioaktivität bestimmt. Eine
Stunde nach der Anwendung der 99-m-Tc-Liposomen per Aerosol wurden 1,5% der Radioaktivität in der Lunge gefunden. Der
Rest ist in den oberen Atemwegen und im Larynx gefunden worden. Die Computersubtraktion der Hintergrundaktivität erlaubt
eine klare Sichtbarmachung der Metastasen. Der Liposomtracer ist vorherrschend in der präbronchialen Region
vorhanden. Er zeigt eine Verteilungsasymmetrie, die sehr genau den Röntgenbildern entspricht.
Zu diesem Zeitpunkt fanden sich ungefähr 5% der Lungenradioaktivität
im Kreislauf, wie die γ-Kamera-Abtastung der Beine
des Patienten erwies. Vier Stunden nach der Inhalation der 99-m-Tc-Liposomen-Suspension wurde eine gesteigerte Radioaktivität
im Kreislauf und im Verdauungstrakt gefunden. Das mag bedingt sein durch die Dissoziation des 99 m Tc und
die Bindung dieses Tracers an Moleküle, die in der Lage sind, Kapillarwände zu durchqueren. Zu keinem Zeitpunkt
fand sich eine Konzentration von Radioaktivität in der Leber. Im Juni 1983 konnten Lebermetastasen sonographisch
nicht festgestellt werden.
5. Phase:
Im September 1983 kam es zu einem ausgeprägten Schub der
schon vor der Krebserkrankung bekannten Leberzirrhose. Nach einer dadurch bedingten 14tägigen Behandlungsunterbrechung
zeigte sich sonographisch eine Lebermetastase von etwas unter 3 cm Durchmesser. Im Röntgenkontrollbild der Lunge fanden sich neben luftgefüllten Strukturen in im Abbau befindlichen alten Lungenmetastasen wenige bohnengroße neue Metastasen.
schon vor der Krebserkrankung bekannten Leberzirrhose. Nach einer dadurch bedingten 14tägigen Behandlungsunterbrechung
zeigte sich sonographisch eine Lebermetastase von etwas unter 3 cm Durchmesser. Im Röntgenkontrollbild der Lunge fanden sich neben luftgefüllten Strukturen in im Abbau befindlichen alten Lungenmetastasen wenige bohnengroße neue Metastasen.
In einem Fall einer Patientin mit einem Melanosarkom, die
mit derselben Kombination behandelt wurde, wie der oben genannte Patient seit Februar 1983, wurden im szintigraphischen Test ein bekannter bohnengroßer Melanomknoten in der
mit derselben Kombination behandelt wurde, wie der oben genannte Patient seit Februar 1983, wurden im szintigraphischen Test ein bekannter bohnengroßer Melanomknoten in der
Muskulatur des linken Nackens, ein weiterer bekannter Melanomknoten
in einem Adenom der rechten Schilddrüse und drei
ca. gerstenkorngroße Melanosarkomknoten, davon zwei im Bereich der Thoraxwandmuskulatur und einer im praevertebralen Fettgewebe in Thoraxmitte, gefunden. Durch die Behandlung
ca. gerstenkorngroße Melanosarkomknoten, davon zwei im Bereich der Thoraxwandmuskulatur und einer im praevertebralen Fettgewebe in Thoraxmitte, gefunden. Durch die Behandlung
waren in diesem Fall Lokalmetastasen des Melanoms am linken
Oberschenkel, Leistenlymphknotenmetastasen beiderseits und
' paraaortale Lymphknotenmetastasen zurückgegangen.
' paraaortale Lymphknotenmetastasen zurückgegangen.
Claims (11)
1. Erzeugnis enthaltend
1. ein Mittel, welches neben üblichen Trägerstoffen und/
oder Verdünnungsmitteln einen Aldehyd der Formel I
RCHO (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1"bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei der freie Aldehyd auch direkt oder indirekt von Stoffen metabolisch freigesetzt werden kann,
und
2. beschickte Liposomen
zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Diagnose und Therapie .von malignen Tumoren.
15
2. Erzeugnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zusätzlich zu dem Aldehyd
einen Alkohol der Formel Il
RCH2OH (H)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, enthält.
3. Erzeugnis nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel einen Aldehyd
der Formel I zusammen mit dem seiner Kohlenstoffatomzahl entsprechenden Alkohol enthält.
4. Erzeugnis nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel Formaldehyd/Methanol,
Acetaldehyd/Ethanol, n-Propionaldehyd/n-Propanol, iso-Propionaldehyd/iso-Propanol,
n-Butyraldehyd/n-Butanol, iso-Butyraldehyd/iso-Butanol, tert.-Butyraldehyd/tert.-Butanol,
n-Valeraldehyd/n-Pentanol oder Gemische dieser
Verbindungen enthält.
5. Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel
10 bis 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol enthält.
6. Erzeugnis nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel zusätzlich Wasserstoffperoxid enthält.
7. Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet , daß es als beschickte Liposomen Liposomen, die mit einem Farbstoff
5 markiert sind, Liposomen, die mit einem radioaktiven Tracer markiert sind, oder Liposomen, die sowohl mit einem
radioaktiven Tracer als auch mit einem Farbstoff markiert sind, Liposomen, die ein Cytostatikum tragen, Liposomen,
die einen radioaktiven Strahler oder/und einen Immunmodulator
oder sowohl ein Cytostatikum als auch einen radioaktiven Strahler tragen, enthält.
8. Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel
5 in einer für die orale und/oder parenterale Verabreichung
geeigneten Form und die Liposomen in einer für die orale und/oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
9. Erzeugnis nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form und die
Liposomen in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist, vorliegen.
10
10. Erzeugnis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich
3. ein weiteres Mittel enthält, das geeignet ist die Sauerstoffabgabe im Bereich maligner Tumore unter Heraufsetzung
der therapeutischen Bestrahlungswirkung zu steigern,
11. Erzeugnis nach Anspruch 10', dadurch gekennzeichnet , daß es als weiteres Mittel zur
Steigerung der Sauerstoffabgabe Inositolhexaphosphat,
-pentaphosphat, -tetraphosphat, --triphosphat, Glycerindiphosphat
in einer Zubereitung enthält, die den Einbau dieser Stoffe in Erythrocyten bewirkt.
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