JPH0552839B2 - - Google Patents
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- JPH0552839B2 JPH0552839B2 JP268888A JP268888A JPH0552839B2 JP H0552839 B2 JPH0552839 B2 JP H0552839B2 JP 268888 A JP268888 A JP 268888A JP 268888 A JP268888 A JP 268888A JP H0552839 B2 JPH0552839 B2 JP H0552839B2
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、強いカルシウム拮抗性の降圧作用と
冠血管拡張作用を有する１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−環状ホスホネート誘導体を製造するため
の中間体として有用な化合物の製造法に関する。
冠血管拡張作用を有する１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−環状ホスホネート誘導体を製造するため
の中間体として有用な化合物の製造法に関する。
更に詳しくは、本発明は、次の一般式〔〕
で表される環状シリルホスフアイト類と、次の一
般式〔〕 CH3COCH2X 〔〕 で表されるハロアセトン類とを、副生するトリア
ルキルシリタハライドのスカベンジヤーの共存下
に反応させることを特徴とする、次の一般式
〔〕 で表されるホスホネート誘導体の製造法に関す
る。
般式〔〕 CH3COCH2X 〔〕 で表されるハロアセトン類とを、副生するトリア
ルキルシリタハライドのスカベンジヤーの共存下
に反応させることを特徴とする、次の一般式
〔〕 で表されるホスホネート誘導体の製造法に関す
る。
式中、Ｒは低級アルキルを表す。Ａは、炭素数
２〜４のアルキレンを表し、当該炭素のうちのい
くつかは低級アルキルで置換されていてもよい。
Ｘは、ハロゲンを表す。
２〜４のアルキレンを表し、当該炭素のうちのい
くつかは低級アルキルで置換されていてもよい。
Ｘは、ハロゲンを表す。
本発明に係る化合物〔〕は、医薬品として有
用な１，４−ジヒドロピリジン−５−環状ホスホ
ネート誘導体〔特開昭59−161392号公報、
Chem、Pharm.Bull.35、3898（1987）〕及び、５
−環状ホスホネート誘導体〔特開昭60−248693号
公報。Chem.Pharm.Bull.354144（1987）。
Arzneim.Forsch.、36、1329、1336（1986）。〕に
誘導することができる。これら化合物は、強いカ
ルシウム拮抗性降圧作用と冠血管拡張作用を有
し、高血圧症、狭心症等の治療剤として有用であ
ることが判つている。
用な１，４−ジヒドロピリジン−５−環状ホスホ
ネート誘導体〔特開昭59−161392号公報、
Chem、Pharm.Bull.35、3898（1987）〕及び、５
−環状ホスホネート誘導体〔特開昭60−248693号
公報。Chem.Pharm.Bull.354144（1987）。
Arzneim.Forsch.、36、1329、1336（1986）。〕に
誘導することができる。これら化合物は、強いカ
ルシウム拮抗性降圧作用と冠血管拡張作用を有
し、高血圧症、狭心症等の治療剤として有用であ
ることが判つている。
従つて、本発明は医薬品として有用な化合物の
製造原料を従来法よりも極めて有利に提供するも
のである。
製造原料を従来法よりも極めて有利に提供するも
のである。
（従来の技術）
従来、本発明に係る一般式〔〕で表されるア
セトニルホスホネート誘導体の製造法うとして、
トリアルキルホスフアイトとハロアセトンとのア
ルブゾフ（Arbuzov）反応による方法がよく知ら
れている〔Chem.Soc.、38、687（1906）。Chem.
Rev.、81、415（1981）〕。
セトニルホスホネート誘導体の製造法うとして、
トリアルキルホスフアイトとハロアセトンとのア
ルブゾフ（Arbuzov）反応による方法がよく知ら
れている〔Chem.Soc.、38、687（1906）。Chem.
Rev.、81、415（1981）〕。
環状のアセトニルホスホネート類も同様の反応
で得られることも知られている（特開昭60−
248693号公報）。
で得られることも知られている（特開昭60−
248693号公報）。
しかしながら、環状のアセトニルホスホネート
類の製造においては、トリアルキルスフアイトの
場合の異なり、環の開裂や他の副反応（ペルコウ
（Perkow）反応）が起こり、環状のアセトニル
ホスホネート化合物の収率が低い。また、ペルコ
ウ反応成績体（エノールホスホネート類）及びア
ルキルホスホネート類が生成し、純度も悪いこと
が知られている。
類の製造においては、トリアルキルスフアイトの
場合の異なり、環の開裂や他の副反応（ペルコウ
（Perkow）反応）が起こり、環状のアセトニル
ホスホネート化合物の収率が低い。また、ペルコ
ウ反応成績体（エノールホスホネート類）及びア
ルキルホスホネート類が生成し、純度も悪いこと
が知られている。
（発明が解決しようとする問題点）
そこで本発明者らは上記欠点を克服する目的で
シリルホスフアイトを用いる方法を検討した。
シリルホスフアイトを用いる方法を検討した。
非環状のシリルホスフアイとハロアセトンとの
反応は知られているが〔J.Org.Chem.、46、2097
（1982）〕、副生するトリメチルシリルハライドに
よつてホスホネートエステルの結合が切断され、
シリルエステル体として単離されており、直接ア
ルキルエステル体を得る方法は未だなかつた。
反応は知られているが〔J.Org.Chem.、46、2097
（1982）〕、副生するトリメチルシリルハライドに
よつてホスホネートエステルの結合が切断され、
シリルエステル体として単離されており、直接ア
ルキルエステル体を得る方法は未だなかつた。
環状のシリルホスフアイトから直接環状のアセ
トニルホスホネート化合物を得るためには、副生
するトリメチルシリルハライドは、生成後すぐに
失活させることが必要であつたのである。
トニルホスホネート化合物を得るためには、副生
するトリメチルシリルハライドは、生成後すぐに
失活させることが必要であつたのである。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、上記の副生するトリメチルシリ
ルハライドを生成後すぐに失活させるために、ト
リメチルシリハライドとの反応性の高いオキシラ
ン化合物の共存下に反応させる方法を見出し、本
発明を完成させることができた。即ち、本発明の
要旨は、上記反応をプロピレンオキサイド又はシ
クロヘキセンオキサイド等の共存下に行うことに
ある。
ルハライドを生成後すぐに失活させるために、ト
リメチルシリハライドとの反応性の高いオキシラ
ン化合物の共存下に反応させる方法を見出し、本
発明を完成させることができた。即ち、本発明の
要旨は、上記反応をプロピレンオキサイド又はシ
クロヘキセンオキサイド等の共存下に行うことに
ある。
以下に本発明を詳細に説明する。
環状シリルホスフアイト類〔〕と、ハロアセ
トン類〔〕とを、オキシラン化合物の共存下に
有機溶媒中又は無溶媒で、冷却下又は加熱下に反
応させて、環状アセトニルホスホネート化合物
〔〕を製造する。
トン類〔〕とを、オキシラン化合物の共存下に
有機溶媒中又は無溶媒で、冷却下又は加熱下に反
応させて、環状アセトニルホスホネート化合物
〔〕を製造する。
通常、化合物〔〕に対して〔〕を１〜1.2
倍当量用いるのがよい。オキシラン化合物は、ト
リアルキルシリルハライド（R3SiX）のスカベン
ジヤーとして用いるものであり、プロピレンオキ
サイド又はシクロヘキセンオキサイドが適してい
るが、シクロヘキセンオキサイドが最も収率のよ
い結果を与える。通常、〔〕１モルに対して３
〜20倍モル量の使用が好ましい。
倍当量用いるのがよい。オキシラン化合物は、ト
リアルキルシリルハライド（R3SiX）のスカベン
ジヤーとして用いるものであり、プロピレンオキ
サイド又はシクロヘキセンオキサイドが適してい
るが、シクロヘキセンオキサイドが最も収率のよ
い結果を与える。通常、〔〕１モルに対して３
〜20倍モル量の使用が好ましい。
有機溶媒を用いる場合、非プロトン性の有機溶
媒を用いることができ、例えば、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホ
ルム、アセトン等を挙げることができる。
媒を用いることができ、例えば、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホ
ルム、アセトン等を挙げることができる。
反応温度は、−15〜100℃の範囲がよいが、加熱
下での反応が好ましい。
下での反応が好ましい。
反応時間は、出発原料、スカベンジヤー、溶媒
の種類やその量、及び反応温度によつて異なる
が、通常は10分〜20時間で完結する。
の種類やその量、及び反応温度によつて異なる
が、通常は10分〜20時間で完結する。
本発明において目的化合物は、通常の分離精製
手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフイー等の方法によつて
単離精製することができる。
手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフイー等の方法によつて
単離精製することができる。
本発明の出発原料として用いる環状シリルホス
フアイト〔〕は、新規化合物であり、後に参考
例として詳述するが、例えば、次の方法により容
易に製造することができる。
フアイト〔〕は、新規化合物であり、後に参考
例として詳述するが、例えば、次の方法により容
易に製造することができる。
通常のシリル化方法であるトリメチルシリルク
ロライド／トリエチルアミン系でのシリル化より
もヘキサメチレンジシラザン（HMDS：Ｒがメ
チルの場合）と触媒としてイミダゾールを用いる
方法が適しており、83〜85％の収率で環状のシリ
ルホスフアイトが得られる。
ロライド／トリエチルアミン系でのシリル化より
もヘキサメチレンジシラザン（HMDS：Ｒがメ
チルの場合）と触媒としてイミダゾールを用いる
方法が適しており、83〜85％の収率で環状のシリ
ルホスフアイトが得られる。
トリアルキルシリル基のＲとしては、メチルが
好ましく、環状基のＡとしては、炭素数３のもの
が好ましい。
好ましく、環状基のＡとしては、炭素数３のもの
が好ましい。
ハロアセトンのＸは、ヨウ素又は臭素が用いら
れ、特にヨウ素が最も適している。
れ、特にヨウ素が最も適している。
（実施例）
以下に本発明に係る参考例及び実施例を掲げて
本発明を更に詳しく説明する。
本発明を更に詳しく説明する。
参考例
２−トリメチルシリルオキシ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン ２−ハイドロキシ−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン24.4ｇとイミダゾール0.27ｇをアセトニ
トリル30mlの溶解し、40℃に加熱撹拌下、ヘキサ
メチルレンジシラザン（HMDS）32.2ｇをゆつ
くりと滴下する。滴下後２時間加熱還流し、反応
液を減圧下に濃縮して残留物を減圧蒸留し、目的
化合物32.7ｇを得た。沸点63〜65℃（６mmHg）。
オキサホスホリナン ２−ハイドロキシ−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン24.4ｇとイミダゾール0.27ｇをアセトニ
トリル30mlの溶解し、40℃に加熱撹拌下、ヘキサ
メチルレンジシラザン（HMDS）32.2ｇをゆつ
くりと滴下する。滴下後２時間加熱還流し、反応
液を減圧下に濃縮して残留物を減圧蒸留し、目的
化合物32.7ｇを得た。沸点63〜65℃（６mmHg）。
同様にして、５，５−ジメチル−２−トリメチ
ルシリルオキシ−１，３，２−ジオキサホスホリ
ナン、沸点82〜83℃（15mmHg）を得た。
ルシリルオキシ−１，３，２−ジオキサホスホリ
ナン、沸点82〜83℃（15mmHg）を得た。
実施例 １
２−アセトニル−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン (a) アセトニトリル20mlに、２−トリメチルシリ
ルオキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン
3.88ｇとシクロヘキセンオキサイド9.82ｇを溶
解し、加熱還流下にヨードアセトン3.68ｇを適
下する。30分間還流後、反応液を冷却し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し精製
（シリカゲル150ｇ：溶出溶媒：酢酸エチル）し
て、目的化合物の1.78ｇを得た。沸点158〜160
℃（0.8mmHg）。
オキサホスホリナン (a) アセトニトリル20mlに、２−トリメチルシリ
ルオキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン
3.88ｇとシクロヘキセンオキサイド9.82ｇを溶
解し、加熱還流下にヨードアセトン3.68ｇを適
下する。30分間還流後、反応液を冷却し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し精製
（シリカゲル150ｇ：溶出溶媒：酢酸エチル）し
て、目的化合物の1.78ｇを得た。沸点158〜160
℃（0.8mmHg）。
MSｍ／ｚ（％）：M+178（25.7）
元素分析値（C6H11O4P・1/2H2O）
計算値（％） Ｃ：38.50 Ｈ：6.46
実測値（％） Ｃ：38.67 Ｈ：6.59
IRνfiLm nax：cm-1：1710、1270、
NMR：（CDCl3）δ：1.96〜2.22（2H，ｍ）、
2.38（3H、ｓ）、3.21（2H、ｄ、Ｊ＝22Hz）、
4.26〜4.65（4H、ｍ） (b) ２−トリメチルシリルオキシ−１，３，２−
ジオキサホスホリナン19.4ｇにプロピレンオキ
サイド87ｇを加え、−１℃に冷却撹拌下ヨード
アセトンを滴下する。滴下後室温に戻し、15時
間撹拌を続ける。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付して精製し、目的化合物
の7.3ｇを得た。
2.38（3H、ｓ）、3.21（2H、ｄ、Ｊ＝22Hz）、
4.26〜4.65（4H、ｍ） (b) ２−トリメチルシリルオキシ−１，３，２−
ジオキサホスホリナン19.4ｇにプロピレンオキ
サイド87ｇを加え、−１℃に冷却撹拌下ヨード
アセトンを滴下する。滴下後室温に戻し、15時
間撹拌を続ける。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付して精製し、目的化合物
の7.3ｇを得た。
実施例 ２
２−アセトニル５，５−ジメチル−２−オキソ
−１，３，２−ジオキサホスホリナン ５，５−ジメチル−２−トリメチルシリルオキ
シ−１，３，２−ジオキサホスホリナン11.1ｇを
用い、実施例１の(a)と同様に反応と後処理をし
て、目的化合物4.4ｇを得た。
−１，３，２−ジオキサホスホリナン ５，５−ジメチル−２−トリメチルシリルオキ
シ−１，３，２−ジオキサホスホリナン11.1ｇを
用い、実施例１の(a)と同様に反応と後処理をし
て、目的化合物4.4ｇを得た。
融点91〜92℃（エーテルから再結晶）。
元素分析値（C8H15O4P）
計算値（％） Ｃ：46.60 Ｈ：7.33
実施例（％） Ｃ：46.48 Ｈ：7.01
IRνKBr nax：cm-1：1705、1270、
（発明の効果）
本発明の方法の確立により、極めて高収率、高
純度で目的化合物を製造することができる。即
ち、従来より知られている２−アルコキシ環状ホ
スフアイト類とハロアセトンとの反応と比べて収
率が高く、副生物が少ないために純度も高く、精
製が容易で、工業的製造法としてし極めて有用で
ある。
純度で目的化合物を製造することができる。即
ち、従来より知られている２−アルコキシ環状ホ
スフアイト類とハロアセトンとの反応と比べて収
率が高く、副生物が少ないために純度も高く、精
製が容易で、工業的製造法としてし極めて有用で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕 で表される環状シリルホスフアイト類と、次の一
般式〔〕 CH3COCH2X 〔〕 で表されるハロアセトン類とを、副生するトリア
ルキルシリルハライドのスカベンジヤーの共存下
に反応させることを特徴とする、次の一般式
〔〕 で表されるホスホネート誘導体の製造法。 式中、Ｒは低級アルキルを表す。Ａは、炭素数
２〜４のアルキレンを表し、当該炭素のうちのい
くつかは低級アルキルで置換されていてもよい。
Ｘは、ハロゲンを表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP268888A JPH01180891A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | ホスホネート誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP268888A JPH01180891A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | ホスホネート誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01180891A JPH01180891A (ja) | 1989-07-18 |
| JPH0552839B2 true JPH0552839B2 (ja) | 1993-08-06 |
Family
ID=11536224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP268888A Granted JPH01180891A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | ホスホネート誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01180891A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08271988A (ja) * | 1995-03-31 | 1996-10-18 | Nec Corp | プロジェクタ用スクリーン |
-
1988
- 1988-01-08 JP JP268888A patent/JPH01180891A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08271988A (ja) * | 1995-03-31 | 1996-10-18 | Nec Corp | プロジェクタ用スクリーン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01180891A (ja) | 1989-07-18 |
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