JPH05504764A - 鎮咳剤としてのｇａｂａ―ｂ選択的作用薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮咳剤としてのＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の使用発明の背景 本発明は、哺乳動物の咳治療における、ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の使用に関す るものである。

ガンマ・アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、ＣＮＳおよび末梢神経系に遍在する阻害的 神経伝達物質である（Ｆ、　Ｅ、ブルーム、Ｎｅｕｒｏｈｕｍｏｒａｌ　Ｔｒａ ｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓ ｔｅｍ、、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈ ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、（`。

Ｇギルマン、ＬＳ、グツドマン、Ｔ、ＴラルおよびＦムラ・ソド編）、マ・ソク ミラン・バブリンソング、Ｎ、　Ｙ、　、　１９８５、ｐ２５０）。ＧＡＢＡが 脳における局所的介在ニューロンの阻害的作用を仲介し、またを髄での前シナプ ス阻害作用も仲介してＩ、ｚること力（、証拠によって強（示唆されている。Ｇ ＡＢＡは少なくとも２つの異なるタイプの受容体に結合するようである。それら のうち、ＧＡＢＡ−＾受容体はよく特徴づけられており、塩素チャンネルと共役 している（Ｊボーマン、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＧＡＢＡ −Ａ　ａｎｄ　ＧＡＢＡ−Ｂ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｕｂｔｙｐｅｓ、　Ｔｒｅ ｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、、旦、　１１２−１１６．１９８W）。

ベンゾンアゼピンが結合し、ＧＡＢＡの作用の促進を通して、鎮痙およびアンク シオリティック（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）効果を発揮するのは、これらのＧＡＢ Ａ−Ａ受容体である（Ｅ。

コスタ、Ｐｏ１ｙｔｙｐｉｃ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ａｔ　ＧＡＢＡｅｒｇｉ ｃ　５ｙｎａｐｓｅｓ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　４２．１S０７− １４１７．１９８８）　。これらの受容体は、ビククｌル（ｂｉｃｕｃｕｌｌｉ ｎｅ）などの痙ｗｌ斉ｊ１こよって選択的にブロックされ得る。対照的に、ノく クロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）がこれらのビックリン不感受性受容体において の特異的な作用薬であるにもか力）わらず、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体については、あ まりよく解っていない（Ｎ、ボウエリイ、ＧＡＢＡ−Ｂ　ｒｅｃｅｐｔ。

ｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉ ａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　）、ＴＩＰＳ　Ｒｅｖ奄■翌刀A　１０゜ ４０１−４０７．　１９８９．　およびＮ、Ｇボウエリイ、Ａ、ドブル、ＤＲヒ ル、Ａ、　Ｌ、ノ＼ド゛ノン、Ｊ、Ｓ、ノヨー、ＭＪターンポールおよびＲ，ワ ーリントン、Ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ＧＡＢＡ　ｒ ｅｃｅｐｔｏｒ　Ｏｎ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ａｕｔｏｎｏｖＡｉｃ　ｎｅｒ ｖｅ　ｔｅｒｍｉｎａｌｓ、、Ｅｕｒ、　i、　Ｐｈａｒｍａ ＧＡＢＡ−＾ａｎｄ　ＧＡＢＡ−Ｂ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｕｂｔｙｐｅｓ、　 ）、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、、１１．　１１２−P１６．　１ ９８８）。

ＧＡＢＡ−Ｂ選択的薬剤は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の選択的あるいは非選択的活性 化に関連する副作用を誘起しないであろう。たとえば、ベンゾジアゼピンはＧＡ ＢＡ−Ａ受容体における応答を促進し、運動神経系協調不能（ｍｏｔｏｒ−ｉｎ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）、錯乱、眩量および他の反対の精神運動効果ならび に心理的効果などの、やっかいな副作用を起こす（Ｓ、　Ｃ，ハーベイ、Ｈｙｐ ｎｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　５ｅｄａｔｉｖｅｓ、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉ■ ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、（Ａ、　Ｇ、ギルマン、Ｌ、Ｓグツ ドマン、Ｔ、ＹラルおよびＦムララドり、マンクミラン・バブリッンング、Ｎ、 　Ｙ、　、　１９８５、Ｉ）ｌ）、　３４９−３５０）。

ノサローバらは、最近ＧＡＢＡ受容体における非選択的活性化であるガバリノー ルアミドの鎮咳効果について記載した（Ｇ、ノサローバ、Ｄヴアロノス、Ｚ、パ パドポロウーダイポティス、Ｐ、ヴイスノフスキーおよび＾、ストラプコヴア、 ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ　ｍｅｃｈａｎｉｓ＋＊ｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ 　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｃｏｕｇｈ、、Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ 　Ｈ浮獅■≠窒奄モ＝B 四、　１８９−１９４．１９８７）。それらは、ＧＡＢＡ−Ａ受容体での作用に 対する、ガバリノールアミドの鎮咳効果および呼吸低下効果に関連しているが、 その理由は、同様な効果が、選択的なＧＡＢＡ−へ作用薬であるマスキモール（ ｍｕｓｃｉｍｏｌ）に関して述べられているからである。

発明の概要 我々は現在、バクロフェンなどのＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬が、鎮咳剤としての 驚くべき効果を有するという予想外の発見をした。このようにして我々は、鎮咳 有効量のＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬を哺乳動物に投与することによって、上述の ようなＧＡＢＡ−へ作用薬によって引き起こされる可能性のある副作用を回避す る、哺乳動物の咳治療方法を発見した。ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬は約０．１ｍ ｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが好ましいが、約０．３ｍｇ／ ｋｇから２５ａｇ／ｋｇの投与量がさらに好ましい。ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬 はバクロフェンが好ましい。

図面の簡単な説明 ＊ＩＡ９は、以下に述べるクニン酸１モルモット法における、ハクロフニン投与 量増加に伴う咳の回数の抑制効果を示す棒グラフである。

第１Ｂ図は、以下に述べるカブサイン２１七ルモツト法における、バクロフェン 投与量増加に伴う咳の回数の抑制効果を示す棒グラフである。

第１Ｃ図は、以下に述べるクエン酸１モルモット法における、対照、バクロフェ ン、３−アミノプロピルリン酸（３−Ａ　ＰＰ　Ａ　）ならびに、３−八ＰＰ＾ による前処理後のバクロフェンの、咳の回数に対する効果を示す棒グラフである 。

第１Ｄ図は、以下に述べるカブサイノン１モルモット法における、対照、バクロ フェン、３−アミノプロピルリン酸（３−ＡＰＰＡ）ならびに、３−ＡＰＰＡに よる前処理後のバクロフェンの、咳の回数に対する効果を示す棒グラフである。

第２Ａ図は、以下に述べる、ネコに機械的に咳を誘起する方法を用いた対照処理 の、直腹（呼息筋）の積算（ｉｒｌｔｅｇｒａｔｅｄ）活動（上段）、横隔膜（ 吸息筋）の積算活動（下段）の効果を示す筋電位軌跡である。

第２Ｂ図は、以下に述べる、ネコに電気的に咳を誘起する方法を用いた対照処理 の、直腹（呼息筋）の積算活動（上段）、横隔膜（吸息筋）の積算活動（下段） の効果を示す筋電位軌跡である。

第２Ｃ図は、以下に述べる、ネコに機械的に咳を誘起する方法を用いたバクロフ ェン処理の、直腹（呼息筋）の積算活動（上段）、横隔膜（吸息筋）の積算活動 （下段）の効果を示す筋電位軌跡である。

第２Ｄ図は、以下に述べる、ネコに電気的に咳を誘起する方法を用いたバクロフ ェン処理の、直腹（呼息筋）の積算活動（上段）、横隔膜（吸息筋）の積算活動 （下段）の効果を示す筋電位軌跡である。

第３Ａ図は、以下に述べる、ネコに機械的に咳を誘起する方法を用いた際の、咳 の回数に対する漸増的なバクロフェン投与量の抑制効果を示す棒グラフである。

第３Ｂ図は、以下に述べる、ネコに電気的に咳を誘起する方法を用いた際の、咳 の回数に対する漸増的なバクロフェン投与量の抑制効果を示す棒グラフである。

発明の詳細な説明 本発明の方法は、どのようなＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬を用いることもできる。

適当なＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の例は、バクロフェン、３−（アミノプロピル ）メチルホスフィン酸およびその塩、３−アミノプロピルホスフィン酸を含む。

後者の化合物に関しては、Ｊ、Ｍヒルズら、３−＾＋ｍ１ｎｏｐｒｏｐｙｌｐｈ ｏｓｐｈｉｎｉｃ　ａｃｉｄ、　ａ　ｐｏｔｅｎｔ、５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＧＡ ＢＡ−Ｂ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｕｉｎｅａ　 ｐｊｇ　ｉｌｅｕｍ　ａｎｄ　ｒａｔ　ａｎｏｃｏモモ凾■■浮刀@ｍ ｏｕｓｃｌｅ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、　９７．１２９２（２９ ６，１９８９を参照のこと。（±）型のバクロフェンは、我々の試験において、 コディン（ｃｏｄｅｉｎｅ）よりも明らかに（約１４から４０倍の）高い咳抑制 活性を示した。バクロフェンは次の構造式を持つ。

他者の研究によって（−）型の方がＧＡＢＡ−Ｂ受容体に対して幾分高い選択性 を持つことが示されているため、（−）型のバクロフェンが好ましい。

３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸は次の構造式を持つ。

３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸は、１９８８年５月１２日出願の欧 州特許出願第０３１９４８２号により完全に開示されており、それは本明細書中 に参考文献として加えられる。

好ましいＧＡＢＡ−Ｂ作用薬とは、ビククリン不感受性（ビククリンはＧＡＢＡ −Ａ選択的作用薬として知られる）なＧＡＢＡ受容体に結合し、またヒユーズら 、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、　５３．３７１−３８１．１９７５に記載 されるようにマウスの輸精管アッセイでの痙彎応答の阻害においてＧＡＢＡ−Ｂ 作用性を示す薬剤である。また、その論文中の第１表で、バクロフェンおよびそ の他の化合物に対する、ラット輸精管での結果が記載されテイル、ヒルラ、Ｎａ ｔｕｒｅ、　２９０．１４９−１５２．１９８１の論文を参照のこと。したがっ て、ビククリンが結合する受容体によってブロックされないＧＡＢＡ作用薬がＧ ＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬である。

上述のヒユーズらのマウス輸精管アッセイにおいては、ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用 薬は、約１００μ輩以下のＩＣ５ｏを持つことが好ましく、約５０μＭ以下であ ればさらに好ましく、約１０μＭ以下が最も好ましい。ヒルらによって記載され たラット輸精管アッセイては、（±）バクロフェンは約３＝ＭのＩＣ５，を示す 。本発明で用いられる選択的ＧＡＢＡ作用薬は、ポウエリイら、Ｂｒ、　Ｊ、　 Ｐｈａｒｍａｃ、、　７８．　１９１−２０６．　１９８３の１９２−１９３ベ ーノに記載されているラットＥｉ膜結合アッセイにおいて、ＧＡＢＡ−Ｈに対す るＧＡＢ、４−Ａ結合比（ＧＡＢＡ−Ａ結合のＩ　Ｃｓ　ｏ／　ＧＡＢＡ−Ｂ結 合のＩＣ５ｏ）が少な（とも約５０であることが好ましく、少なくとも約１００ であればより好ましく、少な（とも約２５０が最も好ましい。（−）バクロフェ ンと（＝）バクロフェンは、このアッセイにおけるＩＣ５゜ＧＡＢＡ−Ａ／ＩＣ ，。ＧＡＢＡ−Ｂ結合比がそれぞれ２３００以上、５５０以上を示した。ボウエ リイらの論文の１９９ページ、第２表を参照のこと。

咳の治療を行うために経口的、非経口的あるいは局所的に使用される場合、バク ロフェンなどのＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬は、−日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ 体重から約１００ｍｇ／にｇ体重の範囲で投与され得るが、約０．３ｍｇＡｇ体 重から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が好ましい。推奨される典型的な投与処方 は、５ｍｇ／日から５０００ｍｇ７日の経口投与であり、１０ｍｇ／日から１１ ００ｈ／日を、咳の軽減のために２から４回に分けて投与することが好ましいっ 個々の状況に応じたＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の投与量の決定は、当業の範囲内 にある。一般に、治療はその化合物の最適投与量以下の、少量の投与で開始され る。

その後、投与量はその状況下で最適な効果が得られるまで、少量ずつ増加される 。

便宜のために、もし必要であれば、１日の総投与量を分割し、１日の間にその一 部ずつを投与することもできる。ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の投与量および頻度 は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されるべき症状の程度などの要因 に鑑み、診療に当っている臨床医の判断に従って調節されるだろう。

この薬物の投与は、静脈、経口吸入、非経口、経口、皮下、筋肉内、経皮あるい はその他の認められる方法で行うことができる。本発明の化合物は、従来の投与 剤形いずれによっても投与することができる。固形の投与剤形としては、カプセ ル、錠剤、丸薬、粉末、懸濁液、溶液、力／二剤あるいは坐剤がある。非経口用 製剤としては、滅菌溶液あるいは懸濁液がある。吸入投与は、経口スプレーまた は通気法で行うことができる。従来のレザバーあるいは担体パッチタイプやそれ に類した経皮投与用具もまた、用いることができる。

上述の投与剤形によって意図された製剤および医薬組成物は、従来の薬学上許容 される賦形剤および添加剤と共に、従来の技術によって調製することができる。

こうした薬学上許容される賦形剤および添加剤には、担体、結合剤、香味剤、緩 衝剤、濃化剤、着色剤、拡散剤、懸濁剤、芳香剤、保存料、潤滑剤などが含まれ る。

本発明の方法は、バクロフェンが（±）型の化合物である、以下の方法によって 説明されるだろう。

麻酔を施していない雄のダンキン・ハートレイ・モルモット（２５０−６００ｇ ）を、透明なプレキシガラス・チャンバー内に置き、カブサイシン（３００ｕＭ ）　、クエン酸（０，５５Ｍ）あるいはそれらのビヒクルの噴霧（流速４Ｌ／分 ）に暴露する。クエン酸は０．９％の生理食塩水ビヒクルに溶解されており、カ ブサイシンは１０％エタノール、９１７％生理食塩水ビヒクルに溶解されている 。毎分噴霧される溶液の容量は約０゜４１１１である。動物はまず４分間ビヒク ルの噴霧に暴露され、次にさらに４分間のクエン酸あるいはカブサイシンの噴霧 に暴露される。咳は、チャンバー内に置かれオーディオ・モニターと記録装置に 連結されたマイクロフォンによって検出される。

咳は記録紙上に屈曲線を描き、それは後に咳の頻度を測定するために計数される 。

試験化合物は、クエン酸あるいはカブサイノン暴露前に皮下投与される。バクロ フェンのみを含む研究については、クエン酸あるいはカブサイシン１ｎ６０分前 にバクロフェンまたはビヒクルが注射される。薬剤を組み合わせて行う研究には 、バクロフェンなどの値咳剤への暴露４５分前に３−ＡＰＰＡが与えられ、続い てバクロフェンの１５分後にクエン酸またはカブサイシンが与えられる。すべて の統計資料は、対照＠（不対を一検定）との相対値で表わされる。この結果は第 １Ａ図、第１Ｂ図、第１Ｃ図および第１Ｄ図に示されており、以下で論ぜられる 。

クエン酸モデルおよびカブサイシンモデルにおける、バクロフェンのみの漸加的 な投与量に対する応答は、それぞれ第１Ａ図および第１Ｂ図に示されている。

クエン酸モデルおよびカブサイシンモデルにおける、対照、バクロフェンのみ（ １，０ｍｇ／ｋｇ、皮下）　、３−ＡＰＰＡ　（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）のみ、 および３−ＡＰＰ＾処理を先に行ったバクロフェンに対する応答は、それぞれ第 １Ｃ図および第１Ｄ図に示されている。第１Ａ図および第１Ｂ図のデータは、バ クロフェン処理１時間後にとられた値を示す。第１Ｃ図および第１Ｄ図では、デ ータ採取の４５分前に３〜ＡＰＰＡまたはビヒクルが投与された。バクロフェン または賦形剤は３−ＡＰＰＡの１５分後に投与さネコ（２，２−３，５ｋｇ）は 、ベントパルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔される。必 要に応じて、追加の麻酔剤（５ｍｇ／ｋｇ、静脈）が投与される。投薬と動脈血 圧の測定のため、カニユーレがそれぞれ大腿の静脈および動脈に装着される。気 管開口術が行われる。

呼息筋の活動筋電図（ＥＭＧｓ）は、パスマノヤンとステック（１９６２）の技 法によって、横隔膜と直腹筋に装着された２極の銀線電極を介して記録される。

ＥＭＧｓは増幅（１０００−２０００Ｘ　）され、フィルター（５００Ｈｚ−１ ０ＫＨｚ）にかけられ、オシロスコープでモニターされ、また「漏れる（Ｌｅａ ｋｙ）Ｊ　ＲＣ回路（１００ｍｓ時間定数）で積算される。これらの信号は、記 録計上に血圧と共に表示される。

咳は、柔軟性のあるカニユーレ（プローブ）で胸内気管をさぐることによって、 および上部喉頭神経（ＳＬＮ）の中心体末端を電気的刺激（２，２−１０Ｖ、　 １０ｍ５．１０Ｈｚ、１０秒連続）することによって誘起される。これらの刺激 は、咳、無呼吸、持続性呼息あるいは増太吸息（嘆息）のみを誘起する。

咳は、吸息筋と呼患筋の活動が調整されて激発することによって起こる。我々は 、咳を、横隔ｉ（吸息筋）と、それに引き続いて直ちに起こるか、同時に起きる 直腹（呼息Ｈ）での活動の激発における、対照レベルよりも少なくとも５０％強 い活動の激発と定義している。これらの基準は、無呼吸あるいは持続性呼息（吸 α激発または呼数激発をまったく行わない）および、増大吸息（呼、ｐ、筋の活 動がない）を排除する。試験化合物は、機械的（プローブ）および電気的（ＳＬ Ｎ）に誘起された咳に対する効果を見るために皮下投与される。バクロフェンの みを含む研究では、漸増的な投与量のバクロフェンあるいはビヒクルが、咳応答 を誘起する５分前に注射される。薬剤を組み合わせて行う研究では、咳を誘起す る５分前に３−ＡＰＰＡ　（３ｍｇ／ｋｇ、静脈）が与えられる。バクロフェン （０，７ｍｇ／ｋｇ、静脈）は、３−ＡＰＰ、Ａについてのデータを採取した後 に直ちに投与され、その５分後に咳が誘起される。全ての統計資料は、対照値（ 不対を一検定）との相対値で表わされる。これらの結果は第２Ａ図、第２Ｂ図、 第２Ｃ図、第２Ｄ図、第３Ａ図および第３Ｂ図に示されており、以下で論ぜられ る。

代表的な実験が、第２Ａ図から第２Ｄ図に示されている。第２Ａ図から第２Ｄ図 の上段の軌跡は、直腹（呼慝筋）の積算活動を示している。第２Ａ図から第２Ｄ 図下段の軌跡は、横隔膜（吸息筋）の積算活動を示している。第２Ａ図と第２Ｂ 図は、それぞれ機械的、電気的刺激に対する対照の咳応答を示している。第２Ｃ 図と第２Ｄ図は、０．７ｍｇ／ｋｇ、静脈にバクロフェンを与えて５分後に行わ れた、機械的刺激と電気的刺激に対する応答を示している。

第３Ａ図と第３Ｂ図では、全ての動物からのデータが示されている。データはバ クロフェンを静脈注射して５分後に採取された。

暴露当り、１０−１３回の頻度の咳を生じた。また、カブサイシンの投与はＱ、 　３ｍＭで行われ、この投与量では、！ｌ露当たり７−９回の頻度の咳を生じた 。これら投与は、一定の応答を生じ、動物によってうまく耐えられるものであっ た。より多くの投与量（クエン酸では最大２３１．カブサイシンでは最大３ｍ１ ｉ）は、動物にとって苦痛を生じた。これより低い投与量（クエン酸では０．２ Ｍまで、カブサイシンでは０．０３ｍＭまで）は安定した咳応答を生じなかった 。

ＧＡＢＡ−８作用薬であるバクロフェンはどちらのモデルにおいても、投与量依 存的に咳の頻度の低下を引き起こした（第１Ａ図、第１Ｂ図）。コディンは、ク エン酸による咳モデル（ＥＤ、。＝３Ｑｍｇ／ｋｇ）　、カブサイシンによる咳 モデル（ＥＤ、。

＝　１０ｍｇ／ｋｇ）どちらにおいても、咳の頻度を低下させた。バクロフェン は、クエン酸モデルにおいてはコディンよりも約４０倍強力であり、カブサイシ ンモデルではコディンよりも１４倍強力だった（どちらのモデルに関しても、バ クロフェンのＥＤ５．は約０．７ｍｇ／ｋｇである）。これらのバクロフェンの 効果は、ＧＡＢＡ−Ｂ作用薬である３−アミノプロピルホスフィン酸（３−ＡＰ ＰＡ、第１Ｃ図、第１Ｄ図）による前処理によって減衰された。３−ＡＰＰＡは 既知のＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト（拮抗薬）である（ケール、Ｄ、　１．　Ｂ 、、Ｊオンゾ、Ｇ、＾、Ｒ，ジョンストンおよびＲ，Ｈブラガー、ＧＡＢＡ−Ｂ −ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｂａｃｌｏｆ ｅｎ　ｉｎ　ｒａｔ　１ｓｏｌａｔｅｄ　ｎｅｏｃ盾窒狽奄モ≠戟@５ ｌｉｃｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ：ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｂｙ　ｐｈｏｓ ｐｈｏｎｏ−ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ＧＡＢＡ、　Ｂｒ≠奄氏@Ｒｅｓ。

から７回の咳を再現性良く生起させた。胸内気管を探ることによって誘引された 咳反応の間の横隔膜および直腹筋の積算活動の変化の例が、第２Ａ図に示されて いる。咳反応エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）は、基底電流に対してこれらの筋肉 の活動に咳と同様なものであった（第２Ｂ図）。しかし、エピソードごとに生起 される咳の回数はそれほど多くはなかった（試行当り３から５回）。

第２図もまた、機械的および電気的に誘起された咳反応におけるバクロフェンの 効果を示している。機械的刺激（第２Ａ図　対照、第２Ｃ図　バクロフェン投い ずれのタイプの刺激によって生起された咳に対するバクロフェンの阻害効果も投 与量依存的であった（第３Ａ図、第３Ｂ図）。

ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬であるバクロフェンは、クエン酸による咳モデル、カ ブサイシンによる咳モデルおよびネコにおける咳モデルにおいて投与量依存的に 咳を減少させる。３−ＡＰＰＡがこのこの応答を減衰させるため、これらの結果 はＧＡＢＡ−Ｂ受容体が化学的、機械的、ならびに電気的に誘起された咳を阻害 することができることを強く指示している。さらに、咳はモルモットおよびネコ どちらにおいても阻害されたため、ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬であるバタロフェ ンの鎮咳活性は多数の哺乳動物種に適用できる。

以下の処方は、本発明の組成物の投与剤形のいくつかを例示したものである。

それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は、バクロフニンを示している。

しかし、この化合物は、同等の効果を持つ量の他のＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬に よって！き換えることができる。

番号　成分　ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤 １、　活性化合物　５　２０ ２、　ラクトース、米国薬局方（ＵＳＰ）　１２２　１１３３、　コーン・スタ ーチ、食品用銘柄　３０　４０精製水中１０％ペーストとして ４、　コーン・スターチ、食品用銘柄　４５　４０５、　ステアリン酸マグネシ ウム　３７合計　２０５　２２０ 番号１と番号２の品物を、１０から１５分間、適当なミキサーで混合する。番号 ３の品物と共にこの混合物を粒状にする。もし必要であれば、この湿った顆粒を 粗いスクリーン（たとえば、１７４′、０．６３ｃｍ）を通して製粉する。湿っ た顆粒を乾燥する。必要であれば乾燥した顆粒をスクリーンにかけ、番号４の品 物と混ぜ合わせて１０分から１５５分間混する。番号５の品物を加え、１分から ３分間混合する。この混合物を圧縮して適当な大きさとし、適当な錠剤製造機で 重さをはかる。

本発明は上述の特定の態様と共に記載されているが、それらの多くの代替、修飾 、変法が当業者にとって明白であろう。こうした全ての代替、修飾、変法は、本 発明の精神および範囲内に含まれることを意図するものである。

雷Ｓ＠督 要約書 咳治療のためのバルコフエン等のＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬の使用が開示されて いる。

手続補正書 平成４年７月；ｆ日 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９０１０７２９０ ２、発明の名称 鎮咳剤としてのＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬３、補正をする者 事件との関係　特許ａ願人 住所 名　称　シェリング・コーポレーション５、補正の対象 明細書 請求の範囲 （別紙） （１、発明の名称を「鎮咳剤としてのＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬」に補正する。

（２）請求の範囲を下記の通り補正する。

ｒｌ、ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬を含む、咳治療用医薬組成物。

２、ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬が、約０．　１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋ ｇの単位投与量で医薬組成物中に存在する、請求の範囲第１項に記載の医薬組成 物。

３．０ＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬がバクロフェンである、請求の範囲第１項に記載 の医薬組成物。

４、バクロフェンが、約０．３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの単位投与量で 医薬組成物中に存在する、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。」以上 国際調査報告 一ド１−−＾−−＾”’−”’　ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０７２ＱＯ＋＋１督１１ ＋１＃ＩＩＩＩ醪＾”””””ＰＣＴ／［ＪＳ９０１０７２９０

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．鎮咳効果を誘引するために用いる、医薬組成物の調製のためのＧＡＢＡ−Ｂ 選択的作用薬の使用。
2. ２．ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ の単位投与量で医薬組成物中に存在する、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．ＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬がバクロフェンである、請求の範囲第１項に記載 の方法。
4. ４．バクロフェンが、約０．３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの単位投与量で 医薬組成物中に存在する、請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．鎮咳有効量のＧＡＢＡ−Ｂ選択的作用薬を哺乳動物へ投与することを含む、 該哺乳動物における咳治療方法。