CN1980672B - 用于抑制血管生成的咔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

根据本发明鉴别出后转录地抑制VEGF表达的化合物，并提供它们的使用方法。在本发明的一个方面，这些化合物用于抑制VEGF的产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。在本发明的另一个方面，提供使用本发明化合物抑制VEGF产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性的方法。

Description

用于抑制血管生成的咔啉衍生物
相关申请的相互参考
本发明要求于2004年3月15日提交的第60/552,725号美国临时专利申请的优先权，该申请引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于抑制血管发生的方法和化合物。更具体而言，本发明涉及用于抑制血管发生的方法和化合物。
发明背景
异常血管发生在许多疾病的发病机理中起到关键作用，所述疾病包括恶性的、缺血性的、炎性和免疫性病症(Carmeliet，Nat.Med.，P(6)：653-60(2003)，Ferrara，Semin.Oncol，29(6 Suppl 16)：10-4(2002))。这些疾病中最著名的是癌症、渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病(DR)，其中最后两种在美国是失明的主要原因(Witmer等人，Prog.Retin Eye Res.，22(1)：1-29(2003)，Clark等人，Nat.Rev.Drug Discovery，2：448-459(2003))。在过去的十年期间，我们对血管发生的分子基础的理解已经相当成熟。刺激血管发生的许多细胞因子和生长因子，诸如VEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNF-α、G-CSF已经被确认(Ferrara等人，Nat.Med.，5(12)：1359-64(1999)，Kerbel等人，Nat.Rev.Cancer，2(10)：727-39(2002)，Rofstad等人，CancerRes.，60(17)：4932-8(2000))。在这些生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)在血管发生中起到重要作用(Ferrara，Semin.Oncol，29(6 Suppl 16)：10-4(2002))。
VEGF，也称为VEGF-A，最初被识别是因为它诱发血管渗透性和促进血管内皮细胞增殖的能力(Leung等人，Science，246：1306-1309(1989)，Plouet等人，EMBO J，5：3801-3806(1989)，Connolly等人，J.Biol.Chem.，2(54：20017-20024(1989))。VEGF是由单独的基因编码，所述基因通过选择剪切引起四种同工型(Tischer等人，J.Biol.Chem.，2＜55：11947-11954(1991))。所有四种同工型共有相同显著长的和GC富集的5’-UTR，以及包括多个RNA稳定性决定子的3’-UTR。受体VEGFR-2(还称为KDR或Flk-1)和VEGFR-1(以前称为Flt1)识别二聚形式的VEGF(Ortega等人，Front.Biosci.，4：D141-52(1999)，Sato等人，Annals of New York Academy ofScience，902：201-207，(2000))。高度特异性的VEGFR-2受体在内皮细胞上被表达。结合VEGFR-2受体的VEGF激活受体的酪氨酸激酶活性，导致内皮细胞增殖、分化和原始血管形成(primitive vessel formation)(Shalaby等人，Nature，376：62-66，(1995))。VEGFR-1通过充当诱饵或通过VEGFR-2抑制信号传导通路来抑制内细胞生长(Fong等人，Nature，376：66-70(1995))。
三十多年前，有人建议抑制肿瘤血管生长可以是一种治疗癌症的有效方法(Folkman，N.Engl.J.Med.，255(21)：1182-6(1971))。VEGF和它的受体已经被证明在肿瘤血管生长中具有重要作用，尤其是肿瘤生长的早期阶段(Hanahan等人.，Cell，#6：353-364，(1996))。确实，增加的VEGF表达水平已经与主要肿瘤组织中的微血管密度相关联(Gasparini等人，J.Natl.CancerInst.，89：139-147(1997))。此外，增加的VEGF转录水平在实际上所有的常见实体肿瘤中被发现(Ferrara等人，Endocr.Rev.，18：4-25，(1997))。通常，携带肿瘤的患者与那些没有肿瘤的个体相比具有更高水平的VEGF，而且血清/血浆中的高VEGF水平与差的预后相关联(Dirix等人，Br.J.Cancer，76：238-243(1997))。与VEGF在肿瘤血管发生中的作用相一致，VEGF无效(NULL)的胚胎干细胞表明在裸鼠中形成肿瘤的能力显著降低(Carmeliet等人.，Nature，550：435-439(1996))。使用在植入裸鼠中的人异种移植物中的抗VEGF的特异性抗体，由此证明在肿瘤发生中涉及VEGF的直接证据(Kim等人，Nature，562：841-844(1993)，Hichlin等人，Drug DiscoveryToday，6：517-528(2001))。在这些研究中，肿瘤生长的抑制与抗体处理的肿瘤中的血管形成减少正向相关。随后的使用可溶性受体的实验证实了VEGF活性在肿瘤生长中的重要性(Lin等人，Cell Growth Differ.，9(1)：49-58(1998))，并证明了由特异性抗体处理的VEGF的失活直接导致肿瘤相关的新血管形成的近似完全的抑制(Borgstrom等人，Prostate，55：1-10(1998)，Yuan等人.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：14765-14770(1996))。
在渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病中，临床前的实验和临床试验已经证明VEGF的过量产生对于异常的视网膜的或脉络膜的新血管形成是关键的(综述见：Witmer等人，Prog.Retin Eye Res.，22(1)：1-29(2003))。证据已经证明在罹患诸如糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性的疾病的患者中眼内VEGF水平与活性视网膜/脉络膜的新血管形成(CNV)强烈相关(Funatsu等人.，Am.J.Ophthalmol，755(4)：537-43(2002)，Lip等人，Ophthalmology，108(4)：705-\0(2001))。此外，使用转基因鼠的研究表明在视网膜色素上皮细胞或感光受体细胞中的VEGF的过度表达导致脉络膜的或视网膜的新血管形成(Schwesinger等人，Am.J.Pathol，158(3)：1161-72(2001)，Ohno-Matsui等人，Am.J.Pathol，160(2)：711-9(2002))。在最近研究中已证实，抑制抗体、可溶性受体、受体拮抗剂、或siRNA在动物模型和临床中对于减少VEGF介导的血管形成是有效的(Eyetech Study Group，22(2)：143-52(2002)，Krzystolik等人，Arch.Ophthalmol，720(3)：338-46(2002)，Shen等人，Lab Invest.，S2(2)：167-82(2002)，Honda等人，GeneTher.，7(11)：978-85(2000)，Saishin等人，J.Cell Physiol，795(2)：241-8(2003))。
VEGF的表达是通过许多因子和试剂调节的，包括细胞因子、生长因子、类固醇激素和化学品，以及调节诸如ras或肿瘤抑制物基因VHL等的致癌基因活性的突变(Maxwell等人，Nature，399：271-275(1999)，Rak等人，Cancer Res.，60：490-498(2000))。然而，低氧是对调节VEGF表达的最显著的生理信号。低氧通过增加VEGF转录的转录速率和稳定性而导致VEGF表达的增强(Ikeda等人，J.Biol Chem.270：19761-19766(1995)，Stein等人，MoI Cell.Biol.75：3112-3119(1998)，Levy等人，J.Biol.Chem.277：2746-2753(1996))。低氧诱导因子1α(HIF-1α)是转录因子，其通过结合位于VEGF启动子中的低氧效应元件(HRE)而增加经受低氧的细胞中的VEGF基因表达(Liu等人，Circ.Res.，77：638-643(1995)，Semenza，Annu.Rev.Cell Dev.Biol，5：551-578(1999))。作为因子结合到3’-UTR中元件的后果，VEGF mRNA的稳定性也被显著增加(Goldberg等人，J.Biol Cell J.Biol.Chem.，277(16)：13635-40(2002))。此外，VEGF转录的翻译起始被特有地调节。在低氧条件下，由帽依赖性的翻译起始步骤介导的大多数细胞转录的翻译被大大削弱(Kraggerud等人，Anticancer Res.，75：683-686 (1995))。但是，VEGF mRNA翻译的起始在低氧的条件下是特有的，在所述条件下它通过VEGF 5’UTR内的内核糖体进入位点(IRES)而被介导(Stein等人，MoI Cell Biol.75：3112-3119(1998)，Levy等人，J.Biol Chem.277：2746-2753(1996)，Huez等人，MoI.Cell.Biol，75：6178-6190(1998)，Akiri等人，Oncogene，77：227-236(1998))。
有大量的试验证据表明肿瘤生长可以通过阻止新血管形成而被抑制(Lin等人，Cell Growth Differ.，P(1)：49-58(1998)，Zhu等人，Invest.NewDrugs，77：195-212(1999))。肿瘤血管通常是不成熟的并不断经历重新塑造(Carmeliet，Nat.Med，P(6)：653-60(2003)，Carmeliet等人，Nature，407：249-257(2000))。活跃的和异常的血管发生是前血管生成性(proangiogenic)和抗血管生成性(anti-angiogenic)因子的正常平衡中断的结果，所述因子包括各种细胞因子、生长因子和类固醇类激素。尽管调节肿瘤血管发生的复杂性，积累的证据证明靶向单个前血管生成性因子可以足以抑制肿瘤血管发生并抑制肿瘤生长(Kim等人，Nature，562：841-844(1993)，Millauer等人，Nature，357：576-579(1994)，Fong等人，Cancer Res.，59：99-106(1999))。在许多血管发生靶中，VEGF及其受体是最引人注目的(Carmeliet，Nat.Med.，9(6)：653-60(2003)，Ortega等人.，Front.Biosci.，4：D141-52(1999))。如上所述，以特异性的靶向VEGF的单克隆抗体处理抑制植入裸鼠中的人异种移植物中的肿瘤生长。因此，设计为抑制VEGF信号传导的各种方法已经在肿瘤模型中被测试并已经被证明在宽范围的肿瘤细胞系中是高度有效的，所述细胞系包括癌、肉瘤和神经胶质瘤(Ferrara等人，Endocr.Rev.，18：4-25，1997)，Kim等人，Nature，362：841-844(1993)，Millauer等人，Nature，367：516-579(1994)，Fong等人，Cancer Res.，59：99-106(1999)，Geng等人，Cancer Res.，67：2413-2419(2001))。此外，用VEGF抗体抑制VEGF在充分发育的啮齿类和灵长类中不导致显著的副作用(Ryan等人，Toxicol Pathol，27：78-86(1999)，Ferrara等人，Nat.Med.，4：336-340(1998))。总之，这些结果显示VEGF是用于研发肿瘤疗法的有效靶。确实，许多临床试验正在使用VEGF抑制剂进行(Matter，DrugDiscovery Today，6：1005-1024(2001)，Hichlin等人，Drug Discovery Today，6：517-528(2001))。
虽然在渗出性的与年龄相关的黄斑变性的病理学中涉及几种前血管生 成性因子，但VEGF呈现为在发病机理和这种疾病的发展中是最关键的(Witmer等人，Prog.Retin Eye Res.，22(1)：1-29(2003)，Holash等人，Science，284：1994-1998(1999))。来自初期临床实验和临床试验的数据已经证明，单独阻断VEGF可以充分地减轻或稳定化疾病的进程(Eyetech StudyGroup，22(2)：143-52(2002)，Krzystolik等人，Arch.Ophthalmol，720(3)：338-46(2002)，Shen等人，Lab Invest，82(2)：167-82(2002)，Honda等人，Gene Ther.，7(11)：978-85(2000)，Saishin等人，J.Cell Physiol，795(2)：241-8(2003))。例如，用特异性酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGFR信号传导足以完全阻止鼠视网膜病早熟模型中的视网膜新血管形成(Ozaki H，Seo MS，Ozaki等人，Am.J.Pathol，756(2)：697-707(2000))。此外，最近已经证明抗鼠VEGF的小干扰RNAs(siRNA)在鼠模型中的激光凝固法之后显著抑制眼新血管形成(Reich等人，MoI.Vis.30；9：210-6(2003))。这些结果表明VEGF表达的选择性抑制是可完成的并提供了这种方法用于治疗诸如渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病等眼新血管化疾病的证实。
三种方法已经被用于抑制VEGF活性，包括(1)使用特异性抗体、可溶性VEGF受体或抗VEGF/VEGFR交互作用的适体寡核苷酸(aptameroligos)抑制VEGF活性(Kim等人，Nature，552：841-844(1993)，Lin等人，Cell Growth Differ.，P(1)：49-58(1998)，Borgstrom等人，Prostate，55：1-10(1998)，Zhu等人，Invest.New Drugs，77：195-212(1999)，Millauer等人，Nature，367：576-579(1994)，Asano等人，Jpn.J.Cancer Res.，P0(1)：93-100(1999)，Brekken等人，Cancer Res.，60(18)：5117-24(2000))；(2)用特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGFR介导的信号传导(Fong等人，Cancer Res.，5P：99-106(1999)，Wedge等人，Cancer Res.，60(4)：970-5(2000)，Laird等人，Cancer Res.，60(15)：4152-60(2000))；以及(3)使用反义链(antisense)、siRNA或核酶抑制VEGF/VEGFR的表达(Reich等人，MoIVis.50；9：210-6(2003)，Parry等人，Nucleic Acids Res.，27：2569-2577(1999)，Ellis等人，Surgery，720：871-878(1996)，Filleur等人，Cancer Res.，65(14)：3919-22(2003))。虽然所有这些方法显示体内血管发生的显著抑制，但它们都具有显著的局限性。例如，治疗蛋白质(抗体和可溶性受体)或寡核苷酸(反义链、siRNA或核酶)是渗透性差的大分子，它们通常需要非胃肠道注射给药并且生产昂贵。在治疗慢性眼新血管形成时，由于潜在 的并发症如视网膜分离和程序相关的感染，多个注射剂可能是不切实际的。此外，酪氨酸激酶抑制剂具有有限的特异性的潜力。VEGF在正常的眼睛和其它组织中组成性地低水平表达，因此通过全身的抗体或酪氨酸激酶给药而完全抑制VEGF功能可能是有害的，尤其是对于AMD和RD的患者，他们中的许多人也是高血压患者(Giles等人，Cancer，97(8)：1920-8(2003)，Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，278(15)：12605-8(2003)，Bergsland等人，American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting，20-23May，2000，New Orleans，LA，USA，Abstract 939)，DeVore等人，American Societyof Clinical Oncology 36th Annual Meeting，20-23May，2000，New Orleans，LA，USA，Abstract 1896)。
因此，仍存在一种对于发展、表征以及优化用于新的抗血管发生药物的开发的主要大分子的需要。因此，本发明的一个目的是提供这样的化合物。
在此涉及的所有文件引入本申请作为参考，好像它们已在本文中充分描述。
发明内容
根据本发明已经鉴别了后转录地抑制VEGF表达的化合物，并提供了它们的使用方法。
本发明一方面提供式(I)、(II)和(III)的化合物，包括式(I-a)到(I-l)的化合物，它们可用于抑制VEGF产生、抑制血管发生和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。
本发明另一方面提供使用此处描述的化合物抑制VEGF产生、抑制血管发生和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其他与慢性炎症有关的疾病和病症、肥胖症或渗出性黄斑变性的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于抑制VEGF产生的方法，其包括对有此需要的患者给药VEGF表达抑制量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于抑制血管发生的方法，其包括对有此需要的患者给药抗血管生成量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、 类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和病症、肥胖症、或渗出性黄斑变性的方法，其包括对有此需要的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明的这些和其它方面在参考以下优选实施方式和详细描述后将更加清楚地被理解。
附图说明
图1：图1说明了用本发明的某个化合物对VEGF表达的抑制。
图2：图2说明了磷酸二酯酶5(PDE-5)活性不受本发明某些化合物的影响。
具体实施方式
作为血管生成的关键因子的血管内皮生长因子(VEGF)的异常上调是疾病状态的发病机理的重要贡献者，所述疾病状态例如是癌症、糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和失调、肥胖症、或渗出性黄斑变性。根据本发明，后转录地抑制VEGF表达的化合物已经被证实，并提供它们的使用方法。本发明的化合物具有用于抑制VEGF表达的纳摩尔(nanomolar)到亚纳摩尔(sub-nanomolar)活性。
A、本发明的化合物
在本发明的一个方面，所提供的化合物可以用于抑制VEGF的产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病变或渗出性黄斑变性。在某些实施方案中，本发明的化合物特异性地抑制VEGF产生，然而在其它的实施方案中，本发明的化合物抑制VEGF表达以及诸如FGF-2等的其它血管发生因子的表达。在这点上，泛血管生成性(pan-angiogenic)的抑制剂在抑制肿瘤生长的方法中可以是优选，然而VEGF特异性抑制剂对于眼新血管形成疾病可以是优选的(Eyetech Study Group，22(2)：143-52(2002))。
本发明的化合物普遍含有一或多个手性中心，并可作为消旋的混合物(R/S)或对映异构纯的组合物存在。在对映异构纯的组合物中，这些化合物 可作为(R)或(S)异构体存在(当存在手性中心时)。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是(S)异构体，并可作为仅含有(S)异构体的对映异构纯的组合物存在。如本领域的技术人员将理解的，当存在超过一个的手性中心时，本发明的化合物可作为(R，R)、(R，S)、(S，R)、(S，S)等异构体存在。优选的化合物包括(S，S)和(S，R)异构体。
如用于此处的，“对映异构纯的”指基本由单一的异构体组成的组合物，优选由90％、92％、95％、98％、99％或100％的单一异构体组成的组合物。
本发明用于抑制VEGF产生的优选化合物包括那些如下式(I)所示的，
Figure S05814943920061115D000081
其中：
X是氢；C1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；羟基；卤素；C1至C5烷氧基，任选地被C6至C10芳基取代；
A是C或N；
B是C或N，但条件是：至少A或B之一为N，且当A为N时，B为C；
R1是羟基；C1至C8烷基，任选地被烷硫基、5至10元杂芳基、任选地被至少一个独立选择的R0基团所取代的C6至C10芳基取代；C2至C8烯基；C2至C8炔基；3至12元杂环基团，其中该杂环基团任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；5至12元杂芳基，其中该杂芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；或C6至C10芳基，任选地被至少一个独立选择的R0基团取代；
R0是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或3至10元杂环取代；氨基，其中该氨基任选地被C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地被-C(O)O-Rn取代的3 至10元杂环基团取代；-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷基基团取代，其中C1至C4烷基基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、或5至10元杂环基团取代；-C(O)-Rn基团；或-ORa基团；
Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C(O)O-Rb基团；-C(O)-NH-Rb；C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、C1至C4 烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6至C10芳基、3至12元杂环、或5至12元杂芳基取代，此外其中该烷氨基任选地被羟基、C1至C4烷氧基、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，此外其中该乙酰胺任选地被C1至C4烷氧基、磺酰基、或烷基磺酰基取代，此外其中该杂环基团任选地被C1至C4烷基取代，后者任选被羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、或氧代基团取代；
Rb是羟基；氨基；烷氨基，其中该烷氨基任选地被羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、3至12元杂环取代，该3至12元杂环任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代、-C(O)O-Rn、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C6至C10 芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或C1至C4烷氧基取代；5至12元杂芳基；3至12元杂环基团，其中该杂环任选地被至少一个独立选择的乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地被羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或烷氨基取代的C1至C6烷基取代；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、C6至C10芳基、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代，或-C(O)O-Rn基团取代；
R2是氢；羟基；5至10元杂芳基团；C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或C6 至C10芳基取代；-C(O)-Rc基团；-C(O)O-Rd基团；-C(O)-N(RdRd)基团；-C(S)-N(RdRd)基团；-C(S)O-Re基团；-S(O2)-Re基团；-C(NRe)-S-Re基团；或-C(S)-S-Rf基团；
Rc是氢；氨基，其中该氨基任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷 基或C6至C10芳基取代；C6至C10芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、卤代烷基、羟基、C1至C4烷氧基、或C1至C6烷基取代；-C(O)-Rn；5至6元杂环，其中该杂环任选地被-C(O)-Rn基团取代；5至6元杂芳基；噻唑氨基基团；C1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至C10芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基、或氨基基团取代，该氨基基团任选地被-C(O)O-Rn基团取代；
Rd独立地是氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；C6至C10芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)O-Re、或-ORe取代；或C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至C10芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、或羟基取代，其中C6至C10芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或卤代烷基取代；
Re是氢；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；或C6至C10芳基，其中该芳基基团任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；
Rf是C1至C6烷基，任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、C6至C10芳基、或-C(O)-Rn基团取代，其中该烷氧基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基取代且该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、或C1至C6烷基取代；
Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基；
R3是氢或-C(O)-Rg；
Rg是羟基；氨基，其中该氨基任选地被C6至C10环烷基或5至10元杂芳基取代；或5至10元杂环基团，其中该杂环基团任选地被-C(O)-Rn 基团取代；及
n为0、1、2或3。
对于本领域技术人员显而易见的是，式(I)的化合物包括至少一个立构中心(如：在R1取代基处)，并可作为外消旋混合物或作为对映异构纯的组合物存在。在一个优选的实施方案中，在对映异构纯的组合物中，式(I)的化合物为(S)异构体。
如本文所使用的，术语“烷基”通常指直链、支链或环状饱和烃基， 其包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基、环己基、n-庚基、辛基、n-辛基等。在一些实施方案中，烷基取代基可以包括C1到C8、C1到C6、C1到C4烷基。烷基可以任选地被一个或更多个卤素或烷氧基取代。例如，烷基可以是卤代烷基、二卤代烷基或三卤代烷基。
如本文所使用的，“烯基”通常指线性、支链或环状的烯烃基，其具有一个或更多碳-碳双键，诸如C2到C8和C2到C6烯基，包括3-丙烯基。
如本文使用的，“烯基”通常指线性、支链或环状的炔烃基，其具有一个或更多碳-碳叁键，诸如C2到C8和C2到C6炔基，包括己-3-炔。
如本文使用的，“芳基”指环状芳香环结构，包括在芳基范围内的是具有从五到二十个碳原子的芳香环。芳环结构包括具有一个或更多个环结构的化合物，诸如单、二、或三环化合物。芳基的例子包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)、菲基(即菲)、和萘基(萘)环结构。在某些实施方式中，芳基可以任选地被取代。
如本文所使用的，“杂芳基”指环中的一个或更多个的原子-杂原子是一个非碳原子的元素的环状芳香环结构。杂原子通常是O、S或N原子。包含在杂芳基范围内，并独立可选择的是O、N和S杂芳环结构。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，诸如单、二、或三环化合物。在一些实施方案中，杂芳基可以是选自含有一个或更多个杂原子、两个或更多个杂原子、三个或更多个杂原子、或四个或更多个杂原子的杂芳基。杂芳环结构可以选自含有五个或更多个原子、六个或更多个原子、或八个或更多个原子的那些环。杂芳环结构的例子包括：吖啶、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢-色烯-4-酮基、1，3-二嗪、1，2-二嗪、1，2-二唑、1，4-二氮杂萘、呋喃、呋咱(furazan)、咪唑、吲哚、异噁唑、异喹啉、异噻唑、异吲哚、噁唑、嘌呤、哒嗪、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、噻唑、噻吩、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、四唑和喹唑啉。在某些实施方案中，杂芳基可以任选被取代。
如本文所使用的，“杂环”指环中的一个或更多个原子-杂环原子是一个非碳原子的元素环状结构的。杂原子通常是O、S或N原子。包含在杂环范围内，并独立可选择的是O、N和S杂环结构。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，诸如单、二、或三环化合物。在一些实施方案中，所述杂环基团可以选自含有一个或更多个杂原子、两个或更多个杂原子、三个或更多个杂原子、或四个或更多个杂原子的杂环基团。杂环基团的例子包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基或四氢硫代吡喃基等。在某些实施方式中，杂环可以选择性的被取代。
如本文所使用的，“烷酰基”通常指带有-C-(O)-R结构的基团。在某些实施方案中，R可以是氢、烷基、4-吗啉基、或噻唑氨基。
如用于本文的，“烷氧基”通常指带有-O-R结构的基团。在某些实施方式中，R可以是烷基，如C1到C5烷基。
用于本发明的目的，卤素取代基可以独立的选自诸如氟、氯、溴、碘和砹的卤素。
在某些优选的实施方案中，X可以是氢、甲氧基、羟基、苯甲酸基或卤素，优选溴和氯。在其他实施方案中，X可优选地为C1至C4烷基或卤代烷基。
R1可优选地为C6至C8芳基，任选地被至少一个R0基团取代。R0优选为甲氧基、苯甲酸基、C1至C6烷基、5至6元杂芳基(例如呋喃基或咪唑基)、氰基、硝基、三氟甲基或卤素，更优选是甲氧基、苯甲酸基、异丁基或卤素，且更加优选是甲氧基、异丁基、溴或氯。任选地，R1可为5至10元杂芳基或3至12元杂环，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基、二氢色烯-4-酮基、1H-吲哚基、或苯并间二氧杂环戊烯基团。
R2可优选为-CH2-呋喃基、嘧啶基、或-C(O)O-Rd基团。Rd优选为任选地至少被一个卤素取代的C1至C6烷基、或任选地至少被一个甲基、甲氧基或卤素取代的C5至C6芳基。
优选的R1取代基也包括下列基团，*处表示与咔啉骨架分子连接的键。
Figure DEST_PATH_S05814943920071018D000021
Figure S05814943920061115D000141
其他优选的R1取代基包括下列基团，*处表示与咔啉骨架分子连接的键。
Figure S05814943920061115D000151
Figure S05814943920061115D000161
Figure S05814943920061115D000171
Figure S05814943920061115D000181
优选的R2取代基也包括下列基团，*处表示与咔啉骨架分子连接的键。
Figure S05814943920061115D000182
Figure S05814943920061115D000201
其他优选的R2取代基包括下列基团，*处表示与咔啉骨架分子连接的键。
Figure S05814943920061115D000202
Figure S05814943920061115D000211
Figure S05814943920061115D000221
优选的R3取代基包括下列的基团，*处表示与咔啉骨架分子连接的键。
Figure S05814943920061115D000222
式(I)中的一组优选的化合物包括如下所示的式(I-a)的那些化合物，
Figure S05814943920061115D000223
其中X、R1及R2如关于式(I)和上述优选的实施方案所述的定义。
式(I)中的另一组优选的化合物包括如下所示的式(I-b)的那些化合物，
其中：
X为卤素；
R2同上关于式(I)所述的；
R0同上关于式(I)所述的；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3。
式(I)中的其他组优选的化合物包括下列的。
可理解的是，式(I-c)至式(I-i)的化合物中的取代基X以及R1、Rc、Rd 和Re为如式(I)所定义的。
在其他实施方案中，用于抑制VEGF产生的本发明的优选化合物包括那些如下所述式(I-i)至式(I-l)的化合物。在式(I-j)至式(I-l)的实施方案中， X、R1、R2、R3等取代基如式(I)及式(I-a)至式(I-i)所定义。
Figure DEST_PATH_S05814943920071018D000031
此处描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、多晶型物、外消旋物及立体异构体也被包括在本发明的范围内。
在本发明的另一个方面，可用于抑制VEGF产生的本发明的优选化合物包括如下所示的式(I-1)的那些化合物，
其中：
X为氢；羟基；卤素；C1-C4烷基；C1-C5烷氧基，任选地被C6至C8 芳基取代；
R1为羟基；C1至C8烷基，任选地被C6至C8芳基取代，其中该C6至C8芳基任选地被至少一个R0基团取代；杂环基团；及C6至C8芳基，任选地被至少一个R0基团取代；
R0为卤素；C1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；氰基；硝基；氨基；氨烷基；乙酰胺基；咪唑基；或ORa；
Ra为氢；C1至C6烷基，任选地被杂环或C6至C8芳基取代；或-C(O)O-Rb；
Rb为C1至C4烷基；
R2为氢；羟基；杂芳基；C1至C8烷基，任选地被烷氧基、羟基、杂芳基、或C6至C8芳基取代；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)NH-Rd基； -C(S)NH-Rd基；-S(O2)-Re基；或(1S)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯；
Rc为氢；4-吗啉基；噻唑氨基；哌嗪基，任选地被-C(O)CH3基团取代；C1至C6烷基，任选地被卤素、烷氧基或羟基取代；
Rd为氢；苄基；C1至C8烷基，任选地被卤素或烷氧基取代；C6至C8 芳基，任选地被至少一个卤素、C1至C5烷基、-C(O)ORe或ORe取代；
Re是氢；C1至C6烷基，任选地被至少一个卤素或烷氧基取代；或C6 至C8芳基；以及
n为0、1、2或3。
在另一实施方案中，提供式(II)或(III)的化合物。
其中R1与R2如上述式(I)所定义。
为了本发明的目的，式(I)、(II)及(III)，在包括式(I-a)至(I-k)的分子引入包含X、R1、R2、R0、Ra、Rb、Rc、Rd及Re的一或多个官能团，出现在所公开的任何位置上的各个官能团可以被独立地选择，以及可以适当地被独立取代。此外，如果更通用的取代基被列出用于本发明分子中的任何位置，应该理解的是，该更通用的取代基可以被更具体的取代基替代，并且所得到的分子是在本发明分子范围内的。
本发明优选的化合物包括以下化合物。
Figure S05814943920061115D000261
Figure S05814943920061115D000311
Figure S05814943920061115D000331
Figure S05814943920061115D000341
Figure S05814943920061115D000371
Figure S05814943920061115D000381
Figure S05814943920061115D000391
Figure S05814943920061115D000421
Figure S05814943920061115D000451
Figure S05814943920061115D000461
Figure S05814943920061115D000521
Figure S05814943920061115D000531
Figure S05814943920061115D000571
Figure S05814943920061115D000601
Figure S05814943920061115D000621
Figure S05814943920061115D000641
Figure DEST_PATH_S05814943920071018D000041
Figure S05814943920061115D000711
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Figure S05814943920061115D000751
Figure S05814943920061115D000761
Figure S05814943920061115D000781
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Figure S05814943920061115D000811
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Figure S05814943920061115D000871
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Figure S05814943920061115D000911
Figure S05814943920061115D000921
Figure S05814943920061115D000951
Figure S05814943920061115D000971
在某些实施方案中，优选的化合物包括那些于实施例2中描述的VEGFELISA(酶联免疫吸附测定)中具有低于约2μM，较优选约2μM至约0.04μM(200nM至约40nM)，更优选约0.04μM至约0.008μM(40nM至约8nM)，且还要优选低于约0.008μM(＜8nM)的EC50的化合物。特别优选的化合物是第2、4、5、7、8、10、11、12、17、23、25、81、102、112、140、328、329、330、331、332、355、816、817、818、823、824、825、830、831、832、837、838、841、842、843号化合物及其区域异构体。在一个实施方案中，本发明优选的化合物形成一种外消旋混合物，而在另一个实施方案中，在对映异构纯的组合物中，本发明的化合物为(R)、(S)、(R，R)、(S，S)、(R，S)、(S，R)异构体。更优选地，在一对映异构纯的组合物中，本发明的化合物为(S)异构体。
上述列出的化合物仅为了提供可用于本发明方法中的例子。在本公开的基础上，本领域技术人员将认识到，被包括在当前要求的发明范围内的其他化合物将用于此处所述的方法。
B、本发明化合物的制备
本发明的化合物可按本领域已知的任何方式进行制备。例如，本发明的化合物可根据下列通用路线制备。更具体而言，路线I可用于制备式I的化合物。在结合路线I，当R2是-CH2-糠醛基团时，可采用路线Ia。或者，对于R2为氢或羟基的不对称合成时，可使用路线Ib。
路线I
路线Ia
路线Ib
Figure S05814943920061115D001001
路线II可用于制备式I-h的化合物。
路线II
Figure S05814943920061115D001002
路线IIIa或IIIb可用于制备式I-i的化合物
路线IIIa
Figure S05814943920061115D001003
参考：Chem.Pharm.Bull.1987，4700。
路线IIIb
参考：Magid Abou-Gharbia等人，J. Med.Chem.1987，30，1818。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可使用本领域已知的任何方法拆分成对映异构纯的组合物。例如，通过对映异构体混合物的直接结晶、通过形成对映异构体的非对映体的盐、通过形成非对映体和分离、或通过酶法拆分，本发明的化合物可进行拆分。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可按类似于路线IV中所示的方式通过结晶进行拆分，例如，用N-乙酰基-L-苯基丙氨酸得到(S)异构体，或用N-乙酰基-D-苯基丙氨酸得到(R)异构体。
路线IV
Figure S05814943920061115D001012
在某些实施方案中，路线I之用于制备式(I)的优选化合物的示例性方法包括形成游离胺Pictet-Spengler反应产物/中间体，如以下步骤-I所述的。
步骤-I
在一个实施方案中，步骤-I可包括向5-取代色胺HCl(I)在0.1N硫酸中的悬浮液内加入所需要的醛(II)。。接着，该溶液可在一密闭的反应器中在约110℃-120℃搅拌直至该反应充分完成，如经过约15分钟至约20小时。反应完成后，该反应混合物可被冷至室温并可过滤沉淀出的盐。接着，滤渣可用***、EtOAc或DCM与DMF的混合物洗涤，并干燥得到作为酸式盐的产物(III)。可选择地，可向5-取代色胺HCl(I)在乙酸中的悬浮液内加入所希望的醛(II)，并回流直至反应充分完成，如经过约15分钟至约20小时。反应完成后，该反应混合物可被冷至室温并可过滤该酸式盐。接着，该滤渣可用乙酸、接着用DCM洗涤，并干燥得到作为酸式盐的产物(III)。通过用EtOAc萃取并用氢氧化铵水溶液或1M的氢氧化钠水溶液洗涤可得到游离胺(III)。
接着，该游离胺或其盐可用于形成式I的其他优选的化合物，例如氨基甲酸酯类似物(式-c，步骤-11)、酰胺类似物，包括N-乙酰基类似物(式-c，步骤-IIIa及步骤-IIIb)、脲及硫脲类似物(分别为式I-e与1-f，步骤-IV与步骤-V)、亚砜类似物(式-g，步骤-VI)、以及嘧啶类似物(步骤-VII)。
更详细地，步骤-II可用于合成游离胺(III)或其盐类的氨基甲酸酯类似物。
步骤-II
Figure S05814943920061115D001021
根据步骤-II，在二氯甲烷(DCM)中，二异丙基乙胺(DIEA)可加入到游离胺(III)或其酸式盐中，随后缓慢加入取代的氯甲酸酯。该反应混合物可在室温搅拌约1至20小时。接着，可将溶剂蒸发并可通过HPLC或硅胶柱层析纯化粗产物。
步骤-IIIa可用于合成游离胺(III)或其盐类的酰胺类似物。
步骤-IIIa
根据步骤-IIIa，在DCM和DIEA中，可向游离胺(III)或其酸式盐中加入预先搅拌15分钟的R2-酸与二异丙基碳二亚胺(DIC)的混合物。该反应混合物可搅拌约1小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
可选择地，步骤-IIIb可用于合成游离胺(III)或其盐类的N-乙酰基类似物。
步骤-IIIb
根据步骤-IIIb，在DCM中，可向游离胺(III)或其酸式盐中加入吡啶，继之以乙酸酐。该反应混合物可在室温搅拌约8至20小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
步骤-IV可用于合成游离胺(III)或其盐类的脲类似物。
步骤-IV
根据步骤-IV，在DCM中，可向游离胺(III)或其酸式盐中加入DIEA与R2-异氰酸酯。该反应混合物可回流约1.5小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
步骤-V可用于合成游离胺(III)或其盐类的硫脲类似物。
步骤-V
Figure S05814943920061115D001041
根据步骤-V，在DCM中，可向游离胺(III)或其酸式盐中加入DIEA与R2-异硫氰酸酯。该反应混合物可回流约12小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
步骤-VI可用于合成游离胺(III)或其盐类的磺酰基类似物。
步骤-VI
根据步骤-VI，在DCM中，可向游离胺(III)或其酸式盐中加入DIEA与R2-磺酰氯。该反应混合物可在室温搅拌约12小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
步骤-VII可用于合成游离胺(III)或其盐类的嘧啶类似物。
步骤-VII
根据步骤-VII，三乙胺与2-溴嘧啶在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中可被加入至在DCM中的游离胺(III)或其酸式盐中。该反应混合物可加热至约120℃，持续约12小时。接着，可蒸发溶剂并通过HPLC纯化粗产物。
如本领域技术人员认识到的，这些和其它反应方法可以用于制备本发明的化合物。对以上方法和步骤的不同的修改对于本领域技术人员将是显而易见的，而且本发明不特别受到制备本发明化合物的方法的限制。
C、本发明的方法
在本发明的另一个方面中，提供通过使用本文所述的化合物来抑制VEGF产生，抑制血管发生，和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和病症、肥胖、或渗出性黄斑变性的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及抑制VEGF产生的方法，其包括对有此需要的患者给药VEGF表达抑制量的至少一种本发明的化合物
在另一实施方案中，提供用于抑制血管发生的方法，其包括对有此需要的患者给药抗血管生成量的至少一种本发明的化合物。
在另一实施方案中，提供用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和失调、肥胖症、或渗出性黄斑变性的方法，其包括对有此需要的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
不囿于理论的限制，本发明的方法据信是通过调节VEGF活性的组合机制而发生作用。在优选实施方案中，本发明的方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物，其中所述化合物是(S)异构体。
根据本发明的方法，所述化合物可以通过任何现有技术中已知的药物输送途径对患者给药。具体的示范性给药途径包括口腔的、眼睛的、直肠的、含服的、局部的、鼻腔的、眼药的、皮下的、肌肉内的、静脉内的(大丸剂和输注)、脑内的、经皮的、和肺部的。
如本文使用的术语“VEGF-抑制量”、“抗血管生成量”和“治疗有效量”指药剂的量，其用于治疗、改善、或阻止所鉴别的疾病或病症，或用于展现可检测的治疗或抑制效果。所述效果可以例如通过以下实施例中公开的试验来检测。用于患者的精确的有效量将取决于患者的体重、大小、和健康；疾病的性质和程度；以及用于给药的被选择的疗法或疗法的组合。用于给定情况的治疗有效量可以通过常规实验被确定，所述实验在临床医生的判断和技术之内。
对于任何化合物，所述治疗有效量可以在细胞如赘生细胞培养试验中，或在动物模型中，通常在大鼠、小鼠、兔、狗或猪中，被最初地评估。动物模型还可以用于测定合适的给药浓度范围和途径。这样的信息可以接着被用于测定人有用的给药剂量和途径。治疗的/预防的效果和毒性可以通过细胞培养或实验动物的标准药学步骤进行测定，例如，ED50(50％人群中治疗有效剂量)和LD50(对50％人群的致死剂量)。在治疗和毒性效果之间的剂量比率是治疗指数，其可以被表示为ED50/LD50之比。呈现大的治疗指数的药物组合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究所得到的数据可以被用于配制用于人使用的剂量范围。在这样的组合物中得到的剂量优选在循环浓度范围内，所述浓度包括带有很小或没有毒性的ED50。根据所使用的剂型、患者的敏感性、和给药途经，剂量可以在这个范围内变化。
更具体而言，关于本发明化合物观察到的浓度-生物学效果关系指示初始的靶血浆浓度范围从近似0.1μg/mL到近似100μg/mL，优选从近似5μg/mL到近似50μg/mL，更优选从近似5μg/mL到近似10μg/mL。为了达到这样的血浆浓度，本发明化合物的给药剂量可根据给药途经从0.1μg到1000,000mg变化。对特定剂量和给药方法的指导在文献中已有提供并通常对本领域的医生是可得到的。通常地，剂量所在的范围是大约1mg/天到大约10g/天，或大约0.1g到大约3g/天，或大约0.3g到大约3g/天，或大约0.5g到大约2g/天，单独的、分开的或连续的剂量用于体重在大约40到大约100kg之间的患者(该剂量可以被调整用于高于或低于这个体重范围的患者，尤其是40kg以下的儿童)。
根据关于需要治疗的受试者的因素，精确的剂量由医生测定。剂量和给药可进行调整以提供充足水平的活性剂或保持所期望的效果。可以被考虑的因素包括疾病状态的严重度、患者的通常健康、年龄、体重和患者的性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性、和对治疗的耐受/反应。根据特定制剂的半衰期和清除率，长效药物组合物可以每3到4天、一周、或每两周一次而给药。
D.本发明的化合物的代谢产物
本文描述化合物的体内代谢产物也落入本发明的范围内。这样的产物可以由例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等是反应产 生，主要由于酶促方法。因此，本发明包括由一种包括使本发明化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间的方法产生的化合物。这样的产物通常通过以下方法来鉴别：制备本发明的经放射标记(例如，C14或H3)的化合物，以可检测的剂量(例如，大于大约0.5mg/kg)对诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子等的哺乳动物、或对人给药，进行代谢足够的时间(通常大约30秒到30小时)，并从尿、血液或其它生物样本中分离它的转化产物。这些产物易于被分离，因为它们已被标记(使用能够结合残存在代谢产物中的表位的抗体，由此其它的被分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢产物的分析可以用与本领域技术人员广泛熟知的常规药物代谢研究相同的方式来完成。只要它们不以其它方式见于体内，所述转化产物在用于本发明化合物的治疗剂量的诊断试验中是有用的，即使它们不具有自身的生物活性。
E.本发明的药物组合物
虽然本发明化合物被纯净地给药是可能的，但是优选将本发明的化合物配制为药物组合物。这样，在本发明的另一方面中，提供用于本发明方法的药物组合物。本发明的药物组合物可以用药学可接受的诸如载体、溶剂、稳定剂、辅剂、稀释剂等赋形剂而配制，这取决于特定的给药模式和剂型。所述药物组合物通常应配制成达到生理学相容的pH，并且范围可以从大约3的pH到大约11的pH，优选大约pH3到大约pH7，这取决于制剂和给药途经。在可替换实施方案中，pH优选被调整到从大约pH5.0到大约pH8.0的范围。
更具体而言，本发明的药物组合物包括治疗和预防有效量的至少一种本发明的化合物、以及一种或更多药学可接受的赋形剂。可选择的，本发明的药物组合物可以包括本发明化合物的组合，或可以包括用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、或渗出性黄斑变性的第二活性成分。
例如用于非胃肠道的或口服给药的本发明的制剂最通常是固体、液体溶液、乳剂或混悬剂，然而用于肺部给药的可吸入的制剂通常是液体或粉末，而粉末制剂通常是优选的。本发明的优选药物组合物还可以被配制为冻干固体，其在给药之前用生理上可相容的溶剂复原。本发明的可替换药物组合物可以被配制为糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂等。
术语“药学可接受的赋形剂”指用于给药诸如本发明化合物等的药剂的赋形剂。所述术语指可以被施用但没有不适当毒性的任何药物赋形剂。药学可接受的赋形剂部分取决于将被给药的特定组合物，以及取决于用于给药所述组合物的特定方法。因此，存在各种本发明药物组合物的适合制剂(见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
适合的赋形剂可以是载体分子，其包括大的、缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、和惰性病毒颗粒。其它的示范性赋形剂包括抗氧剂，如抗坏血酸；螯合剂，如EDTA；碳水化合物，如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿或乳化剂；pH缓冲物质；等等。脂质体也被包括在药学可接受的赋形剂的定义内。
本发明的药物组合物可以适用于所期望的给药方法的任何形式而被配制。当用于口服使用的时候，可以制备例如片剂、含片、锭剂、含水混悬剂或油性混悬剂、非水溶液、可分散的粉末或颗粒(包括微粉化颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂、或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据现有技术已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且为了提供适口的制剂，所述组合物可以含有一种或更多种包括甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂的物质。
尤其适用于与片剂结合使用的药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶或***胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者通过包括微胶囊化的已知技术被包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供在更长时间段中的持久作用。例如，诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯等的时间延迟材料单独或与蜡一起被使用。
用于口服使用的制剂还可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如是纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土，或为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与非水或油性介质混合，所述介质例如是丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以被配制为混悬剂，其 包括与适用于混悬剂制造的至少一种药学可接受赋形剂混合的本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以被配制为适用于通过添加适合赋形剂而制备混悬剂的分散粉末和颗粒。
适于与混悬剂结合使用的赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、***胶，诸如自然产生的磷脂(例如卵磷脂)等的分散或湿润剂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基乙醇，heptadecaethyleneoxycethanol)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的不完全酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)；以及增稠剂，如卡波姆、蜂蜡、固体石蜡或十六醇。所述混悬剂还可以包括一种或更多种防腐剂，如醋酸、甲基和/或n-丙基p-羟基-苯甲酸酯；一种或更多种着色剂；一种或更多种调味剂；一种或更多种诸如蔗糖或糖精等的甜味剂。
本发明的药物组合物还可以包括水包油乳剂的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油等的植物油、诸如液体石蜡等的矿物油、或它们的混合物。适合的乳化剂包括自然产生的树胶，如***胶和西黄蓍胶；自然产生的磷脂，如大豆卵磷脂、从脂肪酸衍生的酯或不完全酯；己糖醇酐，如去水山梨糖醇单油酸酯；以及这些不完全酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用诸如甘油、山梨醇或蔗糖等甜味剂配制。这样的制剂还可以包括湿润剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
此外，本发明的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，如无菌注射的含水乳剂或含油混悬剂。这种乳剂或混悬剂可以根据已知技术使用那些适合的分散或湿润剂和以上所述的悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的非经肠的可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如是在1，2-丙烷-二醇中的溶液。无菌注射制剂还可以被制备为冻干粉。在可被采用的可接受载体和溶液之中可以是水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和(bland)固定油可以被使用，其包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。此外，诸如油酸等的脂肪酸也可以被用于注射制剂中。
通常，用于本发明方法中的本发明的化合物是基本可溶于水并在大多药学可接受的质子溶剂中和在植物油中是微溶的。但是，该化合物在中链脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酯中通常是可溶的，并在中链脂肪酸的丙二醇酯中具有高溶解度。本发明还包括已经通过化学或生物化学基团的取代或添加而被修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(PEGylation)等，使它们更适于输送(例如，增加溶解度、生物利用度、适口性、减少副作用等)。
在优选实施方案中，本发明的化合物物可以配制在适用于低溶解度化合物的脂基制剂中用于口服给药。脂基制剂通常可以增强这样化合物的口服生物利用度。这样，本发明的优选的药物组合物包括治疗或预防有效量的本发明化合物、以及至少一种选自以下组中的药学可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸的丙二醇酯，如辛和癸脂肪酸)和药学可接受的表面活性剂，如聚氧基40氢化蓖麻油。
在可替换的实施方案中，环糊精可以被加入作为水溶解性增强剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解性增强剂是羟丙基-β-环糊精(HPBC)，其可以被加入到任何上述组合物中以进一步改善本发明化合物的水溶解特性。在一个实施方案中，所述组合物包括0.1％到20％的羟丙基-β-环糊精，更优选1％到15％的羟丙基-β-环糊精，以及甚至更优选的从2.5％到10％的羟丙基-β-环糊精。溶解性增强剂的使用量将取决于组合物中的本发明化合物的量。
F.联合治疗
还可能的是将任何本发明化合物与一种或更多种用于癌症治疗中的其它活性成分组合，包括用于同时或顺序对需要治疗的患者给药的整体剂型或分开剂型中的化合物。当顺序给药时，所述组合可以在两次或更多次给药中施用。在可替换的实施方案中，可通过不同途径给药一种或更多种本发明化合物以及一种或更多种额外的活性成分。
本领域技术人员将认识到，各种活性成分可以与本发明化合物组合的方式给药，这可以用于增进或协同增强本发明化合物的VEGF抑制活性和/或抗血管生成活性。
根据本发明的方法，活性成分的组合可以是：(1)在组合制剂中联合配制并同时给药或输送；(2)以分开制剂的方式交替或平行输送；或(3)通过现有技术中已知的任何其它组合治疗方案。当以交替疗法输送时，本发明的方法可以包括顺序给药或传递活性成分，例如分离的溶液、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊，或通过在分离的注射器中的不同注射液。通常，在交替治疗期间，各种活性成分的有效剂量被相继施用，即连续的，然而在同时治疗中，两种或更多种活性成分的有效剂量被一起施用。还可以使用不同顺序的间断性联合治疗。
为了有助于理解本发明，以下实施例被包括。涉及本发明的试验当然不应当被认为是对本发明的特别限制，而本发明的这些变化，无论是现在已知的还是之后发展的，只要是可以在所述技术领域技术人员可预见的范围之内，都应认为是在如本文所描述的和此后要求的本发明范围内。
实施例
本发明将参考以下非限制的实施例来更加详细地描述，这些实施例的提供是为了更加详细地说明本发明，而不是对其范围的限制。所述实施例说明本发明某些化合物的制备，以及这些化合物体内和/或体外的测试。本领域技术人员将理解的是，在这些实施例中所描述的技术代表由本发明人描述的用以很好地实施本发明的技术，并由此构成用于实施其的优选方式。但应理解的是，本领域技术人员将根据本公开认识到在所公开的特定方法中可以做许多变化，并仍旧得到类似或相似的结果，而不偏离本发明的主旨和范围。
实施例1：本发明的化合物的制备
使用描述于上面B部分的路线和步骤，人们可制备本发明的如下的某些化合物。本发明的其他优选的化合物，如那些在下面表5中的，也可类似地制备。
实施例1A-路线I，式I的化合物
式I的某些化合物可根据路线I使用依照步骤I制备的游离胺产物/中 间体、或它们的盐类进行制备。例如，使用步骤I制备某些游离胺(III)、或它们的盐类。表4举例说明了某些游离胺(III)或它们的盐类、中间体1-11。
表4
中间体 游离胺(III)的R 游离胺(III)的R1
1 Cl 4-OMe
2 Cl 2，3-二氟
3 Cl 4-Cl
4 Cl 4-CN
5 Cl 4-F
6 Cl 4-iPr
7 Br 4-Cl
8 Br 4-Me
9 Br 4-iPr
10 Br 3-Cl
11 Br 4-OMe
12 Cl 4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)
中间体-1
用5-氯色胺HCl(5.8g，25mmol)、对甲氧基苯甲醛(6.13mL，50mmol)和0.1N的硫酸(60mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(6.1g，59％)的标题化合物。ES-MS：313(M+H)+。任选地，用5-氯色胺HCl(20g，86.5mmol)、对甲氧基苯甲醛(15.9mL，130mmol)和乙酸(250mL)使用步骤-1B制备该中间体，得到作为酸式盐(25.8g，79％)的标题化合物。ES-MS：313(M+H)+。
中间体-2
用5-氯色胺HCl(116mg，0.5mmol)、2，3-二氟苯甲醛(109μL，1mmol)和0.1N的硫酸(2mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(158mg，75％)的标题化合物。ES-MS：319(M+H)+。
中间体-3
用5-氯色胺HCl(462mg，2mmol)、4-氯苯甲醛(562mg，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(825mg，99％)的标题化合物。ES-MS：317(M+H)+。
中间体-4
用5-氯色胺HCl(462mg，2mmol)、4-氰基苯甲醛(525mg，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(810mg，100％)的标题化合物。ES-MS：308(M+H)+。
中间体-5
用5-氯色胺HCl(374mg，1.5mmol)、4-氟苯甲醛(322μL，3mmol)和0.1N的硫酸(4mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(250mg，42％)的标题化合物。ES-MS：301(M+H)+。
中间体-6
用5-氯色胺HCl(1.15g，5mmol)、4-异丙基苯甲醛(1.516mL，10mmol)和0.1N的硫酸(12mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(628mg，30％)的标题化合物。ES-MS：325(M+H)+。
中间体-7
用5-溴色胺HCl(551mg，2mmol)、4-氯苯甲醛(562mg，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(330mg，36％)的标题化合物。ES-MS：363(M+H)+。
中间体-8
用5-溴色胺HCl(551mg，2mmol)，对甲基苯甲醛(471μL，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为硫酸氢盐(257mg，29％)的标题化合物。ES-MS：341(M+H)+。任选地，用5-溴色胺HCl(10g，36.3mmol)、对甲基苯甲醛(6.41mL，54.5mmol)和乙酸(120mL)使用步骤-1B制备该中间体，得到作为乙酸盐(14.5g，100％)的标题化合物。ES-MS：341(M+H)+。
中间体-9(化合物112)
用5-溴色胺HCl(551mg，2mmol)、4-异丙基苯甲醛(606μL，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体/化合物，得到作为硫酸氢盐(329mg，35％)的标题化合物。ES-MS：369(M+H)+。任选地，用5-溴色胺HCl(10g，36.3mmol)、4-异丙基苯甲醛(8.24mL，54.5mmol)和乙酸(120mL)使用步骤-1B制备该中间体/化合物，得到作为乙酸盐(13mg，77％)的标题化合物。ES-MS：369(M+H)+。
中间体-10
用5-溴色胺HCl(551mg，2mmol)、3-氯苯甲醛(453μL，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(662g，72％)的标题化合物。ES-MS：361(M+H)+。
中间体-11
用5-溴色胺HCl(551mg，2mmol)、对甲氧基苯甲醛(491μL，4mmol)和0.1N的硫酸(8mL)使用步骤-I制备该中间体，得到作为酸式盐(611g，67％)的标题化合物。ES-MS：357(M+H)+。
中间体-12
在100ml的丙酮中加入4-羟基苯甲醛(1.2g，10.0mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸化物(2.0g，11.0mmol)、碳酸钾(4.1g，30.0mmol)和碘化钾(170mg，1mmol)并在搅拌下加热至回流，制备得到4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯甲醛反应中间体。当全部4-羟基苯甲醛被消耗后(经48小时，通过LC/MS 监测)，过滤固体并在真空中除去溶剂。产量为4.1g。
接着根据步骤-IB制备中间体12。这样，在3mL的冰醋酸中加入5-氯色胺盐酸化物(231mg，1.0mmol)和4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯甲醛(565mg，～1.2mmol)。伴随持续冷却和使用最大功率为300W的CEM监测微波***(the CEM Explorer microwave system)，该悬浮液被加热至120℃，持续10分钟。向冷却的反应混合物中加入乙腈(2mL)，并过滤固体和用1mL的乙腈洗涤以产生中间体12(6-氯-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉)的乙酸盐(179mg，34％)。
接着，根据如下的步骤II至VII可使用中间体1-12制备本发明的化合物。
化合物2
在二氯甲烷(70mL)中，使用中间体-1(3g，9.6mmol)、乙基氯甲酸酯(1.37mL，14.4mmol)和DIEA(2.5mL，14.4mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(1.56g，42％)。ES-MS：385(M+H)+。
化合物4
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-7(72mg，0.2mmol)、乙基氯甲酸酯(29μL，0.3mmol)和DIEA(52μL，0.3mmol)经由步骤-II制备该产物，得到标题化合物为白色粉末(37mg，43％)。ES-MS：435(M+H)+。
化合物5
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-2(50mg，0.16mmol)、乙基氯甲酸酯(23μL，0.24mmol)和DIEA(42μL，0.24mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(25mg，41％)。ES-MS：391(M+H)+。
化合物7
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-9(74mg，0.2mmol)、乙基氯甲酸酯(29μL，0.3mmol)和DIEA(52μL，0.3mmol)经由步骤-II制备 该产物，得到的标题化合物为白色粉末(34mg，38％)。ES-MS：441(M+H)+。
化合物8
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-8(72mg，0.2mmol)、乙基氯甲酸酯(29μL，0.3mmol)和DIEA(52μL，0.3mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(39mg，47％)。ES-MS：413(M+H)+。
化合物10
在二氯甲烷(300mL)中，使用中间体-1的乙酸盐(10.5g，28.2mmol)、4-氯苯基氯甲酸酯(4.74mL，33.8mmol)和DIEA(9.8mL，56.4mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(10.2g，78％)。ES-MS：467(M+H)+。
化合物11
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-3(63mg，0.2mmol)、乙基氯甲酸酯(29μL，0.3mmol)和DIEA(52μL，0.3mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(31mg，40％)。ES-MS：389(M+H)+。
化合物12
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-4(31mg，0.1mmol)、2-氯乙基氯甲酸酯(16μL，0.15mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(22mg，53％)。ES-MS：414(M+H)+。
化合物17
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-1(47mg，0.15mmol)、4-甲基苯基氯甲酸酯(33μL，0.23mmol)和DIEA(39μL，0.23mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(34mg，51％)。ES-MS：447(M+H)+。
化合物23
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-5(30mg，0.1mmol)、乙基氯甲酸酯(14μL，0.15mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(21mg，56％)。ES-MS：373(M+H)+。
化合物25
在DMF(2mL)中，使用中间体-9(74mg，0.2mmol)、2-溴嘧啶(48mg，0.3mmol)和三乙胺(42μL，0.3mmol)经由步骤-VII制备该产物，得到标题化合物(42mg，47％)。ES-MS：447(M+H)+。
化合物102
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-9(74mg，0.2mmol)、乙酸酐(47μL，0.5mmol)和吡啶(41μL，0.5mmol)经由步骤-IIIb制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(31mg，38％)。ES-MS：411(M+H)+。
化合物140
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-10(72mg，0.2mmol)、环己基异氰酸酯(26μL，0.2mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)经由步骤-IV制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(51mg，53％)。ES-MS：486(M+H)+。
化合物166
通过步骤-IIIa，使用其游离胺中间体(141mg，0.5mmol)、Boc-L-丙氨酸(105mg，0.6mmol)、DIC(94μL，0.6mmol)、DIEA(105μL，0.6mmol)和二氯甲烷(4mL)制备该产物，得到标题化合物(105mg，46％)。ES-MS：420(M+H)+。
化合物225
通过步骤-VI，使用其游离胺中间体(78mg，0.2mmol)、甲磺酰氯(16μL，0.2mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)及二氯甲烷(2mL) 制备该产物，得到标题化合物(32mg，34％)。ES-MS：461(M+H)+。
化合物242
通过步骤-V，使用其游离胺中间体(59mg，0.2mmol)、环己基异硫氰酸酯(29μL，0.2mmol)、DIEA(35μL，0.2mmol)和二氯甲烷(4mL)制备该产物，得到标题化合物(52mg，60％)。ES-MS：438(M+H)+。
化合物279
该产物通过使用步骤I产生中间体12(6-氯-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉)进行制备。接着，使用步骤II由中间体12制备化合物279(6-氯-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-羧酸乙酯)。
根据步骤-II，中间体12(82mg，0.20mmol)、乙基氯甲酸酯(24mg，21uL，0.22mmol)，和二异丙基乙胺(175μL，1.00mmol)被溶解在二氯甲烷中(2mL)，并在室温搅拌15分钟以形成化合物279。在氮气流中除去溶剂。在C-18柱上，通过制备性反相HPLC使用含有0.2％三氟乙酸(TFA)缓冲水溶液的乙腈梯度洗脱来纯化该粗制的混合物。分离出的化合物279的TFA盐(3.7mg，3％)为黄色固体。相同的步骤可应用于其他根据步骤II形成氨基甲酸酯的反应。
化合物320
用5-苄氧基色胺使用步骤-I制备该产物/中间体。HCl(100mg，0.33mmol)、吡啶-3-甲醛(62μL，0.66mmol)和0.1N的硫酸(2mL)反应得到作为硫酸氢盐(64mg，55％)的标题化合物。ES-MS：356(M+H)+
化合物329
在DMF(2mL)中，使用中间体-11(71mg，0.2mmol)、2-溴嘧啶(48mg，0.3mmol)和三乙胺(42μL，0.3mmol)经由步骤-VII制备该产物，得到标题化合物(41mg，49％)。ES-MS：434(M+H)+。
化合物330
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-6(65mg，0.2mmol)、2-氟乙基氯甲酸酯(38μL，0.3mmol)和DIEA(70μL，0.4mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(34mg，41％)。ES-MS：415(M+H)+。
化合物332
在二氯甲烷(2mL)中，使用中间体-7(36mg，0.1mmol)、2-甲氧基苯基氯甲酸酯(22μL，0.15mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)经由步骤-II制备该产物，得到的标题化合物为白色粉末(41mg，81％)。ES-MS：511(M+H)+。
实施例1B-某些起始原料，路线Ia
如下，当与路线I相结合，R2是-CH2-呋喃基团时，路线Ia可用于产生起始原料。
Figure S05814943920061115D001191
将2-呋喃甲醛(0.05mL，1.1eq)加入到5-氯色胺(114mg，0.586mmol)在2mL的MeOH中溶液内。该反应混合物在室温搅拌约1小时。缓慢加入NaBH4(110mg，5eq)。该反应混合物在室温搅拌约30分钟。蒸去MeOH，并用水和二氯甲烷萃取剩余物。分出有机层，并用K2CO3干燥。收集有机层，浓缩得134.9mg的粘稠油状物(84％)。
实施例1C-路线Ib，式I的化合物
任选地，式I的某些化合物可根据如下的路线Ib制备。
Figure S05814943920061115D001192
在油浴中，使反应原料A(8.05g，35.9mmol)和CH3COONH4(4.15g，1.5eq)在60mL CH3NO2中的悬浮液在约110℃回流。约30分钟后，用冰浴冷却该反应混合物。过滤析出的固体，并用水洗涤(3×100mL)，接着用己烷(2×50mL)洗涤得到的粗制吲哚产物B。在真空下约40℃干燥所收集的固体约30分钟，得到6.97g棕色固体(73％)。
接着，使吲哚产物B(12.32g，46.1mmol)在THF(130mL)中的溶液与四丁基硼氢化铵(11.9g，1eq)在75mL THF中的溶液在约-5℃下缓慢反应约60分钟。该反应在室温搅拌约1小时并用二氯甲烷(200mL)稀释。有机层用水(2遍)和盐水洗涤。合并有机层，干燥，真空浓缩。在硅胶上纯化剩余物得到10.28g固体C(83％)。
Figure S05814943920061115D001202
接着，向吲哚产物C(2.49g，9.24mmol)在161mL THF中的溶液内加入氯化铵(9.9mL的水溶液(100mg/mL)，2eq)和Zn(725mg，1.2eq)。反应混合物在室温搅拌约10分钟，然后加入Zn(725mg，1.2eq)。约30分钟后，再加入Zn(967mg，1.6eq)并搅拌约2小时，接着进一步加入Zn(845mg，1.4eq)。在室温搅拌约15分钟后，滤除Zn，并浓缩剩余物，将其溶解于THF。得到的反应液随后与对氯苯甲醛(0.7eq)反应并在室温搅拌约15小时。在真空下浓缩反应混合物并在硅胶上纯化得到953.5mg期望的硝酮产物D。
接着，向硝酮产物D(350mg，0.93mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液内加入(+)-DIP-Cl(6.93mL，2eq，在CH2Cl2中85.8mg/mL)。反应混合物在约-78℃搅拌约10天并用10％NaHCO3(7mL)和10mL水的混合物进行淬灭。水层用二氯甲烷萃取三遍。合并有机层，浓缩，并在硅胶上纯化得到期望的羟胺产物E(＞98％ee)。
Figure S05814943920061115D001211
然后向羟胺产物E(0.927mmol)在THF(28mL)中的溶液内加入水(11.5mL)、NH4Cl(2.5mL，5eq)和Zn(908mg，15eq)。在室温搅拌该反应混合物约1天。追加THF(10mL)、NH4Cl(5mL，10eq)和Zn(1.8g，30eq)，并再搅拌约21小时。再次加入THF(10mL)、NH4Cl(5mL，10eq)和Zn(1.8g，30eq)并继续搅拌约20小时。接着，通过硅藻土过滤该反应混合物并用MC洗涤。收集到的二氯甲烷层用水和盐水洗涤。干燥该有机层并浓缩得到β-咔啉的硼络合物。将这一产物溶解在20mL THF中。将该溶液加载在预先填充的阳离子交换树脂(用MeOH和THF预处理)中并用THF洗涤。浓缩合并的THF溶液，得到390mg的游离胺。接着用***和己烷连续洗涤该固体，得到130mg的对映异构纯的化合物F。
实施例1D-路线II，式I的化合物
式I-h的化合物可根据如下的路线II制备。
Figure S05814943920061115D001212
室温下，向5-溴色氨酸A(3g，10.6mmol)在100mL乙酸中的悬浮液内加入对甲氧基苯甲醛(2.16g，15.9mmol，1.93mL)。接着在硅油浴中在 约125℃加热该反应混合物至回流，并在该温度保持约3小时20分钟。得到的溶液在真空下浓缩。剩余物用二氯甲烷、***和己烷研磨，得到粉末状棕色固体。收集中间产物B的乙酸盐并用己烷洗涤3遍。
中间产物B(70mg，0.174mmol)悬浮在2mL的二氯甲烷中，向该悬浮液中加入三乙胺(52.8mg，0.522mmol)、5-甲基-2-氨基噻唑(37.6mg，0.26mmol)和PyBOP(135.8mg，0.26mmol)。该反应混合物在室温搅拌约6小时并用饱和NaHCO3溶液进行淬灭。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用K2CO3干燥并浓缩。在硅胶上用含40％乙酸乙酯的己烷纯化，得到8.1mg期望的酰胺C。LCMS[MH+]498，Rt(保留时间)＝2.54。
实施例1E-路线III，式I的化合物
式I-i的化合物可根据如下的路线III制备。
Figure S05814943920061115D001221
将色氨酸A(1.0g，5.0mmol)和3-甲氧基苯甲醛(670μL，5.5mmol)悬浮/溶解在乙腈(100mL)中，并加入浓硫酸(100μL)。将该反应加热至回流，直至所有的醛被消耗完(过夜)。真空除去溶剂并将剩余物溶解在5mL乙醇中。产物在***中析出，过滤，并用10mL***洗涤。分离出期望的β-咔啉产物/中间体B(1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸)，为浅褐色固体(1.2g，76％)。LC/MS RT＝2.33分钟。M/Z+323，100％。
接着，将该β-咔啉产物/中间体B(200mg，0.62mmol)溶解在5mL干燥THF中，并冷却至约0℃。在氮气下，向冷的反应混合物中加入氢化铝锂(LAH)溶液(1.2mL，在***中1.0M，1.2mmol)。当加完后(约10分钟)，该反应可加热至室温，持续约4小时。接着，该反应混合物再冷至0℃，并加入饱和硫酸钠溶液(750μL)，将混合物在0℃搅拌约5分钟。接着过滤该反应混合物并用THF(100mL)洗涤。真空下除去溶剂，并通过制备HPLC纯化粗产物。分离出产物C([1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-b-咔啉-3-基]-甲醇)，为白色固体(106mg，55％)。LC/MS RT＝2. 25分钟。M/Z+309，100％。
实施例1F-本发明化合物的化学拆分
本发明的化合物可被任意拆分为对映异构纯的组合物，优选如下的对映异构纯的(S)异构体的组合物。
在EtOH中(1.28L)，外消旋的胺A(18.21g，58.2mmol)与N-乙酰基-L-苯丙氨酸(12.05g，58.2mmol)混合并回流至得到透明溶液。接着将该溶液冷至室温。静置过夜后，过滤析出的固体，并用EtOH(200mL)洗涤以得到盐B(16.4g)。该盐B被置于EtOAc(500mL)中，并用1NNaOH(300mL×2)或NH4OH(200mL×2)的水溶液洗涤，干燥并浓缩得到游离胺C的S-异构体(7.4g)。R-异构体通过使用N-乙酰基-D-苯丙氨酸经由类似的步骤制备。
实施例1G-本发明的更多的典型化合物
正如将被本领域技术人员认可的，经由更多的非限制性的实施例，可通过与上述类似的方法制备下列化合物(表5)。
表5
Figure S05814943920061115D001241
Figure S05814943920061115D001251
Figure S05814943920061115D001271
Figure S05814943920061115D001281
Figure S05814943920061115D001351
Figure S05814943920061115D001361
Figure S05814943920061115D001371
Figure S05814943920061115D001401
Figure S05814943920061115D001421
实施例2：低氧诱导的内源性VEGF表达的评价效果试验
本发明化合物调节缺血诱导的内源性VEGF表达的能力可以如以下进行分析。VEGF蛋白水平可由ELISA试验来监控(R&D***)。简而言之，在本发明化合物存在或不存在的时候，海拉细胞(HeLa Cell)在低氧条件下(1％O2，5％CO2，以氮平衡)可以培养24-48小时。之后，条件培养基可以由ELISA测定，并且VEGF的浓度可由每个试验的标准ELISA曲线计算。
剂量-应答分析可以使用ELISA试验和以上所述条件进行。用于剂量-应答ELISA的条件类似于如上所述的那些条件。在平行组中，使用CellTiterGlo(Promega)在与ELISA相同的条件下可以进行剂量-应答细胞毒性试验，以确保VEGF表达的抑制不是由于细胞毒性。剂量-应答曲线可以使用抑制百分数对化合物的浓度来绘制，且对于每种化合物可以产生EC50和CC50数值，其中最大抑制设定为100％，而最小抑制设定为0％。本发明的优选化合物的EC50将小于50，优选小于10，更加优选小于2，甚至更加优选小于0.5，以及甚至更加优选小于0.01。
图1显示了本发明的典型化合物--化合物7在抑制低氧条件下肿瘤细胞中的内源性VEGF的产生方面的能力。ELISA EC50是0.0025，然而其CC50(0.22μM细胞毒性)大于20nm。对于本发明一系列优选化合物的EC50 提供在表5中。
表5
化合物 LCMS[M+H] LCMS保留时间(min) ELISA EC50μM
1 391.20 3.67 ****
2 385.28 4.01 *****
3 479.18 4.35 *****
4 435.23 4.28 *****
5 391.28 4.05 *****
6 425.28 4.07 *****
7 443.28 4.61 *****
#8 415.26 4.25 *****
9 431.25 4.07 *****
#10 467.15 4.51 *****
11 389.24 4.24 *****
12 414.31 3.94 *****
13 411.24 4.89 *****
14 397.22 4.57 *****
15 457.3 4.24 *****
16 435.19 4.47 *****
17 447.14 4.44 *****
18 431.14 4.55 *****
19 437.26 4.54 *****
20 389.24 4.22 *****
21 391.28 4.04 *****
22 425.28 4.11 *****
23 373.23 4.04 *****
24 411.24 4.8 *****
25 449.23 4.03 *****
26 437.15 4.52 *****
27 399.25 4.11 *****
28 399.19 4.2 *****
29 435.09 4.14 *****
30 413.22 4.42 *****
31 423.17 4.32 *****
32 467.25 4.26 *****
33 457.15 4.29 *****
34 383.19 4.42 *****
化合物 LCMS [M+H] LCMS保留时间(min) ELISA EC50μM
35 425.28 4.14 *****
36 383.2 4.37 *****
37 423.3 4.24 *****
38 355.24 4.07 *****
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902 471.49 4.12 *****
903 621.39 2.72 *****
904 596.54 2.35 *****
905 542.54 3.78 *****
906 489.53 4.82 *****
907 514.47 3.54 *****
908 582.43 2.79 *****
909 514.21 2.75 *****
910 539.45 3.97 *****
911 527.54 2.88 *****
912 530.53 2.67 *****
913 626.6 2.88 *****
914 514.55 2.60 *****
915 509.56 4.63 *****
916 626.40 2.82 *****
917 561.46 2.95 *****
918 642.56 2.85 *****
919 543.45 4.82 *****
920 557.57 2.87 *****
921 527.39 4.52 *****
922 561.53 2.85 *****
923 612.51 2.92 *****
924 498.20 2.71 *****
925 596.54 2.88 *****
926 5.62 3.85 *****
927 540.65 4.25 *****
928 510.52 3.10 *****
929 506.46 2.95 *****
930 500.48 2.83 *****
931 467.39 4.17 *****
932 548.49 3.17 *****
933 596.37 2.79 *****
934 561.53 2.95 *****
935 496.54 3.37 *****
936 582.6 2.83 *****
937 555.61 2.55 *****
化合物 LCMS [M+H] LCMS保留时间(min) ELISAEC50μM
938 582.53 2.85 *****
939 560.63 2.68 *****
940 541.43 2.45 *****
941 562.55 3.63 *****
942 623.35 2.73 ****
943 499 2.72 ****
944 525.56 4.36 ****
945 509.43 4.73 ****
946 566.53 2.77 ****
947 510 2.44 ****
948 482.47 2.88 ****
949 524.55 3.22 ****
950 506.46 2.87 ****
951 544.53 3.27 ****
952 530.53 3.12 ****
953 552.46 2.90 ****
954 403 4.11 ****
955 397 3.9 ****
956 484.55 2.42 ****
957 495.52 2.62 ****
958 542.36 3.84 ****
959 496.24 2.81 ****
960 639.57 2.70 ****
961 593.52 2.64 ****
962 516.59 2.65 ****
963 593.61 2.72 ****
964 598.55 2.83 ****
965 544.53 3.15 ****
966 564.45 3.32 ****
967 491.57 4.00 ****
968 512.51 2.73 ****
969 492.46 2.90 ****
970 609.54 2.72 ****
971 468.46 2.78 ****
972 496.47 3.02 ****
973 578.47 3.80 ****
974 528.34 3.79 ***
975 431.5 3.10 ***
976 564.46 3.23 ***
977 568.53 2.85 ***
978 578.45 3.30 ***
化合物 LCMS [M+H] LCMS保留时间(min) ELISA EC50μM
979 470.55 2.45 ***
980 527.61 2.50 ***
981 560.51 3.12 ***
982 425.60 3.78 ***
983 375.37 2.27 ***
984 5.06.19 3.97 **
985 407.31 1.82 *
986 531.56 2.17 *
987 497.1 4.4 *****
988 605.62 2.52 *****
989 564.61 2.55 *****
990 610.62 2.67 *****
991 580.58 2.60 ***
992 566.61 2.60 ***
993 577.61 2.45 *****
994 545.54 2.57 *****
995 546.57 3.53 *****
996 578.46 3.71 *****
#制备和试验的(S)异构体
其中：
1个星：＞1μM(1000nM)
2个星：0.2至1μM(200nM至1000nM)
3个星：0.04μM至0.2μM(40nM至200nM)
4个星：0.008μM至0.0.4μM(8nM至40nM)
5个星：＜0.008μM(＜8nM)
实施例3：在体内肿瘤生长PD模型中本发明化合物抑制VEGF表达和肿瘤生长
本发明还显示在以下评估瘤内VEGF水平的药效模型中的活性。简要地，将HT1080细胞(一种人纤维肉瘤细胞系)可皮下植入裸小鼠中。七天后，在期望的剂量范围例如200mg/kg/天，小鼠可以被口服给药化合物持续7天。之后肿瘤可从小鼠中切离，并在含有蛋白酶抑制剂的Tris-HCl缓冲液中匀浆化。Moulder等人，Cancer Res.61(24)：8887-85(2001)。随后使用人VEGF ELISA试剂盒(R&D***)测量瘤内VEGF水平。使用Bio-Rad蛋白试验试剂盒测定匀浆的蛋白浓度，并使瘤内VEGF水平相对于蛋白质浓度进行归一化。
当在100mm3的肿瘤上使用一周的时候，与载体处理的对照组比较(数据未示出)，本发明优选的化合物将通常抑制至少50％的肿瘤生长。
实施例4：本发明的化合物不影响PDE5的活性。
测试本发明化合物以评估对磷酸二酯酶5(PDE5)活性的作用。对PDE5活性的作用使用来自Molecular Device的高效荧光极化试验(HEEP)试剂盒来测定。HEEP试验是通过使用cGMP的荧光标记衍生物作为基质来测定PED-5的活性的。当由PDE-5水解时，荧光标记的cGMP衍生物能够与结合剂结合。cGMP基质：结合剂复合物导致高极化荧光状态。
图2显示了本发明的化合物对PDE-5的活性的作用。当结合重组体PDE5(CalBioChem)和cGMP底物后，在存在或不存在化合物或阳性对照(Tadalafil)的情况下，该混合物被在室温培养45分钟。当加入结合剂后，反应停止。使用由制造商推荐的设置，在Viewlux上测定荧光极化。如图2中被证明的，与阳性对照相比，本发明化合物不抑制PDE-5的活性。
本文所引用的所有出版物和专利申请以相同的程度引入本文作为参考，好像每个单独的出版物或专利申请都已具体且单独地指明被引入参考。
虽然某些实施方案已经在以上被详细描述，但是本领域普通技术人员将清楚地理解到，在不偏离其教导的情况下，这些实施方案还可进行许多修改。所有这些修改也包括在本发明的权利要求书中。

Claims (15)

1.式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，
其中：
X是氢；C1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；羟基；卤素；C1至C5烷氧基，任选地被C6至C10芳基取代；
R0是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或3至10元杂环取代；氨基，其中该氨基任选地被C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地被-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环基团取代；-C(O)-NH-Rb；5至6元杂环；5至6元杂芳基；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷基基团取代，其中C1至C4烷基基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、或5至10元杂环基团取代；-C(O)-Rn基团；或-ORa基团；
Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C(O)O-Rb基团；-C(O)-NH-Rb；C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6至C10芳基、3至12元杂环、或5至12元杂芳基取代，此外其中该烷氨基任选地被羟基、C1至C4烷氧基、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，此外其中该乙酰胺任选地被C1至C4烷氧基、磺酰基、或烷基磺酰基取代，此外其中该杂环基团任选地被C1至C4烷基取代，后者任选被羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、或氧代基团取代；
Rb是羟基；氨基；烷氨基，其中该烷氨基任选地被羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、3至12元杂环取代，该3至12元杂环任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代、-C(O)O-Rn、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；C6至C10芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或C1至C4烷氧基取代；5至12元杂芳基；3至12元杂环基团，其中该杂环任选地被至少一个独立选择的乙酰胺、-C(O)O-Rn、5至6元杂环、或任选地被羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或烷氨基取代的C1至C6烷基取代；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、C6至C10芳基、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代、或-C(O)O-Rn基团取代；
Rd独立地是氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；C6至C10芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)O-Re、或-ORe取代；或C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至C10芳基、5至6元杂芳基、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、或羟基取代，其中C6至C10芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或卤代烷基取代；
Re是氢；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；或C6至C10芳基，其中该芳基基团任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；
Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，其中：
X为氢；羟基；卤素；C1-C4烷基；C1-C5烷氧基，任选地被C6至C8芳基取代；
R0为卤素；C1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；氰基；硝基；氨基；氨烷基；乙酰胺基；咪唑基；或ORa；
Ra为氢；C1至C6烷基，任选地被杂环或C6至C8芳基取代；或-C(O)O-Rb；
Rb为C1至C4烷基；
Rd为氢；苄基；C1至C8烷基，任选地被卤素或烷氧基取代；C6至C8芳基，任选地被至少一个卤素、C1至C5烷基、-C(O)ORe或ORe取代；及
Re是氢；C1至C6烷基，任选地被至少一个卤素或烷氧基取代；或C6至C8芳基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，其中：
X为卤素；C1-C4烷基；C1-C5烷氧基，任选地被C6至C8芳基取代；
R0为卤素；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或3至10元杂环取代；5至6元杂环；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个卤素取代；氰基；硝基；氨基，其中该氨基任选地被-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、烷基磺酰基、或任选地被-C(O)O-Rn取代的3至10元杂环基团取代；-C(O)-Rn基团；或-ORa基团；
Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C(O)O-Rb基团；C1至C6烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、3至12元杂环、或5至12元杂芳基取代，此外其中该烷氨基任选地被羟基、C1至C4烷氧基、或5至12元杂芳基取代，此外其中该乙酰胺任选地被C1至C4烷氧基取代，此外其中该杂环基团任选地被C1至C4烷基取代，后者任选被羟基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、或氧代基团取代；
Rb是C2至C8烯基；C6至C10芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素取代；5至12元杂芳基；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基取代；
Rd为C6至C8芳基，任选地被至少一个卤素、硝基、C1至C5烷基、-C(O)ORe或ORe取代；
Re是氢；C1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；或C6至C8芳基；及
Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基。
4.根据权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物在R0取代的苯基的连接点处具有手性碳，且该化合物在该手性碳处为(S)异构体。
5.选自以下组中的化合物：
Figure FSB00000355165700041
Figure FSB00000355165700051
Figure FSB00000355165700061
Figure FSB00000355165700071
Figure FSB00000355165700081
Figure FSB00000355165700131
Figure FSB00000355165700151
Figure FSB00000355165700191
Figure FSB00000355165700211
Figure FSB00000355165700241
Figure FSB00000355165700261
Figure FSB00000355165700281
Figure FSB00000355165700291
Figure FSB00000355165700311
Figure FSB00000355165700321
Figure FSB00000355165700361
Figure FSB00000355165700371
Figure FSB00000355165700381
Figure FSB00000355165700431
Figure FSB00000355165700451
Figure FSB00000355165700461
Figure FSB00000355165700491
Figure FSB00000355165700511
Figure FSB00000355165700521
Figure FSB00000355165700561
Figure FSB00000355165700571
Figure FSB00000355165700591
Figure FSB00000355165700601
Figure FSB00000355165700611
Figure FSB00000355165700631
Figure FSB00000355165700661
Figure FSB00000355165700671
Figure FSB00000355165700701
Figure FSB00000355165700711
Figure FSB00000355165700721
Figure FSB00000355165700731
Figure FSB00000355165700741
Figure FSB00000355165700751
Figure FSB00000355165700761
Figure FSB00000355165700771
Figure FSB00000355165700781
Figure FSB00000355165700811
Figure FSB00000355165700851
Figure FSB00000355165700871
Figure FSB00000355165700901
Figure FSB00000355165700921
Figure FSB00000355165700951
Figure FSB00000355165700961
Figure FSB00000355165700971
Figure FSB00000355165700991
或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在苯环直接连接至三环核芯的连接点处具有手性碳，且该化合物在该手性碳处为(S)异构体。
7.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000355165700992
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000355165700993
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求6的化合物，其具有以下结构：
Figure FSB00000355165701012
或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-5之一的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。
15.药物组合物，其包含根据权利要求6-13之一的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
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