JPH0549654B2

JPH0549654B2 -

Info

Publication number: JPH0549654B2
Application number: JP59004922A
Authority: JP
Inventors: Naapu Pauru; Puraisu Mihyaeru
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-17
Publication date: 1993-07-26
Also published as: EP0114604A1; EP0114604B1; JPS59137429A; DE3301868A1; DE3460105D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式の新規な核ハロゲン化３−フル
オロトルエンに関し、そしてその化学的に独創的
な製造方法に関する。これらの新規化合物、特に
式、及びの化合物は、抗細菌剤、特に式
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ
キノリンカルボン酸製造の中間体として使用され
る。（ドイツ国特許公開明細書（DE−OS）第
3033157号参照）式中、 Hal：同一又は異なり；Cl、Br又はＩ

【式】

【式】【式】

薬学的に活性な最終生成物を高純度に確保する
ためには、これら最終生成物製造のための出発化
合物それ自体が、適当な純度範囲にあることが必
要である。特に出発物質が妨げとなる核置換異性
体を含んでいないことを確認する必要がある。さ
もないと、不純物の除去が困難で、低収率とな
り、化学的精製のための手の混んだ操作が必要に
なる。今、３−フルオロトルエンを、最初に芳香族核
置換条件下に、適当当量のハロゲン又はハロゲン
化剤と反応させ、得られた生成物をスルホン化剤
と反応させると、異性体純度の高い式の化合物
が得られることが、発見された。驚くべきことに、本方法の選択性は非常に高
い。例えば、３−フルオロトルエンを臭素化し、
続いてスルホン化すると、望ましい異性体の３−
フルオロ−４，６−ジブロモトルエンの、望まし
くない異性体の３−フルオロ−２，６−ジブロモ
トルエン、又は他の望ましくない核異性ジブロモ
誘導体に対する比は、ガスクロマトグラフイで示
されるように、990：１よりも大きい。適当なハロゲン類又はハロゲン化剤は、全て、
この発明の目的に適した試薬であり、例えば実質
的に触媒の存在下に、例えば酢酸、Fe、又はFe、
Al、Zn、Sn又はSbのハロゲン化物、又はヨード
又は銀塩の存在下に使用するCl₂、Br₂、I₂、ICl、
IBr、SO₂Cl₂、ClSO₃H、ClSO₃F、鉱酸中の臭素
が挙げられる。（例えば、Weygand Hilgetag、
Org.Chem.experimental tech−nique（有機化学
実験技術）Johann ambrosius Barth社刊、
Leipzig、146頁参照）好ましい実施態様は、鉄の削り屑（iron tu−
rning）又は鉄塩の存在下に、ハロゲンで行なう
ハロゲン化である。ハロゲン化は、溶媒を使用するか又は使用しな
いで、実施することができ、溶媒無しの反応は、
明らかに直接的である。反応は、反応性及び触媒
の強さによつて、０℃、それより低い温度、室温
又は高温で実施することができる。しかしながら
０℃での反応又は、特に室温での反応が好まし
い。本発明に適当なスルホン化剤としては、反応性
が充分でありさえすれば、全ての既知のスルホン
化剤が挙げられる。硫酸、SO₃付加物、発煙硫酸
（oleum）又はSO₃が特に挙げられ、発煙硫酸が
特に好ましい。（例えば、Weygand Hilgetag著、
Org.Chem.Experimental kunst Johann
Ambrosius Barth社刊630頁以下、参照）スルホン化は、溶媒を使用して、又は使用しな
いで実施する。溶媒無しの反応は、明らかに直接
的である。反応は、０℃、それよりも低温、室温
又は高温で実施され、それはスルホン化剤の反応
性で決まる。しかし、０℃又は室温が好ましい。反応後の処理は、対応する核置換異性体のスル
ホン酸が、式の化合物から分離することができ
れば何れの方法も適用できる。この場合、反応を、塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物溶液又は炭酸塩又は重炭酸を使用して、
好ましく実施することができる。更にスルホ酸
を、適当な試薬、例えば化合物が溶解する低沸
点炭化水素で析出させる方法がある。又両者の方
法を組合せて行なつても良い。本発明の化合物は、その側鎖がトリハロゲン化
され、次で部分加水分解によつて酸クロリド(1)を
与える。後者は、３−シクロプロピルアミノアク
リル酸メチルと、ヨーロツパ特許（European
Patent）第0004279号に記載されているように、
塩基の存在で反応させ、アシル中間体を得、これ
が環化してキノリン誘導体を与える。環化反応混
合物に水を加えると、キノリンカルボン酸(2)を与
える。この生成物にピペラジンを反応させると、
所望の抗細菌性を有する化合物(3)になる。これら
一連の反応は下記のように表わされる。 (1) (2) 実施例１３−フルオロ−４−ブロモ−６−クロロトルエ
ン 110.1重量部の３−フルオロトルエン及び2.2重
量部の鉄粉末を０〜５℃に冷却し、71重量部の塩
素を、同一温度で約１ 3/4時間以内で通す。塩酸
ガスを窒素で置き換え、２重量部の鉄粉末を加
え、更に52.1容量部の臭素を、50分間以内に滴下
する。 15分間撹拌後、150容量部のジクロロメタンを
加え、溶液を過し、過残渣を、70重量部のジ
クロロメタンで洗浄する。有機相を、180容量部の水、それから120容量部
の10％濃度の水酸化ナトリウム溶液で２回、150
容量部の水で２回洗浄し、60重量部の硫酸ナトリ
ウムで洗浄し、そして真空下に濃縮する。 100重量部の発煙硫酸（20％濃度）を、残渣
（204重量部）に、７−10℃で滴下し、混合物は室
温で１晩撹拌する。反応混合物は、213重量部の氷と70重量部の水
の氷水に注ぎ込み、ジクロロメタン（70容量部で
３回）で抽出し、有機相全体を、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（70容量で２回）で洗浄し、ついで
過、真空下での濃縮を行なう。残渣（154.3重量
部）は、水道アスピレーター減圧下に蒸留し、
144.2重量部（沸点：100〜103℃／22mbar）の無
色油状物を得る。（収率：64.5％）ガスクロマト
グラフインによる純度は96.8％である。 1H−NMR（DMF−d₇：250MHz、内部標準と
してDMFのδ＝2.74使用）：δ2.30（ｓ、3H）；δ
＝7.28（ｄ、J9Hz、1H）；δ＝7.58（ｄ、Ｊ６Hz、
1H）実施例２３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン 110.1重量部の３−フルオロトルエン及び４重
量部の鉄粉末を、室温で、102.4容量部の臭素と
75分間以内反応させる。発生した臭化水素酸ガス
を窒素で置き換え、150容量部のジクロロメタン
を加え、混合物は過し、その残渣を100容量部
のジクロロメタンで洗浄する。後処理は、水（180容量部で２回）、10％濃度水
酸化ナトリウム溶液（120容量部で２回）、更に水
（150容量部で２回）で洗浄、硫酸ナトリウム（60
重量部）で乾燥、過、そして溶液を濃縮して行
なう。残渣（257.8重量部）は、水道アスピレー
ター減圧下に蒸留し、241.5重量部の無色油状物
質を得る。 133.9重量部の上記蒸留物を、50重量部の発煙
硫酸と実施例１と同様に反応させる。蒸留後、
94.7重量部の３−フルオロ−４，６−ジブロモト
ルエン（３−フルオロトルエン基準で収率：63.7
％）が得られる。ガスクロマトグラフイによる純
度：99.4％。 1H−NMR（DMF−d₇：250MHz；内部標準と
してDMFのδ＝2.74使用）：δ＝2.33（ｓ、3H；
δ＝7.38（ｄ、J9Hz、1H）；84δ＝7.58（ｄ、Ｊ６
Hz、1H）₀ 実施例３３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン反応は実施例２と同様に実施し、ただ臭素化反
応からの残渣を直接発煙硫酸と反応させる。処理
後の収率は、理論量の76％で、ガスクロマトグラ
フイ純度は99.2％であり、蒸留後の収率は71％、
ガスクロマトグラフイ純度は99.6％である。実施例４３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン 50重量部の３−フルオロトルエン及び0.45重量
部の鉄粉末を、15〜30℃で、149.6重量部の臭素
と反応させる。発生した臭化水素酸ガスを窒素で
置き換え、触媒残渣を過し、過器は５重量部
の塩化メチレンで洗浄する。かくして得られた溶
液を、49.9重量部の発煙硫酸（20％濃度）と一晩
反応させる。処理は、103重量部の氷に入れて撹
拌し、50容量部のジクロロメタンを加え、過
し、そして有機相を分離する。水相は、もう一
回、34容量部のジクロロメタンで撹拌下に抽出
し、有機相を分離する。次で有機相全部を蒸留
し、ガスクロマトグラフイ純度99.5％のフルオロ
ジブロモトルエン91.5重量部を得る。実施例５３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン反応は、実施例４と同様に行ない、ただシクロ
ヘキサンを、ジクロロメタンの代りに使用する。
蒸留後の収量は90.7重量部、ガスクロマトグラフ
イ純度は99.4％である。実施例６３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン反応は、実施例４と同様に行ない、ただ発煙硫
酸との反応を３時間に限つた。蒸留後の収量は、
90.9重量部で、ガスクロマトグラフイ純度は99.5
％である。実施例７３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン反応は、実施例４と同様に行ない、ただ発煙硫
酸20％濃度の代りに、65％濃度のものを14重量部
使用する。収量は90重量部、ガスクロマトグラフ
イ純度は99.6％である。実施例８３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエン反応は、実施例４と同様に行ない、ただ触媒と
して、鉄粉末の代りに塩化第二鉄を使用する。収
量は90重量部、ガスクロマトグラフイ純度は99.5
％である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、 Halは、同一か又は異なることができ、塩素又は臭素を示すが、２つのHalは同時に塩
素を示さない］の核ハロゲン化３−フルオロトルエン。２３−フルオロ−４，６−ジブロモトルエンで
ある特許請求の範囲第１項記載の核ハロゲン化３
−フルオロトルエン。３３−フルオロ−４−ブロモ−６−クロロトル
エンである特許請求の範囲第１項基礎の核ハロゲ
ン化３−フルオロトルエン。４３−フルオロ−４−クロロ−６−ブロモトル
エンである特許請求の範囲第１項記載の核ハロゲ
ン化３−フルオロトルエン。５３−フルオロトルエンを、芳香族核置換反応
条件下に、適当当量のハロゲン又はハロゲン化剤
と、随時触媒の存在下に反応させ、得られた生成
物をスルホン化剤と反応させることを特徴とする
一般式［式中、 Halは、同一か又は異なることができ、塩素又は臭素を示すが、２つのHalは同時に塩
素を示さない］の核ハロゲン化３−フルオロトルエンの製造方
法。６ハロゲン化を、鉄の削り屑の存在下に、ハロ
ゲンを使用して実施することを特徴とする、特許
請求の範囲第５項記載の方法。７スルホン化剤として発煙硫酸を使用すること
を特徴とする、特許請求の範囲第５項記載の方
法。