KR930007263B1 - 세프-3-엠-4-카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

세프-3-엠-4-카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세프-3-엠-4-카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 세프-3-엠-4-카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 신규의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 제공된다.
또한 본 발명에 따라,
a) 하기 일반식(II)의 3-클로로-이속사졸-아세트산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산과 반응시키고, 수득된 반응 혼합물로 부터 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 분리한 후, 필요하다면, 이를 그의 약학적으로 수용 가능한 염으로 전환시키고, 반응 혼합물로 부터 염을 분리하거나,
b) 하기 일반식(IV)의 1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일 티올을 7-(3-클로로이속사졸-5-일)아세트아미도-세팔로스포란산과 반응시켜 수득된 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 분리한 후, 이를 그의 약학적으로 수용가능한 염으로 전환시켜, 반응혼합물로 부터 염을 분리함을 특징으로 하는, 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 약학적으로 수용가능한 그염의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
본 발명의 방법 a)에 따라 일반식(II)의 3-클로로-이속사졸아세트산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(III)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-엠-4-카르복실산과 반응시킨다. 이 반응은 용매, 바람직하게는 수성아세톤 매질 또는 수불혼화성 유기용매에서 수행될 수 있다. 이 반응은 교반햐에 수행되며, 반응시간은 일반적으로 30분 ∼3시간이다.
본 발명의 방법 b)에 따라, 일반식(IV)의 1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일-티올을 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-세팔로스포란산과 반응시킨다. 이 반응은 용매중, 바람직하게는 물과 아세톤의 혼합물중, 30∼90℃, 바람직하게는 60∼65℃ 및 pH4.5∼6.0에서 수행된다. 반응시간은 일반적으로 2∼10시간이다.
반합성 β-락탐 유도체의 분야에서, 넓고 특이한 항균 스펙트럼을 갖는 화합물을 제조하기 위해 많은 실험이 수행되었다. 상기 화합물의 중요한군은 각가 6-아미노-페니실란산의 6탄소원자 및 7-아미노세팔로스포란산의 7탄소원자에 아세트아미도기를 통해 결합된 치환 또는 비치환의 이속사졸기를 포함한다. 이들 화합물군의 대표적인 것들은 중요한 항균효과를 나타낸다.
페니실린 분자체의 6위치에 치환된 이속사졸-4-일-아세트아미도기를 갖는 효과적인 분자가 약제로 공지되어있다. 이런 형태의 분자는 미합중국 특허 제2,996,501호, 제3,239,507호 및 프랑스 특허 BSM 제6432호에 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,394,504호에는, 3-아미노-이속사졸-5-일 아세트아미도기와 더불어 이속사졸 고리에 연결된 α-위치에 알콕시아미노기를 갖는 페니실린 및 세팔로스포린 유도체가 기재되어있다. 상기 미합중국 특허에 기재된 이 화합물은 스타필로 코쿠스 균주에 대해 중요한 활성을 나타낸다.
독일 특허 공개 제2,155,081호에는, (3-치환페닐)이속사졸-5-일 아세트아미도기를 함유한 페니실린 및 세팔로스포린 유도체가 설명되어 있다. 그러나, 사용된 미생물에 대해 페닐이속사졸 유도체가 중요한 항균효과를 나타낸다는 것에 관해서는 실제로 기재 또는 시험되지 않았다.
더우기, 독일 특허 공개 제2,409,949호에는 이속사졸-5-일 아세트아미도 유도체가 기재되어있다. 그러나, 상기 유도체의 이속사졸 고리는 페닐치환체 대신에 다른 치환체를 갖는다.
이 독일 특허에 기재된 일부 화합물의 화학 요법적 및 약학적 효과가 결정되었다. 그러나, 시험된 분자들은 사용된 시험 미생물에 대해 현저한 항균활성을 나타내지 못하고 있다.
상기 화합물의 MIC값이 역시 기재되어 있다. 그러나, 그 값은 약제를 개량하는 활성 성분에 필요한 활성에 도달하지 못하고 있다.
본 발명의 목적은 현저한 약학적특성을 갖는 신규의 세프-3-엠-4-카르복실산의 제조방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 일반식(I)의 신규 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)-아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 약학적으로 수용가능한 그의 염이 매우 높고 유용한 항균 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다. 이것은 화학요법 스크린 및 약학적 시험에 의해 증명되었다. 신규의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산이 독일 특허 제2,409,949호의 일반식에 포함된다 할지라도 그의 제법은 상기 독일 특허에 기재되어있지 않으며, 그의 물리화학적 데이타 및 특징적 상수 및 MIC값이 기재되어 있지 않다.
7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산의 항균활성은 이 화합물의 MIC값에 의해 증명된다. 이 화합물을 몇몇 시험 미생물에 대해 시험하며, 시판되는 약제로 참고 화합물을 약제로 사용한다. 결과는 표 1에 요약한다.
[표 1]
Figure kpo00003
흡수시험에 의하면 놀랍게도 MIC값에 있어 제2세대의 세팔로스포린 유도체에 속하는 일반식(I)의 화합물이 이군에 속하는 다른 항생 물질과는 반대로 경구 투여에 적당한 약학 조성물을 제조하는데 이용될 수 있다는 것이 나타난다. 결과는 표 II에 나타낸다.
Figure kpo00004
[표 2]
Figure kpo00005
β-락탐게인 일반식(I)의 화합물은 단일급성량으로 투여하는 급성독성 시험에서 독성이 나타나지 않는다. 체중 1kg당 2500mg량을 복강내 또는 경구 투여할때도 생쥐는 치사되지 않는다.
LD50=2500mg/kg 체중
또한, 약제 통력학 시험을 수행하여 일반식(I)의 화합물의 흡수를 결정한다. 이 시험은 CFLP계 생쥐에 복강내 또는 경구 투여 함으로써 결정한다. 20마리의 생쥐를 적당한 농도의 일반식(I)의 화합물 수용액으로 동시에 처리한다.
투여량 : 복강내 : 20mg/kg체중의 경우, 4mg/ml농도를 갖는 용액으로부터 0.1ml
경구 : 80mg/kg체중의 경우, 4mg/ml농도를 갖는 용액으로 부터 0.4ml.
생쥐의 평균 체중은 20g이다. 일정한 시점에서 생쥐를 치사시켜 채혈한다(헤파린을 가하여 혈액 응고를 방지한다).
혈중의 활성 성분 함량을 미생물 학적으로 결정한다(시험 미생물 : 바실루스 서브틸리스 ATCC 6633). 결과는 표 3에 요약한다.
a/복강내투여(20mg/kg체중)
[표 3]
Figure kpo00006
b/경구투여(80mg/kg 체중)
Figure kpo00007
일반식(I)의 화합물의 흡수를 비이글개에도 시험한다. 시험화합물을 경구 및 근육내 투여한다(근육내 투여의 경우 20mg/kg 체중, 경구투여의 경우 80mg/kg 체중). 시험 미생물로는 바실루스 서브틸리스 ATCC 6633을 사용한다. 정맥을 잘라 채혈한다. 결과는 표 IV에 나타낸다.
a/근육내 투여(20mg/kg체중)
[표 4]
Figure kpo00008
b/경구투여(80mg/kg 체중)
Figure kpo00009
경구 투여시 혈액중에 형성된 농도 커브는 일반식(I)의 화합물의 경구 투여용 약학 조성물을 제조하는데 적당하다는 것을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물의 혈청단백질 예의 결합을 결정한다. 2가지 방법이 사용된다. 이 방법중의 하나는 평형 투석을 기초로한 것이고(Scholten : Antibiot. Chemother. No. 12. page 103(1964)) 다른 하나는 소위 "큰 플레이트"방법이다(F. Kawanagh : Analytical Microbiol. Acad Press N. Y.(1963)).
일반식 I의 화합물이 혈청 단백질에 결합하는 비율은 50∼70%이다. 이 값 또한 경구 투여의 적당함을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물의 생체내 활성을 CFLP계 생쥐에서 결정한다. ED50값을 결정하기 위해, 미생물의 6∼8시간 배양액 10×LD100량으로 생쥐를 복강내 감염시킨다. 감염 1시간 후, 생쥐를 시험화합물의 수용액으로 처리한다. 참고 화합물로 시판되는 약제를 사용한다. 리치필드-윌콕손 방법으로 결과를 평가한다. 종래의 β-락탐계에 특징적인 데이타에 따라, 일반식(I)의 화합물로 처리한 결과, 스타필로코쿠스 또는 프로테우스 감염의 경우 처리후 48시간 되었을때 살아있는 동물의 수는 실제로 변하지 않고 그대로 남아 있다.
일반식(I)의 화합물이 독일 특허 제2,409,949호의 화합물 보다 더 활성이라는 것을 나타내기 위해, 상술한 것과 실제로 같은 방법에 의해 하기의 시험을 수행한다.
ED50 값의 비교(mg/kg)
시험동물 : 평균 체중의 20g인 CFLP계 생쥐, 암컷, 수컷
감염에 사용된 박테리아 : 표 참조
감염방법 : 2.5% 뮤신에 용해시켜 보강내 투여
[표 5]
Figure kpo00010
* 소듐 7-[(3-클로로이속사졸-5-일)아세트아미도]세팔로스포라네이트
** 소듐 7-[(3-클로로이속사졸-5-일)아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
본 발명의 또다른 태양에 따라, 활성 성분으로 화랍물 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-5-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염을 적당한 불활성 고체 또는 액체 약학적 담체와 혼합한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 약학적 조성물은 약제공업 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 그의 소듐염의 제법
4.99g(30.9밀리몰)의 3-클로로-이속사졸-5-일 아세트산 및 7.07g(33.99밀리몰)의 오염화인을 일정하게 교반하면서 120ml의 무수 벤젠에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 및 60℃에서 1시간 더 방치한다. 벤젠을 증류 제거하고, 잔류물을 무수 석유에테르로 여러번 처리하여 기우려 따르고, 석유 에테르가 없어질때 까지 증발시킨다. 잔류물을 40ml의 무수 아세톤에 용해시키고, 수득된 용액을 일정하게 교반하면서 0∼5℃에서 50분간 6.75g(20.6밀리몰)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산, 5.2g(61.9밀리몰)의 중탄산나트륨, 144ml의 물 및 103ml의 아세톤의 용액에 가한다. 첨가를 완료한 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 가함으로써 pH를 7∼8로 조절하면서 반응 혼합물을 0∼5℃에서 1시간 및 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물에 묽은 황산을 가하여 pH 1.5∼2로 산성화하고, 각 100ml의 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘에 건조시키고, 용매를 제거한다.
증발 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 여과, 세척 및 건조시킴으로써 3.5g의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 수득한다.
상기의 화합물을 무수 아세톤에 용해시키고, 10% 메탄올에 용해시킨 등량의 무수 소듐 아세테이트 용액을 가한다. 용액을 20℃에서 1시간동안 교반하고, 같은 부피의 디에틸에테르로 희석한다. 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산의 소듐염을 침전시킨다.
특징적 데이타 :
1H NMR : (DMSO-d6) : 3.52(ABq,2H,H-2), 3.90(s,3H,N-CH3), 3.97(s,2H,CH2CO), 4.35(ABq,2H,H-10), 4.97(d,1H,H-6), 5.52(q,1H,H-7), 6.67(s,1H,H-Ar), 9.25(d,1H,C7-NH).
융점 : 150∼155℃(분해)
[실시예 2]
7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-5-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 그의 소듐염의 제법
10.68g(0.04몰)의 펜타클로로페놀 및 8.32g(0.04몰)의 티오클로헥실카르보디이미드를 230ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 6.4g(0.04몰)의 3-클로로-이속사졸-5-일 아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻동안 교반하고, 침전된 디시클로헥실카르보디이미드를 여과 제거한다. 이렇게 수득된 디클로로메탄에 용해시킨 펜타클로로페닐 에스테르의 용액을 0℃에서 일정하게 교반하면서 13.2g(0.04몰)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산, 16.8g(0.12몰)의 트리에틸아민 및 120ml의 디클로로메탄 용액에 가한다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응완결후, 디클로로 메탄을 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 수성에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 2N 황산에 의해 pH2로 산성화하고, 상을 분리한 후, 유기층을 황산마그네슘에 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 닦고, 여과 및 세척한 후, 실온에서 오산화인으로 진공 건조시킨다. 수득된 생성물을 실시예 1에서와 같이 소듐염으로 전환시켜 12g의 소듐염을 수득한다. 수율 61%(유리산의 수율 63.8%).
[실시예 3]
7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-5-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 그의 소듐염의 제법
0.084g(1밀리몰)의 중탄산나트륨 및 0.415g(1밀리몰)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일) 아세트아미도세팔로스포란산을 17ml의 물 및 6ml의 아세톤의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 0.14g(1.2밀리몰)의 1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일 티올을 가하고, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 의해 pH5.0∼5.5로 조절하면서 60∼65℃에서 8시간 동안 방치한다.
반응완결후, 반응 혼합물의 pH를 3N 염산에 의해 pH2로 조절한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 증발시킨후, 잔류물을 에테르로 세척함으로써 0.35g의 목적하는 유리산을 수득한다. 수율 74.5%.
이렇게 수득된 유리산을 실시예 1의 방법에 따라 소듐 염으로 전환시킨다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(II)의 3-클로로-이속사졸-아세트산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산과 반응시키고, 수득된 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 반응 혼합물로 부터 분리함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 약학적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00011
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 3-클로로-이속사졸-아세트산의 반응성 유도체로 그의 클로라이드 또는 펜타클로로페닐에스테르를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 일반식(IV)의 1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일 티올을 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세틸아미도-세팔로스포란산과 반응시키고, 수득된 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-5-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산을 반응 혼합물로 부터 분리함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 7-(3-클로로-이속사졸-5-일)아세트아미도-5-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 및 약학적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00012
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