JPH05279366A

JPH05279366A - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH05279366A
Application number: JP4080065A
Authority: JP
Inventors: Mitsuru Imuda; 充伊牟田; Koichi Nishi; 耕一西
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1993-10-26
Anticipated expiration: 2016-11-26
Also published as: EP0564270A1; US5338733A; JP3233434B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗菌力が強く、かつ広範囲の抗菌スペクトル
を有する抗生物質を提供する。【構成】次式の（１）の化合物、およびその製造方法。（式中、Ｒ¹はＨ、水酸基の保護基を；Ｒ²は（置換）低
級アルキル基を；Ｒ³はＨ、無機、有機塩基またはカル
ボキシル基の保護基を；Ｒ⁴は式（II）〜（V）のいずれ
かを；Ｒ⁵およびＲ⁶は（置換）低級アルキル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、広範囲の抗菌スペクト
ルを有する新規カルバペネム誘導体、およびその製造方
法、および該カネバペネム誘導体を有効成分として含有
する抗菌剤または感受性細菌感染症治療剤、およびそれ
を利用する静菌または殺菌方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質の一種であるカ
ルバペネム類としては各種の化合物が知られている。例
えば、次に示すイミペネム、メロペネムおよびメロペネ
ムに対するメシレート、ウレア等が知られている（特開
昭６０−１９７８７号公報、特開昭６０−２３３０７６
号公報）。

【０００３】

【化１２】

【０００４】ヨーロッパ公開公報３００３２号には、２
−シクロアルキルカルバペネム誘導体が、およびヨーロ
ッパ公開公報３９４９９１号にはカルバペネム骨格の２
位にＮ原子含有非芳香属複素環を有するカルバペネム誘
導体が開示されている。これらはカルバペネム骨格の２
位に環が導入されたカルバペネム誘導体である。

【０００５】これらのカルバペネム化合物は、グラム陽
性菌、グラム陰性菌および各種の耐性菌を含む広範囲の
抗菌スペクトルを有する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記のように種々の抗
生物質が開発されているが、さらに広範囲な抗菌スペク
トルを有し、抗菌力の強い抗生物質の開発が望まれてい
る。

【０００７】本発明は、上記の点を解決しようとするも
のであり、その目的は、抗菌力が強く、かつ広範囲な抗
菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体、およびそれ
を製造する方法、を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明のカルバペネム誘
導体は、下記一般式(I)で表され、そのことにより上記
課題が達成される：

【０００９】

【化１３】

【００１０】（式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ²は置換または無置換の低級アルキル基
を表し、かつＲ³は水素原子、無機または有機塩基また
はカルボキシル基の保護基を表し、かつＲ⁴は下記一般
式(II)から(V)のいずれかを表し、：

【００１１】

【化１４】

【００１２】Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、置換
または無置換の低級アルキル基を表す）。

【００１３】本発明のカルバペネム誘導体の製造方法
は、次の工程を含有し、そのことにより上記課題が達成
される：下記一般式(VI)で表されるカルバペネム誘導体
の水酸基をハロゲンに置換し、次いで、これをホスホニ
ウム塩に変換して、下記一般式(VII)で表されるカルバ
ペネム誘導体に変換する工程：

【００１４】

【化１５】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）；

【００１６】

【化１６】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
であり、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｙはアルキル基ま
たはアリール基を表す）；該カルバペネム誘導体(VII)
をウィッティヒ反応により、下記一般式(VIII)で表され
るカルバペネム誘導体に変換する工程：

【００１８】

【化１７】

【００１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）；および該カルバペネム誘導体(VIII)と、一般
式Ｒ⁵ＮＨＯＨ（Ｒ⁵は前記と同じである）で表されるヒ
ドロキシルアミンと、ホルムアルデヒドとを反応させる
ことにより、イソオキサゾリジニルカルバペネム誘導体
(I-1)を得る工程：

【００２０】

【化１８】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は前記と
同じであり、＊印の炭素原子の立体化学はＲまたはＳで
ある）。

【００２２】本発明のカルバペネム誘導体の製造方法
は、次の工程を含有し、そのことにより上記課題が達成
される：下記一般式(VI)で表されるカルバペネム誘導体
の水酸基をハロゲンに置換し、次いで、これをホスホニ
ウム塩に変換して、下記一般式(VII)で表されるカルバ
ペネム誘導体に変換する工程：

【００２３】

【化１９】

【００２４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）；

【００２５】

【化２０】

【００２６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
であり、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｙはアルキル基ま
たはアリール基を表す）；該カルバペネム誘導体(VII)
をウィッティヒ反応により、下記一般式(VIII)で表され
るカルバペネム誘導体に変換する工程：

【００２７】

【化２１】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）；該カルバペネム誘導体(VIII)と、一般式Ｒ⁵
ＮＨＯＨ（Ｒ⁵は前記と同じである）で表されるヒドロ
キシルアミンと、ホルムアルデヒドとを反応させること
により、イソオキサゾリジニルカルバペネム誘導体(I-
1)を得る工程：

【００２９】

【化２２】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は前記と
同じであり、＊印の炭素原子の立体配置はＲまたはＳで
ある）；および該イソオキサゾリジニルカルバペネム誘
導体(I-1)と一般式Ｒ⁶Ｘ²（Ｒ⁶は前記と同じであり、Ｘ
²はハロゲン原子を表す）で表されるアルキル化ハロゲ
ンとを反応させることにより、イソオキサゾリジニウム
カルバペネム誘導体(I-2)を得る工程：

【００３１】

【化２３】

【００３２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は
前記と同じであり、＊＊印の炭素原子の立体配置はＲま
たはＳである）。

【００３３】本発明の抗菌剤は、上記カルバペネム誘導
体を有効成分として含有し、そのことにより上記課題が
達成される。

【００３４】本発明の感受性細菌感染症治療剤は、上記
カルバペネム誘導体を有効成分として含有し、そのこと
により上記課題が達成される。

【００３５】本発明の静菌または殺菌方法は、前記カル
バペネム誘導体を細菌と接触させる工程を包含し、その
ことにより上記課題が達成される。

【００３６】次に本発明を詳しく説明する。

【００３７】本発明のカルバペネム誘導体は、前記一般
式(I-1)または(I-2)で表される化合物であり、カルバペ
ネム骨格の２位に５−イソオキサゾリジニル基または５
−イソオキサゾリジニウム基が導入された化合物であ
る。

【００３８】本発明において、各基の好適な範囲は次の
通りである。

【００３９】「低級アルキル基」の炭素原子数は１〜６
であり、このようなアルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。この低級ア
ルキル基の炭素原子数は、好ましくは１〜４である。最
も好ましい低級アルキル基は、メチルまたはエチルであ
る。置換されている低級アルキル基の置換基としては、
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基、低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、低級アル
キルカルバモイルオキシ基、シアノ基等が挙げられる。

【００４０】「水酸基の保護基」としては、低級アルコ
キシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基
等が挙げられる。上記低級アルコキシカルボニル基とし
ては、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等が；上記ハロゲ
ノアルコキシカルボニル基としては、２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基等が；上記アラルキルオキシカルボニ
ル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等が；トルアルキルシリル基としては、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基等が挙げられる。

【００４１】「カルボキシル基の保護基」としては、低
級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、低級アルコキシメチル基、低級脂肪族アシルオキ
シメチル基、１−低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基、フタリジル基
等が挙げられる。上記低級アルケニル基としては、アリ
ル基、イソペンテニル基、２−ブテニル基等が；上記ハ
ロゲノ低級アルキル基としては、２−ヨウ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチル基等が；上記低級アルコ
キシメチル基としては、メトキシメチル基、エトキシメ
チル基、イソブトキシメチル基等が；上記低級脂肪族ア
シルオキシメチル基としては、アセトキシメチル基、プ
ロピオニルオキシ基、ブチリルオキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等が；上記１−低級アルコキシカル
ボニルオキシエチル基としては、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基等が；そして上記アラルキル基としては、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基等が挙げら
れる。

【００４２】本発明のカルバペネム誘導体は、カルバペ
ネム骨格の１位および６位の炭素原子の立体配置はＳで
ある。

【００４３】従って、本発明のカルバペネム誘導体とし
ては以下の化合物を例示することができる。

【００４４】

【化２４】

【００４５】本発明のカルバペネム誘導体、その医薬と
して受容される塩をも包含する。上記医薬として受容さ
れる塩としては、例えば、次に示す塩基との塩、酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩、分子間もしくは
分子内４級塩等がある。塩基との塩としては、無機塩、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アンモニウム塩；有機塩、例えば、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジベン
ジルアミン塩。酸の塩としては、無機塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩；有機塩、例え
ば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩。アミノ酸との塩として
は、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等との塩がある。

【００４６】本発明のカルバペネム誘導体の製造方法に
ついて説明する。

【００４７】まず、下記一般式(VI)で表されるカルバペ
ネム誘導体の水酸基をハロゲンに置換し、次いで、これ
をホスホニウム塩に変換して、下記一般式(VII)で表さ
れるカルバペネム誘導体を得る。

【００４８】

【化２５】

【００４９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）。

【００５０】

【化２６】

【００５１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＹは前
記と同じである）。

【００５２】例えば、カルバペネム誘導体(VI)と、ハロ
ゲンとトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホス
フィンとを塩基の存在下で反応させることにより、カル
バペネム誘導体(VI)の水酸基がハロゲン化され、次い
で、このカルバペネム誘導体とトリアリールホスフィン
またはトリアルキルホスフィンとが反応し、カルバペネ
ム誘導体(VII)を得る。

【００５３】カルバペネム誘導体(VI)の水酸基をハロゲ
ン化する反応においては、カルバペネム誘導体(VI)とト
リアリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィンと
がコンプレックスを形成した後、このコンプレックスと
ハロゲンとが反応する。ハロゲンとしてはヨウ素が好ま
しい。トリアリールホスフィンとしては、トリフェニル
ホスフィン、トリアルキルホスフィンとしては、トリエ
チルホスフィンが挙げられ、中でもトリフェニルホスフ
ィンが好ましい。

【００５４】上記反応において、ハロゲンの使用量は、
カルバペネム誘導体(VI)に対して１〜１．５当量、トリ
アリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィンの使
用量はカルバペネム誘導体(VI)に対して１〜１．５当量
が好ましい。

【００５５】使用する塩基としては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、中で
もトリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量はカルバ
ペネム誘導体(VI)に対して１〜１．５当量が好ましい。

【００５６】使用する溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム等が挙げられ、中でもジクロロメタンが好
ましい。

【００５７】上記反応において、反応を促進させるため
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホロアミド等の非プロトン性極性溶媒を
使用することが好ましい。

【００５８】上記反応は、通常、−５０〜−３０℃、
０．５〜１時間行われる。

【００５９】得られたハロゲン置換されたカルバペネム
誘導体は、単離精製することなく、また反応液の状態の
ままで次の工程に使用することもできる。

【００６０】カルバペネム誘導体(VI)の水酸基がハロゲ
ン化された化合物からカルバペネム誘導体(VII)を得る
反応において、トリアリールホスフィンまたはトリアル
キルホスフィンの使用量は、カルバペネム誘導体(VI)に
対して１〜１．５当量が好ましい。

【００６１】上記反応において用いられるトリアリール
ホスフィンまたはトリアルキルホスフィン、および溶媒
としては、上記のハロゲン化工程で使用されるものと同
一のものが使用され、それらは同一であってもよい。

【００６２】上記反応は、通常、−２０〜０℃、３〜６
時間行われる。

【００６３】次いで、該カルバペネム誘導体(VII)をウ
ィッティヒ反応により、下記一般式(VIII)で表されるカ
ルバペネム誘導体に変換する。

【００６４】

【化２７】

【００６５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ
である）。

【００６６】即ち、カルバペネム誘導体(VII)とホルム
アルデヒドとを塩基の存在下で反応させてカルバペネム
誘導体(VIII)を得る。

【００６７】上記反応において、ホルムアルデヒドの使
用量はカルバペネム誘導体(VII)に対して１０〜２０当
量が好ましい。使用する塩基としては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、中でも炭酸ナトリウムが好ましい。塩基の使用量
は、カルバペネム誘導体(VII)に対して１〜２当量が好
ましい。

【００６８】使用する溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、中で
もトルエンが好ましい。

【００６９】上記反応は、通常、１５〜２５℃、０．５
〜１時間行われる。

【００７０】次いで、該カルバペネム誘導体(VIII)と、
一般式Ｒ⁵ＮＨＯＨ（Ｒ⁵は前記と同じである）で表され
るヒドロキシルアミンと、ホルムアルデヒドとを反応さ
せることにより、本発明のイソオキサゾリジニルカルバ
ペネム誘導体(I-1)を得る。

【００７１】

【化２８】

【００７２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は前記と
同じであり、＊印の炭素原子の立体配置はＲまたはＳで
ある）。

【００７３】上記反応において、上記ヒドロキシルアミ
ンの使用量は、カルバペネム誘導体(VIII)に対して１．
５〜３当量が好ましく、上記ホルムアルデヒドの使用量
は、カルバペネム誘導体(VIII)に対して１０〜２０当量
が好ましい。使用する溶媒は、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、ジメチルホメルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニト
リル等の溶媒が挙げられる。

【００７４】上記反応は、通常、８０〜１１０℃、２〜
４時間行われる。

【００７５】次いで、該イソオキサゾリジニルカルバペ
ネム誘導体(I-1)と一般式Ｒ⁶Ｘ²（Ｒ⁶およびＸ²は前記
と同じである）で表されるアルキル化ハロゲンとを反応
させることにより、イソオキサゾリジニル基のＮ原子を
４級アルキル化して、本発明のイソオキサゾリジニウム
カルバペネム誘導体(I-2)を得る。

【００７６】

【化２９】

【００７７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は
前記と同じであり、＊＊印の炭素原子の立体配置はＲま
たはＳである）。

【００７８】上記反応において、上記ハロゲン化アルキ
ルの使用量は、カルバペネム誘導体(I-1)に対して２〜
５当量が好ましい。

【００７９】使用する溶媒としては、ジクロロメタン、
アセトニトリルが挙げられ、中でもアセトニトリルが好
ましい。

【００８０】上記反応は、通常、１５〜２５℃、１０〜
３０分間行われる。

【００８１】カルバペネム誘導体(I-1)またはカルバペ
ネム誘導体(I-2)は、保護基を有する場合には、必要に
応じて脱保護してもよい。例えば、カルボキシル基の保
護基であるｐ−メトキシベンジル基等はＡｌＣｌ₃、Ｂ
Ｆ₃、ＴｉＣｌ₄、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させる
ことにより脱保護できる。水酸基の保護基であるトリメ
チルシリル基は、ＡｌＣｌ₃、塩酸等の酸と反応させる
ことにより脱保護することができる。

【００８２】本発明のカルバペネム誘導体と同様の基を
有する抗生物質としては、特開平３−３２３８９１号公
報に下記に示すセファロスポリン誘導体が開示されてい
る。

【００８３】

【化３０】

【００８４】このセファロスポリン誘導体は、グラム陽
性菌、グラム陰性菌および各種の耐性菌を含む高範囲の
抗菌スペクトルを有する。しかし後述の実施例から明ら
かなように、このセファロスポリンは、本発明のカルバ
ペルム誘導体に比べグラム陽性菌、グラム陰性菌および
各種の耐性菌に対する抗菌活性が低い。

【００８５】本発明のカルバペネム誘導体（その医薬と
して受容される塩を含む）を有効成分として含有する組
成物は、抗菌剤として投与される。投与形態は、経口ま
たは非経口投与である。投与の形態としては、注射剤
（静脈注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用アンプル剤、
バイヤル剤、液剤、懸濁剤等）、外用剤、局所投与剤
（点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、スプレー剤、坐剤
等）、経口投与剤等がある。注射による投与、経皮、経
粘膜投与等が好適である。上記製剤は、カルバペネム誘
導体を９８重量％以上の割合で含有し、投与形態に応じ
て適当な賦形剤、助剤、安定剤、浸潤剤、乳化剤、その
他の添加剤等を含有する。それらは、製剤学的、薬理学
的に利用可能で、カルバペネム誘導体に対しても影響を
与えない物質であることが必要である。例えば、経口用
の製剤には、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、白土、シュークロース、コーンスターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ油、エチレングリコール、酒石酸、クエン
酸、フマル酸等が含有される。非経口用の製剤には、溶
剤（アルコール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水等）、
緩衝剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル、ソルビン酸等）、吸収促進剤（グリセリンのモノま
たはジオクタン酸エステル等）、抗酸化剤、芳香剤、鎮
痛剤、懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収***
調節剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他
種抗菌剤等）等が含有される。

【００８６】本発明のカルバペネム誘導体の投与量は、
患者の年齢、疾患の種類および状態、使用する化合物の
種類等によって異なる。一般的には、患者に一日当り５
００〜１０００ｍｇ／個体の量であり、必要に応じてそ
れ以上の量が投与され得る。本発明のカルバペネム誘導
体は、細菌と接触させて静菌または殺菌することができ
るので、感受性細菌感染症の治癒のために使用すること
ができ、１回投与量が、例えば、１ｍｇ（外用）では一
日４回、１０００ｍｇ（静注）では一日２〜４回程度投
与される。

【００８７】

【実施例】次に本発明を実施例を挙げて説明する。

【００８８】実施例１（工程１）（１Ｓ，６Ｓ）−２−ヨ−ドメチル−１−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルの製造

【００８９】

【化３１】

【００９０】（１Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−
１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキ
シエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル（４３．６８ｇ、０．０
９２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を約
−５０℃に冷却し、この溶液にトリエチルアミン（１
４．１ｍｌ、１．１当量）、ヨウ素（２５．６４ｇ、
１．１当量）とトリフェニルホスフィン（３６．１３ｇ
、１．５当量）を順次加え、約１時間撹拌した。その
後、約−５０℃に冷却した状態で、この溶液にヘキサメ
チルホスホロアミド（３２ｍｌ、２当量）を加え、約３
０分間撹拌することにより、（１Ｓ，６Ｓ）−２−ヨ−
ドメチル−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリエチル
シリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの溶液を得
た。

【００９１】（工程２）（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル）−２−トリフェニルホスホ
ニオメチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルのヨウ化物の製造

【００９２】

【化３２】

【００９３】上記の（１Ｓ，６Ｓ）−２−ヨ−ドメチル
−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオ
キシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステルのジクロロメタン溶液
を−２０℃に冷却した後、この溶液にトリフェニルホス
フィン（２４．０９ｇ、１当量）を加え、−２０℃で一
晩放置した。この反応液を氷冷した水−酢酸エチルにあ
け、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層をあわせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をエ−テルで粉末化、
洗浄することにより、粗生成物（１Ｓ，６Ｓ）−１−メ
チル−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−２−トリフェニルホスホニオメチル−１−カルバ
−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルのヨウ化物を得た（８５．５７ｇ工程１からの
収率：１００％、純度：９１％）。この化合物の¹Ｈ−
ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのデータを以下に示す。

【００９４】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.55(q, J=7.8Hz, 6H),
0.90(t, J=7.8Hz, 9H), 1.17(d,J=6.2Hz, 3H), 1.35
(d, J=7.2Hz, 3H), 2.65〜2.90(m, 1H), 3.23(dd,J=4.6
Hz, 3.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 4.06(dd, J=10.2Hz, 3.
0Hz, 1H),4.22(dq, J=6.2Hz, 4.6Hz, 1H), 4.77(s, 2
H), 5.19(t-like, J=15.6Hz,1H), 5.45(t-like, J=15.0
Hz, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18(d,J=8.8Hz, 2
H), 7.41〜7.87(m, 15H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1778, 1709 MS m/z : 720[(M-I)⁺], 1567[(2M-I)⁺] [(M-I)⁺] C₄₃H₅₁NO₅PSi 計算値 : 720.3272 実験値
: 720.3286。

【００９５】（工程３）（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル）−２−ビニル−１−カルバ
−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルの製造

【００９６】

【化３３】

【００９７】（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−２−
トリフェニルホスホニオメチル−１−カルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのヨ
ウ化物（純度９１％、３７．２３ｇ、３９．９７ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（４００ｍｌ）、ジクロロメタン（２０
ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物に溶解した。こ
の溶液に、氷冷下、３７％ホルマリン水溶液（７１．３
ｍｌ、２２当量）と炭酸ナトリウム（６．９８ｇ、１．
６５当量）を加えた後、室温で約１時間撹拌した。反応
液を水−酢酸エチルにあけ、有機層を分離し、水層を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチルをあわせ、水と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（トルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することに
より、（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−（（Ｒ）−１
−トリエチルシリルオキシエチル）−２−ビニル−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た（１２ｇ、収率：６４％）。この化
合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのデータを以下に
示す。

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.59(q, J=8.0Hz, 6H),
0.94(t, J=8.0Hz, 9H), 1.20(d,J=7.6Hz, 3H), 1.29
(d, J=6.0Hz, 3H), 3.19(dd, J=6.7Hz, 2.6Hz, 1H),3.3
5(quint, J=7.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12(dd, J=9.4
Hz, 2.6Hz, 1H)4.22(quint, J=6.4Hz, 1H), 5.23(s, 2
H), 5.43(dd, J=11.2Hz, 0.9Hz,1H), 5.50(dd, J=18.0H
z, 0.9Hz, 1H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(dd,J=18.
0Hz, 11.2Hz, 1H), 7.39(d, J=8.7Hz, 2H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1760, 1708 MS m/z : 472[(M+H)⁺], 943[(2M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₂₆H₃₈NO₅Si 計算値 : 472.2518 実験値 :
472.2525。

【００９９】（工程４）（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５Ｒ）−２−メ
チルイソオキサゾリジン−５−イル）−６−（（Ｒ）−
１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル、および（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５
Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−６
−（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステルの製造

【０１００】

【化３４】

【０１０１】（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−２−
ビニル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（６．２４ｇ、１３．２ｍｍ
ｏｌ）を１００ｍｌのトルエンに溶解した。これとは別
にＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３２ｇ、
３当量）をナトリウムメトキシド４０ｍｌ（１Ｍ／Ｍ
ｅＯＨ、３．１当量）に溶解した。この溶液に３７％ホ
ルマリン水溶液２４ｍｌを室温で加えた。この水溶液
を、前記のトルエン溶液に加えて、１１０℃で４時間加
熱した。その後、この溶液を冷却し、次いで水（５０ｍ
ｌ）を加え、エ−テル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出
液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ト
ルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、
低極性の（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５Ｒ）
−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（９６２ｍｇ、収率；２２％）と高極性の
異性体（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５Ｓ）−
２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（１.９７ｇ、収率：４５％）を得た。こ
れらの化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのデータ
を以下に示す。

【０１０２】低極性の５Ｒ体¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.58(q, J=7.8Hz, 6H), 0.94(t, J=
7.8Hz, 9H), 1.23(d,J=7.0Hz, 3H), 1.26(d, J=6.0Hz,
3H), 1.88〜2.14(m, 1H), 2.39〜2.58(m, 1H), 2.60〜
2.86(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.10〜3.45(m, 2H), 3.18
(dd, J=6.6Hz, 2.4Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.06(dd, J=
9.3Hz, 2.4Hz, 1H)4.20(quint, J=6.3Hz, 1H), 5.15(AB
q, J=12.3Hz, 1H), 5.23(ABq,J=12.3Hz, 1H), 5.43〜5.
62(m, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38(d,J=8.8Hz, 2
H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1763, 1709 MS m/z : 531[(M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₂₈H₄₃N₂O₆Si 計算値 : 531.2888 実験値
: 531.2894。

【０１０３】高極性の５Ｓ体¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 0.58(q, J=7.8Hz, 6H), 0.94(t, J=
7.8Hz, 9H), 1.23(d,J=7.4Hz, 3H), 1.27(d, J=6.0Hz,
3H), 1.27〜2.09(m, 1H), 2.22〜2.48(m, 1H), 2.56〜
2.89(m, 1H), 2.66(s, 3H), 3.15〜3.58(m, 2H), 3.20
(dd, J=7.0Hz, 2.8Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.09(dd, J=
9.9Hz, 2.8Hz, 1H)4.19(quint, J=6.4Hz, 1H), 5.19(s,
2H), 5.34〜5.55(m, 1H), 6.88(d,J=8.8Hz, 2H), 7.3
7(d, J=8.8Hz, 2H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1764, 1709 MS m/z : 531[(M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₂₈H₄₃N₂O₆Si 計算値 : 531.2888 実験値
: 531.2890。

【０１０４】実施例２

【０１０５】

【化３５】

【０１０６】実施例１で得られた（１Ｓ，６Ｓ）−１−
メチル−２−（（５Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジ
ン−５−イル）−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリル
オキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（８３９ｍｇ、１．
５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に室
温でヨ−ドメタン（１０ｍｌ）を加えた。約１０分間
撹拌後、この溶液を減圧濃縮することにより、粗生成物
の（１Ｓ，６Ｓ）−２−（（５Ｒ）−２，２−ジメチル
イソオキサゾリジニオ−５−イル）−１−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルのヨウ化物を得た（１．１３ｇ、収率：１
００％、純度：９４％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、
ＩＲおよびＭＳのデータを以下に示す。

【０１０７】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.58(q, J=8.0Hz, 6H),
0.93(t, J=8.0Hz, 9H), 1.20(d,J=7.2Hz, 3H), 1.23
(d, J=6.2Hz, 3H), 2.86〜3.06(m, 2H), 3.26(dd,J=5.4
Hz, 3.0Hz, 1H), 3.36(dd, J=9.8Hz, 7.2Hz, 1H), 3.80
(s, 3H),3.82(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.24(quint, J=6.
2Hz, 1H), 4.28(dd,J=9.8Hz, 3.0Hz, 1H), 4.47〜4.66
(m, 1H), 4.76〜4.93(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.05(dd,
J=9.1Hz, 7.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38(d,
J=8.8Hz, 2H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1776, 1717 MS m/z : 545[(M-I)⁺], 1217[(2M-I)⁺] [(M-I)⁺] C₂₉H₄₅N₂O₆Si 計算値 : 545.3044 実験値
: 545.3039。

【０１０８】実施例３

【０１０９】

【化３６】

【０１１０】実施例２で得られた（１Ｓ，６Ｓ）−２−
（（５Ｒ）−２，２−ジメチルイソオキサゾリジニオ−
５−イル）−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリエチ
ルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルヨウ化物
（１．１３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、純度：９４％）をジ
クロロメタン（９ｍｌ）とニトロメタン（３ｍｌ）の混
液に溶解した。この溶液を約−６０℃に冷却した後、塩
化アルミニウム（８４３ｍｇ、４当量）のアニソ−ル
（３.５ｍｌ）溶液を加えた。その後、この溶液を約
１．５時間かけ約−１５℃まで昇温させ、さらに同温で
３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、
炭酸水素ナトリウム（７０７ｍｇ、５．３２当量）の水
（１０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下、約１０分間撹拌し
た。反応液を濾過後、水層を分取し、ＣＨＰ−２０カラ
ムクロマトグラフィ−により精製後、凍結乾燥すること
により、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル）−２−（（５Ｒ）−２，２−ジメチルイソオ
キサゾリジニオ−５−イル）−１−メチル−１−カルバ
−２−ペネム−３−カルボキシレ−トを得た（３０１ｍ
ｇ、モノメチル体から収率：６１％）。この化合物の¹
Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶおよびＭＳのデータを以下に示
す。

【０１１１】¹H-NMR(D₂O,DOH=4.80ppm)δ: 1.15(d, J=
7.2Hz, 3H), 1.27(d, J=6.2Hz, 3H),2.61〜2.93(m, 2
H), 3.35(dq, J=9.4Hz, 7.2Hz, 1H), 3.47(dd, J=6.2H
z,2.6Hz, 1H), 3.60(s, 6H), 4.06〜4.34(m, 4H), 5.98
(dd, J=9.7Hz,6.3Hz, 1H) IR νmax (KBr) cm^-1 : 3400, 1750 UV λmax (H₂O) nm : 274 (ε=6800) MS m/z : 311[(M+H)⁺], 621[(2M+H)⁺], 931[(3M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₁₅H₂₃N₂O₅ 計算値 : 311.1606 実験値 :
311.1610。

【０１１２】実施例４

【０１１３】

【化３７】

【０１１４】実施例２と同様にして、実施例１で得られ
た（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５Ｓ）−２−
メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−６−（（Ｒ）
−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）から（１Ｓ，６Ｓ）−
２−（（５Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサゾリジニ
オ−５−イル）−１−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのヨウ
化物を得た（６．６ｇ、収率：１００％、純度：９６
％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳのデ
ータを以下に示す。

【０１１５】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.58(q, J=8.2Hz, 6H),
0.93(t, J=8.2Hz, 9H), 1.24(d,J=6.2Hz, 3H), 1.27
(d, J=6.4Hz, 3H), 2.57〜2.84(m, 1H), 3.00〜3.19(m,
1H), 3.19〜3.38(m, 2H), 3.81(s. 3H), 3.91(s, 3H),
3.94(s, 3H),4.22(dd, J=10.2Hz, 3.0Hz, 1H), 4.24(q
uint, J=6.2Hz, 1H), 4.50〜4.83(m, 2H), 5.23(s, 2
H), 5.91(dd, J=10.0Hz, 6.2Hz, 1H), 6.89(d,J=8.7Hz,
2H), 7.38(d, J=8.7Hz, 2H)。 IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1778, 1714。 MS m/z : 545[(M-I)⁺], 1217[(2M-I)⁺] [(M-I)⁺] C₂₉H₄₅N₂O₆Si 計算値 : 545.3044 実験値
: 545.3036。

【０１１６】実施例５

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】実施例３と同様にして、実施例４で得られ
た（１Ｓ，６Ｓ）−２−（（５Ｓ）−２，２−ジメチル
イソオキサゾリジニオ−５−イル）−１−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルのヨウ化物（６．６ｇ、９．４２ｍｍｏ
ｌ、純度：９６％）から（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル）−２−（（５Ｓ）−２，２−
ジメチルイソオキサゾリジニオ−５−イル）−１−メチ
ル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレ−トを
得た（１．３７５ｇ、モノメチル体から収率：４７
％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶおよびＭ
Ｓのデータを以下に示す。

【０１１９】¹H-NMR(D₂O,DOH=4.80ppm)δ:1.23(d, J=7.
2Hz, 3H), 1.30(d, J=6.4Hz, 3H),2.59〜3.13(m, 2H),
3.29〜3.47(m, 1H), 3.50(dd, J=5.1Hz, 2.9Hz, 1H),3.
63(s, 6H), 4.08〜4.37(m, 4H), 5.91(dd, J=9.9Hz, 6.
3Hz, 1H) IR νmax (KBr) cm^-1 : 3500, 1750 UV λmax (H₂O) nm : 274 (ε=5000), 225 (ε=5500) MS m/z : 311[(M+H)⁺], 621[(2M+H)⁺], 931[(3M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₁₅H₂₃N₂O₅ 計算値 : 311.1606 実験値 :
311.1600。

【０１２０】実施例６

【０１２１】

【化３９】

【０１２２】実施例１で得られた（１Ｓ，６Ｓ）−１−
メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジ
ン−５−イル）−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリル
オキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１１６ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液
に、氷冷下に酢酸（３８μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）と
１．０Ｍの弗化テトラブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン溶液（０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加
え、約３０分間撹拌した。この反応液を水−酢酸エチル
にあけ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（酢酸エチル）で精製することにより、
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチルイソオ
キサゾリジン−５−イル）−１−カルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得た
（７０ｍｇ、収率：７７％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ、ＩＲおよびＭＳのデータを以下に示す。

【０１２３】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.24(d, J=7.4Hz, 3H),
1.33(d, J=6.2Hz, 3H),1.70〜2.12(m, 1H), 2.28〜2.5
2(m, 1H), 2.56〜2.86(m, 1H), 2.66(s,3H), 3.19〜3.6
0(m, 2H), 3.25(dd, J=6.6Hz, 2.8Hz, 1H), 3.80(s, 3
H),4.15(dd, J=9.8Hz, 2.8Hz, 1H), 4.23(quint, J=6.4
Hz, 1H), 5.16(ABq,J=12.1Hz, 1H), 5.24(ABq, J=12.1H
z, 1H), 5.36〜5.55(m, 1H), 6.89(d,J=8.7Hz, 2H), 7.
37(d, J=8.7Hz, 2H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 3424, 1767, 1712 MS m/z : 417[(M+H)⁺], 833[(2M+H)⁺] [(M+H)⁺] C₂₂H₂₉N₂O₆ 計算値 : 417.2024 実験値 :
417.2031。

【０１２４】実施例７

【０１２５】

【化４０】

【０１２６】実施例６で得られた（１Ｓ，６Ｓ）−６−
（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−
（（５Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イ
ル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（１８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、−４０℃でト
リエチルアミン（９４μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−
ニトロベンゾイルクロリド（１２６ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、
０．２３ミリモル）を加え、約２時間撹拌した。反応液
を水−ジクロロメタンにあけ、有機層を分離し、水層を
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をあわ
せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製する
ことにより、（１Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−（（５
Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−６
−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンゾイルオキシエチル）
−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルを得た（２２７ｍｇ、収率：８９
％、ｍ．ｐ．：１３１〜１３２℃、Ｘ線結晶解析により
２位に結合する炭素原子の立体配位はＳ配位と決定）。
この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析のデー
タを以下に示す。

【０１２７】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29(d, J=7.4Hz, 3H),
1.53(d, J=6.2Hz, 3H),1.78〜2.14(m, 1H), 2.28〜2.5
2(m, 1H), 2.58〜2.90(m, 1H), 2.67(s,3H), 3.16〜3.6
3(m, 2H), 3.55(dd, J=6.4Hz, 2.8Hz, 1H), 3.78(s, 3
H),4.22(dd, J=9.7Hz, 2.8Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 5.35
〜5.60(m, 1H), 5.54(quint, J=6.4Hz, 1H), 6.85(d, J
=8.6Hz, 2H), 7.34(d, J=8.6Hz, 2H),8.15(dd, J=6.6H
z, 2.6Hz, 2H), 8.22(dd, J=6.6Hz, 2.6Hz, 2H) IR νmax (CHCl₃) cm^-1 : 1774, 1720, 1528, 1341 元素分析 C₂₉H₃₁N₃O₉ 計算値 : C, 61.59, H, 5.52, N
:7.43 実験値 : C, 61.46, H, 5.64, N, 7.44。

【０１２８】実施例８

【０１２９】

【化４１】

【０１３０】実施例１で得られた（１Ｓ，６Ｓ）−１−
メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジ
ン−５−イル）−６−（（Ｒ）−１−トリエチルシリル
オキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２６０ｍｇ、０．
４９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）と無水
ニトロメタン（１ｍｌ）の混合溶液に溶解した。この溶
液に、窒素雰囲気下、−６０℃で塩化アルミニウム（２
６１ｍｇ、４当量）のアニソ−ル（１ｍｌ）溶液を滴加
した。その後、この溶液を約１時間かけて−１５℃まで
昇温させ、さらに約１時間撹拌した。その後、この溶液
をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム（５６
８ｍｇ、１３．８当量）の水（６ｍｌ）溶液を加え、氷
冷下、約１０分間撹拌した。反応液をハイフロス−パ−
セルを用いて濾過後、ジクロロメタンで洗浄し、ＣＨＰ
−２０Ｐカラムクロマトグラフィ−で精製することによ
り、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−２−（（５Ｓ）−２−メチルイソ
オキサゾリジン−５−イル）−１−カルバ−２−ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩を得た（１０２ｍｇ、収
率：６５％）。この化合物の¹Ｈ−ＮＭＲのデータを以
下に示す。

【０１３１】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.23(d, J=7.6Hz, 3H),
1.30(d, J=6.4Hz, 3H),2.04〜2.28(m, 1H), 2.43〜3.5
1(m, 5H), 2.78(s, 3H), 4.17(dd,J=9.7Hz, 2.5Hz, 1
H), 4.25(quint, J=6.4Hz, 1H), 5.26(t,J=8.0Hz, 1
H)。

【０１３２】実施例３、５および８で得られたカルバペ
ネム化合物の抗菌活性、血中濃度、ＡＵＣ、尿中回収率
およびヒト腎臓デヒドロペプチダーゼ−１による分解
を、イミペネム、メロペネムおよびセファロスポリン誘
導体（Ａ）および（Ｂ）を対照として評価した。その結
果を表１に示す。

【０１３３】

【表１】

【０１３４】＜評価方法＞１）ＭＩＣ（γ／ｍｌ）表１に示す細菌発育阻止濃度により評価した。

【０１３５】２）血中濃度（γ／ｍｌ）マウス静注し、１５分後の血中濃度を測定した３）ＡＵＣ（曲線下面積）各時間における血中濃度を測定し、この測定値からTwo
compartment Modelに従って解析し、非線型最小二乗法
により曲線を求め、この曲線により曲線下面積を求め
た。

【０１３６】４）尿中回収（％）マウス静注し、２４時間後の尿中の含有量を測定し、こ
の値より尿中回収率を求めた。

【０１３７】表１より、実施例３、５および８で得られ
たカルバペネム誘導体は、イミペネム、メロペネムおよ
びセファロスポリン誘導体（Ａ）および（Ｂ）と比べ、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌力
を有していることがわかる。さらに、実施例３、５およ
び８で得られたカルバペネム誘導体は、１５分後の血中
濃度が高く、２４時間後の尿中回収が高く、かつ体内に
おける加水分解速度が遅いことがわかる。

【０１３８】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明に
よれば、広範囲な抗菌スペクトルを有し、かつグラム陽
性菌およびグラム陰性菌に強い抗菌活性を示す新規なカ
ルバペネム誘導体およびこのカルバペネム誘導体を含有
する抗菌剤を提供することができる。また本発明のカル
バペネム誘導体は、体内における加水分解速度が遅いた
め、長時間にわたり効果が持続する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式(I)で表されるカルバペネム誘
導体。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ²は置換または無置換の低級アルキル基を表し、かつ
Ｒ³は水素原子、無機または有機塩基またはカルボキシ
ル基の保護基を表し、かつＲ⁴は下記一般式(II)から(V)
のいずれかを表し、：【化２】Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して置換または無置換の低
級アルキル基を表す。）
【請求項２】下記一般式(VI)で表されるカルバペネム誘
導体の水酸基をハロゲンに置換し、次いで、これをホス
ホニウム塩に変換して、下記一般式(VII)で表されるカ
ルバペネム誘導体に変換する工程：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じである）；【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じであり、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｙはアルキル
基またはアリール基を表す）；該カルバペネム誘導体(V
II)をウィッティヒ反応により、下記一般式(VIII)で表
されるカルバペネム誘導体に変換する工程：【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じである）；および該カルバペネム誘導体(VIII)と、
一般式Ｒ⁵ＮＨＯＨ（Ｒ⁵は請求項１で規定した基と同じ
である）で表されるヒドロキシルアミンと、ホルムアル
デヒドとを反応させることにより、イソオキサゾリジニ
ルカルバペネム誘導体(I-1)を得る工程：【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１で規定した
基と同じであり、＊印の炭素原子の立体配置はＲまたは
Ｓである）；を包含する、カルバペネム誘導体の製造方
法。
【請求項３】下記一般式(VI)で表されるカルバペネム誘
導体の水酸基をハロゲンに置換し、次いで、これをホス
ホニウム塩に変換して、下記一般式(VII)で表されるカ
ルバペネム誘導体に変換する工程：【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じである）；【化８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じであり、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｙはアルキル
基またはアリール基を表す）；該カルバペネム誘導体(V
II)をウィッティヒ反応により、下記一般式(VIII)で表
されるカルバペネム誘導体に変換する工程：【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で規定した基と
同じである）；該カルバペネム誘導体(VIII)と、一般式
Ｒ⁵ＮＨＯＨ（Ｒ⁵は請求項１で規定した基と同じであ
る）で表されるヒドロキシルアミンと、ホルムアルデヒ
ドとを反応させることにより、イソオキサゾリジニルカ
ルバペネム誘導体(I-1)を得る工程：【化１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１で規定した
基と同じである）；および該イソオキサゾリジニルカル
バペネム誘導体(I-1)と一般式Ｒ⁶Ｘ²（Ｒ⁶は請求項１で
規定された基と同じであり、Ｘ²はハロゲン原子を表
す）で表されるアルキル化ハロゲンとを反応させること
により、イソオキサゾリジニウムカルバペネム誘導体(I
-2)を得る工程：【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１で規
定した基と同じであり、＊＊印の炭素原子の立体配置は
ＲまたはＳである）；を包含する、カルバペネム誘導体
の製造方法。
【請求項４】請求項１に記載のカルバペネム誘導体を有
効成分として含有する抗菌剤。
【請求項５】請求項１に記載のカルバペネム誘導体を有
効成分として含有する感受性細菌感染症治療剤。
【請求項６】請求項１に記載のカルバペネム誘導体を細
菌と接触させる工程を包含する静菌または殺菌方法。