JP2910356B2 - ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵より
単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ）
［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサ
エティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１００
巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来のカ
ルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわた
り優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性の
高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しかし
ながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定であ
り、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチ
ダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［アンチミクロビアル アジェンツ アンド ケモテ
ラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁
（１９８３年）］。また、近年、イミペネムは感染症の
治療および予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性な
メチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑
膿菌が臨床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミ
ペネムは充分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も類似する先行技術としては、
特公昭６３−５５５１４号公報が挙げられる。該公報に
は、メロペネム［ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ；ＳＭ−７３３
８：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸］を代表化
合物とする、カルバペネム骨格の２位に、２−（アミノ
カルボニルまたはＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アル
キルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。

【００１０】また特公昭６３−５５５１４号公報に記載
された化合物、特にメロペネムはＤＨＰ−Ｉに対する安
定性が大幅に改善された。しかしながら、前記のメチシ
リン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分で
はなく、より優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合
物が求められている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１２】

【化１１】 ［式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯＯＲ⁴、
―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｒ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵）
Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する）、Ａは ＝ＮＲ⁷また
は

【００１３】

【化１２】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし３の整数、ｑ
は１ないし３の整数を示す］で表される基を有する本発
明のカルバペネム化合物は文献未記載の新規な化合物で
あり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽性菌および緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、更にＤ
ＨＰ−Ｉに対しても優れた安定性を示すことを見出し、
本発明を完成した。

【００１４】本発明は、一般式

【００１５】

【化１３】 ［式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ¹は水素原子
または陰電荷、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯＯＲ
⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯ
ＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級
アルキル基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
なる群より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは ＝Ｎ
Ｒ⁷または

【００１６】

【化１４】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし３の整数、ｑ
は１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはそ
の医薬として許容される塩またはエステル、その製造法
および抗菌剤としてのその用途に関する。

【００１７】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１８】本発明の化合物は基本構造

【００１９】

【化１５】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００２０】

【化１６】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２１】本発明は、２位側鎖の２−（脂環式複素環
置換または脂環式複素環低級アルキル）ピロリジン−４
−イルチオ基についても、ピロリジン核の２位、４位お
よび２位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、
これら異性体で好適な化合物は、ｐが０の場合には、
（２’Ｓ，４’Ｓ）配置および（２’Ｒ，４’Ｒ）配置
の化合物を挙げることができ、ｐが１ないし３の整数の
場合には、（２’Ｒ，４’Ｓ）配置および（２’Ｓ，
４’Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２２】更には、ピロリジン核の２位の脂環式複素
環基についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、
本発明は両異性体とも包含する。

【００２３】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００２４】ヒドロキシ低級アルキル基とは、前記の低
級アルキル基にヒドロキシ基が置換したヒドロキシアル
キル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基
等が挙げられ、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基等が好適である。

【００２５】低級アルキルカルバモイル基とは、前記の
低級アルキル基が置換したカルバモイル基を示し、例え
ばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル
基、Ｎ−プロピルカルバモイル基等が挙げられ、Ｎ−メ
チルカルバモイル基等が好適である。

【００２６】ジ低級アルキルカルバモイル基とは、前記
の低級アルキル基がジ置換したカルバモイル基を示し、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモ
イル基等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基
等が好適である。

【００２７】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２８】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２９】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。

【００３０】カルバペネム骨格の２位側鎖であるピロリ
ジン−４−イルチオ基上の脂環式複素環基は、該ピロリ
ジン核の２位に置換しており、式

【００３１】

【化１７】 ［式中、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯＯＲ⁴、
―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｒ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵）
Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する）、Ａは ＝ＮＲ⁷また
は

【００３２】

【化１８】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし３の整数、ｑ
は１ないし３の整数を示す］で表される構造を有する。

【００３３】Ｒ²およびＲ³（Ｒ²⁰およびＲ³⁰）は同一で
も、異なっていてもよく、該脂環式複素環を形成する炭
素上で、置換可能な任意の位置に置換することができ
る。

【００３４】Ｒ²およびＲ³としては、水素原子、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、―ＣＯＮ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶［ここにおいて、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は前記の意味を有する］等が好適であり、中で
も、水素原子等が好適である。

【００３５】Ａは該脂環式複素環基の部分構造を表す。
Ａとしては、Ｒ⁷またはＲ⁸が水素原子または低級アルキ
ル基の場合が好適であり、特に Ｒ⁷またはＲ⁸が水素原
子、メチル基等のときが好ましい。

【００３６】ｐは０ないし３の整数を示し、０または１
の場合が好適で、特に０の場合が好ましい。

【００３７】Ｒ¹は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジン核の２位に置換する脂環式複素環基が四級アンモ
ニウム構造を有するとき、Ｒ¹は陰電荷を示し、該アン
モニウムイオンと対をなすことにより、一般式［Ｉ］の
化合物は分子内塩を形成する。

【００３８】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は脂環式複素環基の塩基における塩類を挙げることがで
きる。

【００３９】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００４０】ピロリジン塩基または脂環式複素環基の塩
基における酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等
の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、
くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメ
タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例
えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ
酸塩等が挙げられる。

【００４１】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００４２】一般式［Ｉ］の化合物の好適な化合物例と
しては、例えば次の化合物が挙げられる（表中、Ｍｅは
メチル基を意味する）。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】

【表８】 上記化合物中、特に好適な化合物としては、例えば、
（１）、（２）、（１０）、（１１）、（１３）、（２
１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（３
３）、（３４）、（３６）、（４４）、（４５）、（４
６）、（９３）、（９４）、（９６）、（９９）、（１
０１）、（１０２）、（１０３）、（１０５）、（１０
７）、（１１２）、（１１３）、（１１４）、（１１
５）、（１１６）、（１１７）、（１１９）、（１２
２）、（１２４）、（１２５）、（１２６）、（１２
７）、（１２８）、（１３０）、（１３５）、（１３
６）、（１３７）または（１３８）等が挙げられ、更に
は、（１）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジ
ン−４−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸、（２）（５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−
イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、（９３）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−４−
イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、（９４）（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリ
ジン−４−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１０２）（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチル−４−ピペリジニオ）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート、（１０３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、（１０５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチ
ジン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１１３）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（オクタヒドロアゾシン−５−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（１１４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルオクタヒドロアゾシン−５−
イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、（１１５）（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルオクタヒドロ−５−アゾシニオ）ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート、（１２６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｒ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸または（１２８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ−ホルムイミドイル
アゼチジン−３−イルメチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸等が
より好適である。

【００５１】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 一般式

【００５２】

【化１９】 ［式中、Ｒ は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ¹⁰は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式

【００５３】

【化２０】 ［式中、Ｒ 、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記の意味を有し、Ｙは
脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に誘
導する。

【００５４】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００５５】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００５６】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００５７】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００５８】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００５９】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００６０】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００６１】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００６２】

【化２１】 ［式中、Ｒ¹¹は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ²⁰
およびＲ³⁰は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ホルムイミドイル基もしくはアセトイミドイル
基、―ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―Ｎ
（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵⁰）
Ｒ⁶⁰または―ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（ここにおい
て、Ｒ⁴⁰は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ
ル基の保護基、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、アミノ基もしくはイミノ基
の保護基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より
選ばれる複素環基を形成する）、Ｂは ＝ＮＲ⁷⁰または

【００６３】

【化２２】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷⁰およびＲ⁸⁰は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよ
い、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基も
しくはアセトイミドイル基、イミノ基の保護基、―ＣＯ
ＯＲ⁴⁰、―ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―
ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰または―ＣＨ
₂ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（ここにおいて、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およ
びＲ⁶⁰は前記の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし
３の整数、ｑは１ないし３の整数を示す］で表される化
合物との反応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基
を用いて行われ、一般式

【００６４】

【化２３】 ［式中、Ｒ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｂ、ｐお
よびｑは前記の意味を有する］で表される化合物とす
る。

【００６５】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００６６】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００６７】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００６８】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、イミノ基お
よびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せ
て行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造するこ
とができる。

【００６９】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００７０】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。

【００７１】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００７２】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００７３】前記一般式［ＩＶ］において、ヒドロキシ
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等
の方法、ザ ジャーナルオブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜
５９０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲
ｅ▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９
９３（１９８７年）参照］。

【００７４】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【００７５】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。

【００７６】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００７７】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【００７８】また、前記一般式［ＩＶ］において、ヒド
ロキシ基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保
護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カル
ボキシル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合
には、光反応によって保護基を除去することができる
［アミット（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参
照］。

【００７９】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。

【００８０】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００８１】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００８２】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲが水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚｍ
ａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒがメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【００８３】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。

【００８４】化合物１のヒドロキシ基を常法により活性
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体３とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式［ＩＩＩ］で表される
チオール誘導体を得ることができる。

【００８５】

【化２４】 ［式中、Ｒ¹²は水素原子またはヒドロキシ基の保護基、
Ｘは塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロア
セトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基からなる群より選ばれる脱離基、Ａｃはアセチル
基を示し、Ｒ¹¹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｂ、ｐおよびｑは前記の
意味を有する］化合物１の構造式を有する化合物群は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。

【００８６】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

【００８７】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。
その結果を表１に示す。

【００８８】

【表９】 また、本発明化合物の代表例として実施例で例示される
本発明の化合物の抗菌活性を、バウエル（Ｂａｕｅｒ）
等の方法［ジ アメリカン ジャーナル オブクリニカ
ル パソロジィ（Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａ
ｔｈｏｌ．）、第４５巻、４９３頁（１９６６年）］に
よるディスク拡散検定によって測定を行った。チエナマ
イシンまたはイミペネムを内部標準として使用した。

【００８９】試験化合物のＭＩＣは、試験化合物を含有
するディスクによって生じた阻止円径から、ハンフレー
（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ）およびライトボウン（Ｌｉｇｈｔ
ｂｏｗｎ）によって報告された計算式［ザ ジャーナル
オブ ジェネラル ミクロバイオロジィ（Ｊ． Ｇｅ
ｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、第７巻、１２９頁（１
９５２年）］を使用して計算された。各菌種毎にＭＩＣ
の幾何平均を求めチエナマイシンとの活性比を計算し
た。

【００９０】抗菌効力は、チエナマイシン（＝１．０）
との割合で示されるが数字が大きいほど活性が強い。

【００９１】ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋｒｏｐ
ｐ）等の方法［アンチミクロビアルアジェント アンド
ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２〜７０頁
（１９８２年）］によって定量し、イミペネム（＝１．
０）との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が
高い。

【００９２】本発明化合物の抗菌力およびＤＨＰ−Ｉ感
受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅ
ｍ）およびメロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）を用いて
測定した。その結果を表２に示す。

【００９３】

【表１０】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
優れた抗菌活性を示した。また、各種細菌によるマウス
等の感染防禦実験において、本発明化合物は、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏの強い抗菌力を反映し、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕ
ｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して、メロペネムよ
り優れた治療効果を示した。

【００９４】本発明化合物は、例えばマウス等のげっ歯
動物や例えばリーサスモンキー等の霊長動物において、
イミペネムおよびメロペネムより優れた血中濃度推移お
よび生物学的半減期を示した。

【００９５】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【００９６】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００９７】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【００９８】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【００９９】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。

【０１００】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【０１０１】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ・ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【０１０２】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム Ｄ₂Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｅｔ：エチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル基 Ｔｒ：トリチル基 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基 実施例１（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−４−
イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１０３】

【化２５】 窒素気流中、氷冷下、ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート（２７０ｍｇ，０．４
６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１３ｍｌ）に（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロリジ
ン（２１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，参考例１の化合
物）のアセトニトリル溶液（４ｍｌ）、次いでＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．５７
ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で７時間撹拌した後、反応
溶液に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，酢酸エチル）
に付し、ｐ−ニトロベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イル］ピロリジン−４−イルチオ］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（２６
７ｍｇ，収率：６５．６％）を得た。

【０１０４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７８０，１７０
０，１５２０，１３４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），５．２４（５Ｈ，ｍ），
５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．５２（４
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２２（６Ｈ，ｍ）２）

【０１０５】

【化２６】 前記反応で得られた化合物（２６５ｍｇ，０．３０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）および０．１Ｍ
３−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液
（７ｍｌ）の混合液に１０％パラジウム−炭素触媒［１
００ｍｇ，あらかじめ水素気流下、０．１Ｍ ３−モル
ホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液で１時間撹
拌して活性化した］を加え、この混合物を水素気流中、
室温で２時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別し、
濾液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄し、水層の不溶物
を濾去した。得られた濾液を１０ｍｌ程度に濃縮した。
残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−ＳＯＲＢ
^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ，１０％メタノール水溶液）に付
し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することにより、標記化
合物（３３ｍｇ，収率：２８．５％）を得た。

【０１０６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７６０，１５９
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ ）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．３１〜１．５６（３Ｈ，ｍ），１．６９（１
Ｈ，ｍ），１．８５〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５０
（１Ｈ，ｍ），２．８１〜３．０６（４Ｈ，ｍ），３．
１０（３Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｍ），３．７４
（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ） ＨＰＬＣ； カラム：ＹＭＣ^TM−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ，５μ，
４．６φ×１５０ｍｍ、移動相：０．０１Ｍ りん酸緩
衝液（ｐＨ６．５）−メタノール（８０：２０）、 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４０℃、検出：２９
０ｎｍ、保持時間：３．０６ｍｉｎ 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１０７】

【化２７】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（２４５ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル］ピロリジン（２１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，参
考例１の化合物）を用いて、実施例１−１）と同様の反
応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラート（２７９ｍｇ，収率：７６．２％）を得
た。

【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５２０，１３４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４４
〜１．８４（３Ｈ，ｍ），５．１５（５Ｈ，ｍ），５．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．５６（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２４（６Ｈ，ｍ）２）

【０１０９】

【化２８】 前記反応で得られた化合物（２７５ｍｇ，０．３１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い、
標記化合物（５７ｍｇ，収率：４６．６％）を得た。

【０１１０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２８〜
１．５８（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８
５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），
２．７８〜３．１８（５Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，
ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ） ＨＰＬＣ（条件は実施例１と同じ） 保持時間：３．２８ｍｉｎ 実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １）

【０１１１】

【化２９】 窒素気流中、氷冷下、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（２．５
０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）
溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７
４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン トリフルオロ酢酸塩［２．３０ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ，参考例２の化合物］のアセトニトリル（６０ｍｌ）
溶液を滴下した。０℃で１５時間撹拌した後、析出物を
濾取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥し、ｐ−ニトロ
ベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（２．１２ｇ，収率：６９．７％）
を得た。

【０１１２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５２０，１３４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２〜
２．２（９Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２
（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．２（３Ｈ，ｍ），３．２〜
３．６（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２〜
４．３５（２Ｈ，ｍ），５．１５〜５．３（３Ｈ，
ｍ），５．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）２）

【０１１３】

【化３０】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（３．８６ｇ，６．５ｍｍｏ
ｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（Ｎ−メ
チルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩［２．８８
ｇ，６．９ｍｍｏｌ，参考例３の化合物］およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍｌ，１５ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様にして、ｐ−
ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート（３．７４ｇ，収率：７９．
５％）を得た。

【０１１４】各種機器データは、実施例３−１）の化合
物と一致した。３）

【０１１５】

【化３１】 前記反応で得られた化合物（１．１２ｇ，１．５５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）溶液に、エタ
ノール（５ｍｌ）、０．２５Ｍ ３−モルホリノプロパ
ンスルホン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０， ３１ｍ
ｌ）および１０％パラジウム−炭素触媒（７５０ｍｇ）
を加え、水素気流中、室温で３時間撹拌した。反応混合
物から触媒を濾別し、有機溶媒を減圧留去した後、水層
の不溶物を濾去した。得られた濾液を２０ｍｌに濃縮
し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ・ＧＥＬ^TM
ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０，２０％メタノール水
溶液）に付し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、標記化合物（５５６ｍｇ，収率：８７．５％）を得
た。

【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２〜
１．８２（６Ｈ，ｍ），１．８４〜２．１６（２Ｈ，
ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），
２．７〜３．１２（３Ｈ，ｍ），３．１２〜３．５（４
Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．３２
（２Ｈ，ｍ） 実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １）

【０１１７】

【化３２】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（５９５ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルピペリジン−
４−イル）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩（４６３ｍ
ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，参考例２と同様にして製造）、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ，
２．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２８ｍｌ）を
用いて、実施例３−１）と同様の反応を行うことによ
り、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルピペリジン−４−
イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート（４７９ｍｇ，収率：６４．
９％）を得た。

【０１１８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５２０，１３４５ ２）

【０１１９】

【化３３】 前記反応で得られた化合物（４６０ｍｇ，０．６２ｍｍ
ｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、エタノール
（２ｍｌ）、０．２５Ｍ ３−モルホリノプロパンスル
ホン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０，１２ｍｌ）およ
び１０％パラジウム−炭素触媒（３００ｍｇ）を用い
て、実施例３−３）と同様の反応を行うことにより、標
記化合物（１８９ｍｇ，収率：７２．３％）を得た。

【０１２０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ 実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジニオ）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート

【０１２１】

【化３４】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−
イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシラート［１．０ｇ，１．３８
ｍｍｏｌ，実施例３−１）の化合物］のアセトン（２５
ｍｌ）溶液によう化メチル（０．８６ｍｌ，１３．８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温にて１５時間撹拌した後、反応
溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）、０．２５
Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ７．０，３１ｍｌ）および１０％パラジウム−
炭素触媒（７５０ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同
様の反応を行うことにより、標記化合物（４０２ｍｇ，
収率：６９．３％）を得た。

【０１２２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２〜
１．５（２Ｈ，ｍ），１．６３〜２．１５（６Ｈ，
ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），
３．１５（３Ｈ，ｓ），２．８４〜３．６（７Ｈ，
ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１３〜４．３３（２
Ｈ，ｍ） 実施例６（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１２３】

【化３５】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（８３ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−
イル］ピロリジン（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，参考
例５の化合物）を用いて、実施例１−１）と同様の反応
を行うことにより、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシラート（８６．８ｍｇ，収率：
７２．２％）を得た。

【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１６００，１５２０，１３４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７２
（１Ｈ，ｍ），２．３２〜２．７２（２Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．５０（４Ｈ，ｍ），５．１０〜５．３４（５
Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．
５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）

【０１２５】

【化３６】 前記反応で得られた化合物（８６．８ｍｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行う
ことにより標記化合物（１４．４ｍｇ，収率：３８．８
％）を得た。

【０１２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１６０
０，１３９０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４８
（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈ
ｚ），３．０３〜３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３２〜
３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９
５（２Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｍ） 実施例７（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １）

【０１２７】

【化３７】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５０ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（Ｎ
−メチルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩（１９５
ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，参考例６の化合物）を用い
て、実施例３−１）と同様の反応を行うことにより、ｐ
−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアゼチジン−３−
イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート（２８０ｍｇ，収率：８０
％）を得た。

【０１２８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５２０，１３５０ ２）

【０１２９】

【化３８】 前記反応で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例３−２）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（４２ｍｇ，収率：５５％）を得
た。

【０１３０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ 実施例８（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジニオ）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシラート

【０１３１】

【化３９】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアゼチジン−３−
イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシラート［１４０ｍｇ，０．２０ｍｍ
ｏｌ，実施例７−１）の化合物］を用いて、実施例５と
同様の反応を行うことにより、標記化合物（３２ｍｇ，
収率：４０．６％）を得た。

【０１３２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ 実施例９（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 １）

【０１３３】

【化４０】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（１６８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアゼチジ
ン−３−イル）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩（１１３
ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，参考例７の化合物）を用い
て、実施例３−１）と同様の反応を行うことにより、ｐ
−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアゼチジン−３−イル）
−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシラート（１３０ｍｇ，収率：６５％）を得
た。

【０１３４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７７０，１７０
０，１５２０，１３５０ ２）

【０１３５】

【化４１】 前記反応で得られた化合物（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例３−３）と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物（３８ｍｇ，収率：５２．４％）
を得た。

【０１３６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０，１５９
０，１３９０ 参考例１（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロ
リジン １）

【０１３７】

【化４２】 Ｌ−ヒドロキシプロリン メチルエステル塩酸塩（８．
２ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍｌ）に、室
温でトリエチルアミン（７．５４ｍｌ，５４．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルチオ）−４，６−ジメチルピリミジン（１０．８ｇ，
４５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）を加え
た。反応溶液を室温で１．５時間撹拌後、減圧下にジオ
キサンを留去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽
出した。有機層を０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、
希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，５％メタノール−塩化メチレン）に付し、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステル（９．３ｇ，収率：８４％）を得た。

【０１３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８〜１．
４８（９Ｈ，ｍ），１．９８〜２．３８（２Ｈ，ｍ），
３．４０〜３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），４．３５〜４．５８（２Ｈ，ｍ） ２）

【０１３９】

【化４３】 前記反応で得られた化合物（１４．０ｇ，５７．１ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍ
ｌ）に、窒素気流中、室温でイミダゾール（４．９５
ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（１０．７ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）を
加え、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液に酢酸
エチル（５００ｍｌ）を加え、有機層を水で２回、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−Ｌ−プロリン メチルエステル（１９ｇ，収
率：９２．６％）を得た。 ３）

【０１４０】

【化４４】 前記反応で得られた化合物（１９．０ｇ，５２．９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８０ｍｌ）に、窒
素気流中、塩化リチウム（４．４９ｇ，１０６ｍｍｏ
ｌ）、次いで水素化ほう素ナトリウム（４．０ｇ，１０
６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にエタノール（１８
０ｍｌ）を滴下し、反応溶液を室温で一夜撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）をこの反応混
合物に加えて過剰の還元剤を分解後、この混合物を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネジウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］に付し、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン（１４．８８ｇ，収率：８４．９
％）を得た。 ４）

【０１４１】

【化４５】 窒素気流中、−７８℃で塩化オキサリル（２．８９ｍ
ｌ，３３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍ
ｌ）にジメチルスルホキシド（３．６ｍｌ，５０．７ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）を滴下し、反
応溶液を同温で３０分間撹拌した。この混合物に−７８
℃で（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン（８．０ｇ，２４．２ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、この混
合物を同温で３０分間撹拌後、トリエチルアミン（１
１．１ｍｌ，７９．８ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間
撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２００ｍｌ）に
注ぎ、有機層を希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ホルミルピロ
リジンの油状残渣を得た。

【０１４２】窒素気流中、氷冷下、６０％水素化ナトリ
ウム（１．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液（１００ｍｌ）に、エチル ジエトキシホス
ホリルアセタート（６．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加
え、この溶液を同温度で３０分間撹拌した。この反応溶
液に前記反応で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−ホルミルピロリジンのテトラヒドロフラ
ン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、同温度で更に３０分間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］に付
し、（Ｅ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエステ
ル（９．４ｇ，収率：９７．５％）を得た。

【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．
８４（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．４８
（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｍ） ５）

【０１４４】

【化４６】 よう化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およ
び１Ｍ ビニルマグネシウムブロミド テトラヒドロフ
ラン溶液（１５ｍｌ）の混合物のテトラヒドロフラン溶
液（１００ｍｌ）に、窒素気流下、−７８℃でトリメチ
ルシリルクロリド（３．１８ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）
および（Ｅ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン−２−イル］アクリル酸 エチルエス
テル（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒ
ドロフラン溶液（３０ｍｌ）を３０分間かけて滴下し
た。反応液を同温度で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗ
ａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（１５：１）］に付し、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−２−イル］−４−ペンテン
酸 エチルエステル（１．７ｇ，収率：７９．４％）を
得た。

【０１４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６６〜
１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１２〜２．５９（２Ｈ，
ｍ），３．１０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３３〜
３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９３〜４．２４（３Ｈ，
ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
５．６４（１Ｈ，ｍ） ６）

【０１４６】

【化４７】 前記反応で得られた化合物（１．７ｇ，３．９８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を、水素
化アルミニウムリチウム（１１３ｍｇ，２．９８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、窒素気
流下、０℃で加え、反応液を同温度で１時間撹拌した。
この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加
えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）］に付し、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−２−イル］ペンタ−４−エ
ン−１−オール（１．０９ｇ，収率：５９．９％）を得
た。

【０１４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．５０〜１．９５（４Ｈ，ｍ），２．７３（１
Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．３２〜３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８８〜
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．１
２（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ） ７）

【０１４８】

【化４８】 前記反応で得られた化合物（１．０９ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、窒素
気流中、撹拌下、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ，
３．８１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．６３ｇ，
４．２８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、さらにジエチル
アゾジカルボキシラート（０．５８ｍｌ，３．６８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を同温度で２時間撹拌し、酢酸
エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢
酸エチル（６：１）］に付し、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−２−イル］−５−フ
タルイミド−１−ペンテン（１．３１ｇ，収率：９０．
０％）を得た。

【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．５０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），２．７３（１
Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．２８〜３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８４〜
４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），５．０
４〜５．３０（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），
７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ） ８）

【０１５０】

【化４９】 前記反応で得られた化合物（１．３１ｇ，２．５５ｍｍ
ｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に、ヒドラジン・
一水和物（０．３７ｍｌ，７．６３ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。反応液を同温度で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し
た。残渣を水および酢酸エチル中にとり、有機層を２Ｎ
水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解
し、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６
４０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時
間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］に付し、３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
２−イル］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−ペンテン（９８３ｍｇ，収率：７９．３％）を得
た。

【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｍ），
２．４８〜２．８２（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３７〜３．７３（１
Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．４２〜４．７５（１Ｈ，ｍ），５．０２〜
５．２２（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ） ９）

【０１５２】

【化５０】 前記反応で得られた化合物（９８０ｍｇ，２．０２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を、９−ボ
ラビシクロ［３．３．１］ノナン（５４５ｍｇ，２．２
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に、窒
素気流下、室温で加え、反応液を同温度で２．５時間撹
拌した。この溶液に水（６ｍｌ）および過ほう酸ナトリ
ウム・四水和物（１．２３ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一夜激しく撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル
（２：１）］に付し、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン−２−イル］−５−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノール（７５３
ｍｇ，収率：７１．５％）を得た。

【０１５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），
３．００〜３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，
ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），
４．３０（１Ｈ，ｍ） １０）

【０１５４】

【化５１】 前記反応で得られた化合物（７５３ｍｇ，１．５０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を窒素気流
中、−１０℃でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３７
０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）に滴下し、同温で３０分間撹拌後、塩化ｐ
−トルエンスルホニル（３１５ｍｇ，１．６５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を滴下した。
反応溶液を同温で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］に付
し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）ピロリジン（４９４ｍｇ，収率：６８．０％）を得
た。

【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．００〜１．２８
（２Ｈ，ｍ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．７８（２
Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ），３．３８〜３．６６（１Ｈ，
ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），
４．２９（１Ｈ，ｍ） １１）

【０１５６】

【化５２】 前記反応で得られた化合物（４９４ｍｇ，１．０２ｍｍ
ｏｌ）に、１．６Ｎ塩化水素−メタノール溶液（５ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮し、残渣をジオキサン（６ｍｌ）および水（３ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、トリエチルアミンでｐＨ８．５
に調整後、４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（６８４ｍｇ，
２．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を室温で１．
５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，２％メタノール−クロロホルム）に付
し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］
ピロリジン（４８５ｍｇ，収率：８９．８％）を得た。

【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５〜１．
３４（２Ｈ，ｍ），１．４２〜１．７０（２Ｈ，ｍ），
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３〜２．４６（２Ｈ，
ｍ），２．５８〜２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８（１
Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０３〜４．３６
（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），５．１２〜５．
３７（４Ｈ，ｍ），７．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １２）

【０１５８】

【化５３】 前記反応で得られた化合物（４８５ｍｇ，０．９２ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、窒素気
流中、氷冷下、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．
１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８２μ
ｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタン
スルホニルオキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン（５５６
ｍｇ，収率：９９．９％）を得た。

【０１５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０４〜１．
３２（２Ｈ，ｍ），１．４４〜１．７５（２Ｈ，ｍ），
１．９３〜２．３８（３Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，
ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｍ），
４．０４〜４．３５（４Ｈ，ｍ），５．１２〜５．３８
（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １３）

【０１６０】

【化５４】 前記反応で得られた化合物（５５６ｍｇ，０．９２ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９ｍｌ）
に、窒素気流中、よう化ナトリウム（１５５ｍｇ，１．
０３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（２１０ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０〜７０℃で一夜撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し有機層
を水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，１％メタノール−クロロホルム）に付し、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン
（４７６ｍｇ，収率：８８．５％）を得た。

【０１６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０７〜１．
３５（２Ｈ，ｍ），１．４５〜１．８４（３Ｈ，ｍ），
２．１０〜２．４６（５Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，
ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０
（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２６（３
Ｈ，ｍ），５．２３（４Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １４）

【０１６２】

【化５５】 窒素気流中、氷冷下、前記反応で得られた化合物のメタ
ノール溶液（２０ｍｌ）に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水
溶液（０．８４ｍｌ）を滴下し、この溶液を同温度で１
５分間撹拌した。反応溶液に、１Ｎ 塩酸（０．９０ｍ
ｌ）を滴下した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を
酢酸エチル（１４０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮することにより、標記化合物（４３３ｍｇ，
収率：９８％）を得た。 参考例２（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（Ｎ−メチルピ
ペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン トリフルオロ酢酸塩 １）

【０１６３】

【化５６】 ３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−２−イル］−５−フタルイミド−１−ペンテン［２
５ｇ， ４８．５ｍｍｏｌ， 参考例１−７）の化合
物］の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）を加えた。同温度で
２時間撹拌後、溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去し
た。残渣のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、
氷冷、撹拌下、トリエチルアミン（９０ｍｌ）を加え、
更にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド（１
０．５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）溶液を滴下した。同温度にて１時間撹拌
後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加
えた。有機層を、水、１Ｎ 塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，ヘプタン−酢酸エチル（２：１）］に付し、３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−２−イル］−５−フタルイミド−１−ペンテ
ン（２３．４７ｇ，収率：８１．５％）を得た。

【０１６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），１．５０〜２．００
（４Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．３８（１
Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１２
（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．０〜５．３
０（４Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．５０（２
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８〜７．９０（４
Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ２）

【０１６５】

【化５７】 前記反応で得られた化合物（２３．４７ｇ，３９．５ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に、抱水ヒド
ラジン（５．８２ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）を加え、室温
にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
（２００ｍｌ）を加えた。有機層を８％アンモニア水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）溶液に、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナ
ート（８．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプ
タン−酢酸エチル（２：１）］に付し、５−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］
−１−ペンテン（１８．９ｇ，収率：８５．０％）を得
た。

【０１６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（３
Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，
ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３〜１．６（２Ｈ，
ｍ），１．７〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８〜３．４
（３Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，
ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９８〜４．３５（４
Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３）

【０１６７】

【化５８】 前記反応で得られた化合物（１８．９ｇ，３３．５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、９
−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（６．１４ｇ，５
０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
溶液に、窒素気流下、室温にて加え、３．５時間撹拌し
た。この反応液に水（１５０ｍｌ）および過ほう素酸ナ
トリウム・四水和物（３１．０ｇ，０．２ｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−
３００，ヘプタン−酢酸エチル（２：１）］に付し、５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル］−１−ペンタノール（１４．１３ｇ，収
率：７２．５％）を得た。

【０１６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（３
Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，
ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５〜２．０（６Ｈ，
ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０３〜３．２３（２
Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５〜３．８９
（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３５（１
Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），５．２４（２Ｈ，
ｍ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ４）

【０１６９】

【化５９】 前記反応で得られた化合物（１．５６ｇ，２．６ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍｌ，２．６ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷
冷、撹拌下、塩化メタンスルホニル（０．２１ｍｌ，
２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷、撹拌下、トリフルオロ酢酸（３．５
ｍｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。溶媒、トリ
フルオロ酢酸を減圧留去して得られた残渣のテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３ｍ
ｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液に、室
温、撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５
９９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，ヘプタン−酢酸エチル（２：１）］に付し、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１．０５ｇ，収率：６９．９％）
を得た。

【０１７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（３
Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，
ｓ），０．９６〜１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３５〜
１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７
４〜１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），
２．１８〜２．７６（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，
ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．２８（３
Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，
ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５）

【０１７１】

【化６０】 前記反応で得られた化合物（１．０ｇ，１．７７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷、
撹拌下、１Ｍ ふっ化テトラブチルアンモニウム−テト
ラヒドロフラン溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加えた。
同温度にて４０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶
液（５ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加
え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣およ
びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷、
撹拌下、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｌ，１．８
ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度にて１時間撹拌した後、
酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加えた。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプ
タン−酢酸エチル（１：２）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）
−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イル］−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８５２ｍｇ，収率：９１．３％）を得た。

【０１７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０〜１．３
（２Ｈ，ｍ），１．４〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．９〜２．４（３Ｈ，ｍ），１．４５
〜１．７６（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．
４５（１Ｈ，ｍ），４．０４〜４．３０（４Ｈ，ｍ），
５．１４〜５．３６（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６）

【０１７３】

【化６１】 トリフェニルメチルメルカプタン（４．２１ｇ，１５．
２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷、撹拌下、６０％水素化ナトリウム
（５５９ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０分
間撹拌した。前記反応で得られた化合物（６．７０ｇ，
１２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）溶液を、この反応液中に、氷冷、撹拌下、
滴下した。そのまま室温に戻し、１６時間撹拌した後、
反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）
を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋ
ｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エチル（２：
１）］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
チルチオ）ピロリジン（７．３４ｇ，収率：８１．６
％）を得た。

【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５〜１．
７（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０４（１
Ｈ，ｍ），２．４６〜２．７６（４Ｈ，ｍ），２．９４
（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．２
４（２Ｈ，ｍ），５．０〜５．２８（２Ｈ，ｍ），７．
１〜７．６（１７Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ） ７）

【０１７５】

【化６２】 前記反応で得られた化合物（１．４１ｇ，２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、氷冷、撹拌下、トリ
フルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。同温度で１時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、酢
酸エチル（１０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトニトリル（８
ｍｌ）溶液に、室温にて、３７％ホルマリン（０．７５
ｍｌ）を加えた後、酢酸（０．８ｍｌ）を加え、更にシ
アノ水素化ほう素ナトリウム（３７７ｍｇ）を加え、３
０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル
（１０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，塩化メチレン−
メタノール（２０：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２
−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリチルチ
オ）ピロリジン（９８３ｍｇ，収率：７９．０％）を得
た。

【０１７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．１５〜
２．２（１１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６
７（１Ｈ，ｍ），２．８７〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．
６７（１Ｈ，ｍ），５．０〜５．２４（２Ｈ，ｍ），
７．１〜７．５５（１７Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８）

【０１７７】

【化６３】 前記反応で得られた化合物（３．６３ｇ，５．８ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、更にトリエ
チルシラン（１．２７ｍｌ）を滴下した。同温度で４５
分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，塩化メチレン−メタノール（２０：１
→５：１）］に付し、標記化合物（２．３０ｇ，収率：
８０．６％）を得た。

【０１７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５〜２．０
５（６Ｈ，ｍ），２．２５〜２．８８（３Ｈ，ｍ），
２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１
６（１Ｈ，ｍ），３．５２〜３．７２（２Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），５．２
２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（Ｎ−メチルピ
ペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン 塩酸塩 １）

【０１７９】

【化６４】 金属ナトリウム（６．９０ｇ，０．３０ｍｏｌ）に乾燥
エタノール（３００ｍｌ）をゆっくり加え、ナトリウム
エトキシドを調製した後、この溶液中にマロン酸ジエチ
ル（１５１．９ｍｌ，１．０ｍｏｌ）のエタノール（５
００ｍｌ）溶液を室温にて滴下した。更に、（Ｅ）−３
−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
−２−イル］アクリル酸エチルエステル［４００ｇ，
１．０ｍｏｌ，参考例１−４）の化合物］のエタノール
（１５００ｍｌ）溶液を同温度にて加え、そのまま一晩
撹拌した。酢酸（１７．２ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）を氷
冷下加えた後、反応液を減圧濃縮し、トリエチル ２−
［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
２−イル］−１，１，３−プロパントリカルボキシラー
ト（５５８．３ｇ）の粗油状物を得た。

【０１８０】この油状物にジメチルスルホキシド（２．
８Ｌ）、塩化リチウム（４２．２ｇ，１．０ｍｏｌ）お
よび水（３５．９ｍｌ，２．０ｍｏｌ）を加え、１４３
〜１６０℃の間で１時間（ガスが発生してから１時
間）、加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮し、ジエチル ３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシピロリジン−２−イル］グルタラー
ト（４２３．３ｇ）の粗油状物を得た。 ２）

【０１８１】

【化６５】 前記反応で得られた化合物（４４７．８ｇ，０．９１８
ｍｏｌ）のメタノール（２．２Ｌ）溶液に、室温、撹拌
下、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ，
２．０ｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと希塩酸を加え
た。酢酸エチルにて抽出、希塩酸にて洗浄後、有機層を
乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物にイソプロピルエ
ーテル（４５０ｍｌ）／ヘプタン（６０ｍｌ）を加え、
５℃にて一晩撹拌後、析出した結晶を濾取し、３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
２−イル］グルタル酸の一次晶（２２５．７ｇ，５６．
９％）を得た。同様の操作にて二次晶（１８．９ｇ，
４．７％）を得た（合わせて２４４．６ｇ，収率：６
１．７％）。

【０１８２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３６００〜３３０
０，２９５０，２９３０，２７００〜２４００，１７３
０，１６８０，１６５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８５（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９６〜
２．００（２Ｈ，ｍ），２．０２〜２．５４（４Ｈ，
ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），
３．９３（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ） ３）

【０１８３】

【化６６】 前記反応で得られた化合物（２２５．７ｇ，０．５２３
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３Ｌ）に溶解し、
窒素気流、氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体
（１２８．９ｍｌ，１．３６ｍｏｌ）を滴下した。室温
にて２時間撹拌後、水（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，３．５Ｌ，ヘプタ
ン−酢酸エチル（３：１）］に付し、３−［（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン−２−イル］−
１，５−ペンタンジオール（１１７．９ｇ，５５．９
％）を得た。

【０１８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３７００〜３１０
０，２９４０，２８５５，１７００，１６８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６６〜
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２
４（１Ｈ，ｍ），３．４０〜３．８２（４Ｈ，ｍ），
３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ） ４）

【０１８５】

【化６７】 前記反応で得られた化合物（２５１ｇ，０．６２９ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルホニル（１０７ｍｌ，１．３８ｍｏｌ）と
トリエチルアミン（１９２ｍｌ，１．３８ｍｍｏｌ）を
滴下後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液と洗液を合わせて、減圧下、濃縮し、残渣に酢
酸エチル（１Ｌ）を加え、希塩酸（２００ｍｌ）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ×２）、飽和食
塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−２−（１，５−ジメチルスルホニルオキシ
ペント−３−イル）ピロリジン（３０２ｇ，収率：８６
％）を得た。 ５）

【０１８６】

【化６８】 前記反応で得られた化合物（３０２ｇ，０．５４４ｍｏ
ｌ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に、氷冷下、４０
％メチルアミン／メタノール溶液（４００ｍｌ）を加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル（１Ｌ）、２Ｎ 水酸化ナトリ
ウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた。有機層を５Ｎ 水
酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と飽和食塩水（２０
０ｍｌ）の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロロホルム
−メタノール（５０：１→１：５）］に付し、（２Ｓ，
４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−メチルピペ
リジン−４−イル）ピロリジン（１００ｇ，収率：４６
％）を得た。

【０１８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７６〜３．００（３
Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），
４．３０（１Ｈ，ｍ） ６）

【０１８８】

【化６９】 前記反応で得られた化合物（１００ｇ，０．２５ｍｏ
ｌ）に、３Ｎ 塩化水素−メタノールを室温で加え、同
温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に
エタノール（２００ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。この
操作を３回行い、析出物にエタノール（１００ｍｌ）を
加え、窒素気流下で濾過し、エタノールで洗浄した後、
窒素気流下、風乾して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジ
ン 二塩酸塩（４１ｇ，収率：６３％）を得た。

【０１８９】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．３８〜１．７４
（２Ｈ，ｍ），１．７４〜２．０６（４Ｈ，ｍ），２．
１７（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８８〜
３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３
６〜３．６８（４Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ） ７）

【０１９０】

【化７０】 前記反応で得られた化合物（３６ｇ，０．１４ｍｏｌ）
に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６０ｍｌ）
とトリエチルアミン（６５ｍｌ，０．４６２ｍｏｌ）を
室温で加え、同温度で１５分間撹拌した。氷冷下、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド（３３．４
ｇ，０．１５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。
更に、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
（３．３ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌
した。反応混合物を濾過し、濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル（１００ｍｌ）
を加え、３Ｎ 塩酸（１００ｍｌ，２０ｍｌ×２）で抽
出した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄後、５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、酢酸
エチル（３００ｍｌ，１００ｍｌ×２）で抽出した。有
機層を５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）と飽和
食塩水（１００ｍｌ）の混合物で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−
Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（３０．２ｇ，粗収率：５９％）を得た。

【０１９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０〜２．
１０（１１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．９０
（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６９（１
Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８）

【０１９２】

【化７１】 前記反応で得られた化合物（１６．８５ｇ，４５．７ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３４０ｍｌ）に、０℃で
トリエチルアミン（６．３７ｍｌ，４５．７ｍｍｏｌ）
を加え、塩化メタンスルホニル（３．５４ｍｌ，４５．
７ｍｍｏｌ）を７分間かけて滴下し、同温度で３０分間
撹拌した。反応液に塩化メチレン（３４０ｍｌ）を加
え、氷（１５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５０ｍｌ）の混合物を静かに加えて洗浄し、次いで
飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−２−（Ｎ−メチルピペリ
ジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１８．８７ｇ，収率：９２％）
を得た。

【０１９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２〜１．
７２（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８２〜
３．００（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５
１（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．２２（２Ｈ，ｍ），
４．０１〜４．２２（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ９）

【０１９４】

【化７２】 前記反応で得られた化合物（２．１ｇ，４．７ｍｍｏ
ｌ）、チオ酢酸カリウム（７００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）お
よびよう化ナトリウム（７８５ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、
窒素気流下、６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物
に酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ
−３００，塩化メチレン−メタノール（１：５→１：２
０）］に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２
−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．５６
ｇ，収率：７７．３％）を得た。

【０１９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２〜２．２
（８Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．６６（１
Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０８（３Ｈ，ｍ），３．７８
（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２６（１
Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ） １０）

【０１９６】

【化７３】 前記反応で得られた化合物（３．０３ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、１Ｎ ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温にて３０分間撹拌し
た。反応混合物に、氷冷、撹拌下、３Ｎ 塩化水素−メ
タノール溶液（７ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，塩化メチレン−メタ
ノール（２０：１→５：１）］に付し、標記化合物
（２．７６ｇ，収率：９２．３％）を得た。

【０１９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４〜２．
８６（９Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８６〜
３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６８（２Ｈ，
ｍ），３．９２〜４．２４（２Ｈ，ｍ），５．２３（２
Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例４（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルピ
ペリジン−４−イル）ピロリジン 二塩酸塩 １）

【０１９８】

【化７４】 ６０％水素化ナトリウム（１０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）懸濁液に、窒素気流
中、氷冷、撹拌下、シアノ酢酸エチル（２６．６ｍｌ，
２５０ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロミド（８．０６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、３０
分間撹拌した。更に、氷冷、撹拌下、反応液に（Ｅ）−
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−２−イル］アクリル酸 エチルエステル［１００
ｇ，２５０ｍｍｏｌ，参考例１−４）の化合物］のテト
ラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴
下した。反応液を５０℃で２０時間撹拌し、酢酸で中和
後、酢酸エチル（１０００ｍｌ）および塩酸水溶液（ｐ
Ｈ６）にあけ、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチル
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン−２−イル］−２−シアノグルタラートを含む茶色
油状物（１２７．４３ｇ，粗収率：９９．５％）を得
た。

【０１９９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，
ｓ），１．１２〜１．３４（６Ｈ，ｍ），１．７０〜
２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．６６（２Ｈ，
ｍ），３．０４〜３．８４（４Ｈ，ｍ），４．０２〜
４．３８（６Ｈ，ｍ） ２）

【０２００】

【化７５】 前記反応で得られた化合物（１２７．１４ｇ，２５０ｍ
ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７００ｍｌ）溶液
に、塩化ナトリウム（１４．６ｇ，２５０ｍｍｏｌ）お
よび水（９ｍｌ，５００ｍｍｏｌ）を加え、１４４℃で
３時間撹拌した。反応液は、氷水（７００ｍｌ）、酢酸
エチル（７００ｍｌ）の混合溶液に注ぎ、有機層を水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で濃縮し、エチル ３−［（２Ｓ，４Ｒ）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−２−イル］−４−シ
アノブチラートを含む茶色油状物（１０１．２ｇ，粗収
率：９２％）を得た。

【０２０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６４〜
２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．７０（４Ｈ，
ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．５４（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） ３）

【０２０２】

【化７６】 前記反応で得られた化合物（５０ｇ）のメタノール（８
００ｍｌ）溶液に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎ
ｉ）（約５０ｇ）を加え、水素気流中（３気圧）、室温
で２２時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾
液を減圧下に濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−（２−ピペリドン−４−イル）ピロリジン
を含む茶色油状物（４２．３ｇ，粗収率：９３．５％）
を得た。

【０２０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．７１〜１．９７（４Ｈ，ｍ），２．２１〜
２．４７（２Ｈ，ｍ），３．１１〜３．５５（５Ｈ，
ｍ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），
５．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ４）

【０２０４】

【化７７】 前記反応で得られた化合物（４２．３ｇ）のテトラヒド
ロフラン（４００ｍｌ）溶液に、窒素気流中、氷冷、撹
拌下、６０％水素化ナトリウム（４．５ｇ，１１１ｍｍ
ｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、よう化メチル（１
３．２ｍｌ，２１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中、室
温で１８．５時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）
と水（４００ｍｌ）の混合溶液中に注いだ。有機層を飽
和亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−メ
チル−２−ピペリドン−４−イル）ピロリジンを含む黄
色油状物（３９．３ｇ，粗収率：８９．８％）を得た。

【０２０５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．６２〜２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２８〜
２．５４（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０
４〜３．７３（５Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），
４．３０（１Ｈ，ｍ） ５）

【０２０６】

【化７８】 前記反応で得られた化合物（５．９８ｇ）のテトラヒド
ロフラン（６０ｍｌ）溶液に、窒素気流中、氷冷、撹拌
下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（４．１３ｍｌ，
４３．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中、２時間還流し
た。氷冷、撹拌下、反応液にメタノール（３０ｍｌ）を
加え、減圧下で濃縮した。油状残渣を酢酸エチルと水の
混合溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−メチルピペリ
ジン−４−イル）ピロリジン−ボランを含む黄色油状物
（５．８０ｇ，粗収率：１００．４％）を得た。

【０２０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．６２〜１．９８（６Ｈ，ｍ），２．５６ お
よび ２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８２〜３．２３（５
Ｈ，ｍ），３．４０〜３．７０（２Ｈ，ｍ），４．００
（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ） ６）

【０２０８】

【化７９】 前記反応で得られた化合物（５．８０ｇ）を３Ｎの塩化
水素−メタノール溶液に加え、室温で２時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を含む白色結晶
（３．８５ｇ，粗収率：１０２．７％）を得た。

【０２０９】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ ）δ：１．３８〜１．７４
（２Ｈ，ｍ），１．７４〜２．０６（４Ｈ，ｍ），２．
１４（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８８〜
３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３
６〜３．６８（４Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ） 参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）−４−
メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン １）

【０２１０】

【化８０】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリナール
（１９．１ｇ，５７．８７ｍｍｏｌ）のニトロメタン
（９５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン
（１．２７ｍｌ，９．５５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液
を室温で１５時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００，３５０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル
（９：１）］に付し、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチ
ル）ピロリジン（１４．８１ｇ，収率：６５．５％）を
得た。

【０２１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１６７
５〜１７００，１５６０，１４１５，１２５５，１１６
５，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．
８７（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７〜
２．１（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（２Ｈ，ｍ），
４．１２〜４．５６（５Ｈ，ｍ） ２）

【０２１２】

【化８１】 前記反応で得られた化合物（１４．８ｇ，３７．８９ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）に、−５０
℃で塩化チオニル（３．５８ｍｌ，４９．３３ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応溶液を−５０℃で５分間撹拌した
後、トリエチルアミン（１６．５ｍｌ，１１８．３９ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。冷浴を除き、反応溶液を室温で３
時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水、１０％重曹水で洗浄、
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ニトロ
ビニル）ピロリジン（１１．４８ｇ，収率：８１．３
％）の固体を得た。

【０２１３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６８５，１５２
０，１４００，１３５０，１２５０，１１６０，８３
５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．
８０（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．
８０〜２．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．７１（２
Ｈ，ｍ），４．３６〜４．７６（２Ｈ，ｍ），７．０２
〜７．２４（２Ｈ，ｍ） ３）

【０２１４】

【化８２】 前記反応で得られた化合物（７．０２ｇ，１８．８ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液にシリカゲル
（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，１０ｇ）およびイソ
プロパノール（１０ｍｌ）を加えた。この溶液に０℃で
水素化ほう素ナトリウム（３．４０ｇ，９０ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を０℃
に冷却し、水（３０ｍｌ）および３Ｎ 塩酸を加えｐＨ
を４とし、次いで３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
を１０とした。反応混合物を濾過した後、クロロホルム
（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて
濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン
−酢酸エチル（８：１→６：１）］に付し、（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−ニトロエチ
ル）ピロリジン（４．６８ｇ，収率：６７％）を得た。

【０２１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．６４（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．１４〜２．４４（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．６０
（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３２（１
Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｍ） ４）

【０２１６】

【化８３】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（２．５６ｇ，６
４ｍｍｏｌ）に、室温でｔｅｒｔ−ブチルアルコール
（５０ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。この溶液に、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−ニ
トロエチル）ピロリジン（１１．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）
のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍｌ）溶液を室温
で加えた。２０分間撹拌した後、反応溶液をあらかじめ
氷冷したヘプタン（１Ｌ）に加え、氷冷下、更に１０分
間撹拌した。反応溶液に過マンガン酸カリウム（５．０
６ｇ，３２ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍｌ）およびほ
う酸（３．９４ｇ，６４ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍ
ｌ）を加え、反応溶液を１５分間撹拌した。反応溶液に
チオ硫酸ナトリウム・５水和物（１５．８８ｇ，６４ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）および１Ｎ 硫酸（６４
ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物をセ
ライト濾過し、濾別物をヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄
した。濾液と洗液をあわせ、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍ
ｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下にて濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３００，ヘプ
タン−酢酸エチル（５：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ−２−（ホルミルメチル）ピロ
リジン（７．０ｇ，収率：６６％）を得た。

【０２１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），
２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３
８（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），９．７８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ） ５）

【０２１８】

【化８４】 前記反応で得られた化合物（２．９２ｇ，８．８１ｍｍ
ｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（１．６５
ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．
８ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を室温
にて一夜撹拌した。クロロホルム（１００ｍｌ）を加え
た後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ
^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に
付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（１−ホルミルビニル）ピロリジン（２．５４ｇ，収
率：８１％）を得た。

【０２１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．２８（４．５
Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４７（４．５Ｈ，ｂｒｓ），１．
７８（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．５２
（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７６（１
Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２８（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ） ６）

【０２２０】

【化８５】 前記反応で得られた化合物（２．４５ｇ，６．９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、三塩化セリウム
・６水和物（２．５０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に０℃にて水素
化ほう素ナトリウム（２７０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）を
加え，室温で１０分間撹拌した。水（１５ｍｌ）、酢酸
エチル（８０ｍｌ）を加えた後、有機層を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、
粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］ピロリジン（２．
４ｇ，収率：９７％）を得た。

【０２２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），
３．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），
５．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） ７）

【０２２２】

【化８６】 前記反応で得られた化合物（４．０９ｇ，１１．４ｍｍ
ｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、３，４
−ジヒドロピラン（２．１ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）および
ピリジニウム ｐ−トルエンスルホンナート（３００ｍ
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間撹拌した
後、反応溶液を水（２０ｍｌ×２）、飽和食塩水（２０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
にて濃縮し、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−２−［１−（テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル）ビニル］ピロリジン（４．７ｇ，収率：９３％）を
得た。

【０２２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，
ｓ），３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７４〜４．５４（５
Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ） ８）

【０２２４】

【化８７】 前記反応で得られた化合物（５５０ｍｇ，１．２５ｍｍ
ｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、９
−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３４０ｍｇ，
１．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を室温で加えた。一夜撹拌した後、過ほう酸ナトリ
ウム・４水和物（７７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および水
（５ｍｌ）を氷冷下で加え、反応溶液を室温で７時間撹
拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍ
ｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏ
ｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（３：
１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラニル
オキシメチル）エチル］ピロリジン（５４２ｍｇ，収
率：９４％）を得た。

【０２２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，
ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ） ９）

【０２２６】

【化８８】 前記反応で得られた化合物（１．６１ｇ，３．５ｍｍｏ
ｌ）を用いて、参考例１−７）と同様な反応を行うこと
により、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
［２−フタルイミド−１−（テトラヒドロピラニルオキ
シメチル）エチル］ピロリジン（１．９４ｇ，収率：９
４．２％）を得た。

【０２２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．２０〜１．７０
（１５Ｈ，ｍ），１．９４〜２．１５（２Ｈ，ｍ），
４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），７．７
２（２Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ） １０）

【０２２８】

【化８９】 前記反応で得られた化合物（１．９４ｇ，３．３ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温でヒドラジ
ン・１水和物（０．４８ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を加
え、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｎ
アンモニア水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン（０．５８ｍｌ，４．１７ｍｍｏｌ）および
塩化ｐ−トルエンスルホニル（６３０ｍｇ，３．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢
酸エチル（６：１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−２−［１−（テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
エチル］ピロリジン（１．３８ｇ，収率：６８．１％）
を得た。

【０２２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０３（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．３８〜１．９８
（１７Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｍ），４．２７（１
Ｈ，ｍ），４．４２〜４．６２（１Ｈ，ｍ），７．３０
（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １１）

【０２３０】

【化９０】 前記反応で得られた化合物（１．３８ｇ，２．２５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液にピリジニウム
ｐ−トルエンスルホナート（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４５〜５０℃で４．５時間撹拌した。反応
溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に付
し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［１
−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−トルエンスルホニルア
ミノ）エチル］ピロリジン（９１２ｍｇ，収率：７６．
６％）を得た。

【０２３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４０〜１．５０
（９Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．００（１
Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，
ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ） １２）

【０２３２】

【化９１】 前記反応で得られた化合物（９１２ｍｇ，１．７３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン（０．２８８ｍｌ，２．０７ｍｍ
ｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１５３ｍｌ，
１．９８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４０分間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−［１−（メタンスルホニルオ
キシメチル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
エチル］ピロリジン（９８０ｍｇ，収率：９３．６％）
を得た。

【０２３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６
Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．３６〜１．４６
（９Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９８（１
Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｍ），２．９０〜３．２０
（６Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．０８〜４．
３５（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７４
（２Ｈ，ｍ） １３）

【０２３４】

【化９２】 前記反応で得られた化合物（９８０ｍｇ，１．６２ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶
液に、窒素気流下、０℃にて６０％水素化ナトリウム
（９７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分
間撹拌後、更に室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３
００，ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］に付し、（２
Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［Ｎ−（ｐ−
トルエンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジ
ン（６８２ｍｇ，収率：８２．７％）を得た。

【０２３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０２（６
Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，
ｓ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），
２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．１
５（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７３（３
Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，
ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １４）

【０２３６】

【化９３】 前記反応で得られた化合物（６８２ｍｇ，１．３４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素
気流下、−７８℃にて液体アンモニア（約２０ｍｌ）を
加えた。反応溶液に同温で金属ナトリウム（１４０ｍ
ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、反応
溶液を室温まで昇温し、液体アンモニアを除いた。反応
液に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
に溶解後、トリエチルアミン（０．１８６ｍｌ，１．３
４ｍｍｏｌ）および４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン（３８３
ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出し、有機
層を１Ｎ 水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｗａ
ｋｏｇｅｌ^TMＣ−３００，ヘキサン−酢酸エチル（５：
１）］に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アゼチジン−３−イル］ピロリジン（２８３ｍｇ，収
率：３９．５％）を得た。

【０２３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６
Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．７４（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），
２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４
２〜３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．１４（３
Ｈ，ｍ），４．１５〜４．３８（２Ｈ，ｍ），５．２０
（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １５）

【０２３８】

【化９４】 前記反応で得られた化合物（２８３ｍｇ，０．５３ｍｍ
ｏｌ）を、０．６５Ｎの塩化水素−メタノール溶液（５
ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣にジオキサン（５ｍｌ）および水
（２．５ｍｌ）を加えた。この溶液を１Ｎ 水酸化ナト
リウムでｐＨ９に調整後、４，６−ジメチル−２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ）ピリミジン
（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜
撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ 水酸化ナト
リウム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３０
０，１％メタノール−クロロホルム］に付し、（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン
（８７ｍｇ，収率：３２．９％）を得た。

【０２３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８６（１
Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，
ｍ），３．１０〜３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６４〜
３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４〜４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），
５．１０〜５．３０（４Ｈ，ｍ），７．５１（４Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（４Ｈ，ｍ） １６）

【０２４０】

【化９５】 前記反応で得られた化合物（８７ｍｇ，０．１７４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素気
流中、氷冷下でトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）、ジエチル アゾジカルボキシラー
ト（５５μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）の順に加え、同温で
３０分間撹拌後、チオ酢酸（３１μｌ，０．４３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応溶液を氷冷下で更に２時間撹拌後、
酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。残渣を分取用シリカゲルプレート［シリカ
ゲル６０Ｆ₂₅₄，ＰＬＣプレート（メルク社製），ヘキ
サン−酢酸エチル（１：３）で展開し、酢酸エチルで溶
出］で精製することにより、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン（７８．９ｍ
ｇ，収率：８１．３％）を得た。

【０２４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６５（１
Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，
ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），
３．６６〜４．３０（７Ｈ，ｍ），５．１２〜５．１８
（４Ｈ，ｍ），７．５２（４Ｈ，ｍ），８．２３（４
Ｈ，ｍ） １７）

【０２４２】

【化９６】 前記反応で得られた化合物（７８．９ｍｇ，０．１４ｍ
ｍｏｌ）を用いて、参考例１−１４）と同様の反応を行
うことにより、標記化合物（７３ｍｇ，収率：１００
％）を得た。 参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（Ｎ−メチルア
ゼチジン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン 塩酸塩 １）

【０２４３】

【化９７】 参考例５−１４）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ア
ゼチジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（８５０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液に、室温にて、３７％ホルマリン
（０．７５ｍｌ）を加えた後、酢酸（０．８ｍｌ）を加
え、更にシアノ水素化ほう素ナトリウム（３７０ｍｇ，
５．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，１０％メタノール−
クロロホルム）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）ピ
ロリジン（６２０ｍｇ，収率：７０％）を得た。

【０２４４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１４０
０，１２５０，１１７０ ２）

【０２４５】

【化９８】 前記反応で得られた化合物（６２０ｍｇ，１．６８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例３−６）、７）、８）、９）、
１０）と同様の反応を行うことにより、標記化合物（１
９５ｍｇ）を得た。

【０２４６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１５２
０，１３５０，１１１０ 参考例７（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアゼチジン−３−イ
ル）−４−メルカプト−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン 塩酸塩 １）

【０２４７】

【化９９】 参考例５−１４）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ア
ゼチジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン（４００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例
６−１）と同様の反応を行うことにより、（２Ｓ，４
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（Ｎ−エチルアゼチ
ジン−３−イル）ピロリジン（２８０ｍｇ，収率：６５
％）を得た。

【０２４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１４０
０，１２５０，１１７０ ２）

【０２４９】

【化１００】 前記反応で得られた化合物（２８０ｍｇ，０．７３ｍｍ
ｏｌ）を用いて、参考例３−６）、７）、８）、９）、
１０）と同様の反応を行うことにより、標記化合物（１
１３ｍｇ）を得た。

【０２５０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００，１５２
０，１３５０，１１１０

【０２５１】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 (72)発明者 村瀬 聡 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 (72)発明者 深津 弘 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 審査官 瀬下 浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 477/20 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ¹は水素原子
   または陰電荷、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水
   素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
   ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯＯＲ
   ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯ
   ＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級
   アルキル基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素
   原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
   結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
   ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
   なる群より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは ＝Ｎ
   Ｒ⁷または 【化２】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
   水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
   ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
   ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
   の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし３の整数、ｑ
   は１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはそ
   の医薬として許容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】Ｒ²およびＲ³が共に水素原子である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】ｐが０である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】ｑが１または２である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Ｒ⁷またはＲ⁸が水素原子または低級アルキ
   ル基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】カルバペネム骨格の立体配置が（５Ｒ，６
   Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）である請
   求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリ
   ジン−４−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カ
   ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，
   ６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−４
   −イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロリ
   ジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
   −カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
   １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
   ４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロ
   リジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
   ３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）ピロリ
   ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
   −（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−４
   −イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
   ン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジニオ）ピロリジン−
   ４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
   ト、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジニオ）ピロリジン
   −４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボキシラート、（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−４−
   イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，
   ５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジ
   ン−３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
   カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６
   Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアゼチジン−３−
   イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
   −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
   −［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアゼチジン−３
   −イル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン
   −２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ）−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼ
   チジニオ）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム
   −３−カルボキシラート、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
   ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼ
   チジニオ）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
   −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
   ン−２−エム−３−カルボキシラート、（５Ｒ，６Ｓ）
   −２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアゼチジン
   −３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
   ２−エム−３−カルボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
   −２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアゼチジン
   −３−イル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
   カルバペン−２−エム−３−カルボン酸である請求項１
   記載の化合物。
8. 【請求項８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
   Ｓ）−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−４−
   イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
   −２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン
   −４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】一般式 【化３】 ［式中、Ｒ は水素原子またはメチル基、Ｒ⁹は水素原子
   またはヒドロキシ基の保護基、Ｒ¹⁰は水素原子またはカ
   ルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物または
   その反応性誘導体と一般式 【化４】 ［式中、Ｒ¹¹は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ²⁰
   およびＲ³⁰は同一または異なって、水素原子、低級アル
   キル基、保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、ホルムイミドイル基もしくはアセトイミドイル
   基、―ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―Ｎ
   （Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ ⁵⁰）
   Ｒ⁶⁰または―ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（ここにおい
   て、Ｒ⁴⁰は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ
   ル基の保護基、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は同一または異なって、
   水素原子、低級アルキル基、アミノ基もしくはイミノ基
   の保護基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
   する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
   基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より
   選ばれる複素環基を形成する）、Ｂは ＝ＮＲ⁷⁰または 【化５】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷⁰およびＲ⁸⁰は同一または異なっ
   て、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよ
   い、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基も
   しくはアセトイミドイル基、イミノ基の保護基、―ＣＯ
   ＯＲ⁴⁰、―ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰、―
   ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴⁰、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰または―ＣＨ
   ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（ここにおいて、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰およ
   びＲ⁶⁰は前記の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし
   ３の整数、ｑは１ないし３の整数を示す］で表される化
   合物とを反応させて、一般式 【化６】 ［式中、Ｒ、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｂ、ｐお
   よびｑは前記の意味を有する］で表される化合物とし、
   要すれば、一般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去する
   ことを特徴とする、一般式 【化７】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または陰電荷、Ｒ²およびＲ³は
   同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイ
   ミドイル基、―ＣＯＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶
   または―ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は
   水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一ま
   たは異なって、水素原子、低級アルキル基または該低級
   アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、
   アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およ
   びピペリジル基からなる群より選ばれる複素環基を形成
   する）、Ａは ＝ＮＲ⁷または 【化８】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
   水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
   ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
   ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
   の意味を有する）を示す｝を示し、Ｒ、ｐおよびｑは前
   記の意味を有する］で表される化合物またはその医薬と
   して許容される塩またはエステルの製造法。
10. 【請求項１０】一般式 【化９】 ［式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ¹は水素原子
    または陰電荷、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって、水
    素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯＯＲ
    ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂ＣＯ
    ＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
    （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴は水素原子または低級
    アルキル基、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、水素
    原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
    結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
    ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
    なる群より選ばれる複素環基を形成する）、Ａは ＝Ｎ
    Ｒ⁷または 【化１０】 ｛ここにおいて、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、
    水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―ＣＯ
    ＯＲ⁴、―ＣＯＮ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶、―ＣＨ₂
    ＣＯＯＲ⁴、―ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶または―ＣＨ₂ＣＯＮ
    （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記
    の意味を有する）を示す｝、ｐは０ないし３の整数、ｑ
    は１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはそ
    の医薬として許容される塩またはエステルを有効成分と
    する抗菌剤。