JP2910356B2 - 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体 - Google Patents
2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体Info
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- JP2910356B2 JP2910356B2 JP3263270A JP26327091A JP2910356B2 JP 2910356 B2 JP2910356 B2 JP 2910356B2 JP 3263270 A JP3263270 A JP 3263270A JP 26327091 A JP26327091 A JP 26327091A JP 2910356 B2 JP2910356 B2 JP 2910356B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
(7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタ
−2−エン−2−カルボン酸)化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
(7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタ
−2−エン−2−カルボン酸)化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
【0002】
【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
【0003】例えば、ストレプトミセス カトレア(S
treptomycescattleya)の醗酵より
単離されたチエナマイシン(thienamycin)
[ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサ
エティ(J.Am.Chem.Soc.)、第100
巻、6491頁(1978年)]のような天然由来のカ
ルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわた
り優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性の
高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しかし
ながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定であ
り、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチ
ダーゼI(以下、DHP−Iと略す)により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている[アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ(Antimicrob.Age
nts Chemother.)、第22巻、62頁
(1982年);同、第23巻、300頁(1983
年)]。
treptomycescattleya)の醗酵より
単離されたチエナマイシン(thienamycin)
[ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサ
エティ(J.Am.Chem.Soc.)、第100
巻、6491頁(1978年)]のような天然由来のカ
ルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわた
り優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性の
高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しかし
ながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定であ
り、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチ
ダーゼI(以下、DHP−Iと略す)により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている[アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ(Antimicrob.Age
nts Chemother.)、第22巻、62頁
(1982年);同、第23巻、300頁(1983
年)]。
【0004】メルク(Merck)社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム[Imipenem:(5
R,6S,8R)−3−[[2−(ホルムイミドイルア
ミノ)エチル]チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸・1水和物;ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Ch
em.)、第22巻、1435頁(1979年)]が医
薬品としての実用化に至った。
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム[Imipenem:(5
R,6S,8R)−3−[[2−(ホルムイミドイルア
ミノ)エチル]チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸・1水和物;ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Ch
em.)、第22巻、1435頁(1979年)]が医
薬品としての実用化に至った。
【0005】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が2〜4倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が2〜4倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
【0006】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でDHP−Iにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン(cilastati
n)のようなDHP−I阻害剤と併用しなければならな
い[アンチミクロビアル アジェンツ アンド ケモテ
ラピィ(Antimicrob.Agents Che
mother.)、第12巻(Suppl D)、1頁
(1983年)]。また、近年、イミペネムは感染症の
治療および予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性な
メチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑
膿菌が臨床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミ
ペネムは充分な治療効果を示していない。
ン同様、人の腎臓でDHP−Iにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン(cilastati
n)のようなDHP−I阻害剤と併用しなければならな
い[アンチミクロビアル アジェンツ アンド ケモテ
ラピィ(Antimicrob.Agents Che
mother.)、第12巻(Suppl D)、1頁
(1983年)]。また、近年、イミペネムは感染症の
治療および予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性な
メチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑
膿菌が臨床の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミ
ペネムは充分な治療効果を示していない。
【0007】本発明に最も類似する先行技術としては、
特公昭63−55514号公報が挙げられる。該公報に
は、メロペネム[meropenem;SM−733
8:(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−6
−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−3−[2−
(N,N−ジメチルアミノカルボニル)ピロリジン−4
−イルチオ]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸]を代表化
合物とする、カルバペネム骨格の2位に、2−(アミノ
カルボニルまたはN−モノもしくはN,N−ジ低級アル
キルアミノカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物が記載されている。
特公昭63−55514号公報が挙げられる。該公報に
は、メロペネム[meropenem;SM−733
8:(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−6
−(1−ヒドロキシエチル)−4−メチル−3−[2−
(N,N−ジメチルアミノカルボニル)ピロリジン−4
−イルチオ]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸]を代表化
合物とする、カルバペネム骨格の2位に、2−(アミノ
カルボニルまたはN−モノもしくはN,N−ジ低級アル
キルアミノカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ基を
有するカルバペネム化合物が記載されている。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
【0009】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、DHP−Iに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、DHP−Iに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
【0010】また特公昭63−55514号公報に記載
された化合物、特にメロペネムはDHP−Iに対する安
定性が大幅に改善された。しかしながら、前記のメチシ
リン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分で
はなく、より優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合
物が求められている。
された化合物、特にメロペネムはDHP−Iに対する安
定性が大幅に改善された。しかしながら、前記のメチシ
リン高度耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は充分で
はなく、より優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合
物が求められている。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつDHP−Iに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の2位に、一般式
菌力を有し、かつDHP−Iに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の2位に、一般式
【0012】
【化11】 [式中、R2およびR3は同一または異なって、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR4、
―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2COO
R4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON(R5)
R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル
基、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する)、Aは =NR7また
は
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR4、
―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2COO
R4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON(R5)
R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル
基、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する)、Aは =NR7また
は
【0013】
【化12】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される基を有する本発
明のカルバペネム化合物は文献未記載の新規な化合物で
あり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽性菌および緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、更にD
HP−Iに対しても優れた安定性を示すことを見出し、
本発明を完成した。
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される基を有する本発
明のカルバペネム化合物は文献未記載の新規な化合物で
あり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽性菌および緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、更にD
HP−Iに対しても優れた安定性を示すことを見出し、
本発明を完成した。
【0014】本発明は、一般式
【0015】
【化13】 [式中、Rは水素原子またはメチル基、R1は水素原子
または陰電荷、R2およびR3は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR
4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2CO
OR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級
アルキル基、R5およびR6は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
なる群より選ばれる複素環基を形成する)、Aは =N
R7または
または陰電荷、R2およびR3は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR
4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2CO
OR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級
アルキル基、R5およびR6は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
なる群より選ばれる複素環基を形成する)、Aは =N
R7または
【0016】
【化14】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される化合物またはそ
の医薬として許容される塩またはエステル、その製造法
および抗菌剤としてのその用途に関する。
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される化合物またはそ
の医薬として許容される塩またはエステル、その製造法
および抗菌剤としてのその用途に関する。
【0017】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
いて説明する。
【0018】本発明の化合物は基本構造
【0019】
【化15】 を有し、系統的に7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]へプタ−2−エン−2−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸と記載
する。
2.0]へプタ−2−エン−2−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸と記載
する。
【0020】
【化16】 本発明は、カルバペネム骨格の1位、5位、6位および
8位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する5R,6S配置
(5,6−トランス)で、かつ8位の炭素原子がR配置
の化合物である(5R,6S,8R)配置の化合物、ま
たは1位にメチル基を有する場合は(1R,5S,6
S,8R)配置の化合物を挙げることができる。
8位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する5R,6S配置
(5,6−トランス)で、かつ8位の炭素原子がR配置
の化合物である(5R,6S,8R)配置の化合物、ま
たは1位にメチル基を有する場合は(1R,5S,6
S,8R)配置の化合物を挙げることができる。
【0021】本発明は、2位側鎖の2−(脂環式複素環
置換または脂環式複素環低級アルキル)ピロリジン−4
−イルチオ基についても、ピロリジン核の2位、4位お
よび2位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、
これら異性体で好適な化合物は、pが0の場合には、
(2’S,4’S)配置および(2’R,4’R)配置
の化合物を挙げることができ、pが1ないし3の整数の
場合には、(2’R,4’S)配置および(2’S,
4’R)配置の化合物を挙げることができる。
置換または脂環式複素環低級アルキル)ピロリジン−4
−イルチオ基についても、ピロリジン核の2位、4位お
よび2位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包含するが、
これら異性体で好適な化合物は、pが0の場合には、
(2’S,4’S)配置および(2’R,4’R)配置
の化合物を挙げることができ、pが1ないし3の整数の
場合には、(2’R,4’S)配置および(2’S,
4’R)配置の化合物を挙げることができる。
【0022】更には、ピロリジン核の2位の脂環式複素
環基についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、
本発明は両異性体とも包含する。
環基についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、
本発明は両異性体とも包含する。
【0023】低級アルキル基とは、炭素数1ないし6個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、t
ert−ブチル基等が好適である。
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、t
ert−ブチル基等が好適である。
【0024】ヒドロキシ低級アルキル基とは、前記の低
級アルキル基にヒドロキシ基が置換したヒドロキシアル
キル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基
等が挙げられ、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基等が好適である。
級アルキル基にヒドロキシ基が置換したヒドロキシアル
キル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基
等が挙げられ、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基等が好適である。
【0025】低級アルキルカルバモイル基とは、前記の
低級アルキル基が置換したカルバモイル基を示し、例え
ばN−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル
基、N−プロピルカルバモイル基等が挙げられ、N−メ
チルカルバモイル基等が好適である。
低級アルキル基が置換したカルバモイル基を示し、例え
ばN−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル
基、N−プロピルカルバモイル基等が挙げられ、N−メ
チルカルバモイル基等が好適である。
【0026】ジ低級アルキルカルバモイル基とは、前記
の低級アルキル基がジ置換したカルバモイル基を示し、
例えばN,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエ
チルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモ
イル基等が挙げられ、N,N−ジメチルカルバモイル基
等が好適である。
の低級アルキル基がジ置換したカルバモイル基を示し、
例えばN,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエ
チルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモ
イル基等が挙げられ、N,N−ジメチルカルバモイル基
等が好適である。
【0027】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t
ert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,
2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基;例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基;例えば1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル
基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基;例えば2−プ
ロペニル基、2−クロロ−2−プロペニル基、3−メト
キシカルボニル−2−プロペニル基、2−メチル−2−
プロペニル基、2−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス(p−メトキシフェニル)メチル基等のアラルキル
基;例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基;例え
ばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基;インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に2−プロ
ペニル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t
ert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,
2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基;例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基;例えば1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル
基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基;例えば2−プ
ロペニル基、2−クロロ−2−プロペニル基、3−メト
キシカルボニル−2−プロペニル基、2−メチル−2−
プロペニル基、2−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス(p−メトキシフェニル)メチル基等のアラルキル
基;例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基;例え
ばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基;インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に2−プロ
ペニル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【0028】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、
2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばベンジル
基、p−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベン
ジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基;例えばtert−ブトキシカ
ルボニル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基;例えば2−プロペニルオキシカル
ボニル基、2−クロロ−2−プロペニルオキシカルボニ
ル基、3−メトキシカルボニル−2−プロペニルオキシ
カルボニル基、2−メチル−2−プロペニルオキシカル
ボニル基、2−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に2−プロペニルオキシカルボニル基、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、
2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばベンジル
基、p−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベン
ジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、
アセチル基等のアシル基;例えばtert−ブトキシカ
ルボニル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アル
コキシカルボニル基;例えば2−プロペニルオキシカル
ボニル基、2−クロロ−2−プロペニルオキシカルボニ
ル基、3−メトキシカルボニル−2−プロペニルオキシ
カルボニル基、2−メチル−2−プロペニルオキシカル
ボニル基、2−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特
に2−プロペニルオキシカルボニル基、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【0029】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、p−クロロベンジリデン
基、p−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、
3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル
基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
(p−メトキシフェニル)メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基;例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基;例えば2−ヨードエトキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基;例えば2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−2−プロペニ
ルオキシカルボニル基、3−メトキシカルボニル−2−
プロペニルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル
基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、2−プ
ロペニルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
は、例えばベンジリデン基、p−クロロベンジリデン
基、p−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、
3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル
基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
(p−メトキシフェニル)メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基;例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基;例えば2−ヨードエトキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基;例えば2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−2−プロペニ
ルオキシカルボニル基、3−メトキシカルボニル−2−
プロペニルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル
基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、2−プ
ロペニルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
【0030】カルバペネム骨格の2位側鎖であるピロリ
ジン−4−イルチオ基上の脂環式複素環基は、該ピロリ
ジン核の2位に置換しており、式
ジン−4−イルチオ基上の脂環式複素環基は、該ピロリ
ジン核の2位に置換しており、式
【0031】
【化17】 [式中、R2およびR3は同一または異なって、水素原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR4、
―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2COO
R4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON(R5)
R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル
基、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する)、Aは =NR7また
は
子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR4、
―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2COO
R4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON(R5)
R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル
基、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群よ
り選ばれる複素環基を形成する)、Aは =NR7また
は
【0032】
【化18】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される構造を有する。
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される構造を有する。
【0033】R2およびR3(R20およびR30)は同一で
も、異なっていてもよく、該脂環式複素環を形成する炭
素上で、置換可能な任意の位置に置換することができ
る。
も、異なっていてもよく、該脂環式複素環を形成する炭
素上で、置換可能な任意の位置に置換することができ
る。
【0034】R2およびR3としては、水素原子、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、―CON
(R5)R6、―N(R5)R6[ここにおいて、R5およ
びR6は前記の意味を有する]等が好適であり、中で
も、水素原子等が好適である。
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、―CON
(R5)R6、―N(R5)R6[ここにおいて、R5およ
びR6は前記の意味を有する]等が好適であり、中で
も、水素原子等が好適である。
【0035】Aは該脂環式複素環基の部分構造を表す。
Aとしては、R7またはR8が水素原子または低級アルキ
ル基の場合が好適であり、特に R7またはR8が水素原
子、メチル基等のときが好ましい。
Aとしては、R7またはR8が水素原子または低級アルキ
ル基の場合が好適であり、特に R7またはR8が水素原
子、メチル基等のときが好ましい。
【0036】pは0ないし3の整数を示し、0または1
の場合が好適で、特に0の場合が好ましい。
の場合が好適で、特に0の場合が好ましい。
【0037】R1は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジン核の2位に置換する脂環式複素環基が四級アンモ
ニウム構造を有するとき、R1は陰電荷を示し、該アン
モニウムイオンと対をなすことにより、一般式[I]の
化合物は分子内塩を形成する。
リジン核の2位に置換する脂環式複素環基が四級アンモ
ニウム構造を有するとき、R1は陰電荷を示し、該アン
モニウムイオンと対をなすことにより、一般式[I]の
化合物は分子内塩を形成する。
【0038】一般式[I]の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の3位の
カルボキシル基または2位側鎖のピロリジン塩基もしく
は脂環式複素環基の塩基における塩類を挙げることがで
きる。
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の3位の
カルボキシル基または2位側鎖のピロリジン塩基もしく
は脂環式複素環基の塩基における塩類を挙げることがで
きる。
【0039】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩;例えばN,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニ
ウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩;例えばN,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニ
ウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
【0040】ピロリジン塩基または脂環式複素環基の塩
基における酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等
の無機酸塩;例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、
くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;例えばメ
タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;例
えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ
酸塩等が挙げられる。
基における酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等
の無機酸塩;例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、
くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;例えばメ
タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;例
えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ
酸塩等が挙げられる。
【0041】一般式[I]の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の3位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4
−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル)メチル基とのエステル等が
挙げられる。
カルバペネム骨格の3位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4
−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル)メチル基とのエステル等が
挙げられる。
【0042】一般式[I]の化合物の好適な化合物例と
しては、例えば次の化合物が挙げられる(表中、Meは
メチル基を意味する)。
しては、例えば次の化合物が挙げられる(表中、Meは
メチル基を意味する)。
【0043】
【表1】
【0044】
【表2】
【0045】
【表3】
【0046】
【表4】
【0047】
【表5】
【0048】
【表6】
【0049】
【表7】
【0050】
【表8】 上記化合物中、特に好適な化合物としては、例えば、
(1)、(2)、(10)、(11)、(13)、(2
1)、(22)、(23)、(24)、(25)、(3
3)、(34)、(36)、(44)、(45)、(4
6)、(93)、(94)、(96)、(99)、(1
01)、(102)、(103)、(105)、(10
7)、(112)、(113)、(114)、(11
5)、(116)、(117)、(119)、(12
2)、(124)、(125)、(126)、(12
7)、(128)、(130)、(135)、(13
6)、(137)または(138)等が挙げられ、更に
は、(1)(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジ
ン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸、(2)(5R,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(93)(1R,5S,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(94)(1R,5S,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(102)(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−(N,
N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート、(103)(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸、(105)(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N−ホルムイミドイルアゼチ
ジン−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(113)
(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(オクタヒドロアゾシン−5−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸、(114)(1R,5S,6S)−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,
4S)−2−(N−メチルオクタヒドロアゾシン−5−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(115)(1R,5S,
6S)−2−[(2S,4S)−2−(N,N−ジメチ
ルオクタヒドロ−5−アゾシニオ)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート、(126)(1R,5S,6S)−2−[(2
R,4S)−2−(アゼチジン−3−イルメチル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸または(128)(1R,5S,6S)
−2−[(2R,4S)−2−(N−ホルムイミドイル
アゼチジン−3−イルメチル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸等が
より好適である。
(1)、(2)、(10)、(11)、(13)、(2
1)、(22)、(23)、(24)、(25)、(3
3)、(34)、(36)、(44)、(45)、(4
6)、(93)、(94)、(96)、(99)、(1
01)、(102)、(103)、(105)、(10
7)、(112)、(113)、(114)、(11
5)、(116)、(117)、(119)、(12
2)、(124)、(125)、(126)、(12
7)、(128)、(130)、(135)、(13
6)、(137)または(138)等が挙げられ、更に
は、(1)(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジ
ン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カル
バペン−2−エム−3−カルボン酸、(2)(5R,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(93)(1R,5S,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(94)(1R,5S,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(102)(1
R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−(N,
N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート、(103)(1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸、(105)(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N−ホルムイミドイルアゼチ
ジン−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(113)
(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(オクタヒドロアゾシン−5−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸、(114)(1R,5S,6S)−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,
4S)−2−(N−メチルオクタヒドロアゾシン−5−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(115)(1R,5S,
6S)−2−[(2S,4S)−2−(N,N−ジメチ
ルオクタヒドロ−5−アゾシニオ)ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート、(126)(1R,5S,6S)−2−[(2
R,4S)−2−(アゼチジン−3−イルメチル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸または(128)(1R,5S,6S)
−2−[(2R,4S)−2−(N−ホルムイミドイル
アゼチジン−3−イルメチル)ピロリジン−4−イルチ
オ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸等が
より好適である。
【0051】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。 一般式
る。 一般式
【0052】
【化19】 [式中、R は水素原子またはメチル基、R9は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、R10は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す]で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式
またはヒドロキシ基の保護基、R10は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す]で表される化合物に、不
活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させ
て、一般式
【0053】
【化20】 [式中、R 、R9およびR10は前記の意味を有し、Yは
脱離基を示す]で表される反応性誘導体[II’]に誘
導する。
脱離基を示す]で表される反応性誘導体[II’]に誘
導する。
【0054】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
【0055】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂
肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
リメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂
肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
【0056】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物;例えばメタンスルホ
ニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物;例えばメタンスルホ
ニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
【0057】一般式[II’]の基Yは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
【0058】反応は一般式[II]の化合物1モルに対
して、塩基1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル、活
性化試薬1〜1.2モルが使用される。
して、塩基1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル、活
性化試薬1〜1.2モルが使用される。
【0059】反応は−40〜50℃、好ましくは−20
〜20℃の温度範囲で行い、通常0.5〜3時間で定量
的に完結する。
〜20℃の温度範囲で行い、通常0.5〜3時間で定量
的に完結する。
【0060】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式[II]の反応性誘導体[II’]が定量的に得られ
る。
式[II]の反応性誘導体[II’]が定量的に得られ
る。
【0061】反応性誘導体[II’]と一般式
【0062】
【化21】 [式中、R11は水素原子またはイミノ基の保護基、R20
およびR30は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ホルムイミドイル基もしくはアセトイミドイル
基、―COOR40、―CON(R50)R60、―N
(R50)R60、―CH2COOR40、―CH2N(R50)
R60または―CH2CON(R50)R60(ここにおい
て、R40は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ
ル基の保護基、R50およびR60は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、アミノ基もしくはイミノ基
の保護基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より
選ばれる複素環基を形成する)、Bは =NR70または
およびR30は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ホルムイミドイル基もしくはアセトイミドイル
基、―COOR40、―CON(R50)R60、―N
(R50)R60、―CH2COOR40、―CH2N(R50)
R60または―CH2CON(R50)R60(ここにおい
て、R40は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ
ル基の保護基、R50およびR60は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、アミノ基もしくはイミノ基
の保護基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より
選ばれる複素環基を形成する)、Bは =NR70または
【0063】
【化22】 {ここにおいて、R70およびR80は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよ
い、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基も
しくはアセトイミドイル基、イミノ基の保護基、―CO
OR40、―CON(R50)R60、―N(R50)R60、―
CH2COOR40、―CH2N(R50)R60または―CH
2CON(R50)R60(ここにおいて、R40、R50およ
びR60は前記の意味を有する)を示す}、pは0ないし
3の整数、qは1ないし3の整数を示す]で表される化
合物との反応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基
を用いて行われ、一般式
て、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよ
い、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基も
しくはアセトイミドイル基、イミノ基の保護基、―CO
OR40、―CON(R50)R60、―N(R50)R60、―
CH2COOR40、―CH2N(R50)R60または―CH
2CON(R50)R60(ここにおいて、R40、R50およ
びR60は前記の意味を有する)を示す}、pは0ないし
3の整数、qは1ないし3の整数を示す]で表される化
合物との反応は、前記記載の不活性有機溶媒および塩基
を用いて行われ、一般式
【0064】
【化23】 [式中、R、R9、R10、R11、R20、R30、B、pお
よびqは前記の意味を有する]で表される化合物とす
る。
よびqは前記の意味を有する]で表される化合物とす
る。
【0065】反応は、反応性誘導体[II’]1モルに
対して、塩基1〜2モル、好ましくは1〜1.5モル、
一般式[III]の化合物1〜1.2モルが使用され、
−40〜50℃、好ましくは−20〜20℃の温度範囲
で行われ、通常0.5〜3時間で完結する。
対して、塩基1〜2モル、好ましくは1〜1.5モル、
一般式[III]の化合物1〜1.2モルが使用され、
−40〜50℃、好ましくは−20〜20℃の温度範囲
で行われ、通常0.5〜3時間で完結する。
【0066】また、一般式[IV]の化合物は、一般式
[II]の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式[II]の化合物から誘導した反応性
誘導体[II’]を単離することなく、同一反応系で一
般式[III]の化合物を反応させて、一般式[IV]
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式[II]の化合物1モルに対して、
塩基2〜4モル、好ましくは2.5〜3.5モルを用い
る。
[II]の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式[II]の化合物から誘導した反応性
誘導体[II’]を単離することなく、同一反応系で一
般式[III]の化合物を反応させて、一般式[IV]
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式[II]の化合物1モルに対して、
塩基2〜4モル、好ましくは2.5〜3.5モルを用い
る。
【0067】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
[IV]で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
[IV]で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
【0068】このようにして得られた一般式[IV]の
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、イミノ基お
よびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せ
て行うことにより、一般式[I]の化合物を製造するこ
とができる。
化合物から、必要に応じて、ヒドロキシ基、イミノ基お
よびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合せ
て行うことにより、一般式[I]の化合物を製造するこ
とができる。
【0069】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
【0070】前記一般式[IV]において、ヒドロキシ
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒;例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金
線、白金黒等の白金触媒;例えばパラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素
等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を
除去することができる。
【0071】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
【0072】反応は、1〜4気圧の水素ガス気流下に0
〜50℃の温度範囲で、0.5〜4時間で完結する。
〜50℃の温度範囲で、0.5〜4時間で完結する。
【0073】前記一般式[IV]において、ヒドロキシ
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる[W.マッコムビ(McCombie)等
の方法、ザ ジャーナルオブ オーガニック ケミスト
リー(J.Org.Chem.)、第47巻、587〜
590頁(1982年)およびF.グイベ(Guib▲
e▼)等の方法、同一文献、第52巻、4984〜49
93(1987年)参照]。
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基
が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキ
シル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、ア
リル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶
性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去する
ことができる[W.マッコムビ(McCombie)等
の方法、ザ ジャーナルオブ オーガニック ケミスト
リー(J.Org.Chem.)、第47巻、587〜
590頁(1982年)およびF.グイベ(Guib▲
e▼)等の方法、同一文献、第52巻、4984〜49
93(1987年)参照]。
【0074】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
【0075】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジ
ウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)、テトラキス(トリフェノキシホスフ
ィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリエトキシホ
スフィン)パラジウム(0)、ビス[エチレンビス(ジ
フェニルホスフィン)]パラジウム(0)、テトラキス
[トリ(2−フリル)ホスフィン]パラジウム(0)、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II) アセタート等が挙げられる。
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジ
ウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)、テトラキス(トリフェノキシホスフ
ィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリエトキシホ
スフィン)パラジウム(0)、ビス[エチレンビス(ジ
フェニルホスフィン)]パラジウム(0)、テトラキス
[トリ(2−フリル)ホスフィン]パラジウム(0)、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II) アセタート等が挙げられる。
【0076】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
【0077】反応は、一般式[IV]の化合物1モルに
対して、触媒0.01〜0.5モル、求核剤1〜6モル
を使用し、−10〜50℃の温度範囲、好ましくは0〜
30℃の温度範囲で行われ、通常0.5〜3時間で完結
する。
対して、触媒0.01〜0.5モル、求核剤1〜6モル
を使用し、−10〜50℃の温度範囲、好ましくは0〜
30℃の温度範囲で行われ、通常0.5〜3時間で完結
する。
【0078】また、前記一般式[IV]において、ヒド
ロキシ基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保
護基がo−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カル
ボキシル基の保護基がo−ニトロベンジル基である場合
には、光反応によって保護基を除去することができる
[アミット(Amit)等の方法、ザ ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Che
m.)、第39巻、192〜196(1974年)参
照]。
ロキシ基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保
護基がo−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カル
ボキシル基の保護基がo−ニトロベンジル基である場合
には、光反応によって保護基を除去することができる
[アミット(Amit)等の方法、ザ ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Che
m.)、第39巻、192〜196(1974年)参
照]。
【0079】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式[I]の化合物を単離す
ることができる。
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式[I]の化合物を単離す
ることができる。
【0080】尚、一般式[IV]の化合物の3位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基;例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基;例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
【0081】一般式[I]の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
【0082】一般式[II]で表される出発原料は、例
えばRが水素原子である場合、ザルツマン(Salzm
ann)等の方法[ジャーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサエティ(J.Am.Chem.So
c.)、第102巻、6161〜6163頁(1981
年)参照];Rがメチル基である場合、シー(Shi
h)等の方法[ヘテロサイクルズ(Heterocyc
les)、第21巻、29〜40頁(1984年)参
照]またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
えばRが水素原子である場合、ザルツマン(Salzm
ann)等の方法[ジャーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサエティ(J.Am.Chem.So
c.)、第102巻、6161〜6163頁(1981
年)参照];Rがメチル基である場合、シー(Shi
h)等の方法[ヘテロサイクルズ(Heterocyc
les)、第21巻、29〜40頁(1984年)参
照]またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
【0083】一般式[III]で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。
例えば以下の方法により合成することができる。
【0084】化合物1のヒドロキシ基を常法により活性
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体3とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式[III]で表される
チオール誘導体を得ることができる。
化した後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させ
て、アセチルチオ誘導体3とし、次いでアルカリ加水分
解または酸加水分解により一般式[III]で表される
チオール誘導体を得ることができる。
【0085】
【化24】 [式中、R12は水素原子またはヒドロキシ基の保護基、
Xは塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロア
セトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオ
キシ基からなる群より選ばれる脱離基、Acはアセチル
基を示し、R11、R20、R30、B、pおよびqは前記の
意味を有する]化合物1の構造式を有する化合物群は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。
Xは塩素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロア
セトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオ
キシ基からなる群より選ばれる脱離基、Acはアセチル
基を示し、R11、R20、R30、B、pおよびqは前記の
意味を有する]化合物1の構造式を有する化合物群は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。
【0086】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
【0087】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した[日本化学療法学会標準法:ケモ
テラピー(Chemotherapy)、第29巻、7
6〜79頁(1981年)]。ミューラー ヒントン
ブロス(Mueller Hinton broth)
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量:1
06CFU/ml)をミューラー ヒントン アガー
(MH agar)に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、37℃で16時間培養した後、
最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)を測定した。
その結果を表1に示す。
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した[日本化学療法学会標準法:ケモ
テラピー(Chemotherapy)、第29巻、7
6〜79頁(1981年)]。ミューラー ヒントン
ブロス(Mueller Hinton broth)
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量:1
06CFU/ml)をミューラー ヒントン アガー
(MH agar)に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、37℃で16時間培養した後、
最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)を測定した。
その結果を表1に示す。
【0088】
【表9】 また、本発明化合物の代表例として実施例で例示される
本発明の化合物の抗菌活性を、バウエル(Bauer)
等の方法[ジ アメリカン ジャーナル オブクリニカ
ル パソロジィ(Amer. J. Clin. Pa
thol.)、第45巻、493頁(1966年)]に
よるディスク拡散検定によって測定を行った。チエナマ
イシンまたはイミペネムを内部標準として使用した。
本発明の化合物の抗菌活性を、バウエル(Bauer)
等の方法[ジ アメリカン ジャーナル オブクリニカ
ル パソロジィ(Amer. J. Clin. Pa
thol.)、第45巻、493頁(1966年)]に
よるディスク拡散検定によって測定を行った。チエナマ
イシンまたはイミペネムを内部標準として使用した。
【0089】試験化合物のMICは、試験化合物を含有
するディスクによって生じた阻止円径から、ハンフレー
(Humphrey)およびライトボウン(Light
bown)によって報告された計算式[ザ ジャーナル
オブ ジェネラル ミクロバイオロジィ(J. Ge
n. Microbiol.)、第7巻、129頁(1
952年)]を使用して計算された。各菌種毎にMIC
の幾何平均を求めチエナマイシンとの活性比を計算し
た。
するディスクによって生じた阻止円径から、ハンフレー
(Humphrey)およびライトボウン(Light
bown)によって報告された計算式[ザ ジャーナル
オブ ジェネラル ミクロバイオロジィ(J. Ge
n. Microbiol.)、第7巻、129頁(1
952年)]を使用して計算された。各菌種毎にMIC
の幾何平均を求めチエナマイシンとの活性比を計算し
た。
【0090】抗菌効力は、チエナマイシン(=1.0)
との割合で示されるが数字が大きいほど活性が強い。
との割合で示されるが数字が大きいほど活性が強い。
【0091】DHP−I感受性は、クロップ(Krop
p)等の方法[アンチミクロビアルアジェント アンド
ケモテラピィ(Antimicrob. Agent
sChemother.)、第22巻、62〜70頁
(1982年)]によって定量し、イミペネム(=1.
0)との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が
高い。
p)等の方法[アンチミクロビアルアジェント アンド
ケモテラピィ(Antimicrob. Agent
sChemother.)、第22巻、62〜70頁
(1982年)]によって定量し、イミペネム(=1.
0)との割合で示されるが、数字が小さいほど安定性が
高い。
【0092】本発明化合物の抗菌力およびDHP−I感
受性を、比較化合物としてイミペネム(imipene
m)およびメロペネム(meropenem)を用いて
測定した。その結果を表2に示す。
受性を、比較化合物としてイミペネム(imipene
m)およびメロペネム(meropenem)を用いて
測定した。その結果を表2に示す。
【0093】
【表10】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス(Staphylococcus)属、エンテ
ロコッカス(Enterococcus)属、エシェリ
キア(Escherichia)属、エンテロバクター
(Enterobacter)属、クレブシェラ(Kl
ebsiella)属、セラチア(Serratia)
属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス
(Pseudomonas)属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス(Methicillin resistant
Staphylococcus aureus)および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
(thienamycin resistant Ps
eudomonas aeruginosa)に対して
優れた抗菌活性を示した。また、各種細菌によるマウス
等の感染防禦実験において、本発明化合物は、in v
itroの強い抗菌力を反映し、特に、S.aureu
s、P.aeruginosaに対して、メロペネムよ
り優れた治療効果を示した。
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス(Staphylococcus)属、エンテ
ロコッカス(Enterococcus)属、エシェリ
キア(Escherichia)属、エンテロバクター
(Enterobacter)属、クレブシェラ(Kl
ebsiella)属、セラチア(Serratia)
属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス
(Pseudomonas)属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス(Methicillin resistant
Staphylococcus aureus)および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
(thienamycin resistant Ps
eudomonas aeruginosa)に対して
優れた抗菌活性を示した。また、各種細菌によるマウス
等の感染防禦実験において、本発明化合物は、in v
itroの強い抗菌力を反映し、特に、S.aureu
s、P.aeruginosaに対して、メロペネムよ
り優れた治療効果を示した。
【0094】本発明化合物は、例えばマウス等のげっ歯
動物や例えばリーサスモンキー等の霊長動物において、
イミペネムおよびメロペネムより優れた血中濃度推移お
よび生物学的半減期を示した。
動物や例えばリーサスモンキー等の霊長動物において、
イミペネムおよびメロペネムより優れた血中濃度推移お
よび生物学的半減期を示した。
【0095】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、DHP−Iに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
異なるが、DHP−Iに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
【0096】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
(静注または筋注)な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤;錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤;軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
(静注または筋注)な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤;錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤;軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【0097】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
【0098】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約5〜50mg/
kg、子供に対する好ましい日用量は約5〜25mg/
kgの範囲にあり、1日当り1回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約5〜50mg/
kg、子供に対する好ましい日用量は約5〜25mg/
kgの範囲にあり、1日当り1回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
【0099】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン[(Z)−7−(L−アミノ−2−カルボキシエチ
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド)−2−ヘプテノイン酸ナトリウム]等のD
HP−I阻害剤[特開昭56−81518号公報、欧州
特許出願第28,778号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、第
30巻、1074頁(1987年)]と組合せて投与す
ることもできる。
チン[(Z)−7−(L−アミノ−2−カルボキシエチ
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド)−2−ヘプテノイン酸ナトリウム]等のD
HP−I阻害剤[特開昭56−81518号公報、欧州
特許出願第28,778号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、第
30巻、1074頁(1987年)]と組合せて投与す
ることもできる。
【0100】
【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
【0101】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてSilicagel 60F
245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM
C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Che
mco)またはYMC・GELTM ODS−AQ 12
0−S50(山村化学研究所)を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、JASCO 800シリーズ(日
本分光)を用いた。NMRスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として2,
2−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホナート
(DSS)を用い、XL−200(200MHz;Va
rian)型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をppmで示した。
は、プレートとしてSilicagel 60F
245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM
C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Che
mco)またはYMC・GELTM ODS−AQ 12
0−S50(山村化学研究所)を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、JASCO 800シリーズ(日
本分光)を用いた。NMRスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として2,
2−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホナート
(DSS)を用い、XL−200(200MHz;Va
rian)型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をppmで示した。
【0102】NMR測定における略号の意味を以下に示
す。 s:シングレット d:ダブレット t:トリプレット q:クワルテット ABq:AB型クワルテット dd:ダブル ダブレット m:マルチプレット br:ブロード J:カップリング定数 Hz:ヘルツ CDCl3:重クロロホルム D2O:重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ac:アセチル基 Boc:tert−ブトキシカルボニル基 Et:エチル基 Me:メチル基 Ms:メタンスルホニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル基 TFA:トリフルオロ酢酸 THP:テトラヒドロピラニル基 Tr:トリチル基 Ts:p−トルエンスルホニル基 実施例1(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 1)
す。 s:シングレット d:ダブレット t:トリプレット q:クワルテット ABq:AB型クワルテット dd:ダブル ダブレット m:マルチプレット br:ブロード J:カップリング定数 Hz:ヘルツ CDCl3:重クロロホルム D2O:重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ac:アセチル基 Boc:tert−ブトキシカルボニル基 Et:エチル基 Me:メチル基 Ms:メタンスルホニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル基 TFA:トリフルオロ酢酸 THP:テトラヒドロピラニル基 Tr:トリチル基 Ts:p−トルエンスルホニル基 実施例1(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸 1)
【0103】
【化25】 窒素気流中、氷冷下、p−ニトロベンジル (5R,6
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート(270mg,0.4
6mmol)のアセトニトリル溶液(13ml)に(2
S,4S)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジ
ン(216mg,0.40mmol,参考例1の化合
物)のアセトニトリル溶液(4ml)、次いでN,N−
ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml,0.57
mmol)を滴下した。0℃で7時間撹拌した後、反応
溶液に酢酸エチル(60ml)を加え、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(WakogelTM C−300,酢酸エチル)
に付し、p−ニトロベンジル (5R,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4
S)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン−4−イル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(26
7mg,収率:65.6%)を得た。
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート(270mg,0.4
6mmol)のアセトニトリル溶液(13ml)に(2
S,4S)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジ
ン(216mg,0.40mmol,参考例1の化合
物)のアセトニトリル溶液(4ml)、次いでN,N−
ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml,0.57
mmol)を滴下した。0℃で7時間撹拌した後、反応
溶液に酢酸エチル(60ml)を加え、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(WakogelTM C−300,酢酸エチル)
に付し、p−ニトロベンジル (5R,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4
S)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ペリジン−4−イル]ピロリジン−4−イルチオ]−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(26
7mg,収率:65.6%)を得た。
【0104】IR(KBr)cm-1:1780,170
0,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d,J=6
Hz),2.76(2H,m),3.54(1H,
m),4.00(1H,m),5.24(5H,m),
5.52(1H,d,J=14Hz),7.52(4
H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8H
z),8.22(6H,m)2)
0,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d,J=6
Hz),2.76(2H,m),3.54(1H,
m),4.00(1H,m),5.24(5H,m),
5.52(1H,d,J=14Hz),7.52(4
H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8H
z),8.22(6H,m)2)
【0105】
【化26】 前記反応で得られた化合物(265mg,0.30mm
ol)のテトラヒドロフラン(7ml)および0.1M
3−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液
(7ml)の混合液に10%パラジウム−炭素触媒[1
00mg,あらかじめ水素気流下、0.1M 3−モル
ホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液で1時間撹
拌して活性化した]を加え、この混合物を水素気流中、
室温で2時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別し、
濾液を酢酸エチル(15ml)で洗浄し、水層の不溶物
を濾去した。得られた濾液を10ml程度に濃縮した。
残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(LC−SORB
TM SP−B−ODS,10%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することにより、標記化
合物(33mg,収率:28.5%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン(7ml)および0.1M
3−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液
(7ml)の混合液に10%パラジウム−炭素触媒[1
00mg,あらかじめ水素気流下、0.1M 3−モル
ホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液で1時間撹
拌して活性化した]を加え、この混合物を水素気流中、
室温で2時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別し、
濾液を酢酸エチル(15ml)で洗浄し、水層の不溶物
を濾去した。得られた濾液を10ml程度に濃縮した。
残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(LC−SORB
TM SP−B−ODS,10%メタノール水溶液)に付
し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することにより、標記化
合物(33mg,収率:28.5%)を得た。
【0106】IR(KBr)cm-1:1760,159
0,1390 NMR(D2O )δ:1.26(3H,d,J=6H
z),1.31〜1.56(3H,m),1.69(1
H,m),1.85〜2.14(2H,m),2.50
(1H,m),2.81〜3.06(4H,m),3.
10(3H,m),3.40(3H,m),3.74
(1H,m),4.20(2H,m) HPLC; カラム:YMCTM−Pack ODS−AQ,5μ,
4.6φ×150mm、移動相:0.01M りん酸緩
衝液(pH6.5)−メタノール(80:20)、 流速:1.0ml/min、温度:40℃、検出:29
0nm、保持時間:3.06min 実施例2(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
0,1390 NMR(D2O )δ:1.26(3H,d,J=6H
z),1.31〜1.56(3H,m),1.69(1
H,m),1.85〜2.14(2H,m),2.50
(1H,m),2.81〜3.06(4H,m),3.
10(3H,m),3.40(3H,m),3.74
(1H,m),4.20(2H,m) HPLC; カラム:YMCTM−Pack ODS−AQ,5μ,
4.6φ×150mm、移動相:0.01M りん酸緩
衝液(pH6.5)−メタノール(80:20)、 流速:1.0ml/min、温度:40℃、検出:29
0nm、保持時間:3.06min 実施例2(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
【0107】
【化27】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(245mg,0.41mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−
イル]ピロリジン(216mg,0.40mmol,参
考例1の化合物)を用いて、実施例1−1)と同様の反
応を行い、p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−[(2S,4S)−N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン−
4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボキシラート(279mg,収率:76.2%)を得
た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(245mg,0.41mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−
イル]ピロリジン(216mg,0.40mmol,参
考例1の化合物)を用いて、実施例1−1)と同様の反
応を行い、p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−2−[(2S,4S)−N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン−
4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カル
ボキシラート(279mg,収率:76.2%)を得
た。
【0108】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7
Hz),1.36(3H,t,J=6Hz),1.44
〜1.84(3H,m),5.15(5H,m),5.
53(1H,d,J=14Hz),7.56(4H,
d,J=8Hz),7.68(2H,d,J=8H
z),8.24(6H,m)2)
0,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7
Hz),1.36(3H,t,J=6Hz),1.44
〜1.84(3H,m),5.15(5H,m),5.
53(1H,d,J=14Hz),7.56(4H,
d,J=8Hz),7.68(2H,d,J=8H
z),8.24(6H,m)2)
【0109】
【化28】 前記反応で得られた化合物(275mg,0.31mm
ol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い、
標記化合物(57mg,収率:46.6%)を得た。
ol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い、
標記化合物(57mg,収率:46.6%)を得た。
【0110】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 NMR(D2O )δ:1.19(3H,d,J=7H
z),1.27(3H,d,J=6Hz),1.28〜
1.58(3H,m),1.70(1H,m),1.8
5〜2.15(2H,m),2.46(1H,m),
2.78〜3.18(5H,m),3.40(4H,
m),3.76(1H,m),4.22(2H,m) HPLC(条件は実施例1と同じ) 保持時間:3.28min 実施例3(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
0,1390 NMR(D2O )δ:1.19(3H,d,J=7H
z),1.27(3H,d,J=6Hz),1.28〜
1.58(3H,m),1.70(1H,m),1.8
5〜2.15(2H,m),2.46(1H,m),
2.78〜3.18(5H,m),3.40(4H,
m),3.76(1H,m),4.22(2H,m) HPLC(条件は実施例1と同じ) 保持時間:3.28min 実施例3(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
【0111】
【化29】 窒素気流中、氷冷下、p−ニトロベンジル (1R,5
S,6S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(2.5
0g,4.2mmol)のアセトニトリル(60ml)
溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7
4ml,10mmol)、次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)
−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン トリフルオロ酢酸塩[2.30g,4.6mmo
l,参考例2の化合物]のアセトニトリル(60ml)
溶液を滴下した。0℃で15時間撹拌した後、析出物を
濾取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥し、p−ニトロ
ベンジル (1R,5S,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4
S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(2.12g,収率:69.7%)
を得た。
S,6S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(2.5
0g,4.2mmol)のアセトニトリル(60ml)
溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7
4ml,10mmol)、次いで(2S,4S)−4−
メルカプト−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)
−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン トリフルオロ酢酸塩[2.30g,4.6mmo
l,参考例2の化合物]のアセトニトリル(60ml)
溶液を滴下した。0℃で15時間撹拌した後、析出物を
濾取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥し、p−ニトロ
ベンジル (1R,5S,6S)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4
S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(2.12g,収率:69.7%)
を得た。
【0112】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1520,1345 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=8
Hz),1.36(3H,d,J=7Hz),1.2〜
2.2(9H,m),2.25(3H,s),2.2
(1H,m),2.8〜3.2(3H,m),3.2〜
3.6(3H,m),3.97(1H,m),4.2〜
4.35(2H,m),5.15〜5.3(3H,
m),5.53(2H,d,J=13Hz),7.56
(2H,d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=
8Hz),8.27(2H,d,J=8Hz),8.2
8(2H,d,J=9Hz)2)
0,1520,1345 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=8
Hz),1.36(3H,d,J=7Hz),1.2〜
2.2(9H,m),2.25(3H,s),2.2
(1H,m),2.8〜3.2(3H,m),3.2〜
3.6(3H,m),3.97(1H,m),4.2〜
4.35(2H,m),5.15〜5.3(3H,
m),5.53(2H,d,J=13Hz),7.56
(2H,d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=
8Hz),8.27(2H,d,J=8Hz),8.2
8(2H,d,J=9Hz)2)
【0113】
【化30】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(3.86g,6.5mmo
l)、(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メ
チルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩[2.88
g,6.9mmol,参考例3の化合物]およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン(2.61ml,15m
mol)を用いて、実施例1−1)と同様にして、p−
ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2
S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(3.74g,収率:79.
5%)を得た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(3.86g,6.5mmo
l)、(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メ
チルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩[2.88
g,6.9mmol,参考例3の化合物]およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン(2.61ml,15m
mol)を用いて、実施例1−1)と同様にして、p−
ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2
S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(3.74g,収率:79.
5%)を得た。
【0114】各種機器データは、実施例3−1)の化合
物と一致した。3)
物と一致した。3)
【0115】
【化31】 前記反応で得られた化合物(1.12g,1.55mm
ol)のテトラヒドロフラン(31ml)溶液に、エタ
ノール(5ml)、0.25M 3−モルホリノプロパ
ンスルホン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0, 31m
l)および10%パラジウム−炭素触媒(750mg)
を加え、水素気流中、室温で3時間撹拌した。反応混合
物から触媒を濾別し、有機溶媒を減圧留去した後、水層
の不溶物を濾去した。得られた濾液を20mlに濃縮
し、逆相カラムクロマトグラフィー(YMC・GELTM
ODS−AQ 120−S50,20%メタノール水
溶液)に付し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、標記化合物(556mg,収率:87.5%)を得
た。
ol)のテトラヒドロフラン(31ml)溶液に、エタ
ノール(5ml)、0.25M 3−モルホリノプロパ
ンスルホン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0, 31m
l)および10%パラジウム−炭素触媒(750mg)
を加え、水素気流中、室温で3時間撹拌した。反応混合
物から触媒を濾別し、有機溶媒を減圧留去した後、水層
の不溶物を濾去した。得られた濾液を20mlに濃縮
し、逆相カラムクロマトグラフィー(YMC・GELTM
ODS−AQ 120−S50,20%メタノール水
溶液)に付し、目的画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、標記化合物(556mg,収率:87.5%)を得
た。
【0116】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7
Hz),1.29(3H,d,J=6Hz),1.2〜
1.82(6H,m),1.84〜2.16(2H,
m),2.53(1H,m),2.74(3H,s),
2.7〜3.12(3H,m),3.12〜3.5(4
H,m),3.9(1H,m),4.13〜4.32
(2H,m) 実施例4(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N−エチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
0,1390 NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7
Hz),1.29(3H,d,J=6Hz),1.2〜
1.82(6H,m),1.84〜2.16(2H,
m),2.53(1H,m),2.74(3H,s),
2.7〜3.12(3H,m),3.12〜3.5(4
H,m),3.9(1H,m),4.13〜4.32
(2H,m) 実施例4(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N−エチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
【0117】
【化32】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(595mg,1.0mmo
l)、(2S,4S)−2−(N−エチルピペリジン−
4−イル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(463m
g,1.08mmol,参考例2と同様にして製造)、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4ml,
2.3mmol)およびアセトニトリル(28ml)を
用いて、実施例3−1)と同様の反応を行うことによ
り、p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N−エチルピペリジン−4−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(479mg,収率:64.
9%)を得た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(595mg,1.0mmo
l)、(2S,4S)−2−(N−エチルピペリジン−
4−イル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(463m
g,1.08mmol,参考例2と同様にして製造)、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4ml,
2.3mmol)およびアセトニトリル(28ml)を
用いて、実施例3−1)と同様の反応を行うことによ
り、p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N−エチルピペリジン−4−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(479mg,収率:64.
9%)を得た。
【0118】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1520,1345 2)
0,1520,1345 2)
【0119】
【化33】 前記反応で得られた化合物(460mg,0.62mm
ol)、テトラヒドロフラン(12ml)、エタノール
(2ml)、0.25M 3−モルホリノプロパンスル
ホン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0,12ml)およ
び10%パラジウム−炭素触媒(300mg)を用い
て、実施例3−3)と同様の反応を行うことにより、標
記化合物(189mg,収率:72.3%)を得た。
ol)、テトラヒドロフラン(12ml)、エタノール
(2ml)、0.25M 3−モルホリノプロパンスル
ホン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0,12ml)およ
び10%パラジウム−炭素触媒(300mg)を用い
て、実施例3−3)と同様の反応を行うことにより、標
記化合物(189mg,収率:72.3%)を得た。
【0120】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 実施例5(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N,N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシラート
0,1390 実施例5(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N,N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシラート
【0121】
【化34】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート[1.0g,1.38
mmol,実施例3−1)の化合物]のアセトン(25
ml)溶液によう化メチル(0.86ml,13.8m
mol)を加えた。室温にて15時間撹拌した後、反応
溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラヒドロフ
ラン(20ml)、エタノール(20ml)、0.25
M 3−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝
液(pH7.0,31ml)および10%パラジウム−
炭素触媒(750mg)を用いて、実施例3−3)と同
様の反応を行うことにより、標記化合物(402mg,
収率:69.3%)を得た。
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート[1.0g,1.38
mmol,実施例3−1)の化合物]のアセトン(25
ml)溶液によう化メチル(0.86ml,13.8m
mol)を加えた。室温にて15時間撹拌した後、反応
溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラヒドロフ
ラン(20ml)、エタノール(20ml)、0.25
M 3−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム緩衝
液(pH7.0,31ml)および10%パラジウム−
炭素触媒(750mg)を用いて、実施例3−3)と同
様の反応を行うことにより、標記化合物(402mg,
収率:69.3%)を得た。
【0122】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 NMR(D2O)δ:1.21(3H,d,J=7H
z),1.29(3H,d,J=6Hz),1.2〜
1.5(2H,m),1.63〜2.15(6H,
m),2.54(1H,m),3.08(3H,s),
3.15(3H,s),2.84〜3.6(7H,
m),3.78(1H,m),4.13〜4.33(2
H,m) 実施例6(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
0,1390 NMR(D2O)δ:1.21(3H,d,J=7H
z),1.29(3H,d,J=6Hz),1.2〜
1.5(2H,m),1.63〜2.15(6H,
m),2.54(1H,m),3.08(3H,s),
3.15(3H,s),2.84〜3.6(7H,
m),3.78(1H,m),4.13〜4.33(2
H,m) 実施例6(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
【0123】
【化35】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(83mg,0.14mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−
イル]ピロリジン(73mg,0.14mmol,参考
例5の化合物)を用いて、実施例1−1)と同様の反応
を行うことにより、p−ニトロベンジル (1R,5
S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−2−[(2S,4S)−2−[N−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボキシラート(86.8mg,収率:
72.2%)を得た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(83mg,0.14mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−
イル]ピロリジン(73mg,0.14mmol,参考
例5の化合物)を用いて、実施例1−1)と同様の反応
を行うことにより、p−ニトロベンジル (1R,5
S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−2−[(2S,4S)−2−[N−(p−
ニトロベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボキシラート(86.8mg,収率:
72.2%)を得た。
【0124】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1600,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=8
Hz),1.35(3H,d,J=7Hz),1.72
(1H,m),2.32〜2.72(2H,m),2.
95〜3.50(4H,m),5.10〜5.34(5
H,m),5.53(1H,d,J=15Hz),7.
51(4H,d,J=9Hz),7.66(2H,d,
J=9Hz),8.22(6H,d,J=9Hz) 2)
0,1600,1520,1340 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=8
Hz),1.35(3H,d,J=7Hz),1.72
(1H,m),2.32〜2.72(2H,m),2.
95〜3.50(4H,m),5.10〜5.34(5
H,m),5.53(1H,d,J=15Hz),7.
51(4H,d,J=9Hz),7.66(2H,d,
J=9Hz),8.22(6H,d,J=9Hz) 2)
【0125】
【化36】 前記反応で得られた化合物(86.8mg,0.10m
mol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行う
ことにより標記化合物(14.4mg,収率:38.8
%)を得た。
mol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行う
ことにより標記化合物(14.4mg,収率:38.8
%)を得た。
【0126】IR(KBr)cm-1:1750,160
0,1390 NMR(D2O)δ:1.18(3H,d,J=8H
z),1.27(3H,d,J=7Hz),2.48
(1H,m),2.88(1H,dd,J=14,4H
z),3.03〜3.30(3H,m),3.32〜
3.57(3H,m),3.76(1H,m),3.9
5(2H,m),4.20(4H,m) 実施例7(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(N−メチルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
0,1390 NMR(D2O)δ:1.18(3H,d,J=8H
z),1.27(3H,d,J=7Hz),2.48
(1H,m),2.88(1H,dd,J=14,4H
z),3.03〜3.30(3H,m),3.32〜
3.57(3H,m),3.76(1H,m),3.9
5(2H,m),4.20(4H,m) 実施例7(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)−2−
(N−メチルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
【0127】
【化37】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(300mg,0.50mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N
−メチルアゼチジン−3−イル)−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(195
mg,0.50mmol,参考例6の化合物)を用い
て、実施例3−1)と同様の反応を行うことにより、p
−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(280mg,収率:80
%)を得た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(300mg,0.50mmo
l)および(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N
−メチルアゼチジン−3−イル)−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(195
mg,0.50mmol,参考例6の化合物)を用い
て、実施例3−1)と同様の反応を行うことにより、p
−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート(280mg,収率:80
%)を得た。
【0128】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1520,1350 2)
0,1520,1350 2)
【0129】
【化38】 前記反応で得られた化合物(140mg,0.20mm
ol)を用いて、実施例3−2)と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物(42mg,収率:55%)を得
た。
ol)を用いて、実施例3−2)と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物(42mg,収率:55%)を得
た。
【0130】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 実施例8(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N,N−ジメチル−3−アゼチジニオ)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシラート
0,1390 実施例8(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N,N−ジメチル−3−アゼチジニオ)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシラート
【0131】
【化39】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート[140mg,0.20mm
ol,実施例7−1)の化合物]を用いて、実施例5と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(32mg,
収率:40.6%)を得た。
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3−
イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシラート[140mg,0.20mm
ol,実施例7−1)の化合物]を用いて、実施例5と
同様の反応を行うことにより、標記化合物(32mg,
収率:40.6%)を得た。
【0132】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 実施例9(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N−エチルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
0,1390 実施例9(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N−エチルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸 1)
【0133】
【化40】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−ジフ
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(168mg,0.28mmo
l)および(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジ
ン−3−イル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(113
mg,0.28mmol,参考例7の化合物)を用い
て、実施例3−1)と同様の反応を行うことにより、p
−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン−3−イル)
−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(130mg,収率:65%)を得
た。
ェノキシホスホリルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(168mg,0.28mmo
l)および(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジ
ン−3−イル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピロリジン 塩酸塩(113
mg,0.28mmol,参考例7の化合物)を用い
て、実施例3−1)と同様の反応を行うことにより、p
−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−[(2
S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン−3−イル)
−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(130mg,収率:65%)を得
た。
【0134】IR(KBr)cm-1:1770,170
0,1520,1350 2)
0,1520,1350 2)
【0135】
【化41】 前記反応で得られた化合物(130mg,0.18mm
ol)を用いて、実施例3−3)と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物(38mg,収率:52.4%)
を得た。
ol)を用いて、実施例3−3)と同様の反応を行うこ
とにより、標記化合物(38mg,収率:52.4%)
を得た。
【0136】IR(KBr)cm-1:1750,159
0,1390 参考例1(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロ
リジン 1)
0,1390 参考例1(2S,4S)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロ
リジン 1)
【0137】
【化42】 L−ヒドロキシプロリン メチルエステル塩酸塩(8.
2g,45.2mmol)の水溶液(40ml)に、室
温でトリエチルアミン(7.54ml,54.2mmo
l)を加え、次いで2−(tert−ブトキシカルボニ
ルチオ)−4,6−ジメチルピリミジン(10.8g,
45mmol)のジオキサン溶液(80ml)を加え
た。反応溶液を室温で1.5時間撹拌後、減圧下にジオ
キサンを留去し、残渣を酢酸エチル(250ml)で抽
出した。有機層を0.1N 水酸化ナトリウム水溶液、
希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−3
00,5%メタノール−塩化メチレン)に付し、N−t
ert−ブトキシカルボニル−L−ヒドロキシプロリン
メチルエステル(9.3g,収率:84%)を得た。
2g,45.2mmol)の水溶液(40ml)に、室
温でトリエチルアミン(7.54ml,54.2mmo
l)を加え、次いで2−(tert−ブトキシカルボニ
ルチオ)−4,6−ジメチルピリミジン(10.8g,
45mmol)のジオキサン溶液(80ml)を加え
た。反応溶液を室温で1.5時間撹拌後、減圧下にジオ
キサンを留去し、残渣を酢酸エチル(250ml)で抽
出した。有機層を0.1N 水酸化ナトリウム水溶液、
希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−3
00,5%メタノール−塩化メチレン)に付し、N−t
ert−ブトキシカルボニル−L−ヒドロキシプロリン
メチルエステル(9.3g,収率:84%)を得た。
【0138】NMR(CDCl3)δ:1.38〜1.
48(9H,m),1.98〜2.38(2H,m),
3.40〜3.72(2H,m),3.86(3H,
s),4.35〜4.58(2H,m) 2)
48(9H,m),1.98〜2.38(2H,m),
3.40〜3.72(2H,m),3.86(3H,
s),4.35〜4.58(2H,m) 2)
【0139】
【化43】 前記反応で得られた化合物(14.0g,57.1mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(150m
l)に、窒素気流中、室温でイミダゾール(4.95
g,72.7mmol)およびtert−ブチルジメチ
ルシリルクロリド(10.7g,71.0mmol)を
加え、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液に酢酸
エチル(500ml)を加え、有機層を水で2回、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮することにより、(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−L−プロリン メチルエステル(19g,収
率:92.6%)を得た。 3)
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(150m
l)に、窒素気流中、室温でイミダゾール(4.95
g,72.7mmol)およびtert−ブチルジメチ
ルシリルクロリド(10.7g,71.0mmol)を
加え、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液に酢酸
エチル(500ml)を加え、有機層を水で2回、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮することにより、(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−L−プロリン メチルエステル(19g,収
率:92.6%)を得た。 3)
【0140】
【化44】 前記反応で得られた化合物(19.0g,52.9mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(180ml)に、窒
素気流中、塩化リチウム(4.49g,106mmo
l)、次いで水素化ほう素ナトリウム(4.0g,10
6mmol)を加えた。この混合物にエタノール(18
0ml)を滴下し、反応溶液を室温で一夜撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液(100ml)をこの反応混
合物に加えて過剰の還元剤を分解後、この混合物を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(500ml)で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネジウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ヒドロキ
シメチルピロリジン(14.88g,収率:84.9
%)を得た。 4)
ol)のテトラヒドロフラン溶液(180ml)に、窒
素気流中、塩化リチウム(4.49g,106mmo
l)、次いで水素化ほう素ナトリウム(4.0g,10
6mmol)を加えた。この混合物にエタノール(18
0ml)を滴下し、反応溶液を室温で一夜撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液(100ml)をこの反応混
合物に加えて過剰の還元剤を分解後、この混合物を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(500ml)で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネジウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ヒドロキ
シメチルピロリジン(14.88g,収率:84.9
%)を得た。 4)
【0141】
【化45】 窒素気流中、−78℃で塩化オキサリル(2.89m
l,33.9mmol)の塩化メチレン溶液(100m
l)にジメチルスルホキシド(3.6ml,50.7m
mol)の塩化メチレン溶液(15ml)を滴下し、反
応溶液を同温で30分間撹拌した。この混合物に−78
℃で(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ヒド
ロキシメチルピロリジン(8.0g,24.2mmo
l)の塩化メチレン溶液(50ml)を滴下し、この混
合物を同温で30分間撹拌後、トリエチルアミン(1
1.1ml,79.8mmol)を加え、更に30分間
撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(200ml)に
注ぎ、有機層を希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、(2
S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−
tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ホルミルピロ
リジンの油状残渣を得た。
l,33.9mmol)の塩化メチレン溶液(100m
l)にジメチルスルホキシド(3.6ml,50.7m
mol)の塩化メチレン溶液(15ml)を滴下し、反
応溶液を同温で30分間撹拌した。この混合物に−78
℃で(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ヒド
ロキシメチルピロリジン(8.0g,24.2mmo
l)の塩化メチレン溶液(50ml)を滴下し、この混
合物を同温で30分間撹拌後、トリエチルアミン(1
1.1ml,79.8mmol)を加え、更に30分間
撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(200ml)に
注ぎ、有機層を希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、(2
S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−
tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ホルミルピロ
リジンの油状残渣を得た。
【0142】窒素気流中、氷冷下、60%水素化ナトリ
ウム(1.0g,25.0mmol)のテトラヒドロフ
ラン懸濁液(100ml)に、エチル ジエトキシホス
ホリルアセタート(6.0g,26.8mmol)を加
え、この溶液を同温度で30分間撹拌した。この反応溶
液に前記反応で得られた(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−ホルミルピロリジンのテトラヒドロフラ
ン溶液(20ml)を滴下し、同温度で更に30分間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチル(150ml)で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(10:1)]に付
し、(E)−3−[(2S,4R)−N−tert−ブ
トキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシピロリジン−2−イル]アクリル酸 エチルエステ
ル(9.4g,収率:97.5%)を得た。
ウム(1.0g,25.0mmol)のテトラヒドロフ
ラン懸濁液(100ml)に、エチル ジエトキシホス
ホリルアセタート(6.0g,26.8mmol)を加
え、この溶液を同温度で30分間撹拌した。この反応溶
液に前記反応で得られた(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−ホルミルピロリジンのテトラヒドロフラ
ン溶液(20ml)を滴下し、同温度で更に30分間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチル(150ml)で抽出
し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(10:1)]に付
し、(E)−3−[(2S,4R)−N−tert−ブ
トキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシピロリジン−2−イル]アクリル酸 エチルエステ
ル(9.4g,収率:97.5%)を得た。
【0143】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.88(9H,s),1.30(3H,
d,J=7Hz),1.44(9H,br s),1.
84(1H,m),2.10(1H,m),3.48
(2H,m),4.12(2H,q,J=7Hz),
4.35(1H,m),5.88(1H,br d,J
=16Hz),6.86(1H,m) 5)
H,s),0.88(9H,s),1.30(3H,
d,J=7Hz),1.44(9H,br s),1.
84(1H,m),2.10(1H,m),3.48
(2H,m),4.12(2H,q,J=7Hz),
4.35(1H,m),5.88(1H,br d,J
=16Hz),6.86(1H,m) 5)
【0144】
【化46】 よう化銅(I)(50mg,0.26mmol)およ
び1M ビニルマグネシウムブロミド テトラヒドロフ
ラン溶液(15ml)の混合物のテトラヒドロフラン溶
液(100ml)に、窒素気流下、−78℃でトリメチ
ルシリルクロリド(3.18ml,25.0mmol)
および(E)−3−[(2S,4R)−N−tert−
ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン−2−イル]アクリル酸 エチルエス
テル(2.0g,5.0mmol)の混合物のテトラヒ
ドロフラン溶液(30ml)を30分間かけて滴下し
た。反応液を同温度で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(15ml)を加えた後、酢酸エチル(10
0ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[W
akogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル
(15:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−2−イル]−4−ペンテン
酸 エチルエステル(1.7g,収率:79.4%)を
得た。
び1M ビニルマグネシウムブロミド テトラヒドロフ
ラン溶液(15ml)の混合物のテトラヒドロフラン溶
液(100ml)に、窒素気流下、−78℃でトリメチ
ルシリルクロリド(3.18ml,25.0mmol)
および(E)−3−[(2S,4R)−N−tert−
ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシ
ロキシピロリジン−2−イル]アクリル酸 エチルエス
テル(2.0g,5.0mmol)の混合物のテトラヒ
ドロフラン溶液(30ml)を30分間かけて滴下し
た。反応液を同温度で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液(15ml)を加えた後、酢酸エチル(10
0ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[W
akogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル
(15:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−2−イル]−4−ペンテン
酸 エチルエステル(1.7g,収率:79.4%)を
得た。
【0145】NMR(CDCl3)δ:0.05(6
H,s),0.86(9H,s),1.24(3H,
t,J=8Hz),1.48(9H,s),1.66〜
1.97(2H,m),2.12〜2.59(2H,
m),3.10〜3.30(2H,m),3.33〜
3.70(1H,m),3.93〜4.24(3H,
m),4.30(1H,m),5.08(1H,d,J
=10Hz),5.11(1H,d,J=18Hz),
5.64(1H,m) 6)
H,s),0.86(9H,s),1.24(3H,
t,J=8Hz),1.48(9H,s),1.66〜
1.97(2H,m),2.12〜2.59(2H,
m),3.10〜3.30(2H,m),3.33〜
3.70(1H,m),3.93〜4.24(3H,
m),4.30(1H,m),5.08(1H,d,J
=10Hz),5.11(1H,d,J=18Hz),
5.64(1H,m) 6)
【0146】
【化47】 前記反応で得られた化合物(1.7g,3.98mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を、水素
化アルミニウムリチウム(113mg,2.98mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に、窒素気
流下、0℃で加え、反応液を同温度で1時間撹拌した。
この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加
えた後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層
を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチ
ル(5:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−2−イル]ペンタ−4−エ
ン−1−オール(1.09g,収率:59.9%)を得
た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を、水素
化アルミニウムリチウム(113mg,2.98mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に、窒素気
流下、0℃で加え、反応液を同温度で1時間撹拌した。
この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加
えた後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層
を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチ
ル(5:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシピロリジン−2−イル]ペンタ−4−エ
ン−1−オール(1.09g,収率:59.9%)を得
た。
【0147】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.86(3H,s),1.46(9H,
s),1.50〜1.95(4H,m),2.73(1
H,m),3.12(1H,dd,J=12,4H
z),3.32〜3.77(3H,m),3.88〜
4.20(1H,m),4.32(1H,m),5.1
2(2H,m),5.64(1H,m) 7)
H,s),0.86(3H,s),1.46(9H,
s),1.50〜1.95(4H,m),2.73(1
H,m),3.12(1H,dd,J=12,4H
z),3.32〜3.77(3H,m),3.88〜
4.20(1H,m),4.32(1H,m),5.1
2(2H,m),5.64(1H,m) 7)
【0148】
【化48】 前記反応で得られた化合物(1.09g,2.83mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に、窒素
気流中、撹拌下、トリフェニルホスフィン(1.0g,
3.81mmol)およびフタルイミド(0.63g,
4.28mmol)を加え、氷冷下、さらにジエチル
アゾジカルボキシラート(0.58ml,3.68mm
ol)を加えた。反応液を同温度で2時間撹拌し、酢酸
エチル(70ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢
酸エチル(6:1)]に付し、3−[(2S,4R)−
N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−5−フ
タルイミド−1−ペンテン(1.31g,収率:90.
0%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に、窒素
気流中、撹拌下、トリフェニルホスフィン(1.0g,
3.81mmol)およびフタルイミド(0.63g,
4.28mmol)を加え、氷冷下、さらにジエチル
アゾジカルボキシラート(0.58ml,3.68mm
ol)を加えた。反応液を同温度で2時間撹拌し、酢酸
エチル(70ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢
酸エチル(6:1)]に付し、3−[(2S,4R)−
N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−5−フ
タルイミド−1−ペンテン(1.31g,収率:90.
0%)を得た。
【0149】NMR(CDCl3)δ:0.03(6
H,s),0.84(9H,s),1.42(9H,
s),1.50〜1.93(4H,m),2.73(1
H,m),3.20(1H,dd,J=12,4H
z),3.28〜3.80(3H,m),3.84〜
4.17(1H,m),4.28(1H,m),5.0
4〜5.30(2H,m),5.62(1H,m),
7.71(2H,m),7.84(2H,m) 8)
H,s),0.84(9H,s),1.42(9H,
s),1.50〜1.93(4H,m),2.73(1
H,m),3.20(1H,dd,J=12,4H
z),3.28〜3.80(3H,m),3.84〜
4.17(1H,m),4.28(1H,m),5.0
4〜5.30(2H,m),5.62(1H,m),
7.71(2H,m),7.84(2H,m) 8)
【0150】
【化49】 前記反応で得られた化合物(1.31g,2.55mm
ol)のエタノール溶液(15ml)に、ヒドラジン・
一水和物(0.37ml,7.63mmol)を室温で
加えた。反応液を同温度で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し
た。残渣を水および酢酸エチル中にとり、有機層を2N
水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解
し、室温で、ジ−tert−ブチルジカルボナート(6
40mg,2.93mmol)を加えた。反応液を1時
間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[WakogelTM C−30
0,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、3−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−1−ペンテン(983mg,収率:79.3%)を得
た。
ol)のエタノール溶液(15ml)に、ヒドラジン・
一水和物(0.37ml,7.63mmol)を室温で
加えた。反応液を同温度で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し
た。残渣を水および酢酸エチル中にとり、有機層を2N
水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解
し、室温で、ジ−tert−ブチルジカルボナート(6
40mg,2.93mmol)を加えた。反応液を1時
間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[WakogelTM C−30
0,ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]に付し、3−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−1−ペンテン(983mg,収率:79.3%)を得
た。
【0151】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.86(9H,s),1.42(9H,
s),1.46(9H,s),1.82(2H,m),
2.48〜2.82(1H,m),3.00(1H,
m),3.22(2H,m),3.37〜3.73(1
H,m),4.01(1H,m),4.30(1H,
m),4.42〜4.75(1H,m),5.02〜
5.22(2H,m),5.58(1H,m) 9)
H,s),0.86(9H,s),1.42(9H,
s),1.46(9H,s),1.82(2H,m),
2.48〜2.82(1H,m),3.00(1H,
m),3.22(2H,m),3.37〜3.73(1
H,m),4.01(1H,m),4.30(1H,
m),4.42〜4.75(1H,m),5.02〜
5.22(2H,m),5.58(1H,m) 9)
【0152】
【化50】 前記反応で得られた化合物(980mg,2.02mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を、9−ボ
ラビシクロ[3.3.1]ノナン(545mg,2.2
3mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)に、窒
素気流下、室温で加え、反応液を同温度で2.5時間撹
拌した。この溶液に水(6ml)および過ほう酸ナトリ
ウム・四水和物(1.23g,7.99mmol)を加
え、室温で一夜激しく撹拌した後、酢酸エチル(50m
l)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wa
kogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−te
rt−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン−2−イル]−5−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−1−プロパノール(753
mg,収率:71.5%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)を、9−ボ
ラビシクロ[3.3.1]ノナン(545mg,2.2
3mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)に、窒
素気流下、室温で加え、反応液を同温度で2.5時間撹
拌した。この溶液に水(6ml)および過ほう酸ナトリ
ウム・四水和物(1.23g,7.99mmol)を加
え、室温で一夜激しく撹拌した後、酢酸エチル(50m
l)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wa
kogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル
(2:1)]に付し、3−[(2S,4R)−N−te
rt−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン−2−イル]−5−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−1−プロパノール(753
mg,収率:71.5%)を得た。
【0153】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.87(9H,s),1.44(9H,
s),1.48(9H,s),2.30(1H,m),
3.00〜3.40(4H,m),3.54(1H,
m),3.74(2H,m),4.08(1H,m),
4.30(1H,m) 10)
H,s),0.87(9H,s),1.44(9H,
s),1.48(9H,s),2.30(1H,m),
3.00〜3.40(4H,m),3.54(1H,
m),3.74(2H,m),4.08(1H,m),
4.30(1H,m) 10)
【0154】
【化51】 前記反応で得られた化合物(753mg,1.50mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)を窒素気流
中、−10℃でカリウム tert−ブトキシド(37
0mg,3.30mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)に滴下し、同温で30分間撹拌後、塩化p
−トルエンスルホニル(315mg,1.65mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)を滴下した。
反応溶液を同温で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液(2ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(10:1)]に付
し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(N
−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イ
ル)ピロリジン(494mg,収率:68.0%)を得
た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)を窒素気流
中、−10℃でカリウム tert−ブトキシド(37
0mg,3.30mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)に滴下し、同温で30分間撹拌後、塩化p
−トルエンスルホニル(315mg,1.65mmo
l)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)を滴下した。
反応溶液を同温で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液(2ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘキサン−酢酸エチル(10:1)]に付
し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(N
−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イ
ル)ピロリジン(494mg,収率:68.0%)を得
た。
【0155】NMR(CDCl3)δ:0.05(6
H,s),0.87(9H,s),1.00〜1.28
(2H,m),1.45(18H,s),1.78(2
H,m),2.64(2H,m),3.22(1H,d
d,J=12,4Hz),3.38〜3.66(1H,
m),3.96(1H,m),4.14(2H,m),
4.29(1H,m) 11)
H,s),0.87(9H,s),1.00〜1.28
(2H,m),1.45(18H,s),1.78(2
H,m),2.64(2H,m),3.22(1H,d
d,J=12,4Hz),3.38〜3.66(1H,
m),3.96(1H,m),4.14(2H,m),
4.29(1H,m) 11)
【0156】
【化52】 前記反応で得られた化合物(494mg,1.02mm
ol)に、1.6N塩化水素−メタノール溶液(5m
l)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮し、残渣をジオキサン(6ml)および水(3m
l)の混合液に溶解し、トリエチルアミンでpH8.5
に調整後、4,6−ジメチル−2−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルチオ)ピリミジン(684mg,
2.14mmol)を加え、この反応溶液を室温で1.
5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチル(15ml)で抽出した。有機層を1N 水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,2%メタノール−クロロホルム)に付
し、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]
ピロリジン(485mg,収率:89.8%)を得た。
ol)に、1.6N塩化水素−メタノール溶液(5m
l)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮し、残渣をジオキサン(6ml)および水(3m
l)の混合液に溶解し、トリエチルアミンでpH8.5
に調整後、4,6−ジメチル−2−(p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルチオ)ピリミジン(684mg,
2.14mmol)を加え、この反応溶液を室温で1.
5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチル(15ml)で抽出した。有機層を1N 水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,2%メタノール−クロロホルム)に付
し、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)−2−[N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]
ピロリジン(485mg,収率:89.8%)を得た。
【0157】NMR(CDCl3)δ:1.05〜1.
34(2H,m),1.42〜1.70(2H,m),
1.94(2H,m),2.13〜2.46(2H,
m),2.58〜2.94(2H,m),3.38(1
H,m),3.76(1H,m),4.03〜4.36
(3H,m),4.45(1H,m),5.12〜5.
37(4H,m),7.54(4H,d,J=8H
z),8.23(2H,d,J=8Hz),8.24
(2H,d,J=8Hz) 12)
34(2H,m),1.42〜1.70(2H,m),
1.94(2H,m),2.13〜2.46(2H,
m),2.58〜2.94(2H,m),3.38(1
H,m),3.76(1H,m),4.03〜4.36
(3H,m),4.45(1H,m),5.12〜5.
37(4H,m),7.54(4H,d,J=8H
z),8.23(2H,d,J=8Hz),8.24
(2H,d,J=8Hz) 12)
【0158】
【化53】 前記反応で得られた化合物(485mg,0.92mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)に、窒素気
流中、氷冷下、トリエチルアミン(0.16ml,1.
12mmol)および塩化メタンスルホニル(82μ
l,1.06mmol)を加え、同温度で30分間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチル(15ml)で抽出し、有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−4−メタン
スルホニルオキシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン(556
mg,収率:99.9%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(5ml)に、窒素気
流中、氷冷下、トリエチルアミン(0.16ml,1.
12mmol)および塩化メタンスルホニル(82μ
l,1.06mmol)を加え、同温度で30分間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチル(15ml)で抽出し、有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−4−メタン
スルホニルオキシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン(556
mg,収率:99.9%)を得た。
【0159】NMR(CDCl3)δ:1.04〜1.
32(2H,m),1.44〜1.75(2H,m),
1.93〜2.38(3H,m),2.78(2H,
m),3.05(3H,s),3.48(1H,m),
4.04〜4.35(4H,m),5.12〜5.38
(5H,m),7.53(2H,d,J=8Hz),
7.55(2H,d,J=8Hz),8.25(2H,
d,J=8Hz),8.26(2H,d,J=8Hz) 13)
32(2H,m),1.44〜1.75(2H,m),
1.93〜2.38(3H,m),2.78(2H,
m),3.05(3H,s),3.48(1H,m),
4.04〜4.35(4H,m),5.12〜5.38
(5H,m),7.53(2H,d,J=8Hz),
7.55(2H,d,J=8Hz),8.25(2H,
d,J=8Hz),8.26(2H,d,J=8Hz) 13)
【0160】
【化54】 前記反応で得られた化合物(556mg,0.92mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(9ml)
に、窒素気流中、よう化ナトリウム(155mg,1.
03mmol)およびチオ酢酸カリウム(210mg,
1.84mmol)を加え、60〜70℃で一夜撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル(60ml)で抽出し有機層
を水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,1%メタノール−クロロホルム)に付し、(2S,
4S)−4−アセチルチオ−N−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン
(476mg,収率:88.5%)を得た。
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(9ml)
に、窒素気流中、よう化ナトリウム(155mg,1.
03mmol)およびチオ酢酸カリウム(210mg,
1.84mmol)を加え、60〜70℃で一夜撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル(60ml)で抽出し有機層
を水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,1%メタノール−クロロホルム)に付し、(2S,
4S)−4−アセチルチオ−N−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロリジン
(476mg,収率:88.5%)を得た。
【0161】NMR(CDCl3)δ:1.07〜1.
35(2H,m),1.45〜1.84(3H,m),
2.10〜2.46(5H,m),2.76(2H,
m),3.00(1H,t,J=10Hz),3.80
(1H,m),3.98(1H,m),4.26(3
H,m),5.23(4H,s),7.52(2H,
d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8H
z),8.23(2H,d,J=8Hz),8.24
(2H,d,J=8Hz) 14)
35(2H,m),1.45〜1.84(3H,m),
2.10〜2.46(5H,m),2.76(2H,
m),3.00(1H,t,J=10Hz),3.80
(1H,m),3.98(1H,m),4.26(3
H,m),5.23(4H,s),7.52(2H,
d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8H
z),8.23(2H,d,J=8Hz),8.24
(2H,d,J=8Hz) 14)
【0162】
【化55】 窒素気流中、氷冷下、前記反応で得られた化合物のメタ
ノール溶液(20ml)に、1N 水酸化ナトリウム水
溶液(0.84ml)を滴下し、この溶液を同温度で1
5分間撹拌した。反応溶液に、1N 塩酸(0.90m
l)を滴下した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を
酢酸エチル(140ml)で抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮することにより、標記化合物(433mg,
収率:98%)を得た。 参考例2(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン トリフルオロ酢酸塩 1)
ノール溶液(20ml)に、1N 水酸化ナトリウム水
溶液(0.84ml)を滴下し、この溶液を同温度で1
5分間撹拌した。反応溶液に、1N 塩酸(0.90m
l)を滴下した後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を
酢酸エチル(140ml)で抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮することにより、標記化合物(433mg,
収率:98%)を得た。 参考例2(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン トリフルオロ酢酸塩 1)
【0163】
【化56】 3−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−2−イル]−5−フタルイミド−1−ペンテン[2
5g, 48.5mmol, 参考例1−7)の化合
物]の塩化メチレン(75ml)溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸(75ml)を加えた。同温度で
2時間撹拌後、溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去し
た。残渣のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、
氷冷、撹拌下、トリエチルアミン(90ml)を加え、
更にp−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド(1
0.5g,48.5mmol)のテトラヒドロフラン
(20ml)溶液を滴下した。同温度にて1時間撹拌
後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル(200ml)を加
えた。有機層を、水、1N 塩酸、5%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−3
00,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、3−
[(2S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−2−イル]−5−フタルイミド−1−ペンテ
ン(23.47g,収率:81.5%)を得た。
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−2−イル]−5−フタルイミド−1−ペンテン[2
5g, 48.5mmol, 参考例1−7)の化合
物]の塩化メチレン(75ml)溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸(75ml)を加えた。同温度で
2時間撹拌後、溶媒、トリフルオロ酢酸を減圧留去し
た。残渣のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、
氷冷、撹拌下、トリエチルアミン(90ml)を加え、
更にp−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド(1
0.5g,48.5mmol)のテトラヒドロフラン
(20ml)溶液を滴下した。同温度にて1時間撹拌
後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル(200ml)を加
えた。有機層を、水、1N 塩酸、5%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−3
00,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、3−
[(2S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン−2−イル]−5−フタルイミド−1−ペンテ
ン(23.47g,収率:81.5%)を得た。
【0164】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.82(9H,s),1.50〜2.00
(4H,m),2.70(1H,m),3.38(1
H,m),3.50〜3.78(3H,m),4.12
(1H,m),4.32(1H,m),5.0〜5.3
0(4H,m),5.60(1H,m),7.50(2
H,br d,J=8Hz),7.68〜7.90(4
H,m),8.24(2H,br d,J=8Hz) 2)
H,s),0.82(9H,s),1.50〜2.00
(4H,m),2.70(1H,m),3.38(1
H,m),3.50〜3.78(3H,m),4.12
(1H,m),4.32(1H,m),5.0〜5.3
0(4H,m),5.60(1H,m),7.50(2
H,br d,J=8Hz),7.68〜7.90(4
H,m),8.24(2H,br d,J=8Hz) 2)
【0165】
【化57】 前記反応で得られた化合物(23.47g,39.5m
mol)のエタノール(250ml)溶液に、抱水ヒド
ラジン(5.82ml,0.12mol)を加え、室温
にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
(200ml)を加えた。有機層を8%アンモニア水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(200m
l)溶液に、室温にてジ−tert−ブチルジカルボナ
ート(8.72g,40mmol)を加え、2時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[WakogelTM C−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(2:1)]に付し、5−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−3−[(2S,4R)−4
−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]
−1−ペンテン(18.9g,収率:85.0%)を得
た。
mol)のエタノール(250ml)溶液に、抱水ヒド
ラジン(5.82ml,0.12mol)を加え、室温
にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
(200ml)を加えた。有機層を8%アンモニア水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(200m
l)溶液に、室温にてジ−tert−ブチルジカルボナ
ート(8.72g,40mmol)を加え、2時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[WakogelTM C−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(2:1)]に付し、5−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−3−[(2S,4R)−4
−tert−ブチルジメチルシロキシ−N−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]
−1−ペンテン(18.9g,収率:85.0%)を得
た。
【0166】NMR(CDCl3)δ:0.03(3
H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,
s),1.43(9H,s),1.3〜1.6(2H,
m),1.7〜1.95(2H,m),2.8〜3.4
(3H,m),3.6(1H,m),4.13(1H,
m),4.36(1H,m),4.98〜4.35(4
H,m),4.58(1H,m),7.55(2H,
d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz) 3)
H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,
s),1.43(9H,s),1.3〜1.6(2H,
m),1.7〜1.95(2H,m),2.8〜3.4
(3H,m),3.6(1H,m),4.13(1H,
m),4.36(1H,m),4.98〜4.35(4
H,m),4.58(1H,m),7.55(2H,
d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz) 3)
【0167】
【化58】 前記反応で得られた化合物(18.9g,33.5mm
ol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を、9
−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(6.14g,5
0.3mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)
溶液に、窒素気流下、室温にて加え、3.5時間撹拌し
た。この反応液に水(150ml)および過ほう素酸ナ
トリウム・四水和物(31.0g,0.2mol)を加
え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチル(200m
l)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−
300,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、5
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[(2
S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−
N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−2−イル]−1−ペンタノール(14.13g,収
率:72.5%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を、9
−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(6.14g,5
0.3mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)
溶液に、窒素気流下、室温にて加え、3.5時間撹拌し
た。この反応液に水(150ml)および過ほう素酸ナ
トリウム・四水和物(31.0g,0.2mol)を加
え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチル(200m
l)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−
300,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、5
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[(2
S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−
N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン−2−イル]−1−ペンタノール(14.13g,収
率:72.5%)を得た。
【0168】NMR(CDCl3)δ:0.03(3
H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,
s),1.43(9H,s),1.5〜2.0(6H,
m),2.35(1H,m),3.03〜3.23(2
H,m),3.39(1H,m),3.55〜3.89
(3H,m),4.17(1H,m),4.35(1
H,m),4.70(1H,br),5.24(2H,
m),7.52(2H,brd,J=8Hz),8.2
4(2H,d,J=8Hz) 4)
H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,
s),1.43(9H,s),1.5〜2.0(6H,
m),2.35(1H,m),3.03〜3.23(2
H,m),3.39(1H,m),3.55〜3.89
(3H,m),4.17(1H,m),4.35(1
H,m),4.70(1H,br),5.24(2H,
m),7.52(2H,brd,J=8Hz),8.2
4(2H,d,J=8Hz) 4)
【0169】
【化59】 前記反応で得られた化合物(1.56g,2.6mmo
l)およびトリエチルアミン(0.37ml,2.6m
mol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷
冷、撹拌下、塩化メタンスルホニル(0.21ml,
2.6mmol)を滴下した。同温度で1時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン(10m
l)溶液に、氷冷、撹拌下、トリフルオロ酢酸(3.5
ml)を加え、同温度にて1時間撹拌した。溶媒、トリ
フルオロ酢酸を減圧留去して得られた残渣のテトラヒド
ロフラン(20ml)溶液にトリエチルアミン(3m
l)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液に、室
温、撹拌下、ジ−tert−ブチルジカルボナート(5
99mg,2.7mmol)を加えた。同温度で1時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、
(2S,4R)−2−(N−tert−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−4−イル)−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(1.05g,収率:69.9%)
を得た。
l)およびトリエチルアミン(0.37ml,2.6m
mol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷
冷、撹拌下、塩化メタンスルホニル(0.21ml,
2.6mmol)を滴下した。同温度で1時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン(10m
l)溶液に、氷冷、撹拌下、トリフルオロ酢酸(3.5
ml)を加え、同温度にて1時間撹拌した。溶媒、トリ
フルオロ酢酸を減圧留去して得られた残渣のテトラヒド
ロフラン(20ml)溶液にトリエチルアミン(3m
l)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液に、室
温、撹拌下、ジ−tert−ブチルジカルボナート(5
99mg,2.7mmol)を加えた。同温度で1時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,ヘプタン−酢酸エチル(2:1)]に付し、
(2S,4R)−2−(N−tert−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−4−イル)−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシ−N−(p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン(1.05g,収率:69.9%)
を得た。
【0170】NMR(CDCl3)δ:0.03(3
H,s),0.05(3H,s),0.84(9H,
s),0.96〜1.30(2H,m),1.35〜
1.62(2H,m),1.44(9H,s),1.7
4〜1.90(2H,m),2.14(1H,m),
2.18〜2.76(2H,m),3.32(1H,
m),3.61(1H,m),3.96〜4.28(3
H,m),3.34(1H,m),5.24(2H,
m),7.52(2H,d,J=8Hz),8.23
(2H,d,J=8Hz) 5)
H,s),0.05(3H,s),0.84(9H,
s),0.96〜1.30(2H,m),1.35〜
1.62(2H,m),1.44(9H,s),1.7
4〜1.90(2H,m),2.14(1H,m),
2.18〜2.76(2H,m),3.32(1H,
m),3.61(1H,m),3.96〜4.28(3
H,m),3.34(1H,m),5.24(2H,
m),7.52(2H,d,J=8Hz),8.23
(2H,d,J=8Hz) 5)
【0171】
【化60】 前記反応で得られた化合物(1.0g,1.77mmo
l)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷、
撹拌下、1M ふっ化テトラブチルアンモニウム−テト
ラヒドロフラン溶液(2ml,2mmol)を加えた。
同温度にて40分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶
液(5ml)を加えた。酢酸エチル(10ml)を加
え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣およ
びトリエチルアミン(0.25ml,1.78mmo
l)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷、
撹拌下、塩化メタンスルホニル(0.14ml,1.8
mmol)を滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、
酢酸エチル(10ml)、水(10ml)を加えた。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[WakogelTM C−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(1:2)]に付し、(2S,4R)
−2−[N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリ
ジン−4−イル]−4−メタンスルホニルオキシ−N−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(852mg,収率:91.3%)を得た。
l)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷、
撹拌下、1M ふっ化テトラブチルアンモニウム−テト
ラヒドロフラン溶液(2ml,2mmol)を加えた。
同温度にて40分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶
液(5ml)を加えた。酢酸エチル(10ml)を加
え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣およ
びトリエチルアミン(0.25ml,1.78mmo
l)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷、
撹拌下、塩化メタンスルホニル(0.14ml,1.8
mmol)を滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、
酢酸エチル(10ml)、水(10ml)を加えた。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[WakogelTM C−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(1:2)]に付し、(2S,4R)
−2−[N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリ
ジン−4−イル]−4−メタンスルホニルオキシ−N−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
(852mg,収率:91.3%)を得た。
【0172】NMR(CDCl3)δ:1.0〜1.3
(2H,m),1.4〜1.7(2H,m),1.44
(9H,s),1.9〜2.4(3H,m),1.45
〜1.76(2H,m),3.02(3H,s),3.
45(1H,m),4.04〜4.30(4H,m),
5.14〜5.36(3H,m),7.54(2H,
d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz) 6)
(2H,m),1.4〜1.7(2H,m),1.44
(9H,s),1.9〜2.4(3H,m),1.45
〜1.76(2H,m),3.02(3H,s),3.
45(1H,m),4.04〜4.30(4H,m),
5.14〜5.36(3H,m),7.54(2H,
d,J=8Hz),8.25(2H,d,J=8Hz) 6)
【0173】
【化61】 トリフェニルメチルメルカプタン(4.21g,15.
2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50m
l)溶液に、氷冷、撹拌下、60%水素化ナトリウム
(559mg,14mmol)を加え、同温度で20分
間撹拌した。前記反応で得られた化合物(6.70g,
12.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
(40ml)溶液を、この反応液中に、氷冷、撹拌下、
滴下した。そのまま室温に戻し、16時間撹拌した後、
反応液に酢酸エチル(100ml)、水(100ml)
を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wak
ogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エチル(2:
1)]に付し、(2S,4S)−2−[N−(tert
−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(トリ
チルチオ)ピロリジン(7.34g,収率:81.6
%)を得た。
2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50m
l)溶液に、氷冷、撹拌下、60%水素化ナトリウム
(559mg,14mmol)を加え、同温度で20分
間撹拌した。前記反応で得られた化合物(6.70g,
12.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド
(40ml)溶液を、この反応液中に、氷冷、撹拌下、
滴下した。そのまま室温に戻し、16時間撹拌した後、
反応液に酢酸エチル(100ml)、水(100ml)
を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wak
ogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エチル(2:
1)]に付し、(2S,4S)−2−[N−(tert
−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−
(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−4−(トリ
チルチオ)ピロリジン(7.34g,収率:81.6
%)を得た。
【0174】NMR(CDCl3)δ:0.85〜1.
7(6H,m),1.44(9H,s),2.04(1
H,m),2.46〜2.76(4H,m),2.94
(1H,m),3.68(1H,m),4.0〜4.2
4(2H,m),5.0〜5.28(2H,m),7.
1〜7.6(17H,m),8.27(2H,d,J=
8Hz) 7)
7(6H,m),1.44(9H,s),2.04(1
H,m),2.46〜2.76(4H,m),2.94
(1H,m),3.68(1H,m),4.0〜4.2
4(2H,m),5.0〜5.28(2H,m),7.
1〜7.6(17H,m),8.27(2H,d,J=
8Hz) 7)
【0175】
【化62】 前記反応で得られた化合物(1.41g,2mmol)
の塩化メチレン(2ml)溶液に、氷冷、撹拌下、トリ
フルオロ酢酸(1.5ml)を加えた。同温度で1時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、酢
酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトニトリル(8
ml)溶液に、室温にて、37%ホルマリン(0.75
ml)を加えた後、酢酸(0.8ml)を加え、更にシ
アノ水素化ほう素ナトリウム(377mg)を加え、3
0分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル
(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[WakogelTM C−300,塩化メチレン−
メタノール(20:1)]に付し、(2S,4S)−2
−(N−メチルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−(トリチルチ
オ)ピロリジン(983mg,収率:79.0%)を得
た。
の塩化メチレン(2ml)溶液に、氷冷、撹拌下、トリ
フルオロ酢酸(1.5ml)を加えた。同温度で1時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、酢
酸エチル(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトニトリル(8
ml)溶液に、室温にて、37%ホルマリン(0.75
ml)を加えた後、酢酸(0.8ml)を加え、更にシ
アノ水素化ほう素ナトリウム(377mg)を加え、3
0分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル
(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[WakogelTM C−300,塩化メチレン−
メタノール(20:1)]に付し、(2S,4S)−2
−(N−メチルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−4−(トリチルチ
オ)ピロリジン(983mg,収率:79.0%)を得
た。
【0176】NMR(CDCl3)δ: 1.15〜
2.2(11H,m),2.28(3H,s),2.6
7(1H,m),2.87〜3.0(2H,m),3.
67(1H,m),5.0〜5.24(2H,m),
7.1〜7.55(17H,m),8.28(2H,
d,J=8Hz) 8)
2.2(11H,m),2.28(3H,s),2.6
7(1H,m),2.87〜3.0(2H,m),3.
67(1H,m),5.0〜5.24(2H,m),
7.1〜7.55(17H,m),8.28(2H,
d,J=8Hz) 8)
【0177】
【化63】 前記反応で得られた化合物(3.63g,5.8mmo
l)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、更にトリエ
チルシラン(1.27ml)を滴下した。同温度で45
分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakogel
TM C−300,塩化メチレン−メタノール(20:1
→5:1)]に付し、標記化合物(2.30g,収率:
80.6%)を得た。
l)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷、撹拌
下、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、更にトリエ
チルシラン(1.27ml)を滴下した。同温度で45
分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakogel
TM C−300,塩化メチレン−メタノール(20:1
→5:1)]に付し、標記化合物(2.30g,収率:
80.6%)を得た。
【0178】NMR(CDCl3)δ:1.5〜2.0
5(6H,m),2.25〜2.88(3H,m),
2.78(3H,s),2.98(1H,m),3.1
6(1H,m),3.52〜3.72(2H,m),
3.98(1H,m),4.14(1H,m),5.2
2(2H,br s),7.53(2H,d,J=8H
z),8.26(2H,d,J=8Hz) 参考例3(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
5(6H,m),2.25〜2.88(3H,m),
2.78(3H,s),2.98(1H,m),3.1
6(1H,m),3.52〜3.72(2H,m),
3.98(1H,m),4.14(1H,m),5.2
2(2H,br s),7.53(2H,d,J=8H
z),8.26(2H,d,J=8Hz) 参考例3(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
【0179】
【化64】 金属ナトリウム(6.90g,0.30mol)に乾燥
エタノール(300ml)をゆっくり加え、ナトリウム
エトキシドを調製した後、この溶液中にマロン酸ジエチ
ル(151.9ml,1.0mol)のエタノール(5
00ml)溶液を室温にて滴下した。更に、(E)−3
−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン
−2−イル]アクリル酸エチルエステル[400g,
1.0mol,参考例1−4)の化合物]のエタノール
(1500ml)溶液を同温度にて加え、そのまま一晩
撹拌した。酢酸(17.2ml,0.30mol)を氷
冷下加えた後、反応液を減圧濃縮し、トリエチル 2−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]−1,1,3−プロパントリカルボキシラー
ト(558.3g)の粗油状物を得た。
エタノール(300ml)をゆっくり加え、ナトリウム
エトキシドを調製した後、この溶液中にマロン酸ジエチ
ル(151.9ml,1.0mol)のエタノール(5
00ml)溶液を室温にて滴下した。更に、(E)−3
−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン
−2−イル]アクリル酸エチルエステル[400g,
1.0mol,参考例1−4)の化合物]のエタノール
(1500ml)溶液を同温度にて加え、そのまま一晩
撹拌した。酢酸(17.2ml,0.30mol)を氷
冷下加えた後、反応液を減圧濃縮し、トリエチル 2−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]−1,1,3−プロパントリカルボキシラー
ト(558.3g)の粗油状物を得た。
【0180】この油状物にジメチルスルホキシド(2.
8L)、塩化リチウム(42.2g,1.0mol)お
よび水(35.9ml,2.0mol)を加え、143
〜160℃の間で1時間(ガスが発生してから1時
間)、加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮し、ジエチル 3−[(2S,4R)−N
−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチ
ルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]グルタラー
ト(423.3g)の粗油状物を得た。 2)
8L)、塩化リチウム(42.2g,1.0mol)お
よび水(35.9ml,2.0mol)を加え、143
〜160℃の間で1時間(ガスが発生してから1時
間)、加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮し、ジエチル 3−[(2S,4R)−N
−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチ
ルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]グルタラー
ト(423.3g)の粗油状物を得た。 2)
【0181】
【化65】 前記反応で得られた化合物(447.8g,0.918
mol)のメタノール(2.2L)溶液に、室温、撹拌
下、2N 水酸化ナトリウム水溶液(1000ml,
2.0mol)を加え、同温度にて1.5時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと希塩酸を加え
た。酢酸エチルにて抽出、希塩酸にて洗浄後、有機層を
乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物にイソプロピルエ
ーテル(450ml)/ヘプタン(60ml)を加え、
5℃にて一晩撹拌後、析出した結晶を濾取し、3−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]グルタル酸の一次晶(225.7g,56.
9%)を得た。同様の操作にて二次晶(18.9g,
4.7%)を得た(合わせて244.6g,収率:6
1.7%)。
mol)のメタノール(2.2L)溶液に、室温、撹拌
下、2N 水酸化ナトリウム水溶液(1000ml,
2.0mol)を加え、同温度にて1.5時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと希塩酸を加え
た。酢酸エチルにて抽出、希塩酸にて洗浄後、有機層を
乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物にイソプロピルエ
ーテル(450ml)/ヘプタン(60ml)を加え、
5℃にて一晩撹拌後、析出した結晶を濾取し、3−
[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン−
2−イル]グルタル酸の一次晶(225.7g,56.
9%)を得た。同様の操作にて二次晶(18.9g,
4.7%)を得た(合わせて244.6g,収率:6
1.7%)。
【0182】IR(KBr)cm-1:3600〜330
0,2950,2930,2700〜2400,173
0,1680,1650 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
85(9H,s),1.47(9H,s),1.96〜
2.00(2H,m),2.02〜2.54(4H,
m),3.20(1H,m),3.61(1H,m),
3.93(1H,m),4.30(1H,m) 3)
0,2950,2930,2700〜2400,173
0,1680,1650 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
85(9H,s),1.47(9H,s),1.96〜
2.00(2H,m),2.02〜2.54(4H,
m),3.20(1H,m),3.61(1H,m),
3.93(1H,m),4.30(1H,m) 3)
【0183】
【化66】 前記反応で得られた化合物(225.7g,0.523
mol)をテトラヒドロフラン(3.3L)に溶解し、
窒素気流、氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体
(128.9ml,1.36mol)を滴下した。室温
にて2時間撹拌後、水(200ml)、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[WakogelTM C−300,3.5L,ヘプタ
ン−酢酸エチル(3:1)]に付し、3−[(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−
1,5−ペンタンジオール(117.9g,55.9
%)を得た。
mol)をテトラヒドロフラン(3.3L)に溶解し、
窒素気流、氷冷下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体
(128.9ml,1.36mol)を滴下した。室温
にて2時間撹拌後、水(200ml)、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルにて
抽出、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[WakogelTM C−300,3.5L,ヘプタ
ン−酢酸エチル(3:1)]に付し、3−[(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−
1,5−ペンタンジオール(117.9g,55.9
%)を得た。
【0184】IR(KBr)cm-1:3700〜310
0,2940,2855,1700,1680 NMR(CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.66〜
1.94(2H,m),2.38(1H,m),3.2
4(1H,m),3.40〜3.82(4H,m),
3.99(1H,m),4.09(1H,m) 4)
0,2940,2855,1700,1680 NMR(CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.66〜
1.94(2H,m),2.38(1H,m),3.2
4(1H,m),3.40〜3.82(4H,m),
3.99(1H,m),4.09(1H,m) 4)
【0185】
【化67】 前記反応で得られた化合物(251g,0.629mo
l)のテトラヒドロフラン(2L)溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルホニル(107ml,1.38mol)と
トリエチルアミン(192ml,1.38mmol)を
滴下後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液と洗液を合わせて、減圧下、濃縮し、残渣に酢
酸エチル(1L)を加え、希塩酸(200ml)、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml×2)、飽和食
塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、粗製の(2S,4R)−N−ter
t−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチ
ルシロキシ−2−(1,5−ジメチルスルホニルオキシ
ペント−3−イル)ピロリジン(302g,収率:86
%)を得た。 5)
l)のテトラヒドロフラン(2L)溶液に、氷冷下、塩
化メタンスルホニル(107ml,1.38mol)と
トリエチルアミン(192ml,1.38mmol)を
滴下後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液と洗液を合わせて、減圧下、濃縮し、残渣に酢
酸エチル(1L)を加え、希塩酸(200ml)、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml×2)、飽和食
塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、粗製の(2S,4R)−N−ter
t−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチ
ルシロキシ−2−(1,5−ジメチルスルホニルオキシ
ペント−3−イル)ピロリジン(302g,収率:86
%)を得た。 5)
【0186】
【化68】 前記反応で得られた化合物(302g,0.544mo
l)のメタノール(700ml)溶液に、氷冷下、40
%メチルアミン/メタノール溶液(400ml)を加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル(1L)、2N 水酸化ナトリ
ウム水溶液(200ml)を加えた。有機層を5N 水
酸化ナトリウム水溶液(20ml)と飽和食塩水(20
0ml)の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,クロロホルム
−メタノール(50:1→1:5)]に付し、(2S,
4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−te
rt−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メチルピペ
リジン−4−イル)ピロリジン(100g,収率:46
%)を得た。
l)のメタノール(700ml)溶液に、氷冷下、40
%メチルアミン/メタノール溶液(400ml)を加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル(1L)、2N 水酸化ナトリ
ウム水溶液(200ml)を加えた。有機層を5N 水
酸化ナトリウム水溶液(20ml)と飽和食塩水(20
0ml)の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,クロロホルム
−メタノール(50:1→1:5)]に付し、(2S,
4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−te
rt−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メチルピペ
リジン−4−イル)ピロリジン(100g,収率:46
%)を得た。
【0187】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),2.29(3H,s),2.76〜3.00(3
H,m),3.34(1H,dd,J=12,4H
z),3.50(1H,m),3.87(1H,m),
4.30(1H,m) 6)
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),2.29(3H,s),2.76〜3.00(3
H,m),3.34(1H,dd,J=12,4H
z),3.50(1H,m),3.87(1H,m),
4.30(1H,m) 6)
【0188】
【化69】 前記反応で得られた化合物(100g,0.25mo
l)に、3N 塩化水素−メタノールを室温で加え、同
温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に
エタノール(200ml)を加え、減圧濃縮した。この
操作を3回行い、析出物にエタノール(100ml)を
加え、窒素気流下で濾過し、エタノールで洗浄した後、
窒素気流下、風乾して、(2S,4R)−4−ヒドロキ
シ−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジ
ン 二塩酸塩(41g,収率:63%)を得た。
l)に、3N 塩化水素−メタノールを室温で加え、同
温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に
エタノール(200ml)を加え、減圧濃縮した。この
操作を3回行い、析出物にエタノール(100ml)を
加え、窒素気流下で濾過し、エタノールで洗浄した後、
窒素気流下、風乾して、(2S,4R)−4−ヒドロキ
シ−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジ
ン 二塩酸塩(41g,収率:63%)を得た。
【0189】NMR(D2O)δ:1.38〜1.74
(2H,m),1.74〜2.06(4H,m),2.
17(1H,m),2.81(3H,s),2.88〜
3.08(2H,m),3.25(1H,m),3.3
6〜3.68(4H,m),4.51(1H,m) 7)
(2H,m),1.74〜2.06(4H,m),2.
17(1H,m),2.81(3H,s),2.88〜
3.08(2H,m),3.25(1H,m),3.3
6〜3.68(4H,m),4.51(1H,m) 7)
【0190】
【化70】 前記反応で得られた化合物(36g,0.14mol)
に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(360ml)
とトリエチルアミン(65ml,0.462mol)を
室温で加え、同温度で15分間撹拌した。氷冷下、p−
ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド(33.4
g,0.155mol)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(50ml)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。
更に、p−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
(3.3g,0.015mol)を加え、10分間撹拌
した。反応混合物を濾過し、濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル(100ml)
を加え、3N 塩酸(100ml,20ml×2)で抽
出した。水層を酢酸エチル(100ml)で洗浄後、5
N水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を加え、酢酸
エチル(300ml,100ml×2)で抽出した。有
機層を5N 水酸化ナトリウム水溶液(5ml)と飽和
食塩水(100ml)の混合物で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2S,4R)−4−ヒ
ドロキシ−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)−
N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(30.2g,粗収率:59%)を得た。
に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(360ml)
とトリエチルアミン(65ml,0.462mol)を
室温で加え、同温度で15分間撹拌した。氷冷下、p−
ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド(33.4
g,0.155mol)のN,N−ジメチルホルムアミ
ド(50ml)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。
更に、p−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
(3.3g,0.015mol)を加え、10分間撹拌
した。反応混合物を濾過し、濾液と洗液を合わせ、減圧
濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル(100ml)
を加え、3N 塩酸(100ml,20ml×2)で抽
出した。水層を酢酸エチル(100ml)で洗浄後、5
N水酸化ナトリウム水溶液(250ml)を加え、酢酸
エチル(300ml,100ml×2)で抽出した。有
機層を5N 水酸化ナトリウム水溶液(5ml)と飽和
食塩水(100ml)の混合物で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2S,4R)−4−ヒ
ドロキシ−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)−
N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジ
ン(30.2g,粗収率:59%)を得た。
【0191】NMR(CDCl3)δ:1.10〜2.
10(11H,m),2.14(3H,s),2.90
(2H,m),3.41(1H,m),3.69(1
H,m),4.08(1H,m),4.42(1H,
m),5.24(2H,m),7.52(2H,d,J
=8Hz),8.24(2H,d,J=8Hz) 8)
10(11H,m),2.14(3H,s),2.90
(2H,m),3.41(1H,m),3.69(1
H,m),4.08(1H,m),4.42(1H,
m),5.24(2H,m),7.52(2H,d,J
=8Hz),8.24(2H,d,J=8Hz) 8)
【0192】
【化71】 前記反応で得られた化合物(16.85g,45.7m
mol)の塩化メチレン溶液(340ml)に、0℃で
トリエチルアミン(6.37ml,45.7mmol)
を加え、塩化メタンスルホニル(3.54ml,45.
7mmol)を7分間かけて滴下し、同温度で30分間
撹拌した。反応液に塩化メチレン(340ml)を加
え、氷(150ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(150ml)の混合物を静かに加えて洗浄し、次いで
飽和食塩水(200ml)で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2S,4R)−
4−メタンスルホニルオキシ−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(18.87g,収率:92%)
を得た。
mol)の塩化メチレン溶液(340ml)に、0℃で
トリエチルアミン(6.37ml,45.7mmol)
を加え、塩化メタンスルホニル(3.54ml,45.
7mmol)を7分間かけて滴下し、同温度で30分間
撹拌した。反応液に塩化メチレン(340ml)を加
え、氷(150ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(150ml)の混合物を静かに加えて洗浄し、次いで
飽和食塩水(200ml)で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、(2S,4R)−
4−メタンスルホニルオキシ−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン(18.87g,収率:92%)
を得た。
【0193】NMR(CDCl3)δ:1.22〜1.
72(4H,m),2.28(3H,s),2.82〜
3.00(2H,m),3.02(3H,s),3.5
1(1H,m),4.02〜4.22(2H,m),
4.01〜4.22(2H,m),7.54(2H,
d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz) 9)
72(4H,m),2.28(3H,s),2.82〜
3.00(2H,m),3.02(3H,s),3.5
1(1H,m),4.02〜4.22(2H,m),
4.01〜4.22(2H,m),7.54(2H,
d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz) 9)
【0194】
【化72】 前記反応で得られた化合物(2.1g,4.7mmo
l)、チオ酢酸カリウム(700mg,6mmol)お
よびよう化ナトリウム(785mg,5.2mmol)
のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を、
窒素気流下、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物
に酢酸エチル(50ml)、水(50ml)を加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,塩化メチレン−メタノール(1:5→1:2
0)]に付し、(2S,4S)−4−アセチルチオ−2
−(N−メチルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.56
g,収率:77.3%)を得た。
l)、チオ酢酸カリウム(700mg,6mmol)お
よびよう化ナトリウム(785mg,5.2mmol)
のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を、
窒素気流下、60℃にて16時間撹拌した。反応混合物
に酢酸エチル(50ml)、水(50ml)を加えた。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM C
−300,塩化メチレン−メタノール(1:5→1:2
0)]に付し、(2S,4S)−4−アセチルチオ−2
−(N−メチルピペリジン−4−イル)−N−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン(1.56
g,収率:77.3%)を得た。
【0195】NMR(CDCl3)δ:1.2〜2.2
(8H,m),2.34(6H,s),2.66(1
H,m),2.88〜3.08(3H,m),3.78
(1H,m),3.98(1H,m),4.26(1
H,m),5.23(2H,brs),7.52(2
H,d,J=8Hz),8.24(2H,d,J=8H
z) 10)
(8H,m),2.34(6H,s),2.66(1
H,m),2.88〜3.08(3H,m),3.78
(1H,m),3.98(1H,m),4.26(1
H,m),5.23(2H,brs),7.52(2
H,d,J=8Hz),8.24(2H,d,J=8H
z) 10)
【0196】
【化73】 前記反応で得られた化合物(3.03g,7.2mmo
l)のメタノール(30ml)溶液に、1N ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液(3.6ml,3.6m
mol)を加え、窒素気流下、室温にて30分間撹拌し
た。反応混合物に、氷冷、撹拌下、3N 塩化水素−メ
タノール溶液(7ml)を加え、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[WakogelTM C−300,塩化メチレン−メタ
ノール(20:1→5:1)]に付し、標記化合物
(2.76g,収率:92.3%)を得た。
l)のメタノール(30ml)溶液に、1N ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液(3.6ml,3.6m
mol)を加え、窒素気流下、室温にて30分間撹拌し
た。反応混合物に、氷冷、撹拌下、3N 塩化水素−メ
タノール溶液(7ml)を加え、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[WakogelTM C−300,塩化メチレン−メタ
ノール(20:1→5:1)]に付し、標記化合物
(2.76g,収率:92.3%)を得た。
【0197】NMR(CDCl3)δ:1.54〜2.
86(9H,m),2.78(3H,s),2.86〜
3.28(2H,m),3.44〜3.68(2H,
m),3.92〜4.24(2H,m),5.23(2
H,brs),7.54(2H,d,J=8Hz),
8.27(2H,d,J=8Hz) 参考例4(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)ピロリジン 二塩酸塩 1)
86(9H,m),2.78(3H,s),2.86〜
3.28(2H,m),3.44〜3.68(2H,
m),3.92〜4.24(2H,m),5.23(2
H,brs),7.54(2H,d,J=8Hz),
8.27(2H,d,J=8Hz) 参考例4(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(N−メチルピ
ペリジン−4−イル)ピロリジン 二塩酸塩 1)
【0198】
【化74】 60%水素化ナトリウム(10g,250mmol)の
テトラヒドロフラン(700ml)懸濁液に、窒素気流
中、氷冷、撹拌下、シアノ酢酸エチル(26.6ml,
250mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウ
ムブロミド(8.06g,25mmol)を加え、30
分間撹拌した。更に、氷冷、撹拌下、反応液に(E)−
3−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−2−イル]アクリル酸 エチルエステル[100
g,250mmol,参考例1−4)の化合物]のテト
ラヒドロフラン(300ml)溶液を30分間かけて滴
下した。反応液を50℃で20時間撹拌し、酢酸で中和
後、酢酸エチル(1000ml)および塩酸水溶液(p
H6)にあけ、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチル
3−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカル
ボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン−2−イル]−2−シアノグルタラートを含む茶色
油状物(127.43g,粗収率:99.5%)を得
た。
テトラヒドロフラン(700ml)懸濁液に、窒素気流
中、氷冷、撹拌下、シアノ酢酸エチル(26.6ml,
250mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウ
ムブロミド(8.06g,25mmol)を加え、30
分間撹拌した。更に、氷冷、撹拌下、反応液に(E)−
3−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン−2−イル]アクリル酸 エチルエステル[100
g,250mmol,参考例1−4)の化合物]のテト
ラヒドロフラン(300ml)溶液を30分間かけて滴
下した。反応液を50℃で20時間撹拌し、酢酸で中和
後、酢酸エチル(1000ml)および塩酸水溶液(p
H6)にあけ、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチル
3−[(2S,4R)−N−tert−ブトキシカル
ボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン−2−イル]−2−シアノグルタラートを含む茶色
油状物(127.43g,粗収率:99.5%)を得
た。
【0199】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.84(9H,s),1.48(9H,
s),1.12〜1.34(6H,m),1.70〜
2.12(2H,m),2.30〜2.66(2H,
m),3.04〜3.84(4H,m),4.02〜
4.38(6H,m) 2)
H,s),0.84(9H,s),1.48(9H,
s),1.12〜1.34(6H,m),1.70〜
2.12(2H,m),2.30〜2.66(2H,
m),3.04〜3.84(4H,m),4.02〜
4.38(6H,m) 2)
【0200】
【化75】 前記反応で得られた化合物(127.14g,250m
mol)のジメチルスルホキシド(700ml)溶液
に、塩化ナトリウム(14.6g,250mmol)お
よび水(9ml,500mmol)を加え、144℃で
3時間撹拌した。反応液は、氷水(700ml)、酢酸
エチル(700ml)の混合溶液に注ぎ、有機層を水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で濃縮し、エチル 3−[(2S,4R)−
N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−4−シ
アノブチラートを含む茶色油状物(101.2g,粗収
率:92%)を得た。
mol)のジメチルスルホキシド(700ml)溶液
に、塩化ナトリウム(14.6g,250mmol)お
よび水(9ml,500mmol)を加え、144℃で
3時間撹拌した。反応液は、氷水(700ml)、酢酸
エチル(700ml)の混合溶液に注ぎ、有機層を水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で濃縮し、エチル 3−[(2S,4R)−
N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブ
チルジメチルシロキシピロリジン−2−イル]−4−シ
アノブチラートを含む茶色油状物(101.2g,粗収
率:92%)を得た。
【0201】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.28(3H,
t,J=7Hz),1.46(9H,s),1.64〜
2.08(2H,m),2.30〜2.70(4H,
m),2.79(1H,m),3.20(1H,m),
3.54(1H,m),4.18(2H,q,J=7H
z),4.11(1H,m),4.34(1H,br
s) 3)
H,s),0.86(9H,s),1.28(3H,
t,J=7Hz),1.46(9H,s),1.64〜
2.08(2H,m),2.30〜2.70(4H,
m),2.79(1H,m),3.20(1H,m),
3.54(1H,m),4.18(2H,q,J=7H
z),4.11(1H,m),4.34(1H,br
s) 3)
【0202】
【化76】 前記反応で得られた化合物(50g)のメタノール(8
00ml)溶液に、ラネーニッケル(Raney N
i)(約50g)を加え、水素気流中(3気圧)、室温
で22時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾
液を減圧下に濃縮し、(2S,4R)−N−tert−
ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシ
ロキシ−2−(2−ピペリドン−4−イル)ピロリジン
を含む茶色油状物(42.3g,粗収率:93.5%)
を得た。
00ml)溶液に、ラネーニッケル(Raney N
i)(約50g)を加え、水素気流中(3気圧)、室温
で22時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾
液を減圧下に濃縮し、(2S,4R)−N−tert−
ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシ
ロキシ−2−(2−ピペリドン−4−イル)ピロリジン
を含む茶色油状物(42.3g,粗収率:93.5%)
を得た。
【0203】NMR(CDCl3)δ:0.05(6
H,s),0.86(9H,s),1.45(9H,
s),1.71〜1.97(4H,m),2.21〜
2.47(2H,m),3.11〜3.55(5H,
m),3.99(1H,m),4.31(1H,m),
5.91(1H,br s) 4)
H,s),0.86(9H,s),1.45(9H,
s),1.71〜1.97(4H,m),2.21〜
2.47(2H,m),3.11〜3.55(5H,
m),3.99(1H,m),4.31(1H,m),
5.91(1H,br s) 4)
【0204】
【化77】 前記反応で得られた化合物(42.3g)のテトラヒド
ロフラン(400ml)溶液に、窒素気流中、氷冷、撹
拌下、60%水素化ナトリウム(4.5g,111mm
ol)を加え、20分間撹拌した後、よう化メチル(1
3.2ml,212mmol)を加え、窒素気流中、室
温で18.5時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(400ml)
と水(400ml)の混合溶液中に注いだ。有機層を飽
和亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メ
チル−2−ピペリドン−4−イル)ピロリジンを含む黄
色油状物(39.3g,粗収率:89.8%)を得た。
ロフラン(400ml)溶液に、窒素気流中、氷冷、撹
拌下、60%水素化ナトリウム(4.5g,111mm
ol)を加え、20分間撹拌した後、よう化メチル(1
3.2ml,212mmol)を加え、窒素気流中、室
温で18.5時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(400ml)
と水(400ml)の混合溶液中に注いだ。有機層を飽
和亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メ
チル−2−ピペリドン−4−イル)ピロリジンを含む黄
色油状物(39.3g,粗収率:89.8%)を得た。
【0205】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),1.62〜2.08(4H,m),2.28〜
2.54(2H,m),2.94(3H,s),3.0
4〜3.73(5H,m),4.02(1H,m),
4.30(1H,m) 5)
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),1.62〜2.08(4H,m),2.28〜
2.54(2H,m),2.94(3H,s),3.0
4〜3.73(5H,m),4.02(1H,m),
4.30(1H,m) 5)
【0206】
【化78】 前記反応で得られた化合物(5.98g)のテトラヒド
ロフラン(60ml)溶液に、窒素気流中、氷冷、撹拌
下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(4.13ml,
43.5mmol)を加え、窒素気流中、2時間還流し
た。氷冷、撹拌下、反応液にメタノール(30ml)を
加え、減圧下で濃縮した。油状残渣を酢酸エチルと水の
混合溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)ピロリジン−ボランを含む黄色油状物
(5.80g,粗収率:100.4%)を得た。
ロフラン(60ml)溶液に、窒素気流中、氷冷、撹拌
下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(4.13ml,
43.5mmol)を加え、窒素気流中、2時間還流し
た。氷冷、撹拌下、反応液にメタノール(30ml)を
加え、減圧下で濃縮した。油状残渣を酢酸エチルと水の
混合溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−メチルピペリ
ジン−4−イル)ピロリジン−ボランを含む黄色油状物
(5.80g,粗収率:100.4%)を得た。
【0207】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),1.62〜1.98(6H,m),2.56 お
よび 2.62(3H,s),2.82〜3.23(5
H,m),3.40〜3.70(2H,m),4.00
(1H,m),4.30(1H,m) 6)
H,s),0.86(9H,s),1.46(9H,
s),1.62〜1.98(6H,m),2.56 お
よび 2.62(3H,s),2.82〜3.23(5
H,m),3.40〜3.70(2H,m),4.00
(1H,m),4.30(1H,m) 6)
【0208】
【化79】 前記反応で得られた化合物(5.80g)を3Nの塩化
水素−メタノール溶液に加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を含む白色結晶
(3.85g,粗収率:102.7%)を得た。
水素−メタノール溶液に加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、標記化合物を含む白色結晶
(3.85g,粗収率:102.7%)を得た。
【0209】NMR(D2O )δ:1.38〜1.74
(2H,m),1.74〜2.06(4H,m),2.
14(1H,m),2.81(3H,s),2.88〜
3.08(2H,m),3.25(1H,m),3.3
6〜3.68(4H,m),4.61(1H,m) 参考例5(2S,4S)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−
メルカプト−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 1)
(2H,m),1.74〜2.06(4H,m),2.
14(1H,m),2.81(3H,s),2.88〜
3.08(2H,m),3.25(1H,m),3.3
6〜3.68(4H,m),4.61(1H,m) 参考例5(2S,4S)−2−(アゼチジン−3−イル)−4−
メルカプト−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン 1)
【0210】
【化80】 (2S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロキ
シ−N−tert−ブトキシカルボニルプロリナール
(19.1g,57.87mmol)のニトロメタン
(95ml)溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン
(1.27ml,9.55mmol)を加え、この溶液
を室温で15時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakog
elTM C−300,350g,ヘキサン−酢酸エチル
(9:1)]に付し、油状の(2S,4R)−4−te
rt−ブチルジメチルシロキシ−N−tert−ブトキ
シカルボニル−2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチ
ル)ピロリジン(14.81g,収率:65.5%)を
得た。
シ−N−tert−ブトキシカルボニルプロリナール
(19.1g,57.87mmol)のニトロメタン
(95ml)溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン
(1.27ml,9.55mmol)を加え、この溶液
を室温で15時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakog
elTM C−300,350g,ヘキサン−酢酸エチル
(9:1)]に付し、油状の(2S,4R)−4−te
rt−ブチルジメチルシロキシ−N−tert−ブトキ
シカルボニル−2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチ
ル)ピロリジン(14.81g,収率:65.5%)を
得た。
【0211】IR(KBr)cm-1:3420,167
5〜1700,1560,1415,1255,116
5,840,780 NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.
87(9H,s),1.49(9H,s),1.7〜
2.1(2H,m),3.2〜3.6(2H,m),
4.12〜4.56(5H,m) 2)
5〜1700,1560,1415,1255,116
5,840,780 NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.
87(9H,s),1.49(9H,s),1.7〜
2.1(2H,m),3.2〜3.6(2H,m),
4.12〜4.56(5H,m) 2)
【0212】
【化81】 前記反応で得られた化合物(14.8g,37.89m
mol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、−50
℃で塩化チオニル(3.58ml,49.33mmo
l)を滴下した。反応溶液を−50℃で5分間撹拌した
後、トリエチルアミン(16.5ml,118.39m
mol)を滴下した。冷浴を除き、反応溶液を室温で3
時間撹拌し、次いで氷水(100ml)に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水、10%重曹水で洗浄、
乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−30
0,ヘキサン−酢酸エチル(95:5)]に付し、(2
S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−
N−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−ニトロ
ビニル)ピロリジン(11.48g,収率:81.3
%)の固体を得た。
mol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、−50
℃で塩化チオニル(3.58ml,49.33mmo
l)を滴下した。反応溶液を−50℃で5分間撹拌した
後、トリエチルアミン(16.5ml,118.39m
mol)を滴下した。冷浴を除き、反応溶液を室温で3
時間撹拌し、次いで氷水(100ml)に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水、10%重曹水で洗浄、
乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−30
0,ヘキサン−酢酸エチル(95:5)]に付し、(2
S,4R)−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−
N−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−ニトロ
ビニル)ピロリジン(11.48g,収率:81.3
%)の固体を得た。
【0213】IR(KBr)cm-1:1685,152
0,1400,1350,1250,1160,83
5,770 NMR(CDCl3)δ:0.09(6H,s),0.
80(9H,s),1.46(9H,br s),1.
80〜2.28(2H,m),3.40〜3.71(2
H,m),4.36〜4.76(2H,m),7.02
〜7.24(2H,m) 3)
0,1400,1350,1250,1160,83
5,770 NMR(CDCl3)δ:0.09(6H,s),0.
80(9H,s),1.46(9H,br s),1.
80〜2.28(2H,m),3.40〜3.71(2
H,m),4.36〜4.76(2H,m),7.02
〜7.24(2H,m) 3)
【0214】
【化82】 前記反応で得られた化合物(7.02g,18.8mm
ol)のクロロホルム(80ml)溶液にシリカゲル
(WakogelTM C−300,10g)およびイソ
プロパノール(10ml)を加えた。この溶液に0℃で
水素化ほう素ナトリウム(3.40g,90mmol)
を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃
に冷却し、水(30ml)および3N 塩酸を加えpH
を4とし、次いで3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH
を10とした。反応混合物を濾過した後、クロロホルム
(200ml)で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて
濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[WakogelTM C−300,ヘキサン
−酢酸エチル(8:1→6:1)]に付し、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(2−ニトロエチ
ル)ピロリジン(4.68g,収率:67%)を得た。
ol)のクロロホルム(80ml)溶液にシリカゲル
(WakogelTM C−300,10g)およびイソ
プロパノール(10ml)を加えた。この溶液に0℃で
水素化ほう素ナトリウム(3.40g,90mmol)
を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃
に冷却し、水(30ml)および3N 塩酸を加えpH
を4とし、次いで3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH
を10とした。反応混合物を濾過した後、クロロホルム
(200ml)で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて
濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[WakogelTM C−300,ヘキサン
−酢酸エチル(8:1→6:1)]に付し、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(2−ニトロエチ
ル)ピロリジン(4.68g,収率:67%)を得た。
【0215】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.84(9H,s),1.44(9H,
s),1.64(1H,m),2.04(1H,m),
2.14〜2.44(2H,m),3.20〜3.60
(2H,m),4.04(1H,m),4.32(1
H,m),4.48(2H,m) 4)
H,s),0.84(9H,s),1.44(9H,
s),1.64(1H,m),2.04(1H,m),
2.14〜2.44(2H,m),3.20〜3.60
(2H,m),4.04(1H,m),4.32(1
H,m),4.48(2H,m) 4)
【0216】
【化83】 窒素気流下、60%水素化ナトリウム(2.56g,6
4mmol)に、室温でtert−ブチルアルコール
(50ml)を加え、20分間撹拌した。この溶液に、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(2−ニ
トロエチル)ピロリジン(11.8g,32mmol)
のtert−ブチルアルコール(30ml)溶液を室温
で加えた。20分間撹拌した後、反応溶液をあらかじめ
氷冷したヘプタン(1L)に加え、氷冷下、更に10分
間撹拌した。反応溶液に過マンガン酸カリウム(5.0
6g,32mmol)の水溶液(100ml)およびほ
う酸(3.94g,64mmol)の水溶液(50m
l)を加え、反応溶液を15分間撹拌した。反応溶液に
チオ硫酸ナトリウム・5水和物(15.88g,64m
mol)の水溶液(50ml)および1N 硫酸(64
ml)を加えた。10分間撹拌した後、反応混合物をセ
ライト濾過し、濾別物をヘプタン(200ml)で洗浄
した。濾液と洗液をあわせ、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(200ml)、飽和食塩水(200m
l)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下にて濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[WakogelTMC−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(5:1)]に付し、(2S,4R)
−N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−
ブチルジメチルシロキシ−2−(ホルミルメチル)ピロ
リジン(7.0g,収率:66%)を得た。
4mmol)に、室温でtert−ブチルアルコール
(50ml)を加え、20分間撹拌した。この溶液に、
(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−(2−ニ
トロエチル)ピロリジン(11.8g,32mmol)
のtert−ブチルアルコール(30ml)溶液を室温
で加えた。20分間撹拌した後、反応溶液をあらかじめ
氷冷したヘプタン(1L)に加え、氷冷下、更に10分
間撹拌した。反応溶液に過マンガン酸カリウム(5.0
6g,32mmol)の水溶液(100ml)およびほ
う酸(3.94g,64mmol)の水溶液(50m
l)を加え、反応溶液を15分間撹拌した。反応溶液に
チオ硫酸ナトリウム・5水和物(15.88g,64m
mol)の水溶液(50ml)および1N 硫酸(64
ml)を加えた。10分間撹拌した後、反応混合物をセ
ライト濾過し、濾別物をヘプタン(200ml)で洗浄
した。濾液と洗液をあわせ、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(200ml)、飽和食塩水(200m
l)の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下にて濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[WakogelTMC−300,ヘプ
タン−酢酸エチル(5:1)]に付し、(2S,4R)
−N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−
ブチルジメチルシロキシ−2−(ホルミルメチル)ピロ
リジン(7.0g,収率:66%)を得た。
【0217】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.86(9H,s),1.44(9H,
s),1.72(1H,m),2.15(1H,m),
2.52(1H,m),2.90(1H,m),3.3
8(2H,m),4.33(2H,m),9.78(1
H,t,J=2Hz) 5)
H,s),0.86(9H,s),1.44(9H,
s),1.72(1H,m),2.15(1H,m),
2.52(1H,m),2.90(1H,m),3.3
8(2H,m),4.33(2H,m),9.78(1
H,t,J=2Hz) 5)
【0218】
【化84】 前記反応で得られた化合物(2.92g,8.81mm
ol)の乾燥塩化メチレン(30ml)溶液に、N,N
−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド(1.65
g,17.6mmol)およびトリエチルアミン(2.
8ml,20mmol)を室温で加え、反応溶液を室温
にて一夜撹拌した。クロロホルム(100ml)を加え
た後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakogel
TM C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]に
付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
(1−ホルミルビニル)ピロリジン(2.54g,収
率:81%)を得た。
ol)の乾燥塩化メチレン(30ml)溶液に、N,N
−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド(1.65
g,17.6mmol)およびトリエチルアミン(2.
8ml,20mmol)を室温で加え、反応溶液を室温
にて一夜撹拌した。クロロホルム(100ml)を加え
た後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wakogel
TM C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]に
付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
(1−ホルミルビニル)ピロリジン(2.54g,収
率:81%)を得た。
【0219】NMR(CDCl3)δ:0.07(6
H,s),0.88(9H,s),1.28(4.5
H,br s),1.47(4.5H,brs),1.
78(1H,m),2.22(1H,m),3.52
(2H,m),4.32(1H,m),4.76(1
H,m),6.06(1H,br s),6.28(1
H,br s),9.62(1H,s) 6)
H,s),0.88(9H,s),1.28(4.5
H,br s),1.47(4.5H,brs),1.
78(1H,m),2.22(1H,m),3.52
(2H,m),4.32(1H,m),4.76(1
H,m),6.06(1H,br s),6.28(1
H,br s),9.62(1H,s) 6)
【0220】
【化85】 前記反応で得られた化合物(2.45g,6.9mmo
l)のメタノール(10ml)溶液に、三塩化セリウム
・6水和物(2.50g,7.0mmol)のメタノー
ル(10ml)溶液を加えた。この溶液に0℃にて水素
化ほう素ナトリウム(270mg,7.1mmol)を
加え,室温で10分間撹拌した。水(15ml)、酢酸
エチル(80ml)を加えた後、有機層を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、
粗製の(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]ピロリジン(2.
4g,収率:97%)を得た。
l)のメタノール(10ml)溶液に、三塩化セリウム
・6水和物(2.50g,7.0mmol)のメタノー
ル(10ml)溶液を加えた。この溶液に0℃にて水素
化ほう素ナトリウム(270mg,7.1mmol)を
加え,室温で10分間撹拌した。水(15ml)、酢酸
エチル(80ml)を加えた後、有機層を希塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、
粗製の(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]ピロリジン(2.
4g,収率:97%)を得た。
【0221】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.88(9H,s),1.42(9H,
s),1.94(1H,m),2.08(1H,m),
3.26(2H,br s),4.01(2H,br
s),4.38(1H,m),4.51(1H,m),
5.02(1H,br s),5.12(1H,br
s) 7)
H,s),0.88(9H,s),1.42(9H,
s),1.94(1H,m),2.08(1H,m),
3.26(2H,br s),4.01(2H,br
s),4.38(1H,m),4.51(1H,m),
5.02(1H,br s),5.12(1H,br
s) 7)
【0222】
【化86】 前記反応で得られた化合物(4.09g,11.4mm
ol)の乾燥塩化メチレン(40ml)溶液に、3,4
−ジヒドロピラン(2.1ml,23mmol)および
ピリジニウム p−トルエンスルホンナート(300m
g,1.2mmol)を室温で加えた。6時間撹拌した
後、反応溶液を水(20ml×2)、飽和食塩水(20
ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
にて濃縮し、粗製の(2S,4R)−N−tert−ブ
トキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシ−2−[1−(テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル)ビニル]ピロリジン(4.7g,収率:93%)を
得た。
ol)の乾燥塩化メチレン(40ml)溶液に、3,4
−ジヒドロピラン(2.1ml,23mmol)および
ピリジニウム p−トルエンスルホンナート(300m
g,1.2mmol)を室温で加えた。6時間撹拌した
後、反応溶液を水(20ml×2)、飽和食塩水(20
ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
にて濃縮し、粗製の(2S,4R)−N−tert−ブ
トキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロ
キシ−2−[1−(テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル)ビニル]ピロリジン(4.7g,収率:93%)を
得た。
【0223】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.41(9H,
s),3.50(3H,m),3.74〜4.54(5
H,m),4.64(1H,m),5.01(1H,b
r s),5.10(1H,brs) 8)
H,s),0.86(9H,s),1.41(9H,
s),3.50(3H,m),3.74〜4.54(5
H,m),4.64(1H,m),5.01(1H,b
r s),5.10(1H,brs) 8)
【0224】
【化87】 前記反応で得られた化合物(550mg,1.25mm
ol)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)溶液に、9
−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(340mg,
1.4mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)
溶液を室温で加えた。一夜撹拌した後、過ほう酸ナトリ
ウム・4水和物(770mg,5mmol)および水
(5ml)を氷冷下で加え、反応溶液を室温で7時間撹
拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、水(50m
l)および飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wako
gelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:
1)]に付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキ
シカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ
−2−[2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロピラニル
オキシメチル)エチル]ピロリジン(542mg,収
率:94%)を得た。
ol)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)溶液に、9
−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(340mg,
1.4mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)
溶液を室温で加えた。一夜撹拌した後、過ほう酸ナトリ
ウム・4水和物(770mg,5mmol)および水
(5ml)を氷冷下で加え、反応溶液を室温で7時間撹
拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、水(50m
l)および飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wako
gelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:
1)]に付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキ
シカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ
−2−[2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロピラニル
オキシメチル)エチル]ピロリジン(542mg,収
率:94%)を得た。
【0225】NMR(CDCl3)δ:0.04(6
H,s),0.86(9H,s),4.34(1H,
m),4.58(1H,m) 9)
H,s),0.86(9H,s),4.34(1H,
m),4.58(1H,m) 9)
【0226】
【化88】 前記反応で得られた化合物(1.61g,3.5mmo
l)を用いて、参考例1−7)と同様な反応を行うこと
により、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカル
ボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
[2−フタルイミド−1−(テトラヒドロピラニルオキ
シメチル)エチル]ピロリジン(1.94g,収率:9
4.2%)を得た。
l)を用いて、参考例1−7)と同様な反応を行うこと
により、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカル
ボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−
[2−フタルイミド−1−(テトラヒドロピラニルオキ
シメチル)エチル]ピロリジン(1.94g,収率:9
4.2%)を得た。
【0227】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.86(9H,s),1.20〜1.70
(15H,m),1.94〜2.15(2H,m),
4.36(1H,m),4.48(1H,m),7.7
2(2H,m),7.84(2H,m) 10)
H,s),0.86(9H,s),1.20〜1.70
(15H,m),1.94〜2.15(2H,m),
4.36(1H,m),4.48(1H,m),7.7
2(2H,m),7.84(2H,m) 10)
【0228】
【化89】 前記反応で得られた化合物(1.94g,3.3mmo
l)のエタノール(20ml)溶液に、室温でヒドラジ
ン・1水和物(0.48ml,9.9mmol)を加
え、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を2N
アンモニア水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン(25ml)に溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン(0.58ml,4.17mmol)および
塩化p−トルエンスルホニル(630mg,3.3mm
ol)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル(100ml)で抽出し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢
酸エチル(6:1)]に付し、(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシ−2−[1−(テトラヒドロピラニルオ
キシメチル)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
エチル]ピロリジン(1.38g,収率:68.1%)
を得た。
l)のエタノール(20ml)溶液に、室温でヒドラジ
ン・1水和物(0.48ml,9.9mmol)を加
え、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を2N
アンモニア水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン(25ml)に溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン(0.58ml,4.17mmol)および
塩化p−トルエンスルホニル(630mg,3.3mm
ol)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル(100ml)で抽出し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[WakogelTM C−300,ヘキサン−酢
酸エチル(6:1)]に付し、(2S,4R)−N−t
ert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジ
メチルシロキシ−2−[1−(テトラヒドロピラニルオ
キシメチル)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
エチル]ピロリジン(1.38g,収率:68.1%)
を得た。
【0229】NMR(CDCl3)δ:0.03(6
H,s),0.85(9H,s),1.38〜1.98
(17H,m),2.43(3H,m),4.27(1
H,m),4.42〜4.62(1H,m),7.30
(2H,br d,J=8Hz),7.76(2H,b
r d,J=8Hz) 11)
H,s),0.85(9H,s),1.38〜1.98
(17H,m),2.43(3H,m),4.27(1
H,m),4.42〜4.62(1H,m),7.30
(2H,br d,J=8Hz),7.76(2H,b
r d,J=8Hz) 11)
【0230】
【化90】 前記反応で得られた化合物(1.38g,2.25mm
ol)のメタノール(40ml)溶液にピリジニウム
p−トルエンスルホナート(60mg,0.24mmo
l)を加え、45〜50℃で4.5時間撹拌した。反応
溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(70ml)
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM
C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]に付
し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−[1
−ヒドロキシメチル−2−(p−トルエンスルホニルア
ミノ)エチル]ピロリジン(912mg,収率:76.
6%)を得た。
ol)のメタノール(40ml)溶液にピリジニウム
p−トルエンスルホナート(60mg,0.24mmo
l)を加え、45〜50℃で4.5時間撹拌した。反応
溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(70ml)
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[WakogelTM
C−300,ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]に付
し、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニ
ル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−[1
−ヒドロキシメチル−2−(p−トルエンスルホニルア
ミノ)エチル]ピロリジン(912mg,収率:76.
6%)を得た。
【0231】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.87(9H,s),1.40〜1.50
(9H,m),1.75(1H,m),2.00(1
H,m),2.44(3H,m),7.30(2H,
m),7.76(2H,m) 12)
H,s),0.87(9H,s),1.40〜1.50
(9H,m),1.75(1H,m),2.00(1
H,m),2.44(3H,m),7.30(2H,
m),7.76(2H,m) 12)
【0232】
【化91】 前記反応で得られた化合物(912mg,1.73mm
ol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン(0.288ml,2.07mm
ol)および塩化メタンスルホニル(0.153ml,
1.98mmol)を加え、同温度で40分間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル(70ml)で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮することにより、(2S,4R)−N
−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチ
ルジメチルシロキシ−2−[1−(メタンスルホニルオ
キシメチル)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
エチル]ピロリジン(980mg,収率:93.6%)
を得た。
ol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン(0.288ml,2.07mm
ol)および塩化メタンスルホニル(0.153ml,
1.98mmol)を加え、同温度で40分間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル(70ml)で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮することにより、(2S,4R)−N
−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチ
ルジメチルシロキシ−2−[1−(メタンスルホニルオ
キシメチル)−2−(p−トルエンスルホニルアミノ)
エチル]ピロリジン(980mg,収率:93.6%)
を得た。
【0233】NMR(CDCl3)δ:0.05(6
H,s),0.85(9H,s),1.36〜1.46
(9H,m),1.80(1H,m),1.98(1
H,m),2.44(3H,m),2.90〜3.20
(6H,m),3.60(1H,m),4.08〜4.
35(4H,m),7.30(2H,m),7.74
(2H,m) 13)
H,s),0.85(9H,s),1.36〜1.46
(9H,m),1.80(1H,m),1.98(1
H,m),2.44(3H,m),2.90〜3.20
(6H,m),3.60(1H,m),4.08〜4.
35(4H,m),7.30(2H,m),7.74
(2H,m) 13)
【0234】
【化92】 前記反応で得られた化合物(980mg,1.62mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)溶
液に、窒素気流下、0℃にて60%水素化ナトリウム
(97mg,2.42mmol)を加え、同温で15分
間撹拌後、更に室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(70ml)で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−3
00,ヘキサン−酢酸エチル(8:1)]に付し、(2
S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−
tert−ブチルジメチルシロキシ−2−[N−(p−
トルエンスルホニル)アゼチジン−3−イル]ピロリジ
ン(682mg,収率:82.7%)を得た。
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)溶
液に、窒素気流下、0℃にて60%水素化ナトリウム
(97mg,2.42mmol)を加え、同温で15分
間撹拌後、更に室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(70ml)で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTM C−3
00,ヘキサン−酢酸エチル(8:1)]に付し、(2
S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−
tert−ブチルジメチルシロキシ−2−[N−(p−
トルエンスルホニル)アゼチジン−3−イル]ピロリジ
ン(682mg,収率:82.7%)を得た。
【0235】NMR(CDCl3)δ:0.02(6
H,s),0.82(9H,s),1.41(9H,
s),1.58(1H,m),1.87(1H,m),
2.46(3H,s),2.76(1H,m),3.1
5(1H,m),3.42(2H,m),3.73(3
H,m),3.90(1H,m),4.22(1H,
m),7.38(2H,d,J=8Hz),7.73
(2H,d,J=8Hz) 14)
H,s),0.82(9H,s),1.41(9H,
s),1.58(1H,m),1.87(1H,m),
2.46(3H,s),2.76(1H,m),3.1
5(1H,m),3.42(2H,m),3.73(3
H,m),3.90(1H,m),4.22(1H,
m),7.38(2H,d,J=8Hz),7.73
(2H,d,J=8Hz) 14)
【0236】
【化93】 前記反応で得られた化合物(682mg,1.34mm
ol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、窒素
気流下、−78℃にて液体アンモニア(約20ml)を
加えた。反応溶液に同温で金属ナトリウム(140m
g,6.1mmol)を加えた。30分間撹拌後、反応
溶液を室温まで昇温し、液体アンモニアを除いた。反応
液に酢酸エチル(70ml)を加え、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20ml)
に溶解後、トリエチルアミン(0.186ml,1.3
4mmol)および4,6−ジメチル−2−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルチオ)ピリミジン(383
mg,1.20mmol)を加え、室温で2時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル(70ml)で抽出し、有機
層を1N 水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wa
kogelTMC−300,ヘキサン−酢酸エチル(5:
1)]に付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキ
シカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ
−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
アゼチジン−3−イル]ピロリジン(283mg,収
率:39.5%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、窒素
気流下、−78℃にて液体アンモニア(約20ml)を
加えた。反応溶液に同温で金属ナトリウム(140m
g,6.1mmol)を加えた。30分間撹拌後、反応
溶液を室温まで昇温し、液体アンモニアを除いた。反応
液に酢酸エチル(70ml)を加え、有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20ml)
に溶解後、トリエチルアミン(0.186ml,1.3
4mmol)および4,6−ジメチル−2−(p−ニト
ロベンジルオキシカルボニルチオ)ピリミジン(383
mg,1.20mmol)を加え、室温で2時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチル(70ml)で抽出し、有機
層を1N 水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Wa
kogelTMC−300,ヘキサン−酢酸エチル(5:
1)]に付し、(2S,4R)−N−tert−ブトキ
シカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ
−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)
アゼチジン−3−イル]ピロリジン(283mg,収
率:39.5%)を得た。
【0237】NMR(CDCl3)δ:0.06(6
H,s),0.87(9H,s),1.46(9H,
s),1.74(1H,m),2.02(1H,m),
2.96(1H,m),3.30(1H,m),3.4
2〜3.86(2H,m),3.90〜4.14(3
H,m),4.15〜4.38(2H,m),5.20
(2H,s),7.53(2H,d,J=9Hz),
8.23(2H,d,J=9Hz) 15)
H,s),0.87(9H,s),1.46(9H,
s),1.74(1H,m),2.02(1H,m),
2.96(1H,m),3.30(1H,m),3.4
2〜3.86(2H,m),3.90〜4.14(3
H,m),4.15〜4.38(2H,m),5.20
(2H,s),7.53(2H,d,J=9Hz),
8.23(2H,d,J=9Hz) 15)
【0238】
【化94】 前記反応で得られた化合物(283mg,0.53mm
ol)を、0.65Nの塩化水素−メタノール溶液(5
ml)に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣にジオキサン(5ml)および水
(2.5ml)を加えた。この溶液を1N 水酸化ナト
リウムでpH9に調整後、4,6−ジメチル−2−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ)ピリミジン
(170mg,0.53mmol)を加え、室温で一夜
撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル(50ml)で抽出した。有機層を1N 水酸化ナト
リウム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTMC−30
0,1%メタノール−クロロホルム]に付し、(2S,
4R)−4−ヒドロキシ−N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アゼチジン−3−イル]ピロリジン
(87mg,収率:32.9%)を得た。
ol)を、0.65Nの塩化水素−メタノール溶液(5
ml)に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣にジオキサン(5ml)および水
(2.5ml)を加えた。この溶液を1N 水酸化ナト
リウムでpH9に調整後、4,6−ジメチル−2−(p
−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ)ピリミジン
(170mg,0.53mmol)を加え、室温で一夜
撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル(50ml)で抽出した。有機層を1N 水酸化ナト
リウム、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[WakogelTMC−30
0,1%メタノール−クロロホルム]に付し、(2S,
4R)−4−ヒドロキシ−N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)アゼチジン−3−イル]ピロリジン
(87mg,収率:32.9%)を得た。
【0239】NMR(CDCl3)δ:1.86(1
H,m),2.18(1H,m),3.02(1H,
m),3.10〜3.62(2H,m),3.64〜
3.90(2H,m),3.94〜4.20(2H,
m),4.34(1H,m),4.50(1H,m),
5.10〜5.30(4H,m),7.51(4H,
d,J=9Hz),8.22(4H,m) 16)
H,m),2.18(1H,m),3.02(1H,
m),3.10〜3.62(2H,m),3.64〜
3.90(2H,m),3.94〜4.20(2H,
m),4.34(1H,m),4.50(1H,m),
5.10〜5.30(4H,m),7.51(4H,
d,J=9Hz),8.22(4H,m) 16)
【0240】
【化95】 前記反応で得られた化合物(87mg,0.174mm
ol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、窒素気
流中、氷冷下でトリフェニルホスフィン(92mg,
0.35mmol)、ジエチル アゾジカルボキシラー
ト(55μl,0.35mmol)の順に加え、同温で
30分間撹拌後、チオ酢酸(31μl,0.43mmo
l)を加えた。反応溶液を氷冷下で更に2時間撹拌後、
酢酸エチル(50ml)で抽出し、有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。残渣を分取用シリカゲルプレート[シリカ
ゲル60F254,PLCプレート(メルク社製),ヘキ
サン−酢酸エチル(1:3)で展開し、酢酸エチルで溶
出]で精製することにより、(2S,4S)−4−アセ
チルチオ−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アゼチジン−3−イル]ピロリジン(78.9m
g,収率:81.3%)を得た。
ol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、窒素気
流中、氷冷下でトリフェニルホスフィン(92mg,
0.35mmol)、ジエチル アゾジカルボキシラー
ト(55μl,0.35mmol)の順に加え、同温で
30分間撹拌後、チオ酢酸(31μl,0.43mmo
l)を加えた。反応溶液を氷冷下で更に2時間撹拌後、
酢酸エチル(50ml)で抽出し、有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。残渣を分取用シリカゲルプレート[シリカ
ゲル60F254,PLCプレート(メルク社製),ヘキ
サン−酢酸エチル(1:3)で展開し、酢酸エチルで溶
出]で精製することにより、(2S,4S)−4−アセ
チルチオ−N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−[N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アゼチジン−3−イル]ピロリジン(78.9m
g,収率:81.3%)を得た。
【0241】NMR(CDCl3)δ:1.65(1
H,m),2.36(3H,s),2.58(1H,
m),3.05(1H,m),3.23(1H,m),
3.66〜4.30(7H,m),5.12〜5.18
(4H,m),7.52(4H,m),8.23(4
H,m) 17)
H,m),2.36(3H,s),2.58(1H,
m),3.05(1H,m),3.23(1H,m),
3.66〜4.30(7H,m),5.12〜5.18
(4H,m),7.52(4H,m),8.23(4
H,m) 17)
【0242】
【化96】 前記反応で得られた化合物(78.9mg,0.14m
mol)を用いて、参考例1−14)と同様の反応を行
うことにより、標記化合物(73mg,収率:100
%)を得た。 参考例6(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルア
ゼチジン−3−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
mol)を用いて、参考例1−14)と同様の反応を行
うことにより、標記化合物(73mg,収率:100
%)を得た。 参考例6(2S,4S)−4−メルカプト−2−(N−メチルア
ゼチジン−3−イル)−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
【0243】
【化97】 参考例5−14)で得られた(2S,4R)−2−(ア
ゼチジン−3−イル)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(850mg,2.39mmol)のアセトニトリル
(10ml)溶液に、室温にて、37%ホルマリン
(0.75ml)を加えた後、酢酸(0.8ml)を加
え、更にシアノ水素化ほう素ナトリウム(370mg,
5.9mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)で抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,10%メタノール−
クロロホルム)に付し、(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−(N−メチルアゼチジン−3−イル)ピ
ロリジン(620mg,収率:70%)を得た。
ゼチジン−3−イル)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(850mg,2.39mmol)のアセトニトリル
(10ml)溶液に、室温にて、37%ホルマリン
(0.75ml)を加えた後、酢酸(0.8ml)を加
え、更にシアノ水素化ほう素ナトリウム(370mg,
5.9mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)で抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,10%メタノール−
クロロホルム)に付し、(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−(N−メチルアゼチジン−3−イル)ピ
ロリジン(620mg,収率:70%)を得た。
【0244】IR(KBr)cm-1:1700,140
0,1250,1170 2)
0,1250,1170 2)
【0245】
【化98】 前記反応で得られた化合物(620mg,1.68mm
ol)を用いて、参考例3−6)、7)、8)、9)、
10)と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1
95mg)を得た。
ol)を用いて、参考例3−6)、7)、8)、9)、
10)と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1
95mg)を得た。
【0246】IR(KBr)cm-1:1700,152
0,1350,1110 参考例7(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン−3−イ
ル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
0,1350,1110 参考例7(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン−3−イ
ル)−4−メルカプト−N−(p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン 塩酸塩 1)
【0247】
【化99】 参考例5−14)で得られた(2S,4R)−2−(ア
ゼチジン−3−イル)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(400mg,1.12mmol)を用いて、参考例
6−1)と同様の反応を行うことにより、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−エチルアゼチ
ジン−3−イル)ピロリジン(280mg,収率:65
%)を得た。
ゼチジン−3−イル)−N−tert−ブトキシカルボ
ニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(400mg,1.12mmol)を用いて、参考例
6−1)と同様の反応を行うことにより、(2S,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−4−ter
t−ブチルジメチルシロキシ−2−(N−エチルアゼチ
ジン−3−イル)ピロリジン(280mg,収率:65
%)を得た。
【0248】IR(KBr)cm-1:1700,140
0,1250,1170 2)
0,1250,1170 2)
【0249】
【化100】 前記反応で得られた化合物(280mg,0.73mm
ol)を用いて、参考例3−6)、7)、8)、9)、
10)と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1
13mg)を得た。
ol)を用いて、参考例3−6)、7)、8)、9)、
10)と同様の反応を行うことにより、標記化合物(1
13mg)を得た。
【0250】IR(KBr)cm-1:1700,152
0,1350,1110
0,1350,1110
【0251】
【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびD
HP−Iに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびD
HP−Iに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市上六名3丁目9番地1 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 (72)発明者 村瀬 聡 愛知県岡崎市上六名3丁目9番地1 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 (72)発明者 深津 弘 愛知県岡崎市上六名3丁目9番地1 萬 有製薬株式会社 岡崎研究所内 審査官 瀬下 浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 477/20 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/55 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (10)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、Rは水素原子またはメチル基、R1は水素原子
または陰電荷、R2およびR3は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR
4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2CO
OR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級
アルキル基、R5およびR6は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
なる群より選ばれる複素環基を形成する)、Aは =N
R7または 【化2】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される化合物またはそ
の医薬として許容される塩またはエステル。 - 【請求項2】R2およびR3が共に水素原子である請求項
1記載の化合物。 - 【請求項3】pが0である請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】qが1または2である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項5】R7またはR8が水素原子または低級アルキ
ル基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】カルバペネム骨格の立体配置が(5R,6
S,8R)または(1R,5S,6S,8R)である請
求項1記載の化合物。 - 【請求項7】(5R,6S)−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−[(2S,4S)−2−(ピペリ
ジン−4−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(1R,5S,
6S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
メチル−2−[(2S,4S)−2−(ピペリジン−4
−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸、(5R,6S)−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[(2S,4
S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸、(1R,5S,6S)−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,
4S)−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロ
リジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−
3−カルボン酸、(5R,6S)−2−[(2S,4
S)−2−(N−エチルピペリジン−4−イル)ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−(N−エチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−4
−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボ
ン酸、(5R,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(N,N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン−
4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラー
ト、(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2
−(N,N−ジメチル−4−ピペリジニオ)ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボキシラート、(5R,6S)−2−[(2S,4
S)−2−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−
1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(1R,
5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−(アゼチジ
ン−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、(5R,6
S)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−
[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3−
イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(1R,5S,6S)−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−[(2S,4S)−2−(N−メチルアゼチジン−3
−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸、(5R,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N,N−ジメチル−3−アゼ
チジニオ)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート、(1R,5S,6S)−2−
[(2S,4S)−2−(N,N−ジメチル−3−アゼ
チジニオ)ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)
−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペ
ン−2−エム−3−カルボキシラート、(5R,6S)
−2−[(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン
−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸または(1R,5S,6S)
−2−[(2S,4S)−2−(N−エチルアゼチジン
−3−イル)ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項8】(1R,5S,6S)−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4
S)−2−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−4−
イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸または(1R,5S,6S)−6−[(R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−[(2S,4S)
−2−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン
−4−イルチオ]−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】一般式 【化3】 [式中、R は水素原子またはメチル基、R9は水素原子
またはヒドロキシ基の保護基、R10は水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示す]で表される化合物または
その反応性誘導体と一般式 【化4】 [式中、R11は水素原子またはイミノ基の保護基、R20
およびR30は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ホルムイミドイル基もしくはアセトイミドイル
基、―COOR40、―CON(R50)R60、―N
(R50)R60、―CH2COOR40、―CH2N(R 50)
R60または―CH2CON(R50)R60(ここにおい
て、R40は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ
ル基の保護基、R50およびR60は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、アミノ基もしくはイミノ基
の保護基または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基およびピペリジル基からなる群より
選ばれる複素環基を形成する)、Bは =NR70または 【化5】 {ここにおいて、R70およびR80は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよ
い、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基も
しくはアセトイミドイル基、イミノ基の保護基、―CO
OR40、―CON(R50)R60、―N(R50)R60、―
CH2COOR40、―CH2N(R50)R60または―CH
2CON(R50)R60(ここにおいて、R40、R50およ
びR60は前記の意味を有する)を示す}、pは0ないし
3の整数、qは1ないし3の整数を示す]で表される化
合物とを反応させて、一般式 【化6】 [式中、R、R9、R10、R11、R20、R30、B、pお
よびqは前記の意味を有する]で表される化合物とし、
要すれば、一般式[IV]の化合物の保護基を除去する
ことを特徴とする、一般式 【化7】 [式中、R1は水素原子または陰電荷、R2およびR3は
同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、ホルムイミドイル基、アセトイ
ミドイル基、―COOR4、―CON(R5)R6、―N
(R5)R6、―CH2COOR4、―CH2N(R5)R6
または―CH2CON(R5)R6(ここにおいて、R4は
水素原子または低級アルキル基、R5およびR6は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基または該低級
アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、
アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およ
びピペリジル基からなる群より選ばれる複素環基を形成
する)、Aは =NR7または 【化8】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}を示し、R、pおよびqは前
記の意味を有する]で表される化合物またはその医薬と
して許容される塩またはエステルの製造法。 - 【請求項10】一般式 【化9】 [式中、Rは水素原子またはメチル基、R1は水素原子
または陰電荷、R2およびR3は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―COOR
4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2CO
OR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4は水素原子または低級
アルキル基、R5およびR6は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基から
なる群より選ばれる複素環基を形成する)、Aは =N
R7または 【化10】 {ここにおいて、R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、―CO
OR4、―CON(R5)R6、―N(R5)R6、―CH2
COOR4、―CH2N(R5)R6または―CH2CON
(R5)R6(ここにおいて、R4、R5およびR6は前記
の意味を有する)を示す}、pは0ないし3の整数、q
は1ないし3の整数を示す]で表される化合物またはそ
の医薬として許容される塩またはエステルを有効成分と
する抗菌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3263270A JP2910356B2 (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3263270A JP2910356B2 (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3087628A Division JPH0764846B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH054988A JPH054988A (ja) | 1993-01-14 |
JP2910356B2 true JP2910356B2 (ja) | 1999-06-23 |
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JP3263270A Expired - Fee Related JP2910356B2 (ja) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | 2−(置換ピロリジニルチオ)カルバペネム誘導体 |
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1991
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---|---|
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