JPH05255329A - グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 - Google Patents
グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法Info
- Publication number
- JPH05255329A JPH05255329A JP3258637A JP25863791A JPH05255329A JP H05255329 A JPH05255329 A JP H05255329A JP 3258637 A JP3258637 A JP 3258637A JP 25863791 A JP25863791 A JP 25863791A JP H05255329 A JPH05255329 A JP H05255329A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- glyoxal
- room temperature
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 6
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical class NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 3
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCOC(C)=O XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- BCAARMUWIRURQS-UHFFFAOYSA-N dicalcium;oxocalcium;silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca]=O.[O-][Si]([O-])([O-])[O-] BCAARMUWIRURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ウイルス感染の治療剤としてのＡｃｙｃｌｏ
ｖｉｒを製造するのに有用な一般式ＩＩで表わされる新
規な中間体を提供する。 【構成】 一般式ＩＩ（式中、Ｒは水素、（Ｃ1 〜
Ｃ8 ）アシル基またはベンジル基を表し、Ｒ1 は（Ｃ1
〜Ｃ8 ）アシル基を表し、Ｑはアセトキシ基またはハロ
基を表す）で表される化合物ならびにその製法。
ｖｉｒを製造するのに有用な一般式ＩＩで表わされる新
規な中間体を提供する。 【構成】 一般式ＩＩ（式中、Ｒは水素、（Ｃ1 〜
Ｃ8 ）アシル基またはベンジル基を表し、Ｒ1 は（Ｃ1
〜Ｃ8 ）アシル基を表し、Ｑはアセトキシ基またはハロ
基を表す）で表される化合物ならびにその製法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式ＩＩ
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、Ｒは水素、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アシル
基またはベンジル基を表わし、Ｒ1 は（Ｃ1 〜Ｃ8 ）ア
シル基を表わし、Ｑはアセトキシ基またはハロ基であ
る）で表わされる化合物およびその製法に関する。
基またはベンジル基を表わし、Ｒ1 は（Ｃ1 〜Ｃ8 ）ア
シル基を表わし、Ｑはアセトキシ基またはハロ基であ
る）で表わされる化合物およびその製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】式ＩＶ
【０００５】
【化５】
【０００６】で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）−グアニン（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）はよく知
られたウイルス感染の治療剤（Ｚｏｖｉｒａｘ）である
（Ｓｃｈａｆｅｒ Ｈ．Ｊ．，Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
Ｌ．Ｍ．，ｄｅ ＭｉｒａｎｄａＰ．，Ｅｌｉｏｎ
Ｇ．Ｂ．，Ｂａｕｅｒ Ｄ．Ｊ．，およびＣｏｌｌｉｎ
ｓＰ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）２７２，
５８３〜５８５）。
シメチル）−グアニン（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）はよく知
られたウイルス感染の治療剤（Ｚｏｖｉｒａｘ）である
（Ｓｃｈａｆｅｒ Ｈ．Ｊ．，Ｂｅａｕｃｈａｍｐ
Ｌ．Ｍ．，ｄｅ ＭｉｒａｎｄａＰ．，Ｅｌｉｏｎ
Ｇ．Ｂ．，Ｂａｕｅｒ Ｄ．Ｊ．，およびＣｏｌｌｉｎ
ｓＰ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）２７２，
５８３〜５８５）。
【０００７】
【発明の構成・作用】式ＩＶの化合物は、一般式Ｉ
【０００８】
【化６】
【０００９】で表わされる化合物を塩基性条件下、好ま
しくは５０％水性メチルアミンまたは約１ＭのＮａＯＨ
中で室温またはわずかな加熱下に化合物ＩＶに変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。上記一
般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
しくは５０％水性メチルアミンまたは約１ＭのＮａＯＨ
中で室温またはわずかな加熱下に化合物ＩＶに変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。上記一
般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
【００１０】
【化７】
【００１１】で表わされる化合物を、式ＩＩＩ Ａ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＲ′ （ＩＩＩ） （式中、Ａはアセトキシ基またはハロ基を表わし、Ｒ′
は前記の意味を持つ）で表わされる化合物と縮合させる
方法によって製造される。ここで触媒としてｐ−トルエ
ンスルホン酸、ＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4 、ＨｇＢｒ2 を
用いる。反応媒体として、トルエンおよび関連する芳香
族溶媒またはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化
炭化水素が用いられる。この方法は１１０℃でトルエン
中で残基としてＡ＝ＣＨ3 ＣＯＯを用いて、そして室温
でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞれ行う
ことができる。
は前記の意味を持つ）で表わされる化合物と縮合させる
方法によって製造される。ここで触媒としてｐ−トルエ
ンスルホン酸、ＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4 、ＨｇＢｒ2 を
用いる。反応媒体として、トルエンおよび関連する芳香
族溶媒またはジクロロメタンおよび関連するハロゲン化
炭化水素が用いられる。この方法は１１０℃でトルエン
中で残基としてＡ＝ＣＨ3 ＣＯＯを用いて、そして室温
でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞれ行う
ことができる。
【００１２】本発明の目的化合物である一般式ＩＩ
【００１３】
【化８】
【００１４】で表わされる化合物は、一般式Ｖ
【００１５】
【化９】
【００１６】で表わされるＮ2 −置換グアニン誘導体を
グリオキサール水和物と縮合させて式ＩＩ
グリオキサール水和物と縮合させて式ＩＩ
【００１７】
【化１０】
【００１８】で表わされる化合物に変えることによって
製造される。こうして得た本発明の一般式ＩＩの化合物
は乾燥したピリジン中で室温でＮ2，９−ジアセチルグ
アニン（Ｈｒｅｂａｎｅｃｋｙ Ｈ．，Ｆａｒｋａｓ
Ｊ．，核酸化学、パートＩ，ｐ．１３；Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗ
ｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｓｔｕａｒｔ Ｔｉｐｓｏｎ Ｅ
ｄ．）およびグリオキサールモノハイドレートから製造
される。反応は通常Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン１モ
ル当りグリオキサール３．５〜８．０モルの比で行われ
る。得られる中間体ＩＩ（Ｒ＝Ｈ）はさらにピリジン中
で適当な無水物でアセチル化されて中間体ＩＩ（Ｒは好
ましくはアセチル基またはイソブチリル基である）に変
えられ、後者はトルエン中で還流温度で触媒量の酸（好
ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で式ＩＩＩ
（Ａは好ましくは−ＣＨ3 ＣＯＯである）の化合物と縮
合される。反応は一般に化合物ＩＩ（１モル）に対して
過剰の反応物ＩＩＩ（１．２モル）を用いて行われる。
製造される。こうして得た本発明の一般式ＩＩの化合物
は乾燥したピリジン中で室温でＮ2，９−ジアセチルグ
アニン（Ｈｒｅｂａｎｅｃｋｙ Ｈ．，Ｆａｒｋａｓ
Ｊ．，核酸化学、パートＩ，ｐ．１３；Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗ
ｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｓｔｕａｒｔ Ｔｉｐｓｏｎ Ｅ
ｄ．）およびグリオキサールモノハイドレートから製造
される。反応は通常Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン１モ
ル当りグリオキサール３．５〜８．０モルの比で行われ
る。得られる中間体ＩＩ（Ｒ＝Ｈ）はさらにピリジン中
で適当な無水物でアセチル化されて中間体ＩＩ（Ｒは好
ましくはアセチル基またはイソブチリル基である）に変
えられ、後者はトルエン中で還流温度で触媒量の酸（好
ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で式ＩＩＩ
（Ａは好ましくは−ＣＨ3 ＣＯＯである）の化合物と縮
合される。反応は一般に化合物ＩＩ（１モル）に対して
過剰の反応物ＩＩＩ（１．２モル）を用いて行われる。
【００１９】
【発明の効果】本発明による一般式Ｉの化合物から一般
式Ｉの化合物を製造することによって、ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒの製造のための出発原料（Ｎ2 ，９−ジアセチル−
グアニジンの溶解度および反応性が芳香族溶媒および特
にハロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一般式ＩＩの
化合物との縮合に対する選択性もまた好ましくは９−位
の所で高められ、それによって全反応収率が増大する。
式Ｉの化合物を製造することによって、ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒの製造のための出発原料（Ｎ2 ，９−ジアセチル−
グアニジンの溶解度および反応性が芳香族溶媒および特
にハロゲン化脂肪族溶媒中で高められる。一般式ＩＩの
化合物との縮合に対する選択性もまた好ましくは９−位
の所で高められ、それによって全反応収率が増大する。
【００２０】これらの方法を以下の非制限的実施例によ
ってさらに詳細に説明する。
ってさらに詳細に説明する。
【００２１】
１．Ｎ2 ，９（７）−ジアセチルグアニン（Ｖ）の製造 グアニン（１５２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン
（８００ｍｌ）および無水酢酸（２５０ｍｌ）に懸濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌
し、それによってすべてのグアニンを溶解する。この溶
液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸
い取り、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に懸濁し、くり返
して吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄す
る。生成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収
量はＮ2 −９（７）−ジアセチルグアニン（８５％）２
００ｇである。反応混合物液体を反応容器に戻し、それ
にグアニン（１００ｇ）および無水酢酸（１５０ｍｌ）
を添加し、この方法をくり返す。さらにＮ2 ，９（７）
−ジアセチルグアニン１５０ｇが得られる。全収率は９
６％である。
（８００ｍｌ）および無水酢酸（２５０ｍｌ）に懸濁す
る。反応混合物を１５０℃に加熱し、２〜３時間攪拌
し、それによってすべてのグアニンを溶解する。この溶
液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放置する。結晶を吸
い取り、酢酸エチル（５００ｍｌ）中に懸濁し、くり返
して吸引し、新鮮な酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄す
る。生成物を乾燥器内で５０℃で恒量まで乾燥する。収
量はＮ2 −９（７）−ジアセチルグアニン（８５％）２
００ｇである。反応混合物液体を反応容器に戻し、それ
にグアニン（１００ｇ）および無水酢酸（１５０ｍｌ）
を添加し、この方法をくり返す。さらにＮ2 ，９（７）
−ジアセチルグアニン１５０ｇが得られる。全収率は９
６％である。
【００２２】２．グリオキサール−Ｎ2 −アセチルグア
ニン付加物（ＩＩ）の製造 グリオキサールモノハイドレート（２８０ｇ）を乾燥し
たピリジン（９５０ｍｌ）中に懸濁し、反応混合物を５
０℃で１時間攪拌し、それによってすべてのグリオキサ
ールを溶解する。この溶液にＮ2 ，９（７）−ジアセチ
ルグアニン（Ｖ）（２３６ｇ）を添加し、反応混合物を
１．５時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発
し、圧力が下がる（６７ミリバール）。水（１０００ｍ
ｌ）を残留物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果
固体残留物が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水）
（４００ｍｌ）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色
沈殿がすでに蒸留している間に形成され始める。フラス
コ内の残留物を冷水（２５００ｍｌ）中に注入し、約１
時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、
水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収
量：式ＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3 ＣＯ）の付加物２２
７ｇ（９０％）、融点２２３℃。 Ｃ9 Ｈ9 Ｎ5 Ｏ4 に対する分析：ｍ／ｅ＝２５１1 Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ6 δDSS ：２．６８
（ｓ，３，ＣＨ3 ＣＯ）；５．５５（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１０（ｓ，１，Ｈ8 ）
ニン付加物（ＩＩ）の製造 グリオキサールモノハイドレート（２８０ｇ）を乾燥し
たピリジン（９５０ｍｌ）中に懸濁し、反応混合物を５
０℃で１時間攪拌し、それによってすべてのグリオキサ
ールを溶解する。この溶液にＮ2 ，９（７）−ジアセチ
ルグアニン（Ｖ）（２３６ｇ）を添加し、反応混合物を
１．５時間激しく攪拌する。ピリジンは５０℃で蒸発
し、圧力が下がる（６７ミリバール）。水（１０００ｍ
ｌ）を残留物に添加し、攪拌を３０分間続け、その結果
固体残留物が溶解する。共沸混合物（ピリジン−水）
（４００ｍｌ）を減圧下、５０℃で蒸留除去する。白色
沈殿がすでに蒸留している間に形成され始める。フラス
コ内の残留物を冷水（２５００ｍｌ）中に注入し、約１
時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿を吸引し、
水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収
量：式ＩＩ（Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3 ＣＯ）の付加物２２
７ｇ（９０％）、融点２２３℃。 Ｃ9 Ｈ9 Ｎ5 Ｏ4 に対する分析：ｍ／ｅ＝２５１1 Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ6 δDSS ：２．６８
（ｓ，３，ＣＨ3 ＣＯ）；５．５５（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１０（ｓ，１，Ｈ8 ）
【００２３】３．テトラアセチル−グリオキサール−グ
アニン付加物（ＩＩ）の製造 前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）をピリジン（２５００ｍｌ）に
溶解する。無水酢酸（２８０ｍｌ）をこの溶液に注入
し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減圧
下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００ｍｌ）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾燥す
る。生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｑ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｒ
1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）２７２ｇ（７２％）が得られる。酢酸
エチルを５％ＮａＨＣＯ3 溶液で３回洗浄し、最後に水
で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。
生成物７２ｇがさらに追加して得られる。全収率：９３
％、融点１９７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。 Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ7 に対する分析；ｍ／ｅ＝３７７1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．１（ｄｓ，６Ａ
ｃ），２．７（ｓ，３，ＮＡｃ）；２．８３（ｓ，３，
ＮＡｃ）；６．８（ｂｒｏａｄ，２，ＣＨ）；８．３５
（ｓ，１，Ｈ8 ）
アニン付加物（ＩＩ）の製造 前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝Ｈ，Ｑ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）をピリジン（２５００ｍｌ）に
溶解する。無水酢酸（２８０ｍｌ）をこの溶液に注入
し、攪拌を室温で１．５時間続ける。ピリジンを減圧
下、５０℃で蒸発させる。酢酸エチル（１０００ｍｌ）
を残留物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾燥す
る。生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｑ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｒ
1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）２７２ｇ（７２％）が得られる。酢酸
エチルを５％ＮａＨＣＯ3 溶液で３回洗浄し、最後に水
で洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、乾燥まで蒸発させる。
生成物７２ｇがさらに追加して得られる。全収率：９３
％、融点１９７〜１９９℃（酢酸エチルから晶出）。 Ｃ15Ｈ15Ｎ5 Ｏ7 に対する分析；ｍ／ｅ＝３７７1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．１（ｄｓ，６Ａ
ｃ），２．７（ｓ，３，ＮＡｃ）；２．８３（ｓ，３，
ＮＡｃ）；６．８（ｂｒｏａｄ，２，ＣＨ）；８．３５
（ｓ，１，Ｈ8 ）
【００２４】４．ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ2
−アセチルグアニン付加物（ＩＩ）の製造 （方法Ａ）前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ，Ｑ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）をピリジン（２５００
ｍｌ）および無水酢酸（２８０ｍｌ）に溶解する。混合
物を室温で１．５時間攪拌し、ピリジンを減圧下、５０
℃で蒸発させる。残留物に５０％エチルアルコール（８
００ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱する。還
流時の加熱を透明な溶液が得られるまで１５分間続け、
フラスコの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫内で
一夜放置する。沈殿した結晶を吸引し、５０％エチルア
ルコールで洗浄し、乾燥器内で乾燥する。 収量：２３４ｇ（７０％）、融点２４２〜２４３℃。 Ｃ13Ｈ13Ｎ5 Ｏ6 に対する分析；ｍ／ｅ＝３３５1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．１５（ｓ，６，
Ａｃ）；２．８３（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．８２；６．
９３（ｄｄ，２，ＣＨ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ8 ） （方法Ｂ）付加物ＩＩ（２７２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、
Ｑ＝ＣＨ3 ＣＯ）を５０％エチルアルコール中に懸濁
し、懸濁液を還流しながら１５分間またはすべての固体
が溶解してしまうまで加熱する。内容物を室温まで徐々
に冷却し、冷蔵庫に一夜放置する。結晶を吸引し、５０
％エチルアルコールで洗浄し、乾燥する。生成物ＩＩ
（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）１７３ｇ（７２％）が得ら
れる。
−アセチルグアニン付加物（ＩＩ）の製造 （方法Ａ）前記付加物ＩＩ（２５２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ，Ｑ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ）をピリジン（２５００
ｍｌ）および無水酢酸（２８０ｍｌ）に溶解する。混合
物を室温で１．５時間攪拌し、ピリジンを減圧下、５０
℃で蒸発させる。残留物に５０％エチルアルコール（８
００ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱する。還
流時の加熱を透明な溶液が得られるまで１５分間続け、
フラスコの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫内で
一夜放置する。沈殿した結晶を吸引し、５０％エチルア
ルコールで洗浄し、乾燥器内で乾燥する。 収量：２３４ｇ（７０％）、融点２４２〜２４３℃。 Ｃ13Ｈ13Ｎ5 Ｏ6 に対する分析；ｍ／ｅ＝３３５1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．１５（ｓ，６，
Ａｃ）；２．８３（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．８２；６．
９３（ｄｄ，２，ＣＨ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ8 ） （方法Ｂ）付加物ＩＩ（２７２ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、
Ｑ＝ＣＨ3 ＣＯ）を５０％エチルアルコール中に懸濁
し、懸濁液を還流しながら１５分間またはすべての固体
が溶解してしまうまで加熱する。内容物を室温まで徐々
に冷却し、冷蔵庫に一夜放置する。結晶を吸引し、５０
％エチルアルコールで洗浄し、乾燥する。生成物ＩＩ
（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）１７３ｇ（７２％）が得ら
れる。
【００２５】５．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ2 −アセチル
グアニン付加物（Ｉ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ）の製造 付加物ＩＩ（３．３５ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ）、Ｒ1 ＝
ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−ブタ
ン−ジオールジアセテートＩＩＩ（２ｇ；Ｒ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ）（Ｓｅｎｋｕｓ Ｍ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．６８７３４（１９４６））およびｐ−トルエン
スルホン酸（０．０３ｇ）を乾燥したトルエン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌する。トルエン
を乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５０ｍｌ）を添加
し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガラスフィルタ
ー上で熱濾過する。フィルター上に化合物Ｉ（Ｒ＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ′＝ＣＨ3 ＣＯ）２ｇ
（４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点１９７〜１９９℃。 Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ9 に対する分析；ｍ／ｅ＝４５１1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．０５（ｓ，３，
Ａｃ）；２．１２（ｓ，３，Ａｃ）；２．３５（ｓ，
３，Ａｃ）；２．７５（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．６９
（ｍ，２，ＣＨ2 Ｏ）；３．７４（ｍ，２，ＣＨ
2 Ｏ）；５．５（ｓ，２，ＮＣＨ2 ）；６．８７（ｄ
ｄ，２，ＣＨ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ8 ）
ル）−ジアセトキシ−グリオキサール−Ｎ2 −アセチル
グアニン付加物（Ｉ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ）の製造 付加物ＩＩ（３．３５ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ）、Ｒ1 ＝
ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−ブタ
ン−ジオールジアセテートＩＩＩ（２ｇ；Ｒ＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ）（Ｓｅｎｋｕｓ Ｍ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．６８７３４（１９４６））およびｐ−トルエン
スルホン酸（０．０３ｇ）を乾燥したトルエン（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、還流しながら７時間攪拌する。トルエン
を乾燥まで蒸発させ、ベンゼン（１５０ｍｌ）を添加
し、懸濁液を攪拌下に煮込まで加熱し、ガラスフィルタ
ー上で熱濾過する。フィルター上に化合物Ｉ（Ｒ＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ′＝ＣＨ3 ＣＯ）２ｇ
（４４％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点１９７〜１９９℃。 Ｃ18Ｈ21Ｎ5 Ｏ9 に対する分析；ｍ／ｅ＝４５１1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：２．０５（ｓ，３，
Ａｃ）；２．１２（ｓ，３，Ａｃ）；２．３５（ｓ，
３，Ａｃ）；２．７５（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．６９
（ｍ，２，ＣＨ2 Ｏ）；３．７４（ｍ，２，ＣＨ
2 Ｏ）；５．５（ｓ，２，ＮＣＨ2 ）；６．８７（ｄ
ｄ，２，ＣＨ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ8 ）
【００２６】６．ジイソブチロキシ−グリオキサール−
Ｎ2 −アセチルグアニン付加物ＩＩ（Ｒ＝−ＣＯＣＨ
（ＣＨ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）の製造 前記付加物ＩＩ（１．２６ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍｌ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を
一夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を水（４０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3
溶液（３×２０ｍｌ）、そして最後に水（２０ｍｌ）で
洗浄する。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥すると、粗
生成物１．５５ｇが得られる。５０％エチルアルコール
（５０ｍｌ）を添加し、還流しながら１５分間加熱す
る。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融
点１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｇが得られ
る。 Ｃ17Ｈ21Ｎ5 Ｏ6 に対する分析；ｍ／ｅ＝３９１1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：１．１６（ｓ，３，
ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；１．２５（ｓ，３，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；２．５３（ｍ，２，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；
２．８（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．７（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ8 ）
Ｎ2 −アセチルグアニン付加物ＩＩ（Ｒ＝−ＣＯＣＨ
（ＣＨ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）の製造 前記付加物ＩＩ（１．２６ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（２５ｍｌ）中に懸
濁し、無水イソ酪酸（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を
一夜攪拌する。ピリジンを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を水（４０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3
溶液（３×２０ｍｌ）、そして最後に水（２０ｍｌ）で
洗浄する。この溶液をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥すると、粗
生成物１．５５ｇが得られる。５０％エチルアルコール
（５０ｍｌ）を添加し、還流しながら１５分間加熱す
る。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを添加する。融
点１７１〜１７２℃を有する生成物１．２ｇが得られ
る。 Ｃ17Ｈ21Ｎ5 Ｏ6 に対する分析；ｍ／ｅ＝３９１1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：１．１６（ｓ，３，
ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；１．２５（ｓ，３，ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；２．５３（ｍ，２，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；
２．８（ｓ，３，ＮＡｃ）；６．７（ｄｄ，２，Ｃ
Ｈ）；８．１５（ｓ，１，Ｈ8 ）
【００２７】７．９−（２−アセトキシエトキシメチ
ル）−ジイソブチロキシグリオキサール−Ｎ2 −アセチ
ルグアニン付加物（Ｉ）の製造 前記付加物ＩＩ（２００ｍｇ）（Ｒ＝ＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ、Ｒ′＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチ
ルジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期
間内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ｓｉｌｉ
ｌａｔｅｄ）生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 ，
Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｑ＝Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）が得られ、
これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（１
５ｍｌ）に溶かし、ＨｇＢｒ2 （１８０ｍｇ）およびＢ
ｒＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＡｃ（１００ｍｇ）を添加す
る（Ｒｏｂｉｎｓ Ｍ．Ｊ．，Ｈａｔｆｉｅｌｄ Ｐ．
Ｗ．，Ｃａｎａｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）６０
５４７〜５５３）。混合物を還流しながら一夜加熱し、
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解する。溶
液を２０％ＫＪ溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×１
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させ
て泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｍｇ。シリカゲル
１０ｇ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物Ｉ
（Ｒ＝−ＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、
Ｒ′＝ＣＨ3 ＣＯ）１２０ｇが得られる。
ル）−ジイソブチロキシグリオキサール−Ｎ2 −アセチ
ルグアニン付加物（Ｉ）の製造 前記付加物ＩＩ（２００ｍｇ）（Ｒ＝ＣＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｑ＝Ｈ、Ｒ′＝ＣＨ3 Ｃ
Ｏ）を触媒量の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチ
ルジシラザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期
間内ですべての出発物質が溶解し、シリル化（ｓｉｌｉ
ｌａｔｅｄ）生成物ＩＩ（Ｒ＝ＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 ，
Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ，Ｑ＝Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）が得られ、
これは過剰の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（１
５ｍｌ）に溶かし、ＨｇＢｒ2 （１８０ｍｇ）およびＢ
ｒＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＡｃ（１００ｍｇ）を添加す
る（Ｒｏｂｉｎｓ Ｍ．Ｊ．，Ｈａｔｆｉｅｌｄ Ｐ．
Ｗ．，Ｃａｎａｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）６０
５４７〜５５３）。混合物を還流しながら一夜加熱し、
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解する。溶
液を２０％ＫＪ溶液（２×１０ｍｌ）および水（２×１
０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させ
て泡立たせる。収量：粗生成物２１０ｍｇ。シリカゲル
１０ｇ上でクロマトグラフィーを行った後、化合物Ｉ
（Ｒ＝−ＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ＣＯ、
Ｒ′＝ＣＨ3 ＣＯ）１２０ｇが得られる。
【００２８】1Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 δTMS ：１．１
１（ｓ，６，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；１．２５（ｓ，６，
ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；２．０６（ｓ，３，Ａｃ）；２．
８（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．７（ｍ，２，ＯＣＨ2 ）；
３．７６（ｍ，２，ＯＣＨ2 ）；５．５（ｓ，２，ＮＣ
Ｈ2 Ｏ）；６．８５（ｄｄ，２，ＣＨ）；７．８０
（ｓ，１，Ｈ8 ）
１（ｓ，６，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；１．２５（ｓ，６，
ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；２．０６（ｓ，３，Ａｃ）；２．
８（ｓ，３，ＮＡｃ）；３．７（ｍ，２，ＯＣＨ2 ）；
３．７６（ｍ，２，ＯＣＨ2 ）；５．５（ｓ，２，ＮＣ
Ｈ2 Ｏ）；６．８５（ｄｄ，２，ＣＨ）；７．８０
（ｓ，１，Ｈ8 ）
【００２９】参考例 （１）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニ
ン（ＩＶ）（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）の製造 前記化合物Ｉ（１ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ）を５０％メチルアミン（１０ｍｌ）に注入する。
反応混合物は発熱反応により直ちに透明化し、蒸気浴上
でさらに１５分間加熱するか、または室温で一夜放置す
る。溶媒および過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、エチ
ルアルコール（１０ｍｌ）を添加し、溶媒をもう一度蒸
発させる。メチルアルコール（１５ｍｌ）を残留物に添
加し、メチルアルコールを傾瀉し、残留物をメチルアル
コール／水混合物から晶出して生成物ＩＶ（４００ｍ
ｇ；８１％）を得る。融点２６４〜２６６℃、ｍ／ｅ２
２５。
ン（ＩＶ）（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）の製造 前記化合物Ｉ（１ｇ）（Ｒ＝ＣＨ3 ＣＯ、Ｒ1 ＝ＣＨ3
ＣＯ）を５０％メチルアミン（１０ｍｌ）に注入する。
反応混合物は発熱反応により直ちに透明化し、蒸気浴上
でさらに１５分間加熱するか、または室温で一夜放置す
る。溶媒および過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、エチ
ルアルコール（１０ｍｌ）を添加し、溶媒をもう一度蒸
発させる。メチルアルコール（１５ｍｌ）を残留物に添
加し、メチルアルコールを傾瀉し、残留物をメチルアル
コール／水混合物から晶出して生成物ＩＶ（４００ｍ
ｇ；８１％）を得る。融点２６４〜２６６℃、ｍ／ｅ２
２５。
【００３０】1Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ ｄ6 δDSS ：
３．４９（ｍ，４，ＯＣＨ2 ）；４．６９（ｓ，１，Ｏ
Ｈ）；５．４（ｓ，２，ＮＣＨ2 Ｏ）；６．５４（ｓ，
２，ＮＨ2 ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ8 ） （２）ＮａＯＨ（３ｇ；０．０７５モル）を水に溶解
し、９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキサール−Ｎ2 −アセチルグアニン付加物
（４．５１ｇ；０．０１モル）をかきまぜながら室温で
添加する。１０分後に反応混合物は澄明となる。温度は
３０℃に上昇する。温度２５〜３０℃で更に５時間かき
まぜを続ける。次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却
し、１０％ＨＣｌで１０分間かけてｐＨを７に調節す
る。更に２時間かきまぜ、吸引ろ過し、新しい水で洗浄
する。ケーキをフラスコに戻し、水（６０ｍｌ）を添加
し、活性炭（０．２ｇ）を添加し、沸点に加熱し、１５
分間かきまぜる。この溶液を次にダイカライト（ｄｉｃ
ａｌｉｔｅ）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過する間に
濾液から白色沈殿が生成する。濾液を冷凍機内に一晩入
れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、新しい水（１０ｍｌ）お
よびアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥器内で温
度５０℃で乾燥する。アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉ
ｒ（１．４６ｇ；６５％））が得られる。
３．４９（ｍ，４，ＯＣＨ2 ）；４．６９（ｓ，１，Ｏ
Ｈ）；５．４（ｓ，２，ＮＣＨ2 Ｏ）；６．５４（ｓ，
２，ＮＨ2 ）；７．８４（ｓ，１，Ｈ8 ） （２）ＮａＯＨ（３ｇ；０．０７５モル）を水に溶解
し、９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキサール−Ｎ2 −アセチルグアニン付加物
（４．５１ｇ；０．０１モル）をかきまぜながら室温で
添加する。１０分後に反応混合物は澄明となる。温度は
３０℃に上昇する。温度２５〜３０℃で更に５時間かき
まぜを続ける。次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却
し、１０％ＨＣｌで１０分間かけてｐＨを７に調節す
る。更に２時間かきまぜ、吸引ろ過し、新しい水で洗浄
する。ケーキをフラスコに戻し、水（６０ｍｌ）を添加
し、活性炭（０．２ｇ）を添加し、沸点に加熱し、１５
分間かきまぜる。この溶液を次にダイカライト（ｄｉｃ
ａｌｉｔｅ）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過する間に
濾液から白色沈殿が生成する。濾液を冷凍機内に一晩入
れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、新しい水（１０ｍｌ）お
よびアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥器内で温
度５０℃で乾燥する。アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉ
ｒ（１．４６ｇ；６５％））が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨセ・ニドベツク ユーゴスラビア国 ワイ・ユー 68000 ノボ・メスト、セゴバ 18 (72)発明者 パブル・チユペツト ユーゴスラビア国 ワイ・ユー 68000 ノボ・メスト、モコベツク 12アー
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式ＩＩ 【化１】 （式中、Ｒは水素、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アシル基またはベン
ジル基を表わし、Ｒ1 は（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アシル基を表わ
し、Ｑはアセトキシ基またはハロ基を表わす）で表わさ
れる化合物。 - 【請求項２】 一般式Ｖ 【化２】 〔式中、Ｒ1 は（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アシル基を表わし、Ｑは
アセトキシ基またはハロ基を表わす）で表わされるＮ2
−置換グアニン誘導体をグリオキサール水和物と縮合さ
せて式ＩＩ 【化３】 で表わされる化合物に変えることを特徴とする一般式Ｉ
Ｉで表わされる化合物の製法。 - 【請求項３】 反応を室温で且つ乾燥したピリジン中で
行うことを特徴とする請求項２に記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU2190/84 | 1984-12-22 | ||
| YU219084A YU45690B (sh) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60285863A Division JPS61155386A (ja) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255329A true JPH05255329A (ja) | 1993-10-05 |
| JPH0714937B2 JPH0714937B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=25557168
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60285863A Granted JPS61155386A (ja) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 |
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
| JP3258637A Expired - Lifetime JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60285863A Granted JPS61155386A (ja) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 |
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701526A (ja) |
| JP (3) | JPS61155386A (ja) |
| AT (1) | AT386826B (ja) |
| CS (1) | CS272215B2 (ja) |
| DD (1) | DD246301A5 (ja) |
| DE (1) | DE3544461A1 (ja) |
| HU (1) | HU196207B (ja) |
| PL (1) | PL147434B1 (ja) |
| SU (1) | SU1454253A3 (ja) |
| YU (1) | YU45690B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0290630A4 (de) * | 1986-11-25 | 1990-02-26 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 9-substituierte guanine. |
| DE3889248T2 (de) * | 1987-05-04 | 1994-11-17 | Kemijski Inst | Verfahren zu Herstellung von Purinverbindungen. |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| JPH0219546A (ja) * | 1988-07-01 | 1990-01-23 | Nippon Tungsten Co Ltd | 織機用ウォータージェットノズル |
| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| DE19839013B4 (de) | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| BE863525A (fr) * | 1977-02-14 | 1978-07-31 | Bristol Myers Co | Heterocyclopyrimidines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
-
1984
- 1984-12-22 YU YU219084A patent/YU45690B/sh unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,724 patent/US4701526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 DE DE19853544461 patent/DE3544461A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-19 AT AT0368385A patent/AT386826B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 SU SU853990801A patent/SU1454253A3/ru active
- 1985-12-20 DD DD85284916A patent/DD246301A5/de unknown
- 1985-12-20 JP JP60285863A patent/JPS61155386A/ja active Granted
- 1985-12-20 HU HU854923A patent/HU196207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 CS CS859666A patent/CS272215B2/cs unknown
- 1985-12-20 PL PL1985256987A patent/PL147434B1/pl unknown
-
1991
- 1991-09-11 JP JP3258636A patent/JPH0714936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 JP JP3258637A patent/JPH0714937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL256987A1 (en) | 1988-03-03 |
| CS272215B2 (en) | 1991-01-15 |
| CS966685A2 (en) | 1990-03-14 |
| YU45690B (sh) | 1992-07-20 |
| HU196207B (en) | 1988-10-28 |
| HUT41028A (en) | 1987-03-30 |
| SU1454253A3 (ru) | 1989-01-23 |
| JPH05255328A (ja) | 1993-10-05 |
| US4701526A (en) | 1987-10-20 |
| JPH0529228B2 (ja) | 1993-04-28 |
| ATA368385A (de) | 1988-03-15 |
| JPH0714936B2 (ja) | 1995-02-22 |
| JPS61155386A (ja) | 1986-07-15 |
| DD246301A5 (de) | 1987-06-03 |
| AT386826B (de) | 1988-10-25 |
| DE3544461A1 (de) | 1986-07-03 |
| PL147434B1 (en) | 1989-06-30 |
| YU219084A (en) | 1987-08-31 |
| JPH0714937B2 (ja) | 1995-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2158266C2 (ru) | Способ получения пуриновых соединений, используемое в нем промежуточное соединение и способ его получения | |
| JPH05255329A (ja) | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 | |
| JPH0259598A (ja) | ０↑２，２′‐アンヒドロ‐１‐（β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）チミンの製造方法 | |
| US4826981A (en) | Process for preparing 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanine | |
| JP4094667B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0215077A (ja) | フルメキンの製造方法 | |
| JPH072806A (ja) | ５−シアノ−４−低級アルキルオキサゾール類の製造方法 | |
| JPS61134351A (ja) | ４‐アシルオキシ‐３‐オキソ‐酪酸エステル類の製造方法 | |
| JPH03153652A (ja) | ビニル―ｇａｂａの製法 | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| RU2404977C1 (ru) | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида | |
| EP1414822B1 (en) | Improved synthesis of branched acyclic nucleosides | |
| JPS61267542A (ja) | アミノベンズアミド化合物 | |
| JPS5814436B2 (ja) | ピラゾロピリジンユウドウタイノセイゾウホウ | |
| JPS6126910B2 (ja) | ||
| JPH10195075A (ja) | Ｚ−バラシクロビルの製造方法 | |
| JPH0737444B2 (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用 | |
| JP3810842B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体のＣａ塩２水和物の製造法 | |
| KR800001634B1 (ko) | 옥사졸류의 제조방법 | |
| SU458130A3 (ru) | Способ получени нитрофурилпириидиновых производных | |
| KR880000764B1 (ko) | 9-(2-하이드록시 에톡시메틸)구아닌의 제조방법 | |
| KR100265576B1 (ko) | 9-(2-하이드록시 에톡시 메틸)구아닌의 제조방법 | |
| JPS6153272A (ja) | グルタル酸誘導体の製法 | |
| JPS63107981A (ja) | ９−〔（２−ハイドロキシエトキシ）メチル〕−グアニンのｎ↑２−アセチル誘導体、及びその製造方法 | |
| JPS5814437B2 (ja) | ピラゾロピリジン −３− カルボンサンユウドウタイノセイゾウホウ |