HU196207B - Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine - Google Patents
Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine Download PDFInfo
- Publication number
- HU196207B HU196207B HU854923A HU492385A HU196207B HU 196207 B HU196207 B HU 196207B HU 854923 A HU854923 A HU 854923A HU 492385 A HU492385 A HU 492385A HU 196207 B HU196207 B HU 196207B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkanoyl
- hydrogen
- priority
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical class NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- MXSMRDDXWJSGMC-UHFFFAOYSA-N n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 MXSMRDDXWJSGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYOIENTFJGNAB-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2-amino-7h-purin-6-one Chemical compound O=C1N(C(=O)C)C(N)=NC2=C1NC=N2 KIYOIENTFJGNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCOC(C)=O XFEQOLXBMLXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPVQQYWARDYNO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;oxaldehyde Chemical compound O=CC=O.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 MEPVQQYWARDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical class ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány szerinti új eljárással a (IV) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi)-metil-guanint (generikus nevén: acyclovir) úgy állítjuk elö, hogy egy (V) általános képletű N2-szubsztituált guaninszármazékot —ahol .......... 5
Rt jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport,
Q jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport — glioxál-hidráttal, szobahőmérsékleten, vízmentes közegben kondenzálunk, majd egy kapott (II) általános képletű vcgyiilctet 10 — ahol a képletben Rés Q jelentése hidrogénatom és Rj jelentése a fentiekben megadott — 2—^ j szénatomos alkánkorbonsavval vagy annak re* akciókcpes származékával, acilczünk és kívánt esetben a 9-es helyzetű nitrogénatomos védőcső- '15 portot alakítunk ki, ezután a kapott olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rt jelen·;· tése a fentiekben megadott, R jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és Q jelentése hidro» génatom, 2—5 szénatomos alkanoil- vagy védőcső^ ’20 port, egy (III) általános képletú vegyülettel — ahol R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy halogénatom — kondenzálunk aromás vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, egy kata- 25
Iizátor jelenlétében, és egy kapott (I) általános képletú vegyületet — ahol a képletben R jelentése
2—5 szénatomos alkanoilcsoport és R' és R, jelentése a fentiekben megadott — bázisos körülmények között hidrolizálunk. 30
Az acyclovir jól ismert, vírusfetőzések leküzdésére alkalmas gyógyszer (egy védjegyzett neve például a Zovirax) [Schafer H. J. és munkatársai: Natúré (London) 272, 583 (1978)].
A technika állásából ismertek N—9 helyettesi- 35 tett purinszármazékok előállítására vonatkozó eljárások. A 2 539 963. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban és a 623586. szánul svájci szabadalmi leírásban 6-klór-purinok és BzOCH2 CH2OCH2C1 — ahol Bz jelentése ben- 40 zoilcsoport — reakciójával alakítják ki a kívánt helyettesítést. A 623587. számú svájci szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertet, amelynek során a guanint szililezik, majd a védett guanint N-alkile-; zik BzOCH2 CH2OCH2Cl-eI - ahol Bz jelentése a 45 fentiekben megadott — és a védőcsoportot utólag eltávolítják. Ugyancsak szililcsoportta! védett guaninból és dioxalánból kiinduló eljárást ismertetnek a 506094 és 513135. számú spanyol szabadalmi leírásokban. Az 59 80 685. számú japán szabadalmi 50 leírásban olyan eljárást ismertetnek, ahol N-acetil-guanint és AcOCH2OCH2CH2OAc rcagáltatnak, majd kromatográfiás módszerrel a kapott ’ terméket szétválasztva N,9 és N,7 alkenil guaninszármazékotkapnak. 55
A találmányunk szerinti eljárásban a purinváz pirimidin részén alakítunk ki védócsoportot, biztosítva ezáltal, hogy a helyettesítés a kívánt helyen történjen.
A találmányunk szerinti eljárásban kiindulási 60 anyagként alkalmazott (V) általános képletú N3- t helyettesített guaninszármazékok előállítását Hré’ ? banecky és társai ismertetik a következő irodalmi helyen: Nucleic Acid Chemistry, I. Rész, 13. oldal, kiadó: L. B. Townsend és R. Stuart Tipson, 65 Az (V) általános képletú vegyületeket — ahol Rf jelentése acetilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, vagy acetilcsoport - glioxál-hidráttal kondenzálunk, vízmentes közegben, szobahőmérsékleten. Ha az (V) általános kcpletű vegyületben R és Q jelentése acetilcsoport, 1 mól N2,9-diacetil-guaninhoz általában 3,5-8,0 mó! glioxál-monohidrátot alkalmazunk. Egy kapott (II) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, megfelelő savanhidriddel, piridinben acilezünk, majd az így kapott (II) képletű közbenső terméket, amelyben R jelentése előnyösen acctilcsoportvagy izobutirilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, Scnkus, M. által a J. Am. Chem. Soc. 68, 734 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő és azokat, amelyek képletében A jelentése halogénatom és R'jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, Robin M. J. és munkatársai által a Can. J. Chem. 60, 547 (1981) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel lejátszódó kondenzációját toluolban hasonló aromás oldószerekben, vagy diklór-metánban vagy ahhoz hasonló halogénezett szénhidrogénekben végezzük. E reakciót lejátszathatjuk toluolban, 110°C hőmérsékleten, ha az A kilépő csoport acetoxicsoport; vagy szobahőmérsékleten, diklór-etán oldószerben, ha az A kilépő csoport halogénatom. E reakcióhoz katalizátorként például p-toluolszulfonsavat, alumínium-kloridot, ón (lV)-tetrakloridot vagy higany (Il)-bromidot alkalmazhatunk.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket bázisos körülmények között, előnyösen 50%-os vizes mctil-amin-oldat vagy 1-mólos nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás folyamán kapott (I) cs (II) általános képletű közbenső termékek új vegyületek.
Az (I) általános képletben R előnyös jelentése acetil- vagy izobutirilcsoport.
A találmányunk szerinti eljárással készült (I) általános képletű vegyületek elkészítésével az acyclovir előállításához alkalmazott kiindulási termék (N2,9-diacctil-guanin) aromás oldószerekben, és különösen halogénezett alifás oldószerekben való oldékonysága és reakciósebessége megnőtt. Ennek következtében a találmány szerinti eljárás az eddig ismert eljárásoknál előnyösebben alacsonyabb hőmérseketen cs gyorsabban megy végbe. Növekedett továbbá a (II) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójának a szelektivitása — előnyösen a 9-es helyzetben — és ennek következtében a rcakció-összhozamok magasabbak (a IV képletú termék kitermelése 30%-os V általános képletű kiindulási anyagot alkalmazva).
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példában részletesen ismertetjük.
J. példa bP,9 (7)-diacetií-guanin előállítása
152 g guanint 800 ml N-metil-2-pirrolidon és 250
-2196 ?Ω7 mi ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk, majd az elegyet 150 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2—3 órán át keverésben tartjuk. Eközben a guanin teljesen oldatba megy. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, 500 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, ismét leszívatjuk, és 50 ml friss etil-acetáttal mossuk. A terméket szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. így 200 g (85%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. A reakcióelegyböl származó anyaglúgot visszavisszük a reaktorba, 100 g guanint és 150 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a folyamatot megismételjük. így további 150 g cím szerinti terméket kapunk, s így az összhozam 96%.
2. példa
Glioxál-fNi-acetil-guanin) adduktum előállítása
280 g glioxál-monohidrátot 950 ml száraz piridinben szuszpendálunk, és keverés közben egy órán át 50°C hőmérsékleten tartjuk. Oldat képződik. Ehhez az oldathoz 236 g N\9 (7)-diacetil-guanint adunk, és másfél órán át erélyesen keverjük. Ezután a piridint 50 °C hőmérsékleten 6,7 kPa nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 1000 ml vizet adunk, és a keverést fél órán át folytatjuk. Ennek során a szilárd maradék oldatba megy. Ezután 400 ml piridin-azeotrópot desztillálunk 1c 50 °C hőmérsékleten vákuumban. A lepárlás előrehaladtával fehér csapadék kiválása kezdődik. A maradékot 2500 ml hideg vízbe öntjük, körülbelül egy órán át keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A csapadékot leszívatjuk, 150 ml vízzel mossuk, cs szárítószekrényben megszárítjuk. így 227 g (90%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, azaz ahhoz & (II) általános képletű vegyülethez, amelyben R és Q hidrogénatomot és Rj acetilcsoporíot jelent. E termék 223°C-on olvad.
Elemzés az C,H9N9O4 Összegképlet alapján; m/e = 251.
‘H-NMR (DMSO-d6, őDSS): 2,68 (s, 3, CHCO); 5,55 (dd,2,CH);8,10(s,l,Hg).
3. példa
Tetraacetil-(glioxál-guanin) adduktum előállítása
252 g (II) általános képletű adduktumot — ahol R és Q jelentése hidrogénatom és Rj jelentése acetilcsoport — 2500 ml piridinben oldunk, az oldathoz 280 ml ecetsavanhidridet öntünk, és a keverést szobahőmérsékleten másfél órán át folytatjuk, Ezután a piridint vákuumban 50 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékhoz 1000 ml etilacetátot öntünk, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjkszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált, fehér kristályokat leszívatjuk, 150 ml etil-acetáttal mossuk, és szárítószekrényben súlyállandóságig szárítjuk. így 272 g (72%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, azaz azt a (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R, Rj és Q jelentése acetilcsoport. Az etil-acesátot háromszor mossuk 5%-os nátriúm-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk, így 72 g cím szerinti terméket kapunk, s így az összhozam 93%. Etil-acctútból való átrkistályosítás után olvadáspont: 197—199 °C.
Elemezés a Cl5H13N,O7 összegképlet alapján: m/e ~ 377.
H-NMR (CDCIj, δ™): 2,1 (ds, b, Ac); 2,7 (s, 3, Nac); 2,83 (s, 3, Nac); 6,8 (széles, 2, CH); 8,35 (s, i,h8).
4. példa (Diacctoxi-glioxálj-fW-acetil-guanin) adduktum előállítása
A módszer:
252 g (II) általános kcpletű adduktumot — amelyben R cs Q jelentése hidréganom és Rj jelentése acetilcsoport — 2500 ml piridinben és 280 ml ccetsavahidridbcn oldunk. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban 50°C hőmérsékleten lcpároljuk, a maradékhoz 800 ml 50%-os etanolt adunk, az elegyet forráspontig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. Ennek során tiszta oldat képződik. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált, fehér kristályokat leszívatjuk, 50%-os etanoilal mossuk, és szárítószekrényben megszárítjuk. így 234 g (70%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, olvadáspontja: 242 —243 °C.
Elemzés a CjjH^NjOs összegképlet alapján: m/c = 335.
Ή-NMR (CDC1, őjMS): 2,15 (s, 6, Ac); 2,83 (s, 3, NAc); 6,82; 6,93 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1, H).
B módszer:
272 g (II) általános képletú adduktumot — amelyben R, Rj és Q jelentése acetilcsoport — 1200 ml 50%-os etanoban szuszpentálunk, és viszszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. Eközben az összes szilárd anyag feloldódik. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben szárítjuk. A kivált, kristályos anyagot leszívatjuk, 50%-os etanoilal mossuk, és szárítjuk. így 173 g (72%) hozammal jutunk ahhoz a (II) általános képletű termékhez, amelyben R és R, acetilcsoportot és Q hidrogénatomot jelent.
5. példa
9'(2-Acetoxi-etoxi-metil)-(N2-acetil-guanm· -(áiacetoxi-glioxál) adduktum előállítása
3,35 g(II) általános képletű vegyületet — amelyben R és Rj jelentése acetilcsoport, és Q hidrogén atomot jelent — és 2 g2-oxo-l,4-bután-diol-diacetátot — azaz olyan (III) képletű vegyületet, amelyben R' jelentése acetilcsoport és A jelentése .acetoxiesoport — [Senkus, M.: J. Am Chem. Soc. 68,
196 207
734 (1946)] és 0,03 g p-tanolszulfonsavat 40 ml száraz toluolban oldva keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 150 ml benzolt adunk, a szuszpenziót keverés közben forráspontig melegítjük, és üvegszűrőn forrón megszűrjük. A szűrőn maradó anyag 2 g (44%) cím szerinti termék, azaz olyan (I) általános kcpletű vegyület, amelyben R, R' és R, jelentése acetilcsoport. A terméket toluolból átkristályositjuk, olvadáspontja: 97—99 °C.
Elemzés a ClgH21N5G9 összegképlet alapján: m/e = 451.
Ή-NMR (CDCb, ö™s): 2,05 (s, 3, Ac); 2,12 (s, 3, Ac); 2,35 (s, 3, Ac); 2,75 (s, 3, NAc); 3,69 (m, 2, CH, O); 3,4 (m, 2, CH, O); 5,5 (s, 2, NCH,); 6,87 (dd, 2, CH); 7,84 (s, 1, Hg).
6. példa [Di (izobiitiril-oxij-glioxálJ-fW-acelil-guanin) adduktum előállítása
B módszer:
l,2őg(n) általános képletű vegyületet — amelyben R és Q hidrogénatomot, és Rj acctilcsoportot jelent — 25 ml száraz piridinben szuszpendálunk, cs 2,5 ml izovajsavanhidrid hozzáadása után éjszakán áí keyerjük. Ezután a piridint lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és előbb 40 ml vízzel, majd egymás után háromszor egyenként 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. így 1,55 g nyersterméket kapunk, amelyhez 50 ml 50%-os etanolt adunk, és 1 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és kis térfogatú etil-acetátot adunk hozzá. így 1,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti termékei, azaz azt a (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése —CQCH(CH3), csoport, R, acetilcsoporíot és Q hidrogénatomot jelent, olvadáspont: 171—172 °C.
Élezés a C17H2jNjO6 összegképlet alapján; m/e = 391.
Ή-NMR (CDCIj, Őims): 1,16 (s, 3, CHCH3)2);
1,25 (s, 3, CH (CHj),); 2,53 (m, 2, CH (CH,)2); 2,8 (s, 3, NAc); 6,7 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1 Hg).
7. példa
9-(2-Acetoxi-stoxi-metil)-(N2-acetiÍ-guanÍn)·
-[di (izobutiril-oxij-glioxál] adduktum előállítása
200 mg (Π) általános képletű vegyületet — amelyben R—COCH (CH3)2 csoportot, R, acctilcsoportot és Q hidrogénatomot jelent — hcxamctil-diszilazánban oldva, katalitikus mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében 5 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. Eközben a kiindulási anyag feloldódik, és egy (II) általános kcpletű szililezett terméket kapunk, amelyben R jelentése —COCH (CHj)2. R, acctilcsoportot cs Q Si (CH3)3 csoportot jelent. Az oldószer feleslegének lepárlása után kapott maradékot 15 ml száraz benzolban oldjuk, és 180 ml higany (n)-bromidot és 100 mg
BrCH, OCH, CH, O Ac vegyületet [Robin, M. J. és munkatársai: Can. J. Chem. 60, 547 (1981)] adunk hozzá. Ezután az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert Icpároljuk, cs a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatott kétszer mossuk 10 ml 20%-os káüum-jodid oldattal, utána kétszer 10 m! vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így 210 mg habszerű nyersterméket kapunk, amelyet 10 g szilikagélen kromatografálva jutunk a cím szerinti (I) általános képletű vegyülethez, amelyben R -COCH (CH3)2 csoportot, és R, és R' acctilcsoportot jelent. A hozam 120 mg.
Ή-NMR (CDCIj, &ms): 1.11 (s, 6, Ch (CH3),;
1,25 (s, 6, Ch (CHj),; 2,06 (s, 3, Ac); 2,8 (s, 3, NAc); 3,7 (m, 2, OCH,); 3,76 (m, 2, OCH,); 5,5 (s, 2, NCH, O); 6,85 (dd, 2, CH); 7,80 (s, 1 Hg).
8. példa
9-(2-Hidroxi-etoxi-metií)-guanin (acyclovir) előállítása g (I) általános képletű vegyületet — amelyben R, R' és R[ jelentése acetilcsoport — 10 ml 50%-os metii-amin-oldatban oldunk. A reakcióelegy exoterm módon felmelegszik, és feltisztul. iizuíán 15 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és a metil-amin feleslegét vákuumban icpároljuk, a maradékhoz 10 ml etanolt adunk, és isméi bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 15 ml metanolt adunk, utána a metanolt dekantáljuk, és a maradékot víz és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 400 mg (81%) hozammal kapjuk a cím szerinti, azaz (IV) képletű vegyületet, olvadáspontja: 264—2őó°C, m/e = 255.
Ή-NMR (DMSO-ds). öDSS): 3,49 (m, 4, OCH,);
4,96 (s, 1, OH); 5,4 (s, 2. NCH,O); (s, 2, NH,); 7,84 (s, 1 Hg).
9. példa
9-(2-1 lidroxi-etoxi-metil)-guanin (acyclovir) előállítása g (0,075 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk vízben, majd az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 4,51 g (0,01 mól) 9-(2-acctoxi-meiil)-diacetil-glioxál-N2-accti!-guamn adduktumot adunk. 10 perc múlva a reakcióelegy feltisztul, ezután a hőmérsékletet 30°C-ra emeljük. A reakcióelegyet 25—30°C hőmérsékleten, további 5 órán át, kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5—10°C hőmérsékletre lehűtjük, cs a pH értékét 7-re beállítjuk 10 iömeg%-os sósavoldattal. A rcakcl iciegye t további két órán át kevertetjük, leszúrjuk és vízzel mossuk. A szüredéket egy lombikba helyezzük, amibe 60 rnl vizet, 0,2 g aktívszenct is beadagolunk, és az oldatott 15 percen át az oldat forráspontján melegítjük, majd forrón leszűrjük. A szűrietet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szüredéket 10 ml vízzel, majd 10 ml
196 207 acetonnal mossuk, és levegőáramban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 1,46 g acyclovirt kapunk.
10. példa
CIioxá!-(N2-acetil-guanin) adduktum előállítása
4,8 g N2-acetil-guanint — az (V) általános képletben R, jelentése acetilcsoport és Q jelentésé hidrogénatom, és amit Hrebanecky és társai által a Nucleic acid chemistry, part 1,13. oldalán ismertetett eljárás szerint állítunk eló — és 30 g glioxál-polimert 200 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A desztillációs maradékot 300 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot kétszer 150 ml kloroformmal mossuk. A vizes oldatot egy éjszakán át, 4°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatból fehér kristályos csapadék válik ki, amit kiszűrünk és megszárítunk. 28 g (hozam: 74%) a 2. példában előállított (Π) általános képletű vegyülettel azonos adduktot kapunk — a képletben R, jelentése acetilcsoport cs Q és R jelentése hidrogénatom.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a (IV) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi)-metil-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű N-szubsztituált guaninszármazékot — aholRj jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, Q jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport — glioxál-hidráttal, szobahőmérsékleten, vízmentes közegben kondenzálunk, majd egy kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és Q jelentése hidrogénatom és Rj jelentése a fentiekben megadott 2—5 szénatomos al kánkarbonsavval vagy annak reakciókcpes származékával, acilezünk, és kívánt esetben a 9-es helyzetű nitrogénatomon védócsoportot alakítunk ki, ezután a kapott olyan (II) általános képietű vegyületet, amelyben R, jelentése a fentiekben megadott, R jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatom alkanoil-, vagy védőcsoport, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol R' jelentése
- 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése2—4 szénatomos alkanoü-oxi-csoport vagy halogénatom — kondenzálunk aromás vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, egy katalizátor jelenlétében, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és R' és Rj jelentése a fentiekben megadott — bázisos körülémyck között hidrolizálunk.2. Eljárás a (IV) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi)-mel-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű N-szubsztituált guaninszármazékot — aholRj jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport,Q jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos5 alkanoilcsoport — glioxál-hidráttal, szobahőmérsékleten, vízmentes közegben kondenzálunk, majd egy kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és Q jelentése hidrogénatom és Rj jelentése a fentiekben megadott 2—5 szén10 atomos alkánkarbonsawal vagy annak rcakcióképes származékával, acilezünk és kívánt esetben a 9-cs helyzetű nitrogénatomon védócsoportot alakítunk ki, ezután egy kapott olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése a fenti15 ékben megadott, R jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és Q jelentése hidrogénatom 2—5 szénatomos alkanoil- vagy védőcsoport, egy (IIL) általános képletű vegyülette — ahol R' jelentése2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése20 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy halogénatom — kondenzálunk aromás vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, egy katalizátor jelenlétében, és egy kapott (I) általános képletű, vegyületet — ahol a képletben R jelentése 2—525 szénatomos alkanoilcsoport és r' és R, jelentéssé a fentiekben megadott — 9—12 pH értéken hidrolizálunk.(Elsőbbsége: 1984.12.22.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez30 ve, hogy vizes metil-aminban hidrolizálunk.(Elsőbbsége: 1984.12.22.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános kcplctü vegyületet — ahol a képletben R cs Q jelentése a 2. igénypont35 bán megadott — és a glioxál-hidrátot száraz piridinben kondenzáljuk.(Elsőbbsége: 1984.12.22.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) és egy (II) általános képletű40 vegyületet — ahol a képletekben R,R,, Q, AésR' jelentése az 2. igénypontban megadott — kondenzálásához reakcióközegként toluolt, benzolt, diklór-metánt, diklőr-etilént vagy diklór-etánt alkalmazunk.45 (Elsőbbsége: 1984.12.22.)
- 6. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként p-toluolszulfonsavat, alum ínium-tri k loridot, ón (IV)-tetrakloridot vagy higany (Il)-bromidot50 alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1984.12.22.)
- 7. A 2., 5. és 6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület kondenzálását, abban az esetben55 ha a képletekben R, Rp Q és R' jelentése a 2. igénypontban megadott cs A jelentése acetoxiesoport, 110°C hőmérsékleten toluolban; és abban az esetben, ha R, R,, Q cs R' jelentése az 2. igénypontban megadott és A jelentése halogénatom,50 szobahőmérsékleten és diklór-etánban hajtjuk végre.(Elsőbbsége: 1984.12.22)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU219084A YU45690B (sh) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41028A HUT41028A (en) | 1987-03-30 |
| HU196207B true HU196207B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=25557168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854923A HU196207B (en) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701526A (hu) |
| JP (3) | JPS61155386A (hu) |
| AT (1) | AT386826B (hu) |
| CS (1) | CS272215B2 (hu) |
| DD (1) | DD246301A5 (hu) |
| DE (1) | DE3544461A1 (hu) |
| HU (1) | HU196207B (hu) |
| PL (1) | PL147434B1 (hu) |
| SU (1) | SU1454253A3 (hu) |
| YU (1) | YU45690B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916225A (en) * | 1986-11-25 | 1990-04-10 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 9-substituted guanines |
| EP0289992B1 (en) * | 1987-05-04 | 1994-04-27 | Kemijski Institut | Process for preparing purine derivates |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| JPH0219546A (ja) * | 1988-07-01 | 1990-01-23 | Nippon Tungsten Co Ltd | 織機用ウォータージェットノズル |
| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| DE19839013B4 (de) | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| BE863525A (fr) * | 1977-02-14 | 1978-07-31 | Bristol Myers Co | Heterocyclopyrimidines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
-
1984
- 1984-12-22 YU YU219084A patent/YU45690B/sh unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,724 patent/US4701526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 DE DE19853544461 patent/DE3544461A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-19 AT AT0368385A patent/AT386826B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 SU SU853990801A patent/SU1454253A3/ru active
- 1985-12-20 HU HU854923A patent/HU196207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 JP JP60285863A patent/JPS61155386A/ja active Granted
- 1985-12-20 CS CS859666A patent/CS272215B2/cs unknown
- 1985-12-20 PL PL1985256987A patent/PL147434B1/pl unknown
- 1985-12-20 DD DD85284916A patent/DD246301A5/de unknown
-
1991
- 1991-09-11 JP JP3258637A patent/JPH0714937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 JP JP3258636A patent/JPH0714936B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1454253A3 (ru) | 1989-01-23 |
| PL256987A1 (en) | 1988-03-03 |
| JPH05255328A (ja) | 1993-10-05 |
| YU45690B (sh) | 1992-07-20 |
| YU219084A (en) | 1987-08-31 |
| PL147434B1 (en) | 1989-06-30 |
| ATA368385A (de) | 1988-03-15 |
| JPH0714937B2 (ja) | 1995-02-22 |
| JPS61155386A (ja) | 1986-07-15 |
| JPH05255329A (ja) | 1993-10-05 |
| HUT41028A (en) | 1987-03-30 |
| AT386826B (de) | 1988-10-25 |
| CS272215B2 (en) | 1991-01-15 |
| JPH0714936B2 (ja) | 1995-02-22 |
| DD246301A5 (de) | 1987-06-03 |
| JPH0529228B2 (hu) | 1993-04-28 |
| CS966685A2 (en) | 1990-03-14 |
| US4701526A (en) | 1987-10-20 |
| DE3544461A1 (de) | 1986-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204829B (en) | Process for producing purine derivatives with antiviral effect | |
| JPS5824585A (ja) | 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 | |
| EP0704445B1 (en) | Preparation of N-9 substituted guanine compounds | |
| HU196207B (en) | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| KR910008112B1 (ko) | O²,2' - 무수-1-(β-D-아라비노푸라노실)티민의 제조방법 | |
| US5583225A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
| US4575553A (en) | Antitumor m-AMSA analog | |
| US5567816A (en) | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane | |
| JPH0269476A (ja) | ピリミジン誘導体の製法 | |
| US6184382B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| US4826981A (en) | Process for preparing 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanine | |
| JPS6259707B2 (hu) | ||
| EP0709385A1 (en) | Preparation of acyclovir | |
| JPH10130245A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| JP2639549B2 (ja) | ペンタジエナール誘導体及びその製造法 | |
| JPH07242694A (ja) | トリアゾロプリンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を製造するのに有用な合成中間体 | |
| HU198949B (en) | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| JPS636557B2 (hu) | ||
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 | |
| JP2001512115A (ja) | ２ｈ−１−ベンゾピラン及び合成中間体の製造方法 | |
| JPH0210838B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |