JPH05208959A

JPH05208959A - ベンゾ［ｃフェナンスリジニューム誘導体の製造法及びその新規化合物

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Publication number: JPH05208959A
Application number: JP3317299A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Suzuki; 政信鈴木; Takeshi Nakanishi; 健中西; Keizo Ishikawa; 恵三石川; Osamu Konakawa; 治粉川; Fumiko Kobayashi; 富美子小林; Hisao Yokumoto; 久雄浴本
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1993-08-20
Anticipated expiration: 2013-05-06
Also published as: RU2073674C1; HUT60248A; DE69131037T2; ES2129023T3; KR100199299B1; JP2748061B2; KR920009800A; CS338591A3; AU640831B2; DE69131037D1; CZ282419B6; EP0487930A1; AU8697991A; HU913489D0; CA2054569A1; EP0487930B1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明によりベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ
ウ−ム誘導体の製造法、及びその新規化合物が提供され
る。【構成】一般式（Ａ）【化１】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か又
は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又は
水素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。〕の化
合物の製造法について開示する。また本誘導体は抗腫瘍
活性、及び血小板凝集阻害活性を有する。かつ、本発明
化合物の水素塩は安定性が良く、製剤を作成する上で有
利である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性及び血小板
凝集抑制作用を有し、医薬品として期待される一般式
（Ａ）で示されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュウム
誘導体の新規製造法、及びその誘導体を有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、癌患者に対する化学療法にはアル
キル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗生物質、及び植物アルカ
ロイド等が用いられている。又、血栓症は血小板の粘着
及び凝集によっておこり、脳梗塞、循環器障害、癌性Ｄ
ＩＣ等の他、癌の転移にも関与することが知られてい
る。２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−
ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジニュウ−ム−クロリド又はヨ−ジドは文献Chem,Phar
m,Bull.,33,1763 に記載された公知化合物であり血小板
凝集阻害作用及び抗腫瘍活性作用があることが開示され
ている（特開平２−２４３６２８、特開平３−１８４９
１６）。又、その製造法は、文献、Chem. Pharm. Bul
l., 33, 1763(1985)に記載されており、ベルベリンを出
発原料とし、十数工程の多段階反応で上記化合物を製造
する方法である。また、５−メチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ムク
ロリド又はヒドロキシド（式（Ａ）でいえば、Ｍ及びＮ
が水素原子、Ｘ^-がCI^-又はOH^-である化合物）は、文
献J.Org. Chem., 53,1708-1713(1988)に記載された公知
化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】悪性腫瘍の性質は千差
万別であり、また、上記抗腫瘍剤の使用により、それに
対する耐性も出てくるため、新規な抗腫瘍剤の開発が望
まれる。又、一般式（Ａ）で示されるベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュウム誘導体の簡便で収量の良い製造法の
開発も望まれる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは一般式
（Ａ）で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム
誘導体の製造法を種々検討の結果、公知方法とは全く別
の化合物を出発原料とする短工程で収量の良い又、大量
合成の出来る実用的な製造法を開発した。また、本製造
法により得た新規ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュウム
誘導体が抗腫瘍活性、及び血小板凝集阻害作用を有する
ことを見いだした。かつ、本発明化合物の塩の形を水素
塩とすることで、安定性が増し、製剤を作成する上で有
利であることが明らかとなった。即ち、本発明は一般式
（Ｃ）

【０００５】

【化６】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基、或いはＭとＮが両方とも水素原子又は接続しメ
チレンジオキシ基を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。Ｗ
は保護基を示す。〕

【０００６】で表わされる化合物に有機スズ水素化物を
用いる閉環反応を行い、さらに酸化により芳香化を行
い、一般式（Ｄ）

【０００７】

【化７】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基、或いはＭとＮが両方とも水素原子又は接続しメ
チレンジオキシ基を示す。Ｗは保護基を示す。〕

【０００８】で示される化合物を得、次いで、この式
（Ｄ）で示される化合物にＮ−アルキル化剤を反応さ
せ、Ｎ−アルキル化した後、脱保護し酸により塩とする
ことを特徴とする一般式（Ａ）

【０００９】

【化８】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か又
は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又は
水素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。〕

【００１０】で表わされるベンゾ［ｃ］フェナンスリジ
ニュウム誘導体の製造法に関する。又、一般式（Ａ′）

【００１１】

【化９】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子又は
接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又は水
素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。ただし、
Ｍ及びＮが両方とも水素原子、又はメチレンジオキシ基
の場合、Ｒはメチル基を除く低級アルキル基を示す。〕

【００１２】で示される新規ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジニュ−ム誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
さらに本発明化合物の水素塩は安定性優れ、製剤を作成
する上に於いて有利であり、これらの点に関する。

【００１３】本発明における低級アルコキシ基とは例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ等のＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基が挙げられるが、
好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシのＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基が好ましい。
又、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル等のＣ₁〜Ｃ₅アルキル基が挙げ
られ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピルのＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基が好ましい。

【００１４】さらに本発明における酸残基とは、正塩を
つくる酸残基、例えばＸ^-が、塩素イオンCl^-臭素イオ
ンBr^-、沃素イオンＩ^-、フッ素イオンＦ^-などのハロ
ゲンイオンや、硫酸イオンSO₄ ^2-、硝酸イオン NO₃ ^-、
ｐ−トルエンスルホン酸イオンTsO ^-等を意味し、又水
素酸残基とは水素塩を作る酸残基であり１又は２個の水
素原子をもち、例えば、硫酸水素イオン、HSO₄ ^-、燐酸
二水素イオンH₂PO₄ ^-、などがあげられるが、本発明化
合物の安定性を増大させる為には水素塩をつくる HnX_a
^-（ｎは１または２、 X_a ^-は SO₄ ^-または PO₄ ^-を示
す）で示される酸残基、例えば、硫酸水素イオン、燐酸
二水素イオン等が好ましい。

【００１５】一般式（Ｃ）で示される化合物は以下の方
法により得ることが出来る。公知化合物、２，３−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロナフタレン（Collection Czec-ho
slovak Chem, Commun., 53, 3184(1988)）を原料に用
い、式（Ｆ）

【００１６】

【化１０】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基又は低級アルコキ
シ基、或いはＭとＮが接続しメチレンジオキシ基を示
す。〕

【００１７】で表わされるニトロナフタレン化合物を合
成し、これを還元することにより式（Ｂ）

【００１８】

【化１１】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基、或いはＭとＮが両方とも水素原子又は接続しメ
チレンジオキシ基を示す。〕

【００１９】で示される化合物を得る。但し、５−アミ
ノナフタレン（式Ｂで示す化合物）は公知であり、（Me
rk Index 10, 6250) このものを用いた。この式（Ｂ）
で表わされるナフチルアミン化合物と２−（保護ヒドロ
キシ）−３−メトキシ−６−ハロゲノベンズアルデヒド
を脱水縮合し、さらに縮合生成物のシッフ塩基を選択的
に還元して一般式（Ｃ）で示される化合物を得る。以下
に上述の製造法を詳述する。

【００２０】１．一般式（Ｆ）で示される化合物の合成Ｍ，Ｎがメチレンジオキシ基の付いた化合物合成は２，
３−ジヒドロキシ−５−ニトロナフタレンをジメチルホ
ルムアミド等の非水素極性溶媒に溶かし、ふっ酸塩（望
ましくはふっ化セシウムまたはふっ化カリウム）の触媒
下ジハロゲン化メタン（望ましくはジクロロメタンまた
はジブロモメタン）と６０°〜１１０℃加熱反応させ、
２，３−（メチレンジオキシ）−５−ニトロナフタレン
（化合物（１））を得る。

【００２１】Ｍ，Ｎがそれぞれ水酸基又は低級アルコシ
基の化合物を合成する場合は次の様である。２，３−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロナフタレンをジメチルホルムア
ミド等の非水系極性溶媒に溶かし、 L_i2O₂又はK₂CO₃等
のアルカリ触媒下、アルキルハライド（メチルヨ−ジ
ド、エチルヨ−ジド、イソプロピルブロミド等）を５０
°〜１００℃、１０〜２０hr反応させアルキル化する。
ここで、２，３−ジヒドロキシ−５−ニトロナフタレン
に対し、１モルのアルキルハライドを反応した場合、２
種のモノアルコキシ体が得られる。ジアルコキシ体を得
るには２モル以上のアルキルハライドを使用すればよ
い。ＭとＮがそれぞれ異った低級アルコキシ置換体を得
るには、分割して得たモノアルコキシ体をさらにアルキ
ルハライドを反応させ得る。

【００２２】２．一般式（Ｂ）で示される化合物の合成一般式（Ｆ）で示される化合物のニトロ基をアミノ基に
還元して式（Ｂ）で示される化合物を得る。この際、還
元剤は、ニトロ基をアミノ基に還元するのに通常用いら
れるものならどれでも良いが、エタノ−ル中、５％また
は１０％のパラジウム炭素触媒存在下、ヒドラジン水和
物と共に加熱還流する方法が容易である。尚、２，３−
メチレンジオキシ−５−アミノナフタレン（化合物
（２））は文献、J. Org. Chem.,53, 1708,(1988) 記載
の方法でも入手できるが、公知の方法は工程が長く収率
も低い。

【００２３】３．一般式（Ｃ）で示される化合物の合成一般式（Ｂ）で示すナフチルアミン化合物と、例えば、
文献 J. C.S. PerkinI, 1221,(1976)及びJ.Org.Chem.,5
3,1708,(1988)記載の方法で入手できる２−（保護オキ
シ）−３−メトキシ−６−ハロゲノベンズアルデヒドを
トルエンまたはベンゼン中８０℃から１１０℃に１時間
から３時間加熱後濃縮し、アミノ基とアルデヒド基の縮
合により副生する水を、トルエン又はベンゼンとの共沸
により効果的に系外に除く。望ましくは、濃縮残留物に
新たにトルエンまたはベンゼンを加えて、加熱後濃縮と
いう上記操作を２から４回繰り返し、脱水縮合生成物
（シッフの塩基）をほぼ定量的に得る。脱水縮合生成物
の縮合部位二重結合を還元して、一般式（Ｃ）で示され
る化合物を得る。還元剤はＣＮ二重結合を還元するもの
ならどれでも良いが、特に水素化ほう素シアノナトリウ
ム又はジメチルアミノほう素を使い、反応温度を−１０
℃から４０℃の低温にするのが望ましい。次いで、本発
明の詳細な製造法について説明する。

【００２４】Ａ．一般式（Ｄ）で示される化合物の合成一般式（Ｃ）で示される化合物を有機溶媒中で有機スズ
水素化物、好ましくはトリ炭化水素（Ｃ₁〜Ｃ₆）スズ
水素化物、例えばトリフェニル錫ヒドリド、トリ−ｎ−
ブチル錫ヒドリド、トリエチル錫ヒドリド、トリメチル
錫ヒドリド、又はジ−炭化水素（Ｃ₁〜Ｃ₆）スズ水素
化物、例えばジフェニルスズヒドリド又はｎ−ブチルス
ズヒドリドを用い閉環（ハロゲン化水素の脱離反応によ
る縮合反応）を行う。この中で通常用いられる好ましい
有機スズ水素化物はトリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドであ
る。この反応を行うには一般式（Ｃ）で示される化合物
と、１当量から６当量、好ましくは２当量から３当量の
有機スズ水素化物を有機溶媒、好ましくはＣ₆〜Ｃ₁₀の
炭化水素溶媒例えばトルエン、キシレンまたはベンゼン
に溶解し、好ましくはラジカル反応開始剤（例えば、
２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２′
−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２′−
アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、または
過酸化ベンゾイルなど）を加えて６０℃から１５０℃好
ましくは８０から１３０℃で、２分〜４時間好ましくは
５分〜１時間加熱し、閉環を完結する。

【００２５】その後、好ましくは反応混合液から縮合物
質を分離することなしに、酸化剤による閉環部の酸化的
芳香化を０〜１００℃好ましくは１０〜４０℃の範囲の
温度で、１〜１２０分好ましくは５〜５０分間行い一般
式（Ｄ）で示される化合物を得る。この反応には種々の
酸化剤を使うことが出来、例えば二酸化マンガン、四酢
酸鉛、酢酸水銀又はジクロロジシアノベンゾキノン（DD
Q)、好ましくは活性二酸化マンガンが使用される。

【００２６】以上でベンゾ［ｃ］フェナンスリジン骨格
の構築が完成する。一般式（Ｃ）におけるハロゲン原子
としては一般的にブロム原子が使用される。また一般式
（Ｃ）及び（Ｄ）における保護基Ｗとしてはヒドロキシ
基の保護基であれば特に制限はないが、例えば、アセチ
ル、ベンゾイルのようなアシル（Ｃ₂〜Ｃ₈）基、Ｃ₁
〜Ｃ₆のアルキルカルボニル又枝分れしたアルキル（Ｃ
₃〜Ｃ₆）基のようなＣ₃〜Ｃ₁₀炭化水素基又は置換、
無置換のベンジル基が挙げられる。この中で好ましくは
置換又は無置換ベンジル基のようなベンジル系保護基、
又は枝分れしたアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₅）基が好ましい。

【００２７】Ｂ．一般式（Ａ）で示される化合物の合成一般式（Ｄ）で示されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン
化合物をＮ−アルキル化反応後、保護基をはずし、酸処
理して下記一般式（Ａ）で示されるベンゾ［ｃ］フェナ
ンスリジニュ−ム誘導体を得る。Ｎ−アルキル化は、前
記一般式（Ｄ）の化合物とアルキル化剤とを無溶媒又は
Ｃ₆〜Ｃ₁₀の炭化水素溶媒例えば乾燥トルエン、乾燥ベ
ンゼン、乾燥キシレン等の有機溶媒に溶かし、これを無
触媒又はアルカリ金属ハロゲン又は炭酸塩好ましくは臭
化カリウム無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等の
塩基性塩の共存下、加熱し行なわれる。反応温度は通常
５０℃〜１８０℃好ましくは１００〜１５０℃で、通常
１〜２４時間好ましくは２〜１０時間かけて行われる。

【００２８】アルキル化剤は、通常ピリジン環のＮ−ア
ルキル化に用いられるものならどれでもよいが、例えば
低級アルキル置換ベンゼンスルフォネ−ト（例えば、低
級アルキルｐ−トルエンスルフォネ−ト又は低級アルキ
ル２，４−ジニトロ−ベンゼン−スルフォネ−ト、低級
アルキル２−ニトロベンゼンスルフォネ−トのようなよ
り反応性の高い試薬）のようなアルキル化に用いる低級
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフォネ−ト又は低級アルキ
ルトリハロケノメタンスルフォネ−トが望ましい。アル
キル化剤としては例えばメチル−ｐ−トルエンフルメォ
ネ−ト、メチル−２−ニトロベンゼンスルフォネ−ト、
エチル−２，４−ジニトロベンゼンスルフォネ−ト、ｎ
−プロピル−２−ニトロベンゼンスルフォネ−ト及びメ
チルトリフルオロメタン−スルフォネ−トが挙げられ
る。

【００２９】脱保護は各々の保護基に合った方法で成さ
れるが、例えばベンジル系保護基又は保護基又はイソプ
ロポキシ基の脱離には、濃塩酸等の酸性下６０°〜１５
０℃好ましくは８０〜１２０℃に加熱して行われる。反
応時間は通常０．１〜１０時間好ましくは０．５〜３時
間である。酸処理は少量のメタノ−ル等の極性溶媒に保
護基をはずして得られる化合物を溶かし、これに酸、例
えば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を水で希釈して加
える。溶液のｐＨは４以下にしなくてはならず，酸の量
は通常、化合物１モルに対し約１〜３モルである。更
に、この反応溶液にアセトン等の水と良く混和する有機
溶媒を加え、析出する塩を沈殿、乾燥し、一般式（Ａ）
で表わされる化合物を黄色粉末として得る。尚、Ｘ^-が
２価以上の酸イオン、例えば硫酸イオン等の場合では、
添加する硫酸量を減少させることが必要である。１．０
〜２．５倍モル過剰の硫酸処理で硫酸水素塩（酸残基Ｘ
^-は、HSO₄ ^-) が生成し、１／２量の硫酸を使用した場
合は正塩型の硫酸塩（酸残基Ｘ^-は、１／２（SO₄ ^2-))
が生成する。

【００３０】本発明化合物は、以下に示す化学的特徴を
有する。一般式（Ａ）で示されるベンゾ［ｃ］フェナン
スリジニュ−ム誘導体は、塩基処理により容易に分子内
から酸１当量を放出し、下記一般式（Ｅ）の極限構造式
で表される分子内対イオン（Zwitter Ion)構造とするこ
とが可能である。

【００３１】

【化１２】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か又
は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｒは低級アルキル
基を示す。ただし、Ｍ及びＮが両方とも水素原子、又は
メチレンジオキシ基の場合、Ｒはメチル基を除く低級ア
ルキル基を示す。〕

【００３２】或いは、逆に、この一般式（Ｅ）型の化合
物を酸処理することにより、容易に一般式（Ａ）型の化
合物とすることが可能である。ｐＨ（水素イオン濃度）
がおよそ４以下では一般式（Ａ）で示される四級塩構造
をとり、ｐＨがおよそ４以上では一般式（Ｅ）で示され
る分子内塩構造をとる。それ故、一般式（Ａ）の化合物
はｐＨ４以下の溶液から沈殿化した時に得ることが出来
る。その為、本化合物の塩はプロントを含まない正塩型
よりも、プロント（水素原子）を残した酸性塩（または
水素塩と呼ばれる。Ｘ^-は水素酸残基を示す。）型の方
が、塩を形成後に残るプロント（水素原子）分だけ、外
来の塩基に対して余分に抵抗を示すことに着目し、これ
が安定性の向上に寄与することを見い出した。

【００３３】例えば比較的性状が良い（安定性）とされ
る２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジ
ニュ−ムクロリドは、室温で長期間保存する際、徐々
に分解するという問題点がある。具体的には、およそ一
箇月室温下に放置する。合成直後に黄色粉末状のもの
が、徐々に着色して褐色に変化する。更に合成後３カ月
経過後は、暗黒褐色になり、初期の性状とは違って、水
に難溶性の分解生成物が生じる。よって真に、医薬品と
して有用ならしめるには、今だ、充分の性状を有するも
のではない。

【００３４】本発明化合物の、２，３−（メチレンジオ
キシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−
ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム硫酸水素塩（化合
物Ａ−０）（酸残基Ｘ^-は、硫酸水素イオンHOS₄ ^-)
は、黄色粉末として得られる。これを室温に一箇月放置
しても、前述のクロリド（酸残基Ｘ^-は塩素イオンCl^-)
の様な、着色は起こらず、更に合成後３カ月保存後も
着色と分解は起こらず、黄色粉末状態に変化は認められ
ない。また、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチ
ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュ−ムクロリド（酸残基Ｘ^-は塩素イオ
ンCl^-）を０．５μM 水溶液とすると、ｐＨが４．３と
なるのに対し、本発明化合物２，３−（メチレンジオキ
シ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベ
ンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム硫酸水素塩（酸残基
Ｘ^-は、硫酸水素イオンHOS₄ ^-) を０．５μM 水溶液と
すると、ｐＨは３．９となる。従って、ｐＨの低くなる
硫酸水素塩の方が、実際にも外来の塩基に対する抵抗性
が向上し、安定性を増すこと認められている。硫酸水素
塩等の水素塩とすることによる薬理活性上の不利益はな
い。むしろ安定性の向上により医薬品としての実用の面
から有用性が高い。次に、一般式（Ａ）で示される
［ｃ］フェナンスリジニュ−ム誘導体の代表化合物を表
１に示すが、これによって本発明化合物が限定されるも
のではない。

【００３５】表１ ──────────────────────────────────── 化合物番号化合物名 ──────────────────────────────────── Ａ−０２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ− ８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−１２，３−（メチレンジオキシ）−５−エチル−７−ヒドロキシ− ８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−２２，３−（メチレンジオキシ）−５−（ｎ−プロピル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−３２，８−ジメトキシ−３，７−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−４２，７−ジヒドロキシ−３，８−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−５２−イソプロポキシ−３，８−ジメトキシ−５−メチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−６２，３，７−トリヒドロキシ−５−メチル−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−７５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニュ−ムの塩Ａ−８５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジュ−ムの塩 ──────────────────────────────────── 次に、一般式（Ｄ）で示される中間体の代表化合物を表
２に示す。

【００３６】表２ ──────────────────────────────────── 化合物番号化合物名 ──────────────────────────────────── Ｄ−１２，３−（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジンＤ−２２，３−（メチレンジオキシ）−７−イソプロポキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジンＤ−３２，８−ジメトキシ−３−イソプロポロキシ−７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジンＤ−４２−イソプロポキシ−３，８−ジメトキシ−７−ベンジルオキシ −ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジンＤ−６２，３−ジイソプロポキシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ −ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジンＤ−７７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジン ──────────────────────────────────── 次に、一般式（Ｃ）で示される中間体の代表化合物を表
３に示す。

【００３７】表３ ──────────────────────────────────── 化合物番号化合物名 ──────────────────────────────────── Ｃ−１Ｎ−（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−ブロモベンジル）−６，７−（メチレンジオキシ）−１−ナフチルアミンＣ−３Ｎ−（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−ブロモベンジル）−６−メトキシ−７−イソプロポキシ−１−ナフチルアミンＣ−４Ｎ−（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−ブロモベンジル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−１−ナフチルアミンＣ−６Ｎ−（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−ブロモベンジル）−６，７−ジイソプロポキシ−１−ナフチルアミンＣ−７Ｎ−（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−ブロモベンジル）−１−ナフチルアミン ────────────────────────────────────

【００３８】

【作用】以下に薬理試験例を示す。本発明の一般式
（Ａ）で示されるベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニュウ−
ム誘導体は、後記の如く各種の培養された腫瘍細胞に対
して増殖抑制作用を示す。また、血小板活性化因子によ
る血小板凝集を抑制する。１．癌細胞に対する増殖抑制作用各種の腫瘍細胞を２４時間、３７℃、５％炭酸ガス下で
培養した後、被験薬を２から４日間作用させる。その
後、０．０５％メチレンブル−で細胞を染色し、染色さ
れた細胞から色素を抽出し、６６０nm吸光度から細胞の
増殖阻害度を求め、５０％増殖阻害濃度（IC₅₀値）を算
出する。結果を表４に示す。

【００３９】表４ IC₅₀（μg/ml) ──────────────────────────────────── 化合物番号：Ａ−０Ａ−１Ａ−２Ａ−３ (X^-= HSO₄ ^-) (X^- =HSO₄ ^- ) (X^- =HSO₄ ^- ) (X ^-=Cl ^-) ──────────────────────────────────── HeLa S₃ ： 0.15 0.177 n.t. 3.0 MMI ： 0.12 0.165 0.273 n.t. SHIN-3 ： 0.192 0.170 0.414 n.t. N-231 ： 0.036 0.040 0.085 n.t. Lu-130 ： 0.055 0.250 0.108 n.t. NaKajima ： n.t. 0.426 0.777 n.t. ──────────────────────────────────── 表４のつづき IC₅₀（μg/ml) ─────────────────────────────────── 化合物番号：Ａ−４Ａ−６Ａ−７Ａ−８ (X^-= Cl^-) (X^-= OT_s ^-) (X^-= HSO₄ ^-) (X^-= HSO₄ ^-) ─────────────────────────────────── HeLa S₃ ： 0.201 2.1 0.69 0.26 MMI ： 0.996 n.t. n.t. 0.262 SHIN-3 ： 1.06 n.t. n.t. 0.155 N-231 ： 0.199 n.t. n.t. 0.062 Lu-130 ： 0.291 n.t. n.t. 0.051 NaKajima ： 1.87 n.t. n.t. n.t. ─────────────────────────────────── 〔表中、HeLa S₃は子宮頸癌、MMI は卵巣癌、SHIN-3は
卵巣癌、N-231 は肺小細胞癌、Lu-130は肺小細胞癌、Na
Kajimaは胃癌の各腫瘍細胞を示す。n.t.は未試験部
分〕。試験はHeLa S₃以外は同時比較試験により行っ
た。

【００４０】２．血小板に対する凝集抑制作用日本白色種ウサギ（体重３から４kg）より多血小板血漿
（ＰＲＰ）を得る。血小板凝集惹起物質は、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）を最終濃度10^-7M で使用する。ＰＲＰ
に被験薬を加えて一定時間インキュベ−トした後、ＰＡ
Ｆを加え血小板凝集反応を起こさせる。ＥＤＴＡで反応
を止め、遠心して上清を除く。血小板沈渣に蒸留水を加
え、血小板内に残存するセロトニン量をオルトフタルア
ルデヒド試薬と反応させ、セロトニン−オルトフタルア
ルデヒド縮合物とし、励起波長３６０nm、測定波長４
７５nmで測定する。被験薬の抗ＰＡＦ作用以下の式より
求める。代表化合物の試験結果を表５に示す。

【００４１】表５ ──────────────────────────────────── 被験薬濃度阻害率（化合物番号）（μg/ml) （％） ──────────────────────────────────── Ａ−１(X^-=HSO₄ ^-) 100 96.5 50 74.1 25 49.6 12.5 25.2 ──────────────────────────────────── Ａ−８(X^-=HSO₄ ^-) 100 46.4 50 26.5 25 10.9 ──────────────────────────────────── 生理食塩水 ─── 0.0 ──────────────────────────────────── 表から明らかなように、被験薬は血小板凝集抑制作用を
示した。

【００４２】３．急性毒性試験本発明化合物を６週令雌性ＣＤＦ₁マウスに静脈内注射
することで急性毒性試験を行ったが、本発明化合物１０
０mg/kg 投与でマウスはいずれも致死毒性を示さず生存
した。本発明の一般式（Ａ）で示されるベンゾ［ｃ］フ
ェナンスリジニュ−ム誘導体を医薬品として使用する場
合の製剤化及び投与方法は、従来公知の種々の方法が適
用できる。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与等が
可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒
剤、錠剤、座剤等の形態がとりえる。製剤化に際しては
主薬に悪影響を与えないかぎり、医薬品に用いられる種
々の補助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化
剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用さ
れうる。

【００４３】製剤において一般式（Ａ）で示されるベン
ゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム誘導体の含量は製剤形
態により広範囲に変えることが可能であり、一般には
０．０１から１００％（重量）、好ましくは０．１から
５０％（重量）含有し、残りは通常の医薬用に使用され
る担体やその他の補助剤からなる。一般式（Ａ）で示さ
れるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム誘導体の投与
量は症状等により異なるが成人一人一日当たり５０から
５００mg程度である。

【００４４】

【発明の効果】以上の結果から、本発明の一般式（Ａ）
で示されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム誘導体
は、種々の腫瘍細胞に対して抗腫瘍性を有し、更に癌の
転移抑制に関わるとされる血小板凝集抑制作用をも有す
ることが明らかになり、癌の治療剤として期待される。
又、その塩の形は、製剤上の安定性を増大する理由か
ら、水素塩が有利である。

【００４５】

【実施例】一般式（Ａ）で示される［ｃ］フェナンスリ
ジニュ−ム誘導体の代表化合物の製造を、実施例によっ
て具体的に説明するが、本発明化合物がこれらの実施例
のみに限定されるものではない。実施例１．２，３−（メチレンジオキシ）−５−ニトロ
ナフタレン、化合物（１）の合成原料である２，３−（ジヒドロキシ）−５−ニトロ−ナ
フタレン、19.3g （0.094mol) とふっ化セシウム71.5g
(0.47mol)を乾燥ジメチルホルムアミド290ml に加え、
かき混ぜて完全に溶解する。これにジクロロメタン6.63
ml(0.103mol)を加えて１１０℃に加熱する。その後１時
間ごとに同量のジクロロメタンを４回追加し、さらに２
時間加熱して反応を終了する。放冷後、水を加えて希釈
し、ジエチルエ−テル抽出する。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、ろ過、濃縮する。残留物を酢酸エチル
から再結晶し、一次晶10.73g、二次晶1.82g 、さらに母
液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展
開液は、石油エ−テル：酢酸エチル＝９：１）で精製
し、結晶物 2.00gを得る。以上の結晶物を合わせて、化
合物（１）の全収量は14.55g（収率71％）となる。

【００４６】化合物（１）：黄色粉末¹ H-NMR(200MH₂),DMSO-d₆.ppm：6.26(s,2H),7.52(t, J=
8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.74(s,1H),8.55(br d, J= 8.0H
z,2H)

【００４７】実施例２．２，３−（メチレンジオキシ）
−５−ナフチルアミン、化合物（２）の合成化合物（１）、4.687g(0.216mol)をエタノ−ル 200mlに
溶解し、抱水ヒドラジン10mlと５％パラジウム炭素１ｇ
を加えて、１時間２０分加熱還流する。放冷後、パラジ
ウム炭素触媒をろ別し、濃縮して生成する粗結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液、石油エ−テ
ル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物（２）、3.
566g（収率88％）を得る。

【００４８】化合物（２）：淡黄褐色粉末¹ H-NMR (200MHz ,DMSO-d₆.ppm：6.07(s,2H),5.44(br s,
2H),6.54(dd,J=7.2 & 1.5Hz,1H),6.92(br d, J=8.0Hz,1
H), 7.02(dd, J=8.0 & 7.2Hz, 1H),7.12(s,1H),7.47(s,
1H)

【００４９】実施例３．化合物（Ｃ−１）、Ｎ−
（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−
ブロモベンジル）−６，７−（メチレンジオキシ）−１
−ナフチルアミンの合成化合物（２）、3.548g(18.95mmol) と、２−（ベンジル
オキシ）−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒ
ド、6.304g(19.63mmol) を、トルエン１００mlに溶解し
１１０℃に１時間加熱後、ロ−タリ−エバポレ−タ−で
減圧濃縮する。残留物にトルエン80mlを新たに加えて１
時間加熱後、同様に減圧濃縮する。残留物に再度トルエ
ン80mlを加えて１１０℃に１時間加熱後、同様に減圧濃
縮する。残留物（シッフの塩基）を乾燥トルエン50mlに
溶解し、氷水浴で冷却後、かき混ぜながら、水素化ほう
素シアノナトリウム1.31g(20.85mmol)をメタノ−ル50ml
に溶かした溶液を、４５分で滴下する。１時間後、反応
液に水を加えたのちクロロホルムで抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過、濃縮する。残留物
を少量のクロロホルムに溶解し、同量の石油エ−テルを
少量ずつ振り混ぜながら加えた後、析出する結晶をろ
別、乾燥して、化合物（Ｃ−１）を5.674g得る。母液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液
は、石油エ−テル：クロロホルム：酢酸エチル＝１６：
４：１）で精製し、化合物（Ｃ−１）の結晶物1.415gを
得る。化合物（Ｃ−１）の全収量は7.089g（収率76％）
となる。

【００５０】化合物（Ｃ−１）白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：3.90(s,3H), 4.37(br,
1H), 4.48(s,2H), 5.04(s,2H), H),5.99(s,2H), 6.74
(dd, J=7.4 & 1.2Hz, 1H),6.82(d, J=8.8Hz,1H), 7.05
(s,1H), 7.07(s,1H),7.11(br d, J=8.0Hz,1H), 7.33(d,
J=8.8Hz,1H),7.18-7.37(m.6H) IR(KBr), (cm ^-1）:3396, 3096, 3064, 3038, 2998, 29
44, 2906, 2845, ,1621, 1603, 1573, 1538(s), 150
1, 1464(vs), 1435, 5,1400, 1393, 1371,1316, 1285
(s), 1271(s), 1251(s), s),1218, 1202, 1194, 1173,
1144, 1131, 1099, 1072, ,1040(s),993, 960, 948,
916, 907, 862, 831, 795, ,778, 757, 739, 687

【００５１】実施例４．化合物（Ｃ−３）、Ｎ−
（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−
ブロモベンジル）−６−メトキシ−７−イソプロポキシ
−１−ナフチルアミンの合成２−メトキシ−３−イソプロポキシ−５−ナフチルアミ
ン、463mg 及び２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−６−ブロモベンズアルデヒド、707mg を用い実施例３
と同様に反応、処理し化合物（Ｃ−３）、970mg を得る
（収率90％）。

【００５２】化合物（Ｃ−３）白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.36(d, J=6.0Hz, 6
H), 3.88(s，3H), 3.94(s,3H),4.53(s,2H), 4.57(septe
t, J=6.0Hz, 1H), 4.58(br,1H),5.03(s,2H), 6.75(dd,
J=7.5 & 1.0Hz, 1H),6.80(d, J=9.0Hz, 1H), 7.08(s, 1
H), 7.09(s,1H),7.13(br d, J=7.5Hz, 1H), 7.22(t, J=
7.5Hz, 1H),7.24-7.31(m,3H), 7.32(d, J=9.0Hz, 1H),
7.34-7.41(m, 2H)

【００５３】実施例５．化合物（Ｃ−４）、Ｎ−
（（２′−ベンジルオキシ）３′−メトキシ−６′−ブ
ロモベンジル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−
１−ナフチルアミンの合成２−イソプロポキシ−７−メトキシ−５−ナフチルアミ
ン、463mg 及び２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−６−ブロモベンズアルデヒド、481mg を用い実施例３
と同様に反応、処理し化合物（Ｃ−４）800mg を得る
（収率99％）。

【００５４】化合物（Ｃ−４）白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.43(d, J=6.0Hz, 6
H), 3.84(s，3H), 3.89(s,3H),4.54(s,2H), 4.60(br. 1
H), 4.69(septet, J=6.0Hz,1H),5.04(s,2H), 6.76(dd,
J=7.5 & 1.0Hz, 1H),6.81(d, J=9.0Hz, 1H), 6.97(s, 1
H), 7.105(s,1H),7.113(br d, J=7.5Hz, 1H), 7.22(t,
J=7.5Hz, 1H),7.24-7.30(m.3H), 7.33(d, J=9.0Hz, 1
H),7.32-7.41(m, 2H)

【００５５】実施例６．化合物（Ｃ−６）、Ｎ−
（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−
ブロモベンジル）−６，７−ジイソプロポキシ−１−ナ
フチルアミンの合成２，３−ジイソプロポキシ−５−ナフチルアミン、406m
g 及び２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−６−ブ
ロモベンズアルデヒド、707mg を用い実施例３と同様に
反応、処理し化合物（Ｃ−６）756mg を得る（収率89
％）。

【００５６】化合物（Ｃ−６）白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.32(s,J=6,1Hz,6H),
1.39(d, J=6.1Hz, 6H),3.88(s,3H), 4.49(septet,J=6.1
Hz,1H), 4.51(s,2H), ),4.55(br,1H),4.61(septet,J=
6.1Hz,1H),5.03(s,2H), ,6.72(dd, J=7.5 & 1.1Hz, 1
H), 6.80(d,J=8.8Hz,1H), ),7.08-7.40(m.10H) IR(KBr), (cm ^-1）:3420, 2978, 2936, 1626, 1595, 15
81, 1522, 1468(s),(s),1437, 1383, 1334, 1277 1253
(s), 1215, 1182, 1159,159,1139, 1112, 1079, 1012,
982, 954, 925, 860, 840, 0,800, 773, 735, 695

【００５７】実施例７．化合物（Ｃ−７）、Ｎ−
（（２′−ベンジルオキシ）−３′−メトキシ−６′−
ブロモベンジル）−１−ナフチルアミンの合成５−ナフチルアミン、1,718g及び２−（ベンジルオキ
シ）−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド 4,2
39g を用い実施例３と同様に反応、処理し化合物（Ｃ−
７）3.71g を得る（収率 62.7 ％）。

【００５８】化合物（Ｃ−７）白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：3.90(s, 3H), 4.52(s,
2H), 4.80(br, 1H),5.06(s,2H),6.80-6.85(m, 2H), 7.
22-7.47(m, 10H),7.68-7.81(m, 2H) IR(KBr), (cm ^-1）:3999(s), 3070, 2944, 2856, 1626,
1581(s), 1531,1481,1467(s), 1432, 1410, 1372, 135
5, 1336, 1296,1272(s), 1227, 1215, 1200, 1178, 114
4, 1109, 1088,1073(s), 983, 959, 911, 865, 795, 7
83, 764(s),741, 690

【００５９】実施例８．化合物（Ｄ−１）、２，３−
（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−８−メト
キシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成化合物（Ｃ−１）、1.968g（４mmol) とトリブチル錫ヒ
ドリド2.91g(10mmol)をトルエン100ml に溶解し、１１
０℃に加熱する。この溶液に２，２′−アゾビス（イソ
ブチロニトリル）0.8 ｇを、加える。３０分後、反応液
を室温まで冷却し、活性二酸化マンガン２ｇを加えて２
０分かき混ぜる。次に、マンガンをろ別して減圧濃縮
後、残留物をシリカゲルカラム（展開液は、クロロホル
ム：石油エ−テル＝３：２）に通す。主要画分を集めて
濃縮し、粗結晶を得る。粗結晶に酢酸エチル25mlを加え
て振り混ぜながら加温し、これにヘキサン200ml を徐々
に加え、生成する結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後乾燥
して、化合物（Ｄ−１）を1.018g得る。更にろ液を濃縮
後シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開液は、石
油エ−テル：クロロホルム：酢酸エ−テル１６：４：
１）で精製し、化合物（Ｄ−１）の結晶 0.183g を得
る。化合物（Ｄ−１）の全収量は1.201g（収率73％）と
なる。

【００６０】化合物（Ｄ−１）淡黄白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：4.07(s, 3H), 5.32(s,
2H), 6.13(s, 2H),7.26(s,1H),7.34-7.46(m, 3H), 7.5
8(dd, J=8.0 & 1.6Hz,2H),7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 7.84
(d,J=9.0Hz,1H),8.34(d, J=9.0Hz, 1H), 8.36 (d,J=9.
0Hz,1H),8.69(s,1H), 9.75(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), CDCl₃, (ppm)：50.02(q), 76.21(t),
101.62(t), 102.46(d),104.68(d),118.57(d), 118.69
(d), 119.20(d), 120.27(s),122,48(s), 127.40(d), 12
8.43(s), 128.67(d),128.87(d)×2, 128.96(d)×2, 12
9.51(s), 13011(s),137.59(s), 140.37(s), 144.38(s),
147.22(d),148.71(s), 148.89(s), 149.91(s) IR(KBr), (cm ^-1）:3032,3004, 2964, 2944, 2910, 287
5, 2840,1640,1616,1595, 1578, 1533,1495, 1460(vs),
1440(s),1394,1378,1358, 1324, 1284(s), 1277(s), 12
51(s), 1223,1202(s),1169, 1136, 1112, 1081(s), 104
0(s),991,968, 958, 949, 920, 904, 875, 850, 845, 8
30, 795,759, 750, 697, 686, 667

【００６１】実施例９．化合物（Ｄ−３）、２，８−ジ
メトキシ−３−イソプロポキシ−７−ベンジルオキシ−
ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成化合物（Ｃ−３）、886mg を用い実施例８と同様に反
応、処理を行い化合物（Ｄ−３）512mg を得る（収率 6
8 ％）。

【００６２】化合物（Ｄ−３）淡黄白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.54(d, J=6.1Hz,6H),
4.04(s, 3H), 4.06(s, 3H),5.05(septet,J=6.1Hz,1H),
5.31(s,2H), 7.28(s,1H),7.34-7.47(m, 3H),7.55-7.61
(m,2H), 7.59(d,J=9.0Hz,1H), 7.86(d, J=9.0Hz,1H),
8.33(d, J=9.0Hz,1H),8.35(d,J=9.0Hz, 1H), 8.77(s,1
H),9.77(s,1H) IR(KBr), (cm ^-1）：2976, 2938, 2838, 1618, 1576, 1
525, 1509, 1479,1461, 1434, 1411, 1389, 1372, 135
1, 1324, 1282,1265(s), 1218, 1203, 1168, 1143,111
5, 1080,1068,1026, 981, 953, 929, 915, 880, 856, 8
42, 830, 797,759, 747, 698, 685

【００６３】実施例１０．化合物（Ｄ−４）、２−イソ
プロポキシ−３，８−ジメトキシ−７−ベンジルオキシ
−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成化合物（Ｃ−４）、720mg を用い実施例８と同様に反
応、処理を行い化合物（Ｄ−４）320mg を得る（収率53
％）。

【００６４】化合物（Ｄ−４）淡黄白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.51(d, J=6.0Hz,6H),
4.07(s, 3H), 4.17(s, 3H),4.80(septet,J=6.0Hz,1H),
5.32(s,2H), 7.32(s,1H),7.34-7.47(m, 3H),7.55-7.62
(m,2H), 7.62(d,J=9.0Hz,1H), 7.86(d, J=9.0Hz,1H),
8.36(d, J=9.0Hz,1H),8.39(d,J=9.0Hz, 1H), 8.72(s,1
H), 9.79(s,1H) IR(KBr), (cm ^-1）：2976, 2938, 2840, 1618, 1578, 1
527, 1509, 1478,1456, 1435, 1409, 1389, 1375, 135
5, 1325, 1267(s),1220, 1191, 1177, 1163, 1140, 111
2, 1083, 1067,1021, 995, 973, 942, 911, 872, 849,
830, 804, 772,759, 749, 698

【００６５】実施例１１．化合物（Ｄ−６）、２，３−
ジイソプロポキシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ
−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成化合物（Ｃ−６）、692mg を用い実施例８と同様に反
応、処理を行い、化合物（Ｄ−６）379mg を得る（収率
64 ％）。

【００６６】化合物（Ｄ−６）淡黄白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：1.45(d, J=6.1Hz,6H),
1.49(d,J=6.1Hz,6H),4.04(s,3H),4.69(septet,J=6.1H
z,1H), 4.92(septet,J=6.0Hz,1H),5.31(s,2H), 7.34-7.
46(m,3H), 7.36(s,1H),7.55-7.62(m,2H), 7.58(d, J=9.
0Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz, 1H), 8.31(d, J=9.0Hz, 1H),
8.34(d,J=9.0Hz,1H), 8.78(s,1H), 9.77(s,1H) IR(KBr), (cm ^-1）：2976, 2932, 1617, 1576, 1527, 1
507, 1463, 1439,1413, 1385, 1373, 1355, 1323, 126
5(s), 1216,1180, 1166, 1139, 1113, 1086, 1066, 99
8, 952,932, 910, 876, 856, 831, 800, 743, 697

【００６７】実施例１２．化合物（Ｄ−７）、７−ベン
ジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジンの合成化合物（Ｃ−７）3.71g を用い実施例８と同様に反応、
処理を行い化合物（Ｄ−７）を1,387g得る（収率 46
％）。

【００６８】化合物（Ｄ−７）淡黄白色粉末¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃, (ppm)：4.08(s,3H), 5.34(s,2
H), 7.34-7.47(m,3H),7.55-7.61(m, 2H), 7.64(d,J=9.0
Hz,1H), 7.61-7.71(m,1H), 7.71-7.81(m,1H), 7.97(dd,
J=8.0 & 1.3Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H), 8.41(d, J=9.
0Hz, 1H),8.48(s,J=9.0Hz, 1H), 9.36(dd, J=8.0 & 1.0
Hz,1H),9.84(s, 1H) IR(KBr), (cm ^-1）：3025, 2985, 2925, 2870, 2830, 1
617, 1574, 1525,1464, 1442, 1425, 1355, 1332, 1291
(s), 1281(s),1261, 1236, 1204, 1171, 1154, 1138, 1
079(s), 1024,986, 958, 934, 901, 868, 843, 834, 80
9(s), 816,744, 721, 695

【００６９】次に一般式（Ａ）で示される化合物の合成
例を記すが、この場合一般式（Ｅ）で示される変移型が
存在し、物性値を測定した場合は併せて示す。

【００７０】実施例１３．化合物（Ａ−０），２，３−
（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム・
硫酸水素塩の合成化合物（Ｄ−１）1.00g （2.44mmol) 、ｐ−トルエンス
ルホン酸メチル4.55g(24.4mmol)及びKBr 2.91g(24.5mmo
l）を、マグネチックスタ−ラ−で良く混合する。その
後、１３０℃で５時間３０分加熱する。水を加えて希釈
した後、CH₂Cl₂で抽出し、無水Na₂SO₄で脱水後、ろ過、
濃縮する。濃縮残留物に再び、TsOMe 4.55g と粉砕した
KBr 2.91g を加えて、同様にマグネチックスタ−ラ−で
混合後、130 ℃で３時間加熱する。次に、酢酸５ml、濃
塩酸2.5ml を加え、１００℃で２時間加熱する。終了
後、反応物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムを少量ず
つ加えて中和する。これをCH₂Cl₂で抽出し、無水Na₂SO₄
で脱水後、ろ過、濃縮する。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（展開液；CH₂Cl₂＝MeOH＝９：１）に
付し、純粋の（Ｅ−０）を含む分画をあつめて濃縮す
る。0.5M硫酸水５ml、水25ml、水を入れた希硫酸水中
に、上記（Ｅ−０）濃縮物を徐々に加える。次にこれを
濃縮乾固した後、新たに水５mlを加えて大部分を溶解す
る。その後、アセトン200ml を徐々に加えて生じる黄色
沈殿をろ別して取り出す。この黄色沈殿を真空乾燥して
化合物（Ａ−０）750mg （収率 71.2 ％）を得る。

【００７１】化合物（Ｅ−０）濃紫色固形物¹ H-NMR(200MHz), DMSO-d₆ (ppm)：3.76(s,3H), 4.41
(s,3H), 6.25(s, 2H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d, J=
8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.98(s,1
H),8.27(d, J=9.0Hz,1H),9.02(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), DMSO-d₆ (ppm)：48.65(q), 55.59
(q),100.04(d),102.29(t),103.22(d),105.52(d),118.54
(s),119.13(d),119.36(s),120.64(s),125.41(s),127.04
(d),128.30(d),131.48(s),131.63(s),147.90(s),148.09
(s),151.06(d),151.21(s),168.30(s), IR(KBr), (cm ^-1）:3050,2964, 2910, 2834, 1625(s),
1584,1559,1538(s),1511(s),1501(s),1474(s),1459,147
1,1372(s),1336,1287, 1256(vs), 1245(vs):1207,1180,
1145,1122,1114,1098, 1042(s), 968, 940, 922, 891,
872, 864, 855,828, 804, 790, 764, 745, 710, 680, 6
60

【００７２】化合物（Ａ−０）黄色粉末（X ^-=HS
O₄ ^-)¹ H-NMR(200MHz), D₂O (ppm)：3.62(s,3H), 3.94(br,
3H), 5.59(dr s,2H),6.39(s,1H),6.78(s,1H),6.86(d,J
=9.0Hz,1H), 6.94(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),
7.06(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H),¹³ C-NMR(50MHz), D₂O, (ppm)：54.93(q), 58.96(q),1
05.51(d),106.16(t),108.33(d),115.55(d)&(s),119.54
(d),121.05(s),125.69(s),125.81(d),127.67(s),131.13
(s),133.47(d),133.90(s),146.94(s),147.97(s),150.79
(s),151.54(d)&(s) IR(KBr), (cm ^-1）:3476,3040, 3010, 2950, 1628, 160
3,1585,1549,1493(s),1478(s),1466,1447,1415,1373,13
53,1338,1297(s),1279(s),1260(s),1218(s),1191(s),11
56,1112, 1096, 1053, 1038(s),967,919,865,847,830,7
78,764, 751, 709

【００７３】実施例１４．化合物（Ａ−１）、２，３−
（メチレンジオキシ）−５−エチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム硫
酸水素塩の合成。化合物（Ｄ−１）、２，３−（メチレンジオキシ）−７
−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナ
ンスリジン1.433g(3.5mmol) にトリフルオロメタンスル
ホン酸エチル0.906ml(3.7mmol)と乾燥トルエン10mlを加
えて１００℃で４時間３０分加熱する。その後、これ
に、酢酸10mlと濃塩酸５mlを加えて１００℃で１時間加
熱する。終了後、反応混合物を氷水に徐々に加えて希釈
する。これに炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和
後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出層を無
水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過し、これを減圧濃縮し
て残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（展開液は、
クロロホルム：メタノ−ル＝９：１）で精製する。主要
分画を集めて濃縮し、濃い紫色の固形物を得る。これ
は、一般式（Ｅ）で表される構造をとった、化合物（Ｅ
−１）である。次に、化合物（Ｅ−１）を少量のメタノ
−ルに溶解し、1.0 から2.0 倍モルの希硫酸水溶液に徐
々に加えて酸性化する。溶液は黄色ないし橙色になる。
続いて、これを減圧下濃縮し、濃厚水溶液に振り混ぜな
がらアセトンを少量ずつ加える。この時析出する沈澱物
をろ過後、乾燥して目的とする化合物（Ａ−１）を黄色
粉末として得る。ただし、この場合X ^-=HSO₄ ^-として
得る。収量1.171g（収率 75.1 ％）。

【００７４】化合物（Ｅ−１）濃紫色固形物¹ H-NMR(200MHz), CDCl₃+CD₃OD(1:1), (ppm)：1.65(t,J=
7.2Hz,3H), 3.95(s,3H),4.83(q,J=7.2Hz,2H),6.19(s,2
H), 7.30(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1
H),7.56(s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),8.18(d,J=8.9Hz,1
H),9.36(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), CDCl₃,＋CD₃OD(1:1) (ppm)：16.65
(q), 54.90(t), 56.36(q),102.71(d),103.14(t),103.54
(d),106.56(d),119.61(d),119.77(s),120.94(d),121.47
(s),127.20(s),128.10(s),129.37(d),131.33(s),132.58
(s),149.29(s),149.71(s),150.84(d),152.12(s),168.45
(s) IR(KBr), (cm ^-1）:2970,2918, 1623(s), 1582,1558,15
34(s),1502(s),1475(s),1460(s),1376(s),1345,1300,12
85,1250(vs),1189, 1142,1115, 1099,1036(s),941,864,
794,761 736, 707, 673, 664

【００７５】化合物（Ａ−１）黄色粉末（X ^-=HS
O₄ ^-)¹ H-NMR(200MHz), D₂O, (ppm)：1.64(br t,J=6.3Hz,3
H), 3.63(s,3H),4.27(br m,2H),6.02(br s,2H), 6.45
(s,1H), 6.55(br s,1H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),6.95(br,
s,2H),7.05(d, J=9.0Hz,1H),8.79(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), D₂O, (ppm)：19.36(q), 58.78(q),
59.43(t),104.40(d),105.92(t),108.03(d),115.24(d),1
15.63(s),119.17(d),120.05(s),125.49(s)& 8d),127.39
(s),130.66(s),132.96(d),133.33(s),146.54(s),147.55
(s),150.25(d),150.59(s),151.46(s) IR(KBr), (cm^-1）:3364,3040, 2970, 2930, 2888, 16
22,1602,,1550,1491(s),1474(s),1453,1412,1383,1348,
1334,1300,1279(s),1260(s),1223(s),1217(s),1158,112
8,1115,1103, 1080, 1042(s), 942,925,884,825,771

【００７６】実施例１５．化合物（Ａ−２）、２，３−
（メチレンジオキシ）−５−（ｎ−プロピル）−７−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジ
ニュ−ム硫酸水素塩の合成化合物（Ｄ−１）と２−ニトロベンゼンスルホン酸−ｎ
−プロピルを用いた実施例１４と同様に反応及び処理し
化合物（Ｅ−２）を得、さらにこれをメタノ−ル下希硫
酸処理し化合物（Ａ−２）を得る。（ただしX ^-=HSO₄
^-)

【００７７】化合物（Ａ−２）黄色粉末（X ^-=HS
O₄ ^-)¹ H-NMR(200MHz), D₂O, (ppm)：0.97(br t,J=7.1Hz,3
H), 1.95(br m,2H),3.79(s,3H),4.22(br m,2H), 6.12(b
r s,2H), 6.55(br s,1H),6.65(s.1H),7.10(d, J=9.0Hz,
1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d, J=9.0Hz,1H),7.30(d,
J=9.0Hz,1H),8.97(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), D₂O, (ppm)：12.40(q), 27.92(t),5
9.22(q),65.30(t),104.49(d),106.31(t),108.62(d),11
6.05(d),116.30(s),120.09(d),120.79(s),126.27(d),12
6.40(s),128.26(s),131.31(s),133.53(d),134.08(s),14
7.41(s),148.36(s),151.10(d),151.27(s),152.02(s) IR(KBr), (cm^-1）:3394,3064, 2982, 1647, 1620, 16
02,1581,1550,1493(s),1472(s),1417,1387,1375,1355,1
302(s),1277(s),1257(s),1215(s),1172(s),1155,1139,1
117,1105, 1082, 1062, 1039(s),1001,971,934,926,88
6,885(s),829,811,790,759,707

【００７８】実施例１６．化合物（Ａ−３）、２，８−
ジメトキシ３，７−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニュ−ムクロライドの合成。化合物（Ｄ−３）、２，８−ジメトキシ−３−イソプロ
ポキシ−７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンス
リジン227mg(0.5mmol)にｐ−トルエンスルホン酸メチル
932mg(5mmol)と無水炭酸カリウム35mg(0.25mmol)を加え
て１４０℃で３時間３０分加熱する。その後、これに、
酢酸６mlと濃塩酸３mlを加えて１００℃で３時間加熱す
る。終了後、反応混合物を氷水に徐々に加えて希釈す
る。これに炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和
後、クロロホルムと少量のメタノ−ルで抽出する。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過し、これを減圧
下濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（展
開液は、クロロホルム：メタノ−ル＝４：１）で精製す
る。主要分画を集めて濃縮し、濃い紫色の固形物を得
る。これは、一般式（Ｅ）で表される構造をとった、化
合物（Ｅ−３）である。次に、化合物（Ｅ−３）を少量
のメタノ−ルに溶解し、1.5 から3.0 倍モル希塩酸水溶
液を徐々に加えて酸性化する。溶液は黄色ないし橙色に
なる。続いて、これを減圧下濃縮して、溶媒および過剰
の塩酸を留去する。残留物は、目的とする化合物（Ａ−
３）である。ただし、X ^-=Cl ^-として得る。収量98mg
（収率52.7％）

【００７９】化合物（Ａ−３）黄色粉末 (X^-＝Cl^-)¹ H-NMR(200MHz), CD₂OD(＋DCl),(ppm)：4.09(s,3H),4.1
1(z,3H), 4.95(s,3H),7.62(s,1H),8.08(d, J=9.0Hz,1
H),8.16(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.39(d, J=9.0Hz,1
H),8.55(d,J=9.0Hz,1H),9.94(s,1H), IR(KBr), (cm^-1）:3428,3082, 1621, 1591, 1578, 15
54,1504,1448,1415,1384,1374,1352,1339,1289(s),1276
(s),1220,1193,1167,1157,1114,1061,1025,1008,966,92
1,865,854,818,718,748

【００８０】実施例１７．化合物（Ａ−４）、２，７−
ジヒドロキシ３，８−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニュ−ムクロライドの合成化合物（Ｄ−４）、２−イソプロポキシ−３，８−ジメ
トキシ−７−ベンジルオキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンス
リジンとｐ−トルエンスルホン酸メチルを用い実施例１
６と同様に反応及び処理し、化合物（Ｅ−４）を得、さ
らにこれをメタノ−ル下希塩酸処理し化合物（Ａ−４）
を得る。（ただし X^-＝CI^-）

【００８１】化合物（Ａ−４）黄色粉末 (X^-＝Cl^-)¹ H-NMR(200MHz), CD₂OD(＋DCl),(ppm)：4.11(s,3H),4.1
7(s,3H), 5.03(s,3H),7.49(s,1H),8.08(d, J=9.1Hz,1
H),8.09(s,1H),8.12(d,J=9.1Hz,1H),8.39(d, J=9.1Hz,1
H),8.57(d,J=9.1Hz,1H),9.98(s,1H),¹³ C-NMR(50MHz), CD₂OD(＋DCl),(ppm)：52.74(q), 57.0
5(q),57.75(q),108.55(d),113.59(d),115.20(d),117.09
(s),119.49(d),120.14(s),125.88(d),126.98(s),129.99
(s), 132.13(d),133.20(s),133.46(s),147.62(s),150.8
0(s),151.11(s)×2, 151.63(d) IR(KBr), (cm^-1）:3384,3214, 1619, 1589, 1576, 15
56,1504,1457,1445,1421,1414,1378,1350, 1338,1301
(s),1279(s),1262(s),1217, 1168,1155,1115,1058,102
2,1006,976,935,866,828,818,808,785,747,723

【００８２】実施例１８．化合物（Ａ−６）、２，３，
７−トリヒドロキシ−５−メチル−８−メトキシ−ベン
ゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム・トシレ−トの合成化合物（Ｄ−６）、２，３−ジイソプロポキシ−７−ベ
ンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンス
リジンとｐ−トルエンスルホン酸メチルを用い実施例１
６と同様に反応及び処理し化合物（Ｅ−６）を得、さら
にこれをメタノ−ル下ｐ−トルエンスルホン酸処理し化
合物（Ａ−６）を得る。（ただし X^-＝OTs ^-)

【００８３】化合物（Ａ−６）黄色粉末 (X^-＝ OT
s^-)¹ H-NMR(200MHz), CD₂OD+D₂O(+DCl), (ppm)：4.00(s,3
H),4.67(z,3H), 7.17(s,1H),7.73-7.80(m,3H),7.92(br
d,J=9.0Hz,1H),8.35(br d,J=9.0Hz,1H),9.44(s,1H) （以下は、 OTs^-部分。Ts=p-Toluenesulufonyl) 2.38(s,3H),7.31(br d, J=8.0Hz,2H),7.67(br d,J=8.0H
z,2H) IR(KBr), (cm^-1）:3390,3200-3050,1622,1562,1495,1
459,1454,1445,1407,1384,1352,1339,1295,(s),1274
(s),1217,1189,1148,1118(s),1056,1033,1009,978,927,
871,815,784,744,717,681,671

【００８４】実施例１９．化合物（Ａ−７）、５−エチ
ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュ−ム硫酸水素塩の合成。化合物（Ｄ−７）、７−ベンジルオキシ−８−メトキシ
−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン183mg(0.5mmol)にトリ
フルオロメタンスルホン酸エチル0.13ml(1.0mmol) と乾
燥トルエン0.9ml を加えて100 ℃で５時間加熱する。そ
の後、これに、酢酸４mlと濃塩酸１mlを加えて100 ℃で
１時間加熱する。終了後、反応混合物を氷水に徐々に加
えて希釈する。これに炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加
えて中和後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽
出層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、ろ過し、これを減
圧下濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−
（展開液は、クロロホルム：メタノ−ル＝９：１）で精
製する。主要分画を集めて濃縮し、濃い紫色の固形物を
得る。これは、一般式（Ｅ）で表される構造型をとっ
た、化合物（Ｅ−７）である。次に、化合物（Ｅ−７）
を少量のメタノ−ルに溶解し、1.0 から2.0 倍モルの希
硫酸水溶液を徐々に加えて酸性化する。溶液は黄色ない
し橙色になる。続いて、これを減圧下濃縮し、濃厚水溶
液に振り混ぜながらアセトンを少量ずつ加える。この時
析出する沈澱物をろ過後、乾燥して目的とする化合物
（Ａ−７）を黄色粉末として得る（X ^-=HSO₄ ^-とし
て）。収量160mg （収率 79.7 ％）。

【００８５】化合物（Ｅ−７）濃紫色固形物¹ H-NMR(200MHz), DMSO-d₆, (ppm)：1.45(t,J=7.1Hz,3
H),3.78(s,3H),4.82(q,J=7.1Hz,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1
H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.76(m,2H),8.03(d,J=8.8
Hz,1H),8.08-8.14(m,1H),8.32-8.41(m,1H),8.40(d,J=8.
8Hz,1H),9.11(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), DMSO-d₆, (ppm)：15.96(q), 53.13
(t),55.23(q), 99.29(d),117.77(d),118.88(s),120.57
(d),123.89(s),124.56(d),126.38(s),126.54(s),126.61
(d),126.68(d),128.08(d),128.86(d),130.38(s),133.47
(s),148.66(d),151.53(s),169.42(s) IR(KBr), (cm^-1）:3039,2986, 2938, 2832, 1628(s),
1614(s),1557(s),1530(s),1510(s),1495,1474,1456,142
3,1386,1337(s),1354,1345,1335,1317,1287,1266(s),12
45(s),1239(s),1194,1155,1139,1101(s),1075,1061,104
6,977,945,923,907,871,823,798,792,774(s),752,691,6
75

【００８６】化合物（Ａ−７）黄色粉末（X ^-=HOS₄
^-)¹ H-NMR(200MHz), D₂O, (ppm)：1.72(t,J=7.0Hz,3H),
3.56(s,3H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),6.95 &,7.05(AB,JAB=
9.2Hz,each 1H),7.21(br s,2H),7.32-7.50(m,2H),7.38
(br d,J=7.9Hz,1H),7.59(br d,J=7.9Hz,1H),8.96(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), D₂O, (ppm)：19.21(q), 58.82(q),
59.83(t),115.65(d),116.24(s),120.59(d),124.28(s),1
25.66(d),127.01(s)&(d),127.52(s),131.05(d),131.38
(s)&(d),132.25(d),134.28(d),135.72(s),146.64(s),14
7.90(s),150.21(d) IR(KBr), (cm^-1）:3419,3052, 1614, 1583, 1540,149
7,1468,1446,1431,1384,1361,1341,1302(s),1277(s),12
61(s),1164,1150,1143,1130,1086,1059,985,921,854,82
1,767,695

【００８７】実施例２０．化合物（Ａ−８）、５−メチ
ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュ−ム硫酸水素塩の合成文献 J. Org・Chem.,58, 1708-1713(1988) 記載の方法
で合成した化合物（Ｅ−８）を原料に用い、実施例１４
の変移型化合物（Ｅ−１）を硫酸水素塩に導いたと同様
な方法で反応及び処理を行い化合物（Ａ−８）を収率9
9.0％で得た。

【００８８】化合物（Ａ−８）黄色粉末（X ^-=HO
S₄ ^-)¹ H-NMR(200MHz), D₂O, (ppm)：3.42(s,3H),4.08(s,3
H),6.79 &,6.85(AB,JAB=9.1Hz,each 1H),7.03(br s,2
H),7.16-7.24(n,1H),7.24-7.34(m,2H),7.63-7.73(m,1
H),8.61(s,1H)¹³ C-NMR(50MHz), D₂O, (ppm)：54.98(q), 58.81(q),
115.64(d),115.87(s),120.58(d),124.93(s),125.69(d),
126.44(s),127.36(s),127.98(d),131.01(d),131.60(d)&
(s),132,41(d),134.66(d),136.01(s),146.82(s),148.09
(s),151.29(s) IR(KBr), (cm^-1）:3480,3000, 2950, 1624, 1617,158
3,1537,1488,1463,1450,1430,1381,1359,1339,1318,129
5(s),1278(s),1263,1241,1228(s),1196,1182,1167,114
3,1112(s),1085,1066,982,922,914,875,853,823(s),78
3,766,751,702,692,670

【００８９】実施例２１．（製剤例）化合物（Ａ−０）、２，３−（メチレンジオキシ）−５
−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニュ−ム硫酸水素酸（X ^-=HSO₄
^-) を１g 、ポリソルベ−トを１g 、マクロゴ−ル400
を１g 、それぞれ計量後、注射用蒸留水100gに分散溶解
し、メンプランフィルタ−でろ過して後、アンプルに分
注し、常法により凍結乾燥して１アンプル当たり50mgの
化合物（Ａ−０）を含有する注射用製剤を得た。

【００９０】実施例２２．（製剤例）化合物（Ａ−１）、２，３−（メチレンジオキシ）−５
−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニュ−ム硫酸水素酸（X ^-=HSO₄
^-）を１g 、ポリソルベ−トを１g 、マクロゴ−ル400
を１g 、それぞれ計量後、注射用蒸留水100gを分散溶解
し、メンブランフィルタ−でろ過した後、アンプルに分
注し、常法により凍結乾燥して１アンプル当たり50mgの
化合物（Ａ−１）を含有する注射用製剤を得た。

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【手続補正書】

【提出日】平成３年１２月１３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２４】Ａ．一般式（Ｄ）で示される化合物の合成一般式（Ｃ）で示される化合物を有機溶媒中で有機スズ
水素化物例えばトリ炭化水素（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）スズ水素化
物、好ましくはトリ炭化水素（Ｃ₁〜Ｃ₆）スズ水素化
物、例えばトリフェニル錫ヒドリド、トリ−ｎ−ブチル
錫ヒドリド、トリエチル錫ヒドリド、トリメチル錫ヒド
リド、又はジ−炭化水素（Ｃ₁〜Ｃ₆）スズ水素化物、
例えばジフェニルスズヒドリド又はｎ−ブチルスズヒド
リドを用い閉環（ハロゲン化水素の脱離反応による縮合
反応）を行う。この中で通常用いられる好ましい有機ス
ズ水素化物はトリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドである。この
反応を行うには一般式（Ｃ）で示される化合物と、１当
量から６当量、好ましく２当量から３当量の有機スズ水
素化物を有機溶媒、好ましくはＣ₆〜Ｃ₁₀の炭化水素溶
媒例えばトルエン、キシレンまたはベンゼンに溶解し、
好ましくはラジカル反応開始剤（例えば、２，２’−ア
ゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス
（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）、または過酸化ベ
ンゾイルなど）を加えて６０℃から１５０℃好ましくは
８０から１３０℃で、２分〜４時間好ましくは５分〜１
時間加熱し、閉環を完結する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者浴本久雄東京都北区志茂２−11−１−803

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｃ）【化１】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基、或いはＭとＮが両方とも水素原子又は接続しメ
チレンジオキシ基を示す。Ｙはハロゲン原子を示す。Ｗ
は保護基を示す。〕で表わされる化合物に有機スズ水素
化物を用いる閉環反応を行い、さらに酸化により芳香化
を行い一般式（Ｄ）【化２】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基、或いはＭとＮが両方とも水素原子又は接続しメ
チレンジオキシ基を示す。Ｗは保護基を示す。〕で示さ
れる化合物を得、次いで、この式（Ｄ）で示される化合
物にＮ−アルキル化剤を反応させ、Ｎ−アルキル化した
後、脱保護し酸により塩とすることを特徴とする一般式
（Ａ）【化３】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か又
は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又は
水素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表
わされるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュ−ム誘導体の
製造法
【請求項２】式（Ａ）に示される化合物において、Ｘ^-
が水素酸残基である請求項１のベンゾ［ｃ］フェナンス
リジニュ−ム誘導体の製造法
【請求項３】一般式（Ａ′）【化４】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ、水酸基、又は低級アル
コキシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か
又は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又
は水素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。ただ
し、Ｍ及びＮが両方とも水素原子、又はメチレンジオキ
シ基の場合、Ｒはメチル基を除く低級アルキル基を示
す。〕で示されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジニュウ−
ム誘導体
【請求項４】２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチ
ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュウ−ム・水素塩
【請求項５】２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチ
ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジニュ−ム・硫酸水素塩
【請求項６】一般式（Ｅ）の極限構造式で示される化合
物。【化５】〔式中、Ｍ及びＮは、それぞれ水酸基、又は低級アルコ
キシ基を示す。或いは、ＭとＮが両方とも水素原子か又
は接続しメチレンジオキシ基を示す。Ｘ^-は酸残基又は
水素酸残基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。ただ
し、Ｍ及びＮが両方とも水素原子、又はメチレンジオキ
シ基の場合、Ｒはメチル基を除く低級アルキル基を示
す。〕