JPH05194531A - チアゾール中間体のシン異性体を用いたセファロスポリン抗生物質の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まな
い７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレートとしても知られる抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の二塩酸塩水和物を製造する
ための、追加の反応工程を必要とせず、保護基を除去す
る工程、立体化学的に制御する工程、クロマトグラフィ
ー処理段階などのない簡便で廉価な直接的化学的アシル
化法を提供する。 【構成】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートをアンチ異性体を実質的に含まない、安定で結晶性
の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体でもっ
てＮ−アシル化し、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的
に含まない、温度安定性で結晶性のセフェピム二塩酸塩
水和物が製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセタミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートと
しても知られる抗生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）の二塩酸塩水和物を製造するための化学的アシル化
法、特に水性中のアシル化法を提供する。本発明はさら
に、広い抗菌スペクトルをもつ有用な抗細菌剤の製造に
利用できるチアゾール中間体のシン異性体の安定な結晶
性の塩と、その製造法を提供する。

【０００２】

【従来の技術】よく知られたアシル化法によりセファロ
スポラン酸の７位のアミノ基に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸側
鎖を結合させたセファロスポリン系抗生物質が多数知ら
れている。ほとんどの例では、アシル化の工程中で、ア
ミノ部分を保護して側鎖のカルボキシル酸を活性化する
段階が必要である。したがってこのアシル化技術とし
て、チアゾール環の２位のアミノ基を保護するためのア
ミノ保護基と、カルボキシル酸を活性化するための活性
化基が、多数開示されている。所望の抗生物質を製造す
るための新規な保護基および新規な活性化基の探索研究
は、コスト面やある種の活性化基に付随して生じる毒性
の面で、現在でも多数の出版物における主題となってい
る。それゆえ、現在でも、広い抗菌スペクトルをもつ有
用な抗生物質を製造するための、セファロスポリン環の
７位のアミノ基に容易に結合させることができる、所望
の（Ｚ）幾何異性体をもつ、単純な、安定で、結晶性
の、廉価で、無毒の側鎖が必要とされている。既報のチ
アゾール側鎖の例を以下に記載する。

【０００３】１９８０年５月２０日に公表されたオチア
イ（Ｏｃｈｉａｉ）らの米国特許４，２０３，８９９で
は、以下の式に示す化合物を開示している、

【化１】 （ここで、Ｒ^１はアミノ基、保護アミノ基、水酸基、保
護水酸基；Ｒ^５は水酸基あるいは保護水酸基；Ｗは水酸
基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン、ＯＭ
（Ｍはアルカリ金属）を表している）。

【０００４】１９８５年３月６日に公表された英国特許
出願ＧＢ−２，１４４，４２４では、一連のピリジニウ
ムセファロスポリン誘導体のさまざまな製造法を開示し
ており、その中で以下の式に示す化合物やその塩あるい
はこの化合物の活性化誘導体を用いる、

【化２】 （ここでＲ^１は水素原子あるいはハロゲン原子；Ｒ^２は
水素原子あるいは炭素数１から６のアルキルラジカル；
Ｒ^４は水素あるいはアミノ保護基を表している。）。

【０００５】１９８５年１１月６日に公表された欧州特
許出願ＥＰ−１６０，５４６でも、一連のセファロスポ
リン化合物のさまざまな製造法を開示しており、その中
で以下の式に示す置換オキシイミノチアゾリル酢酸化合
物あるいはその反応誘導体を用いている

【化３】 （ここでＲ^８は水素原子あるいはアミノ基の保護基を表
している。）。ここで使用される反応誘導体の適当な例
として開示されているものに、混合酸無水物類、酸無水
物類、酸ハロゲン化物類、活性エステル類類、活性アミ
ド類、酸アジド類がある。

【０００６】１９８３年５月２４日に公表されたファル
ゲ（Ｆａｒｇｅ）らの米国特許４，３８５，１８１で
は、以下の式に示すチオロエステル類、

【化４】 （ここでＲ^１は水素あるいは保護ラジカル；Ｒ^０は水
素、アルキル基、ビニル基、シアノメチル基、保護ラジ
カル；Ｒはアルキル基、Ｌ−２−アミノ−２−カルボキ
シエチル基、フェニル基、あるいは４〜８欄のリストに
記載された多数の複素環ラジカル類を表している。）、
それらのシン−、アンチ−異性体類、それらの混合物類
を開示している。

【０００７】上記で引用した参考文献に加えて、７−ア
ミノセファロスポリン化合物のアシル化に使用する、２
位のアミノ置換基のさまざまな保護基や、カルボキシル
酸部分のさまざまな活性化基／脱離基を開示した参考文
献が多数ある。

【０００８】しかしながら、最も重要な文献は１９８７
年３月１６日に公表されたチェコスロバキア特許２３
８，９５０〔ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、１１０巻、５４４ページ
（１９８９年）〕であり、ここでは以下の式に示す簡便
な化合物を開示しており、

【化５】 この化合物はシン配置であると根拠無く主張されてい
る。この特許の生成物に関する証拠は、塩素含有率が理
論値に対して９９％から１００．５％であることだけで
ある。

【０００９】抗生物質の生産のための新規な合成法を開
発する仕事に関連し、本発明者達あるいは当業者のその
他の発明者達は、抗生物質の製造に使用するためには単
純なもので、簡便に利用でき、廉価で、結晶性で、安定
であり、無毒性の出発材料が必要であると感じていた。
保護基を使用せずに、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸の酸塩化物を製造し
使用しようとする初期の試みは成功しなかった。しか
し、本発明者達は、特別に設定した反応条件下で本発明
の化合物を製造できることをここで発見した。本発明者
達は、さらなる追試を行い、上記で引用したチェコスロ
バキア特許の指示通りではその生成物を再現できなかっ
た。所望の抗生物質を製造するためには必要であるその
酸の塩化物塩酸塩の所望シン異性体を製造することはで
きなかったのである。さらなる追加実験を行うことによ
り、その文献に指示された方法では、本明細書に記載し
たようなプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭ
Ｒ）をもつ、アンチ異性体を実質的に含まない該酸の塩
化物塩酸塩の所望のシン異性体を製造できないことがわ
かった。

【００１０】広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は、１９８３年９月２７日に
公表されたアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らによる米国特
許４，４０６，８９９で開示され、その製造法がふたつ
の反応スキームにより記載されており、反応物と生成物
にブロッキング基とデブロッキング基を使用することが
必要とされている。反応スキームの中で、Δ^２とΔ^３の
異性体混合物を分離するため、生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製する段階が必要であり、それゆえ、セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）生成物は両性イオンの形で
製造されることが実際に例証されてる。しかし、両性イ
オンの形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は、室温の
もとあるいは高温下で不安定である。

【００１１】１９９０年３月２０日に公表された米国特
許４，９１０，３０１において、マレイ Ａ．カプラン
（Ｍｕｒｒａｙ Ａ．Ｋａｐｌａｎ）らは、アブラキ
（Ａｂｕｒａｋｉ）らが米国特許４，４０６，８９９に
記載した両性イオン形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）に比べ、室温で非常に安定で高温でもかなり優れた
安定性を示す、乾燥粉体の形態の温度安定性の結晶性塩
のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を開示している。

【００１２】１９８９年９月１９日に公表された米国特
許４，８６８，２９４において、ブランディジェ（Ｂｒ
ｕｎｄｉｄｇｅ）らは、Δ^２異性体を実質的に含まない
７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩類の
製造法と、それらを水性中のアシル化反応に使用して、
硫酸塩として抗生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
を製造する方法を記載している。

【００１３】１９８８年６月２８日に公表された米国特
許４，７５４，０３１において、アンガーバウアー（Ａ
ｎｇｅｒｂａｕｅｒ）らは、両性イオンの形のセフェピ
ム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を含め、さまざななセファロス
ポリン系抗生物質の製造法を記載している。しかし、こ
こに記載された方法は保護基を使用せず、水性中のアシ
ル化反応における活性化のために無水物を使用している
ため、精製の段階でクロマトグラフィーを必要とし、両
性イオンの形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）が得ら
れる。

【００１４】１９９０年６月２４日に公表された米国特
許４，９４３，６３１において、ブレイン Ｅ．ルッカ
ー（Ｂｒａｉｎ Ｅ．Ｌｏｏｋｅｒ）は抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）をヨウ化水素酸塩として製造
する改良法を記載している。この方法は、セファロスポ
リンスルフォキシド中間体を使用することにより、望ま
しくないΔ^２異性体の生成を制御している。しかしなが
らこの特許に記載された方法は、それ以前の方法に比べ
て反応段階がふたつ増えており、また、ブロッキング処
理とデブロッキング処理を必要とする保護基を使用し続
けているため、コストが高く、効率的ではない。さら
に、この方法は精製法にカラムクロマトグラフィーの使
用が必要なため、工業スケールでは実用的でない。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】文献に記載されたセフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の結晶性硫酸塩や両性イオ
ンの製造は、本質的に同じ水性中のアシル化法を使用し
ており、さまざまなブロッキング基およびデブロッキン
グ基と活性エステルを使用している。すべての例におい
て、両性イオンのセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の精
製を経て、所望の結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩水和物を製造している。これゆえ、追加の
反応工程を必要とせず、保護基を除去する工程、立体化
学的に制御する工程、クロマトグラフィー処理段階など
のない簡便で廉価な直接的アシル化法の開発が必要とさ
れる。さらに重要なこととして、アンチ異性体やΔ^２異
性体を実質的に含まない所望の抗生物質セフェピム（ｃ
ｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を得ることのできるア
シル化法の開発が必要とされる。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明は、アンチ異性体
やΔ^２異性体を実質的に含まない抗生物質セフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の二塩酸塩水和物を製造するため
の化学的アシル化法、特に水性中のアシル化法を提供す
る。本発明はさらに、広い抗菌スペクトルをもつ抗生物
質セフェピムの製造に利用できるアンチ異性体を実質的
に含まない安定な結晶性の２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩
酸塩のシン異性体を提供する。以下、本発明をさらに詳
しく説明する。本発明は、７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートをアンチ異性体を実質的に含まない
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体でもって
Ｎ−アシル化し、以下の式Ｖ（ここでＺは１あるいは
２）に示す、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含ま
ない、温度安定性で結晶性のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）二塩酸塩水和物を製造するための水性中のアシル
化法を提供するものである。

【化６】

【００１７】本発明の水性中のアシル化法の利点は、す
べての利点を組み合わせて全体として考えれば、当業者
らに明白に理解されるであろう。アミノ保護基やカルボ
キシ保護基の脱離やブロッキングとデブロッキングに必
要なさらなる化学反応段階における対応する脱離におい
て、既報の方法に比べて工程全体の効率と材料のコスト
の面で明らかに有利である。さらに本方法は、望ましく
ないセファロスポリン副産物をクロマトグラフィーで分
離しなくても、米国特許４，０４３，６３１に記載され
ているような立体化学制御のためのスルフォキシド中間
体を使用しなくても、メトキシイミノ異性体やセファロ
スポリン環のΔ３二重結合における立体化学配置を制御
することができる。本発明のその他の利点は、式ＩＩＩ
に示す２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリドのシン異性体の保護し
ていない結晶性塩酸塩を製造し使用するため、文献に記
載されているような特別なそして時として複雑な有機脱
離基を使用しなくても済む点である。単純な塩化物イオ
ンを脱離基として使用すると、２−メルカプトベンゾチ
アゾールといった潜在的に毒性のある脱離基の使用を避
けることができる。この水性中のアシル化反応の望まし
い具体例中のさらなる利点は、セフェピム（ｃｅｆｅｐ
ｉｍｅ）の硫酸塩や両性イオンを製造し単離することな
く、アシル化反応の反応混合液から直接、所望の温度安
定性結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水
和物を製造できることである。本水性中のアシル化法の
望ましい具体例の主な利点は、シリル化剤や可溶性シリ
ル化誘導体を使用しなくても、所望の抗生物質を製造で
きることである。本方法は、保護基、立体化学を制御す
る基、可溶化するためのシリル化基、クロマトグラフィ
ーを使用せずに効率的に行われ、アンチ異性体やΔ^２異
性体を実質的に含まない水溶性結晶性セフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を直接水−有機反応混合
液から高収率で製造することができる。

【００１８】また本発明は、以下の式ＩＩＩで示される
アンチ異性体を実質的に含まない安定で結晶性の２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体を提供するも
のである。

【化７】

【００１９】化合物ＩＩＩはアンチ異性体を実質的に含
まないため、クロマトグラフィーによるシン／アンチ異
性体の分離をしなくても、アンチ異性体を実質的に含ま
ない広い抗菌スペクトルをもつセファロスポリンに変換
することができる。化合物ＩＩＩは安定性が向上してい
るため、単離したり保存したりすることができ、必要な
らば、Δ^２異性体を実質的に含まない所望の抗生物質の
製造に有利な別の溶媒中で、化合物ＩＩＩを最終生成物
に変換することもできる。式ＩＩＩに示す中間体のさら
なる利点に、アシル化の前にアミノ基をブロッキング
（保護）したり、アシル化の後にアミノ基をデブロッキ
ング（脱保護）する必要がないため、反応が効率的にな
る点がある。式ＩＩＩに示す酸塩化物は、さらに、広い
抗菌スペクトルをもつセファロスポリンを製造するため
のアシル化反応に使用できる利点もある。アブラキ（Ａ
ｂｕｒａｋｉ）らによる米国特許４，４０６，８９９に
記載されているような他の方法に比べ、式ＩＩＩに示す
中間体は単純で無毒性の脱離基として塩化物イオンをも
っているため、所望の抗生物質から除去するときに、文
献で知られている他のほとんどの脱離基の例ような用心
深さは必要ない。さらに、文献で知られている他の脱離
基をもつ中間体のいくらかは製造するのが難しく、２−
メルカプトベンゾチアゾールのような脱離基をもつ他の
中間体は毒性が見い出されている〔ケミカル アブスト
ラクト（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、１９８９
年、１１１巻（３号）、１９２４３ページ〕。

【化８】

【００２０】式ＩＩＩに示す酸塩化物塩酸塩のシン異性
体は、反応スキーム１の式Ｉに示す酸のシン異性体から
製造することができる。まず、式Ｉに示す酸を、当業者
に公知の方法により式ＩＩに示す対応する塩酸塩に変換
し、その後、もし必要ならば、式ＩＩに示す無水の結晶
性化合物を単離する。塩酸塩の生成は、約−１０℃から
約５０℃の温度下でトルエン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、アセトン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキ
サン、ヘキサン類、ジオキサン、ジエチルエーテルとい
った不活性有機溶媒中、少なくとも１モル等量の塩化水
素ガスを用いて、効率的に行われる。望ましくは、反応
はトルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル中で行
い、それにより生成した式ＩＩに示す塩酸塩を単離する
か、ｉｎｓｉｔｕで使用する。この反応をアセトニトリ
ル中で行うと、生成した式１１に示す塩酸塩は溶媒との
緩い結合を保つ傾向がある。つまり、アセトニトリルか
ら得られた式ＩＩに示す酸塩酸塩を次の段階の適当な時
期に使用すると、空気中の水分による溶媒置換を防ぐこ
とができ、有利である。この反応は、トルエンあるいは
ジクロロメタン中、約０℃から室温で行うのが最も望ま
しい。

【００２１】その後、塩素化剤、最も望ましくはオキサ
リルクロリドをジメチルホルムアミドと組み合わせて用
いて、式ＩＩに示す酸塩を効率的に処理し、安定で結晶
性の化合物ＩＩＩのシン異性体を製造する。本明細に記
載したように、他の既知の塩素化剤を使用すると異性化
反応がおこり、所望しないアンチ異性体やシン／アンチ
異性体の混合物が生成することがある。さらに、五塩化
リンのような塩素化剤を用いると、チアゾール環の５位
で塩素化がおこるため、抗生物質に望ましくない不純物
が混じる。本発明者達は、式ＩＩに示す酸塩酸塩の製造
を発見したことに加え、アンチ異性体を実質的に含まな
い化合物ＩＩＩのシン異性体の製造法において適当な塩
素化剤の選択や溶媒や温度といった反応条件の選択が決
定的であることを発見した。

【００２２】酸類を活性化するために一般的に用いられ
る塩素化の方法は、当業者によく知られている。最も広
く用いられている塩素化剤である五塩化リンは、やはり
メトキシイミノ基の異性化をおこして化合物ＩＩＩの所
望でないアンチ異性体が生成するため、化合物ＩＩの塩
素化に用いるのに適当ではない。このことは、本明細の
実施例１２、１３、１４、１６に明確に記載してある。
そのほかに、オキサリルクロリドをジメチルホルアミド
と組み合わせて使用する塩素化法が知られている。しか
しながら、ジメチルホルムアミドを触媒とするオキサリ
ルクロリド法を用いると、化合物ＩＩＩの所望のシン異
性体を大量に得ることはできないことを、本発明者達は
発見した。このことも、本明細の実施例１５に明確に記
載してある。さらなる研究の結果、本発明者達は、ジメ
チルホルムアミドをオキサリルクロリドに対して等モル
より少ない量で使用すると、式ＩＩＩに示す酸クロリド
塩酸塩の所望のシン異性体の製造が妨げられることを発
見した。ジメチルホルムアミドのモル量が、オキサリル
クロリドのモル量を越えることが最も望ましい。発明者
達は、さらに、ジメチルホルムアミドの使用モル量を過
剰にすると、反応が阻害され、所望の生成物の安定性が
妨げられることを発見した。これゆえ、発明者達は、ア
ンチ異性体を実質的に含まない化合物ＩＩＩの安定な結
晶性シン異性体の製造に決定的なオキサリルクロリドあ
るいは過剰のジメチルホルムアミドにより生じる過剰の
塩素イオンが反応物質を不安定にするのを制御する方法
を発見した。例中で、式ＩＩに示す化合物から式ＩＩＩ
に示す化合物への変換が完全でないとき、単離した生成
物化合物ＩＩＩの中に式ＩＩの酸のシン異性体が少量残
存している。生成物化合物ＩＩＩの中に未反応の化合物
ＩＩがいくらか存在していたり、化合物ＩＩＩのアンチ
異性体が少量存在していても、その後のアンチ異性体を
実質的に含まない所望の抗生物質の製造におけるアシル
化反応に影響を与えない。

【００２３】また、本発明者達は、塩素化反応における
温度と反応溶媒も決定的であることを見い出した。反応
は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルと
いった不活性有機溶媒中で−１０℃未満の温度で行うこ
とが望ましく、ジクロロメタン中で約−１５℃から約−
４０℃で効率的に行うことが最も望ましい。

【００２４】反応スキーム２は、有用な広い抗菌スペク
トルをもつ抗生物質を製造するため、式ＩＩＩに示す酸
クロリド塩酸塩のシン異性体を一般的なアシル化反応に
利用することを表している。さらに詳細には、反応スキ
ーム２は、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まな
い広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）を製造するため、式ＩＩＩに示す酸クロ
リドを利用することを表している。さらに、セフォジジ
ム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）、セフメノキシム（ｃｅｆ
ｍｅｎｏｘｉｍｅ）、セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘ
ｉｍｅ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフポ
ドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフキノム（ｃ
ｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）、セフテラム（ｃｅｆｔｅｒａ
ｍ）、セフチオフル（ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）、セフェタ
メト（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフゾナム（ｃｅｆｕｚ
ｏｎａｍ）といったセファロスポリン環の７位のアミノ
基に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルのシン異性体が結合しているセフ
ァロスポリン抗生物質類を製造するために、式ＩＩＩに
示す酸クロリド塩酸塩を利用することもできる。

【００２５】さらに、既報の文献における酸クロリド塩
酸塩生成物はアンチ異性体であり所望のシン異性体では
ないことを確認するため、本発明者達は、反応スキーム
２に記載したアシル化反応における式ＩＩＩに示す化合
物のシン異性体を、実施例１４の生成物のような既報の
文献の産物に置き換えてみた。その結果得られた実施例
１７、１８記載のセファロスポリン生成物を、本発明の
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）抗生物質生成物と比較
した。実施例１９に記載した比較をみるとわかるよう
に、既報の文献の方法で製造したアンチセフェピム（ｃ
ｅｆｅｐｉｍｅ）は、本発明の方法を利用した製造した
有用な広い抗菌スペクトルをもつシンセフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）と同じではない。

【００２６】本明細および請求項に記載された用語「実
質的に含まない」とは、化合物中に所望でない異性体は
約５％未満しか含まれていないことを意味している。化
合物中に所望でない異性体が約１％未満しか含まれてい
ないことが望ましい。

【００２７】反応スキーム２に示すように、本発明の方
法に従って式ＩＩＩに示す酸クロリド塩酸塩のシン異性
体を用いて式ＩＶに示す化合物をＮ−アシル化すること
により、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない
広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を製造することができる。

【化９】

【００２８】Δ^２異性体を実質的に含まない７−アミノ
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート塩は、ＨＸが塩
酸、ヨウ化水素酸、硫酸である式ＩＶとして表され、
Ｓ．Ｐ．ブランディジェ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）らの米
国特許４，８６８，２９４に記載された一般的な方法で
製造することができる。

【００２９】水性中のアシル化法に使用できる適当な溶
媒は、水とメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジオキサン、ジメチルアセタミド、ジメチ
ルホルムアミド、あるいはこれらと類似の水と混合可能
な有機溶媒である。水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア
水、１級アミン、２級アミン、３級アミン、あるいはそ
れらと類似の適当な非有機性塩基あるいは有機性塩基で
滴定することにより生成する塩酸を中和し、工程中のｐ
Ｈを制御する。工程で用いる有機塩基は、例えば、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルフォリン、２，６−ルチジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、あるいはこれらと類似のものが望ましい。最も望ま
しい塩基は、アンモニア水、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルフォリンである。

【００３０】アシル化はｐＨ約５から約７．５の範囲
で、望ましくはｐＨ約６．２から６．８の範囲で効率的
に行われる。本発明の反応は、約−５０℃から室温くら
いの温度、望ましくは−１０℃から−４０℃くらいの温
度で行われる。アシル化反応が完結した後、適当な酸、
望ましくは硫酸を用いて反応混合液をｐＨ約１．８から
２．６に酸性化し、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的
に含まない所望のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）抗生
物質の硫酸塩を製造する。もし必要なら、セフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩を、カプラン（Ｋａｐｌ
ａｎ）らの米国特許４，９１０，３０１に記載された二
塩酸塩水和物のような他のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）塩類に変換することもできる。

【００３１】本発明は、アンチ異性体やΔ^２異性体を実
質的に含まない広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を製造するため、Δ^２異性
体を実質的に含まない７−アミノ−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート塩を、アンチ異性体を実質的に含まない
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体と、水中
あるいは望ましくは水−有機混合溶媒中ｐＨ約５．０か
ら７．５に注意深く制御した条件下で反応させるアシル
化法を提供する。

【００３２】本発明は、さらに、以下の式に示す安定で
結晶性のアンチ異性体を実質的に含まない２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩のシン異性体を提供する。

【化１０】

【００３３】本発明は、さらに、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸のシン異
性体の無水結晶性酸塩酸塩を、少なくとも１モル当量の
オキサリルクロリドと少なくとも１モル当量からオキサ
リルクロリドに対してやや過剰のジメチルホルムアミド
の混合物と、不活性有機溶媒中−１０℃未満の温度で反
応させて、安定で結晶性のアンチ異性体を実質的に含ま
ない２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体を製
造する方法を提供する。

【００３４】文献等で知られる検出法、例えば薄層クロ
マトグラフィーや高圧液体クロマトグラフィーや分光器
を用いる方法を用いて、式ＩＶに示す化合物のＮ−アシ
ル化反応が完結したことを確認するとき、；本発明の望
ましい方法に従って、完結した反応液に塩酸、硫酸、あ
るいはそれらと類似の酸を充分量加えて所望のセフェピ
ム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）塩の結晶化を確実にした後、水
と混合可能な適当な有機溶媒、例えばメチルエチルケト
ン、アセトン、イソプロパノール、ブタノール、あるい
はこれらと類似のもので希釈し、結晶化を促進完結させ
る。望ましくは、充分な量の硫酸を用いて水−有機反応
混合物を処理し、アンチ異性体やΔ^２異性体をほとんど
含まないセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩を結
晶化させる。その後、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
の硫酸塩を、カプラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米国特許
４，９１０，３０１に記載された方法により、望ましい
結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和
物に変換することができる。本方法で製造したセフェピ
ム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩を、塩基、望ましくは
当業者によく知られた弱塩基性イオン交換樹脂、望まし
くはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＬＡ−２、
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＷＧＲ、バイオラッド（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ３−Ｘ４Ａ、アンバーライト（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ９３、アンバーライト（Ａｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ３５、あるいはこれらと類似の市
販の樹脂を用いて中和し、両性イオンの形のセフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を含む水溶液あるいは水−有機溶
液を製造することができる。その後、その溶液を充分な
量の塩酸で処理し、続いて任意に水と混合可能な有機溶
媒で処理し、所望の結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩水和物の結晶化を促進する。最も望ましく
は、本方法の水性中のアシル化により得られた水−有機
反応混合物を充分量の塩酸で処理し、アセトンのような
水と混合可能な有機溶媒を加えて、上記の抗生物質セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の結晶化を
促進し完結させる。加える水と混合可能な有機溶媒の量
は、上記の抗生物質の結晶化を完結させるのに充分な量
でなければならず、アンチ異性体やΔ^２異性体をほとん
ど含まない温度安定性結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）二塩酸塩水和物を製造するためには、水−有機反
応混合物の水層の約２倍量から約９倍量であることが有
効である。

【００３５】もしセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩
酸塩−水和物だけを製造したいならば、本明細に記載さ
れているように、水性中のアシル化により得られた水−
有機反応混合物を充分量な量の塩酸で効率的に処理した
後、適量の水と混合可能な有機溶媒で希釈し、所望の一
水和物の形で結晶化を完結させる。それに対して、もし
安定なセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和
物を製造したいならば、水−有機反応混合物をより高濃
度の塩酸で効率的に処理した後、水と混合可能な有機溶
媒を曇点まで加えたところで結晶化を一度停止させ、そ
の後さらに有機溶媒を追加して結晶化を完結させる。し
かしながら、水−有機反応混合物からの単離段階を注意
深く制御しなければ、結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）二塩酸塩の一水和物形と二水和物形との混合物と
なってしまう可能性があることを、当業者達は理解しな
ければならない。いずれにしても、どちらの水和物形か
らでも、あるいは両水和物形の混合物からでも、本明細
に記載した再結晶法を用い、所望の一方の水和物形だけ
を製造することができる。

【００３６】本方法で製造した結晶性セフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物を使用し、本明細に記
載したように、溶媒濃度、塩酸濃度、濁点で維持する時
間（初期結晶化）の条件を制御して再結晶することによ
り安定な結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩二水和物を製造することができる。それに対して、本
方法で製造した結晶性二塩酸塩二水和物を使用し、本明
細に記載したように、異なる条件に制御して再結晶化す
ることにより安定な結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩一水和物を製造することもできる。これゆ
え、本発明の方法は、上記の抗生物質の所望する一水和
物と二水和物の、どちらの製造にも利用することができ
る。

【００３７】米国特許４，９１０，３０１に記載された
２モル目の水を容易に失う不安定なセフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物と比較して、本方法で製
造される結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩二水和物は、２モル目の水を保持する一定の結晶構造
をもっている。新規な結晶性二水和物（針状結晶）は非
常に安定であり、その結晶形はさまざまな条件下、例え
ば温度７０℃の空気中で２か月以上、５０℃で五酸化二
リンとともに減圧した条件下で４８時間、７０℃の乾燥
した炉の中で９６時間、高い相対湿度下や低い相対湿度
下でも、変化しないことがわかった。この結晶性二水和
物は、ＫＢｒと１３ｍｍのサンプルカップとニコレット
（Ｎｉｃｏｌｅｔ）２０ＳＸ分光計を使用してＦＴ−Ｉ
Ｒ拡散反射率を分光学的に測定すると、３５７４ｃｍ
^−１と３４３２ｃｍ^−１に吸収ピークをもつ特徴的な赤
外吸収スペクトルを示す。さらに、この温度や水分に安
定なセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の結晶性二水和物
形は、表１に示すようなＸ線粉体回折パターンを特徴と
する。表中で「ｄ」は面間隔を示しており、「Ｉ／
Ｉ_０」は相対強度の割合（％）を示している。このＸ線
パターンは、リガクガイガーフレックス（Ｒｉｇａｋｕ
Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ）Ｘ線回折装置を用いて１．５
４２５Åの波長のニッケルを通した銅線（Ｋα）で測定
した。

【表１】

【００３８】これゆえ、本発明の具体例は、Δ^２異性体
をほとんど含まない７−アミノ−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートを、アンチ異性体をほとんど含まない２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体とｐＨ約５．
０から７．５の混合水−有機溶媒中で反応させ、アンチ
異性体やΔ^２異性体をほとんど含まない抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の製造方法を
提供する。

【００３９】本発明の望ましい具体例は、さらに、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸のシン異性体の無水酸塩酸塩を、少なくとも１
モル等量のオキサリルクロリドと少なくとも１モル等量
からそのオキサリルクロリドの量に対してやや過剰のジ
メチルホルムアミドとの混合物と不活性有機溶媒中−１
０℃未満の温度下で反応させ、アンチ異性体をほとんど
含まない２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体
を製造する方法を提供する。

【００４０】本発明の望ましい具体例は、さらに、Δ^２
異性体をほとんど含まない７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートを、アンチ異性体をほとんど含まな
い２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体と水−
有機溶媒中で反応させ、さらに、反応が完結した混合物
に充分量の塩酸と水と混合可能な有機溶媒を加え、アン
チ異性体やΔ^２異性体をほとんど含まない抗生物質セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の製造する
方法を提供する。

【００４１】本発明の最も望ましい具体例は、本発明の
方法により得られた水−有機反応混合物から直接抗生物
質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物お
よびセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物
を製造する方法を提供する。

【００４２】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）（化合物
Ｖ）の有用性はアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らの米国特
許４，４０６，８９９に示されている。本方法により製
造したセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の安定な二水和
物形は、上記米国特許４，４０６，８９９に記載された
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の抗生物質特性を示
し、抗生物質として同様の有用性を示す。

【００４３】本明細の説明や実施例は、本発明を例証す
るためのものであることを理解しなくてはならない。決
して、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならな
い。

【００４４】

【実施例１】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（２５ｇ、１２４．２５ｍｍｏｌ）のトル
エン（２５０ｍ１）懸濁液に、２０℃から２８℃の温度
下で塩酸ガスを吹き込む。塩酸は、３０分間の攪拌をは
さんで８．１ｇ（２２２．２ｍｍｏｌ）と４．８ｇ（１
３１．７ｍｍｏｌ）との２回に分割して、表面下に吹き
込む。２０℃の温度下で１時間放置した後、窒素ガス下
で濾過して生成物を集め、トルエン（５０ｍｌ）とヘキ
サン（２５０ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空
乾燥し、２８．６８ｇ（収率９７％）の表題化合物を得
る。

【００４５】

【実施例２】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（０．７７ｍｌ、１０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、９８％オ
キサリルクロリド（０．８９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（４．１ｍｌ）溶液を加える。滴下して加
えることにより、温度を４℃から５℃に保つ。得られた
懸濁液を−２７℃に冷却し、実施例１で製造した２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸塩酸塩（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え
る。懸濁液を−２５℃で２．５時間攪拌する。窒素ガス
下で濾過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）とヘキサン
（１００ｍｌ）で洗浄し、２０℃で真空乾燥し、１．７
８ｇ（収率６９．５％）の白色の結晶状表題化合物を得
る。

【００４６】表題の酸クロリドをアシル化した７−アミ
ノデスアセトキシセファロスポリン酸ジフェニルメチル
エステル塩酸塩のピリジン溶液は、ＴＬＣで単一スポッ
トとなり、真の所望のデスアセトキシセファロスポリン
エステルのサンプルのスポットと一致し、分離できな
い。

【００４７】

【実施例３】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（１．５５ｍｌ、２０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、純度９８
％のオキサリルクロリド（１．７８ｍｌ、２０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（８．２ｍｌ）溶液を加える。５
℃から８℃で、５分間かけて加える。得られた懸濁液を
５℃で１０分間攪拌し、その後、−３０℃に冷却する。
実施例１で製造した２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩（４．７５ｇ、
２０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を−２５℃から−３０
℃で２．５時間攪拌する。窒素ガス下で濾過し、ジクロ
ロメタン（７５ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄
し、２０℃で真空乾燥し、３．５７ｇ（収率６９．７
％）の結晶状の表題化合物を得る。

【００４８】固形の酸クロリド塩酸塩生成物の一部をア
シル化した７−アミノデスアセトキシセファロスポリン
酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩のピリジン溶液は、
ＴＬＣ上で本質的に単一スポットとなり、真の所望のデ
スアセトキシセファロスポリンエステルのサンプルのス
ポットと一致し、分離できない。

【００４９】

【実施例４】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の製造

【化１１】 〔Ｓ．Ｐ．ブランディジェ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）らの
米国特許４，７１４，７６０に記載された方法に従い製
造した〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの一ヨウ化水素酸塩（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
を、トリエチルアミンを用いて、ｐＨ６．５、２０℃の
条件下でアセトン：水（２：１）９ｍｌに溶解させる。
トリエチルアミンを用いてｐＨを５から７の範囲に制御
しながら、〔実施例３で製造した〕シン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を
加える。得られた溶液を高圧液体クロマトグラフィーを
用いてアッセイした結果、所望のセファロスポリン（ｃ
ｅｆｅｐｉｍｅ）が５８％の収率で得られたことがわか
る。１９８３年９月２７日に公開されたアブラキ（Ａｂ
ｕｒａｋｉ）らの米国特許４，４０６，８９９や、１９
９０年３月２０日に公開されたカプラン（Ｋａｐｌａ
ｎ）らの米国特許４，９１０，３０１に記載されている
ように、硫酸を用いてｐＨ２．２に酸性化し、表題の抗
生物質の硫酸塩０．６３ｇ（収率５１％）を得る。

【００５０】

【実施例５】 シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（９．７５ｍｌ、１２５．
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）溶液に、
９８％オキサリルクロリド（１１．２１ｍｌ、１２５．
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下
して加える。５℃から７℃の温度範囲で、１０分間かけ
て滴下する。得られたスラリーを−２５℃に冷却し、シ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸塩酸塩（２８．５ｇ、１１９．９ｍｍ
ｏｌ）を一度に加える。−２５℃から−３０℃の温度範
囲でスラリーを３．５時間攪拌し、窒素ガス下で濾過
し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）とヘキサン（４００
ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。結
晶性の表題化合物３０．７ｇ（収率７２．５％）を得
る。

【００５１】表題の酸クロリドをアシル化した７−アミ
ノデスアセトキシセファロスポリン酸ジフェニルメチル
エステル塩酸塩のピリジン溶液は、ＴＬＣ上で本質的に
ひとつの所望のデスアセトキシセファロスポリンエステ
ルのスポットとなることが、真のサンプルと比較するこ
とによりわかる。

【００５２】表題の酸クロリド（２００ｍｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ）を、水中で加水分解する。単離した生成物の^１
Ｈ−ＮＭＲは、出発シン酸と同一である。

【００５３】

【実施例６】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（８．１３ｍｌ、１０５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液に、（９
８％の純度の）オキサリルクロリド（９．３４ｍｌ、１
０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下
して加える。滴下中の最大温度は７℃に達する。得られ
た懸濁液を５℃で１０分間攪拌した後、−２７℃に冷却
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩（２３．８ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を一度に加える。懸濁液を−２５℃から−３０℃で
２．５時間攪拌し、窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタ
ン（２５ｍｌ）とヘキサン（１２５ｍｌ）で洗浄し、２
０℃で真空乾燥する。結晶性の酸クロリド塩酸塩２１．
３９ｇ（収率８３．５％）を得る。

【表２】

【００５４】

【実施例７】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ２２℃のシン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（８７ｇ、４３２．４ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８７０ｍｌ）懸濁液に、塩化水素
を２回に分けて吹き込む；３０分間かけて１７．５ｇ、
４８０ｍｍｏｌを吹き込んだ後、２０分間攪拌し、さら
に２０分間かけて１５．０ｇ、４１０ｍｍｏｌを吹き込
む。スラリーを２５℃で１．５時間攪拌し、窒素ガス下
で濾過し、トルエン（１００ｍｌ）とヘキサン（４００
ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。表
題の化合物１００．２ｇ（収率９７．５％）を得る。

【表３】

【００５５】

【実施例８】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（３２．４ｍｌ、４１９．
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、
９８％オキサリルクロリド（３７．４ｍｌ、４１９．７
ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた懸濁液を−２５
℃に冷却し、実施例７で製造したシン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩
酸塩（９５ｇ、３９９．７ｍｍｏｌ）を−２５℃の懸濁
液に加える。懸濁液を−２５℃から−２８℃で２．５時
間攪拌し、窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタン（１０
０ｍｌ）とヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、２０℃か
ら２５℃で真空乾燥する。結晶性の表題化合物８４．３
ｇ（収率８２．３％）を得る。

【表４】

【００５６】

【実施例９】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート（ｃｅｆｅｐｉｍｅ） アセトン２４０ｍｌと水８０ｍｌの溶液に、７−アミノ
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
（２０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加え、攪拌する。終点
をｐＨ６．５に合わせてＮ−メチルモルフォリンで満た
したラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ８
０自動滴定器を使用し、ｐＨを６．５に保ちながら、
〔実施例５で製造した〕シン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（２０．０ｇ、０．０７８５ｍｏｌ）を５分間
隔で４回に分けて加える。加え終わったら、薄いスラリ
ーを室温でさらに２０分間攪拌する。反応混合液に６Ｎ
硫酸を２１ｍｌ加え、ｐＨを２．６５に下げる。表題化
合物の沈殿が生成する。スラリーに種を加え、室温で２
０分間攪拌する。６Ｎ硫酸１６ｍｌを加えてスラリーの
ｐＨを１．８に再調整し、さらに６０分間攪拌を続け
る。スラリーを真空濾過し、７０ｍｌの水−アセトン
（１：１）、続いて７０ｍｌのアセトンで洗浄し、実施
例４の化合物と同一の、そして１９８３年９月２７日に
公表されたアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らの米国特許
４，４０６，８９９や１９９０年３月２０日に公表され
たカプラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米国特許４，９１０，
３０１に記載されたセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）と
同一の、表題化合物２４．０９ｇ（収率８８．５％）を
得る。

【００５７】

【実施例１０】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 ５℃のジメチルホルムアミド（８．７６ｍｌ、０．１１
３ｍｏｌ）のジクロロメタン（３７５ｍｌ）溶液に、温
度を５℃から６℃に保ちながら、オキサリルクロリド
（９．６４ｍｌ、０．１１１ｍｏｌ）を滴下して加え
る。懸濁液を１０分間攪拌した後、−２５℃に冷却す
る。乾燥した窒素ガス下で、シン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩
（２５．０ｇ）を少しずつ１１分間にわたって加える。
スラリーを−２５℃で２．５時間攪拌する。乾燥した窒
素ガス下で生成物を濾過し、ケーキをジクロロメタン
（８０ｍｌ）で洗浄する。生成物を２０℃から２５℃で
五酸化二リンを用いて真空乾燥し、淡黄色結晶状固体の
表題化合物２３．８８ｇ（収率８８．６％）を得る。

【表５】

【００５８】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
１に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_４ＣＯ_２Ｄ）はδ：４．
１４（ＣＨ_３）と７．１０（Ｈ５）にピークを示し、ケ
ミカルシフト４．１１（ＣＨ_３）の積分値から、残存し
ている酸塩酸塩の量は５．１％であることがわかる。
７．６７ｐｐｍの位置に、痕跡量の異性化Ｈ５が見られ
る。

【００５９】

【実施例１１】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（１７．９２ｍｌ、２３
１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７５ｍｌ）溶液
に、オキサリルクロリド（１９．７６ｍｌ、２２０．８
ｍｍｏｌ）を加える。５℃から６℃で、１５分間にわた
って加える。得られた懸濁液を５℃から６℃で１０分間
攪拌した後、−２５℃に冷却する。２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩
（２５．０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を加える。得られ
た溶液に表題化合物の種を加え、生成物のスラリーを製
造する。懸濁液を−２５℃で３．５時間攪拌し、乾燥し
た窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）
で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。結晶性の
表題化合物９．６１ｇ（収率３５．７％）を得る。

【００６０】固体の酸クロリド塩酸塩生成物の一部をア
シル化した７−アミノデスアセトキシセファロスポリン
酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩のピリジン溶液は、
ＴＬＣ上で本質的に単一のスポットとなり、所望のデス
アセトキシセファロスポリンエステルの真のサンプルの
スポットと一致し、分離できない。

【００６１】

【実施例１２】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例１に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：カール
フィッシャー法による水分含量０．０６％のシン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（４．０ｇ）のサンプルを、２１℃のベンゼン
３０ｍｌ中でスラリーにする。ジメチルホルムアミド一
滴を加え、続いて粉体にした五塩化リン５ｇを一度に加
える。約２分後、温度は３４℃に上昇し、さらに１分
後、温度は４０℃に上昇して完全な溶液となる。溶液を
放冷すると、３６℃で沈殿が生成する。３０分間攪拌
後、温度は２２℃になる。淡黄色の固体を乾燥した窒素
ガス下で濾過し、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌのヘプ
タンで洗浄する。五酸化二リンを用いて２０℃から２５
℃で１８時間真空乾燥し、２．８８ｇの収量を得る。

【００６２】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
２に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３４ｐｐｍの位置に見られる。このスペクトルは表
題化合物のアンチ異性体配置を示しており、上記チェコ
スロバキア特許に開示しているようなシン異性体配置で
はない。

【００６３】

【実施例１３】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例２に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：カール
フィッシャー法による水分含量０．０６％のシン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（４．０ｇ）のサンプルを、カールフィッシャ
ー法による水分含量（ＫＦ）が０．２２％になるように
調整して、２０ｍｌのアセトニトリル中でスラリーにす
る。ジメチルホルムアミドを一滴加え、温度を２０℃に
する。粉体にした五塩化リン６ｇを加えると、温度が４
０℃に上昇し、完全な溶液が得られる。溶液を２０℃に
まで冷却していくと、３３℃で沈殿が生成する。３０分
間攪拌した後、乾燥した窒素ガス下で濾過して生成物を
集め、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌのヘプタンで洗浄
する。２０℃から２５℃で五酸化二リンを用いて１８時
間真空乾燥し、１．８６ｇの収量を得る。

【００６４】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
３に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３１ｐｐｍの位置に見られる。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、生成物が表題化合物のアンチ異性体配置で
あることを示しており、上記チェコスロバキア特許に開
示しているようなシン異性体配置ではない。

【００６５】

【実施例１４】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例３に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：３０ｍ
ｌのジクロロメタンに、濃塩酸（０．１６ｍｌ）を加え
る。−１０℃に冷却した後、五塩化リン６．５ｇを加え
る。０℃に温めた後、カールフィッシャー法による水分
含量０．０６％のシン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸４．０ｇを一度に
加える。温度が２℃に上昇する。０℃で９分後、完全な
溶液が得られる。４０分後、沈殿が生成し始める。２℃
から３℃で生成物スラリーを２．８時間攪拌し、乾燥し
た窒素ガス下で濾過し、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌ
のヘプタンで洗浄し、２０℃から２５℃で五酸化二リン
を用いて１８時間真空乾燥する。淡黄色の粉体３．４２
ｇを得る。

【００６６】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
４に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３１ｐｐｍの位置に見られる。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、生成物が表題化合物のアンチ異性体配置で
あることを示しており、上記チェコスロバキア特許に開
示しているようなシン異性体配置ではない。

【００６７】

【実施例１５】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩製造の試み 米国特許４，２０３，８９９の実施例７に記載されてい
る保護アミノチアゾール酢酸から対応する酸クロリドに
変換する一般的な方法を、以下に記載するように非保護
アミノチアゾール酢酸に適用した。：シン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸塩酸塩（２．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）のサンプルを
３０．５ｍｌのベンゼンに懸濁し、２０℃に冷却する。
オキサリルクロリド（２．０９ｍｌ、０．０２４ｍｏ
ｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミド（０．５０ｍ
ｌ、０．００６５ｍｏｌ）を加える。温度が２２℃に上
昇し、激しくガスが発生する。２０℃で２０分以内でガ
スの発生は静まる。そして、スラリーを２０℃±２℃で
２時間攪拌する。スラリーを真空濃縮して溶媒を除去
し、得られた黄色の生成物を、２０℃から２５℃で五酸
化二リンを用いて１６時間真空乾燥する。２．５９ｇの
収量を得る。

【００６８】上記の実験生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロ
トン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｈ５が
７．６０ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が４．３７ｐｐｍの位
置に見られる。この生成物のスペクトルは、表題化合物
のアンチ異性体配置のものと一致する。

【００６９】

【実施例１６】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩製造の試み 米国特許４，２０３，８９９の実施例５９に記載されて
いる保護アミノチアゾール酢酸から対応する酸クロリド
に変換する一般的な方法を、以下に記載するように非保
護アミノチアゾール酢酸に適用した。： シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩（２．３８ｇ、０．０１ｍｏ
ｌ）のサンプルを、２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁す
る。４℃に冷却した後、五塩化リン２．０８ｇ（０．０
１ｍｏｌ）を加える。氷冷していても温度は６℃にまで
上昇する。温度が４℃に戻った後、スラリーを１時間攪
拌する。沈殿を、乾燥した窒素ガス下で濾過して集め、
ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５
℃で真空乾燥し、淡黄色の固体１．４ｇを得る。

【００７０】上記の実験生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロ
トン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｈ５が
７．６１ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が４．３４ｐｐｍの位
置に見られる。この生成物のスペクトルは、表題化合物
のアンチ異性体配置のものと一致する。さらに、この産
物には未変換の酸（７．０７ｐｐｍの位置にＨ５が、
４．０６ｐｐｍの位置にＣＨ_３が見られる^１Ｈ−ＮＭＲ
を示す）が混入しており、出発酸のスパイキング（ｓｐ
ｉｋｉｎｇ）によってもその混入が確認された。

【００７１】

【実施例１７】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（実施例１４で製造し
たアンチ異性体）を用いた７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ化水素酸塩のアシル化 １０℃に予備冷却した９ｍｌのアセトンと３．４ｍｌの
水の溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピ
ロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートヨウ化水素酸塩（１．１３ｇ、２．６６ｍｍｏ
ｌ）を加える。トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．
６６ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを６．０から７．０に保ち
ながら、０℃で、〔実施例１４で製造した〕２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチルクロリド塩酸塩（１．０９ｇ、４．２１ｍｍｏ
ｌ）を５回に分けて加える。反応混合液を室温で１５分
間攪拌する。得られた溶液を高圧液体クロマトグラフィ
ー（Ｃ_１８グラジエントカラムを使用し、０．００５Ｍ
リン酸アンモニウムを溶媒とした２％から２５％アセト
ニトリル勾配）を用いてアッセイすると、保持時間１
３．０８分のアンチ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
の面積は７２．４％を示し、保持時間約８．５分と予想
されるシン−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は検出さ
れない。硫酸を加えてｐＨを１．９に酸性化し、アンチ
−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩１．４８ｇ
を得る。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を
測定して、生成物を同定確認する。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、トリエチルアミン塩を０．５８ｍｏｌ含む
ことを示す。

【００７２】

【実施例１８】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（実施例１４で製造し
たアンチ異性体）を用いた７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ化水素酸塩のアシル化 １０℃に予備冷却した１０８ｍｌのアセトンと４０．５
ｍｌの水の溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートヨウ化水素酸塩（１３．５ｇ、０．０３１
７ｍｏｌ）を加える。スラリーのｐＨを、１４％アンモ
ニア水２．７ｍｌを用いて７．０に調整する。１４％ア
ンモニア水（２７ｍｌ）を用いて前半はｐＨ６．３から
７．０、後半はｐＨ６．１から６．６に保ちながら、１
０℃で、〔実施例１４の方法で製造した〕２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩（１３．０５ｇ、０．０１５ｍｏ
ｌ）を６０分間にわたり少しずつ加える。反応混合液を
室温で３０分間攪拌する。反応混合液を濾過し、６ｍｌ
のアセトン：水（２：１）で洗浄し、その後、濾液に６
Ｎ硫酸（１５ｍｌ）をゆっくり加えてｐＨを１．８７か
ら１．９０に調整する。１時間攪拌後、不溶性物質を濾
過して除き、ケーキを２１ｍｌのアセトン：水（２：
１）で、続いて３０ｍｌのアセトンで洗浄する。濾液に
１リットルのアセトンを３０分間にわたって加え、混合
液を５℃から８℃で４０分間攪拌する。生成物を濾過し
て集め、２４ｍｌのアセトン：水（４：１）で２回、６
０ｍｌのアセトンで１回洗浄し、真空中で乾燥し、アン
チ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩（ＨＰＬ
Ｃによる純度９５．４％）２０．６４ｇ（収率１１６
％）を得る。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、約３モルのア
ンモニウム塩を含むアンチ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）の構造と一致する。

【００７３】

【実施例１９】実施例９の生成物〔セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）シン異性体〕と実施例１７の生成物〔セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）アンチ異性体〕を比較する
と、物理学的特徴に以下の違いが見られる。

【００７４】ウオーターズ ミューボンドパック（Ｗａ
ｔｅｒｓ μＢｏｎｄｐａｃｋ）Ｃ_１８カラム（３．９
×３００ｍｍ）を用いて、１０００ｍｌの水に２．８８
ｇ（０．０１３ｍｏｌ）のヘプタンスルフォン酸ナトリ
ウム塩とｐＨを４．０に調整するための酢酸と１００ｍ
ｌのアセトニトリルとを含むシステム混合液を溶媒と
し、流速２．０ｍｌ／分の条件で、セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）異性体の高圧液体クロマトグラフィーを行
う。可変波長検出器ウオーターモデル（Ｗａｔｅｒ Ｍ
ｏｄｅｌ）４５０を用い、波長を２５４λに合わせて生
成物を記録し、以下の結果を得た。

【表６】

【００７５】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩
のシン−、アンチ−メトキシム異性体のプロトンＮＭＲ
スペクトルを、重水化ジメチルスルホキシドを溶媒とし
て、ブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭＸ−４００ ＦＴ
ＮＭＲ分光器を用いて測定した。ＤＭＳＯを２．４９
ｐｐｍとしたケミカルシフトを報告する。以下の式や表
における番号付けは、便宜上のためのものにすぎない。

【化１２】

【表７】

【００７６】上に示すように、セフェピム（ｃｅｆｅｐ
ｉｍｅ）のふたつのメトキシム異性体の^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは非常に異なる。シン−（Ｚ）−メトキシム異
性体のチアゾール環のＣＨ（１８）は６．８８ｐｐｍの
位置に、アンチ−（Ｅ）−メトキシム異性体のＣＨ（１
８）は７．５７ｐｐｍの位置に検出される。

【００７７】

【実施例２０】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ジクロロメタン（５７０ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（８５．３ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ブレ
ンダーで１５分間粉砕する。得られた微粒子懸濁液をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、窒素ガス下、１
リットルバッチジャッケット反応器に移す。窒素（５ｐ
ｓｉ）で反応器を高圧にし、混合液を３７５ｒｐｍで攪
拌し、−２℃に冷却する。反応器の頭部に、塩化水素
（１５．４ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を１分あたり０．２ｇ
の流量になるように装填すると、温度が２℃まで上昇す
る。混合液をさらに０℃で３０分間攪拌し、窒素ガス下
で濾過し、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）で洗浄する。
固体を４５℃で１８時間真空乾燥する。淡黄色粉体の表
題化合物（不正確な収量１１０．９ｇ、不正確な収率１
１１％）を得る。

【表８】

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）シグナル
は、δ：４．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、５．９（ｓ，
１５モル％残存ＣＨ_２Ｃｌ_２）、７．１（ｓ，１Ｈ，Ｃ
−５Ｈ）に見られる。４．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）と
７．７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ）にもシグナルがみられ、
これは計算上２％含まれるアンチ異性体のものである。

【００７９】

【実施例２１】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 アセトニトリル（１２５ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、１．３
９Ｍ塩酸のアセトニトリル（８９．２ｍｌ、１２３．９
ｍｍｏｌ）溶液で滴定し、１０℃から１５℃に保つ。混
合物を１０℃から１５℃でさらに３０分間攪拌し、窒素
ガス下で濾過し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄
する。固体を４５℃で３時間にわたり真空乾燥する。淡
黄色粉体の表題化合物（不正確な収量２９．５ｇ、不正
確な収率９７．４％）を得る。

【００８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：２．０５（ｓ，１３重量％残存アセトニトリル）、
４．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−
５Ｈ）に見られる。４．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）と７．
８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ）にもシグナルがみられ、これ
は計算上０．５％含まれるアンチ異性体のものである。

【００８１】

【実施例２２】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（４５０ｍｌ）中の約１１重量％の残存
アセトニトリルを含むシン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩（５
６．２４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、ブレ
ンダーで３分間粉砕する。その後、−３５℃に冷却し、
窒素ガス下、やはり−３５℃に冷却したよく攪拌したビ
ルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬のスラリーに
５分間にわたって加える。ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍ
ｅｉｅｒ）試薬のスラリーは、０℃のジメチルホルムア
ミド（１６．８９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（２８．２
ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、−３５℃に
冷却して製造する。加えていくと、反応温度が−２８℃
に上昇する。加えた後、反応混合液に生成物の種を入れ
る。さらに−２８℃から−３５℃で２．５時間放置した
後、混合物を濾過し、窒素ガス下、フィルター上のケー
キをジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄する。ケーキ
に窒素ガスを３０分間通過させた後、固体を室温で１２
時間真空乾燥する。淡黄色粉体の表題化合物（収量４
２．９ｇ、収率７２％）を得る。

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：４．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｃ−５Ｈ）に見られる。７．１８にみられるシグナ
ルは計算上５％含まれる酸塩酸塩のものであり、７．８
０（ｓ，Ｃ−５Ｈ）に見られるシグナルは計算上０．５
％ふくまれるアンチ異性体のものである。アセトニトリ
ル中でジエチルアミンを用いて誘導体化してＨＰＬＣで
分析すると、表題化合物（シン異性体、そのジエチルア
ミド誘導体として）が保持時間９．６分、酸塩酸塩が保
持時間２．８分、アンチ異性体（そのジエチルアミド誘
導体として）が保持時間１６．４分で検出される。シン
異性体と酸塩酸塩とアンチ異性体との比は、９０：５：
＜１である。

【００８３】

【実施例２９】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（５７０ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（８４．７ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、ブ
レンダーで２０分間粉砕する。得られた微粒子懸濁液を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、窒素ガス下、
１リットルバッチジャッケット反応器に移す。窒素（５
ｐｓｉ）で反応器を高圧にし、混合液を３７５ｒｐｍで
攪拌し、−２℃に冷却する。反応器の頭部に、塩化水素
（１５．３ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を１分あたり０．２ｇ
の流量になるように装填すると、温度が２℃まで上昇す
る。混合液をさらに０℃で３０分間攪拌し、ブレンダー
で３分間粉砕した後、−３５℃に冷却し、窒素ガス下、
やはり−３５℃に冷却したよく攪拌したビルスマイヤー
（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬のスラリーに５分間にわた
って加える。ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試
薬のスラリーは、０℃のジメチルホルムアミド（３３．
８ｇ、４６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８８０ｍ
ｌ）溶液にオキサリルクロリド（５６．１ｇ、４３９ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた後、−３５℃に冷却して製造
する。加えていくと、反応温度が−２８℃に上昇する。
加えた後、反応混合液に生成物の種を入れる。さらに−
２８℃から−３５℃で２．５時間放置した後、混合物を
濾過し、窒素ガス下、フィルター上のケーキをジクロロ
メタン（３５０ｍｌ）で洗浄する。ケーキに窒素ガスを
３０分間通過させた後、固体を室温で１２時間真空乾燥
する。淡黄色粉体の表題化合物（不正確な収量９５．２
ｇ、不正確な収率８９％）を得る。

【表９】

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：４．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｃ−５Ｈ）に見られる。７．１８にみられるシグナ
ル（ｓ，Ｃ−５Ｈ）は計算上４％含まれる酸塩酸塩のも
のであり、７．８０（ｓ，Ｃ−５Ｈ）に見られるシグナ
ルは計算上２％ふくまれるアンチ異性体のものである。
アセトニトリル中でジエチルアミンを用いて誘導体化し
てＨＰＬＣで分析すると、表題化合物（そのジエチルア
ミド誘導体として）が保持時間９．６分、出発物質の酸
が保持時間２．８分、アンチ異性体（そのジエチルアミ
ド誘導体として）が保持時間１６．４分で検出される。
シン異性体と出発物質の酸とアンチ異性体との比は、９
０：４：２である。

【００８５】

【実施例２４】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ化
水素酸塩（１５．０１ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を、ト
リエチルアミンを用いてｐＨを６．５以下に保ちながら
水６０ｍｌに少しずつ溶解させる。アセトン（１２０ｍ
ｌ）を加え、得られた水−アセトン溶液を−１５℃から
−２０℃に冷却する。トリエチルアミンを満たして終点
をｐＨ６．５に調節したラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍ
ｅｔｅｒ）ＡＢＵ８０自動滴定器を使用し、ｐＨを７．
５以下５以上に保ちながら、シン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルク
ロリド塩酸塩（１４．６ｇ活性、４５．４ｍｍｏｌ）を
２時間と７分間にわたって加える。反応混合物を−１２
℃からアシル化が完結する５℃まで（ＨＰＬＣで確認す
る）少しずつ温め、その後、反応混合物を濾過する。

【００８６】濾液を１２Ｎ塩酸（１７．６ｍｌ、０．２
１２ｍｏｌ）で酸性化した後、アセトン（２１０ｍｌ）
を加えて結晶化を開始させる。スラリーを１．２５時間
攪拌した後、さらなるアセトン（１９５ｍｌ）で希釈す
る。スラリーを０℃から５℃に冷却し、０．７５時間攪
拌した後、濾過する。真空濾過した後、湿ったケーキを
アセトンで洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥する。純度９
５．５％の表題化合物の二塩酸塩水和物（収量１２．８
ｇ、収率６３．８％）を得る。

【００８７】

【実施例２５】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との冷却（−
３０℃）溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートヨウ化水素酸塩（１５．０ｇ、３５．０ｍｍ
ｏｌ）とシン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（１
０．４９ｇ活性、４０．９ｍｍｏｌ）を、固体として同
時に別々に３０分間にわたって加える。反応ｐＨは、ト
リエチルアミンを満たして終点をｐＨ６．５に調節した
ラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ８０自
動滴定器を使用して５．５から７．０に保ち、温度は、
−２０℃から−４０℃に保つ。反応物を加え終わった
ら、得られた薄い不透明なスラリーを０℃から５℃に温
め、固体が溶解する（２０分間）まで攪拌し、アシル化
の完結をＨＰＬＣにより確認する。その後、反応混合物
を濾過する。

【００８８】濾液を１２Ｎ塩酸（１７．６ｍｌ、０．２
１２ｍｏｌ）で酸性化した後、アセトン（１５０ｍｌ）
を加えて結晶化を開始させる。スラリーを１時間撹拌し
た後、さらなるアセトン（３１５ｍｌ）を３０分間かけ
て加えて希釈し、室温で３０分間攪拌し、０℃から５℃
で１時間冷却する。真空濾過した後、生成物をアセトン
（２５０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥する。純度
９４．９％の表題化合物の二塩酸塩水和物塩（収量１
７．６８ｇ、収率８７．７％）を得る。カールフィッシ
ャー法による水分含量は、４．４５％である。

【００８９】

【実施例２６】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ化
水素酸塩（１４．７５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、トリ
エチルアミンを用いてｐＨを６．５以下に保ちながら室
温で６０ｍｌの水に少しずつ溶解させる。赤橙色の溶液
を０℃から５℃に冷却し、活性炭（３ｇ）を用いて脱色
する。炭素を濾過し、得られた淡琥珀色の溶液を０℃か
ら５℃で保存する。炭素ケーキを２２．５ｍｌの水で洗
浄する。洗浄液を６８ｍｌのアセトンと混合し、得られ
た水−アセトン溶液を−３０℃に冷却する。温度を−２
０℃から−３０℃に保ちながら、トリエチルアミンを満
たして終点をｐＨ６．５に調節したラジオメーター（Ｒ
ａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ８０自動滴定器を使用して
５．５から６．５に保ちながら、脱色した７−アミノ−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ
−３−エム−４−カルボキシレート溶液を、炭素ケーキ
の洗浄液から得た水−アセトン***液の中に一定速度で
滴下し、同時にシン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
（９．０６ｇ活性、３５．４ｍｍｏｌ）と１８０ｍｌの
アセトンを（一定速度で）加える。反応物を加え終わっ
たら、反応混合物を０℃から５℃に温め、固体が溶解す
るまで攪拌する。アシル化が完結（ＨＰＬＣで確認す
る）したら、反応混合物を濾過する。

【００９０】濾液を１２Ｎ塩酸（１７．６ｍｌ、０．２
１２ｍｏｌ）で酸性化した後、室温でアセトン（６９０
ｍｌ）を１時間にわたって加えて希釈し、室温で１時間
放置する。生成物を真空濾過し、アセトン（２５０ｍ
ｌ）で洗浄した後、約４５℃で１５時間真空乾燥する。
純度８９．６％の表題化合物（収量１５．４４ｇ、収率
７６．４％）を得る。カールフィッシャー法による水分
含量は、４．０７％である。

【００９１】

【実施例２７】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との冷却（−
３０℃）溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート塩酸塩（１４．３４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）
とシン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（１１．０１
ｇ活性、４３．０ｍｍｏｌ）を、固体として同時に別々
に３０分間にわたって加える。反応ｐＨは、トリエチル
アミンを満たして終点をｐＨ６．５に調節したラジオメ
ーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ８０自動滴定器
を使用して５．５から７．０に保ち、温度は、−２０℃
から−４０℃に保つ。反応物を加え終わったら、得られ
た薄い不透明なスラリーを０℃から５℃に温め、固体が
溶解する（２０分間）まで攪拌し、アシル化の完結をＨ
ＰＬＣにより確認する。その後、反応混合物を濾過す
る。

【００９２】濾液を１２Ｎ塩酸（２１．４ｍｌ、０．２
５７ｍｏｌ）で酸性化した後、アセト（７５ｍｌ）を加
えて結晶化を開始させる。結晶化スラリーを１時間攪拌
した後、アセトン（５０５ｍｌ）を３０分間にわたって
加えて希釈する。室温で３０分間攪拌した後、スラリー
を０℃から５℃で１時間冷却し、濾過する。生成物をア
セトン（２５０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥す
る。純度９３．５％の表題化合物の二塩酸塩水和物塩
（収量１８．８１ｇ、収率８５．１％）を得る。カール
フィッシャー法による水分含量は、４．２％である。

【００９３】

【実施例２８】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物から
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物への
変換 セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物（３
００ｇ、ＨＰＬＣで確認した純度９９．９％、カールフ
ィッシャー法による水分含量３．８％）を、脱イオン水
（１２００ｍｌ）に溶解させる。６Ｎ塩酸（１３２ｍ
ｌ、１．５当量）を加える。溶液を濾過して、脱イオン
水（３００ｍｌ）で洗浄する。

【００９４】濾過した溶液にアセトン（１５００ｍｌ）
を加える。さらなるアセトン（４０００ｍｌ）を、２０
分間にわたって滴下する。二水和物の結晶が急激に生成
するまで（顕微鏡観察は不要；任意に曇点で種を加え
る）、溶液を曇点で保つ。さらなるアセトン（８０００
ｍｌ）を２５分間にわたって加える。濃厚なスラリーを
２５℃で１時間攪拌する。

【００９５】結晶の形を顕微鏡で観察し、真のサンプル
の結晶と比較することにより、二水和物（針状結晶）で
あることを確認した。スラリーを濾過し、アセトン（１
５００ｍｌ×２回）で洗浄する。ケーキを４０℃で１５
時間真空乾燥する。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二
塩酸塩二水和物３０５．１０ｇ（収率９８．６％）を
得、ＨＰＬＣによる純度は９９．０％、カールフィッシ
ャー法による水分含量６．５％となる。

【００９６】

【実施例２９】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物から
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物への
変換 セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物（１
５．０ｇ、ＨＰＬＣで確認した純度９９．２％、カール
フィッシャー法による水分含量６．４％）を、脱イオン
水（７５ｍｌ）に溶解させる。６Ｎ塩酸（０．９ｍｌ、
０．２当量）を加える。溶液を、０．４５ミクロンのフ
ィルターで濾過する。

【００９７】濾過した溶液に、アセトン（２００ｍｌ）
を２０分間にわたって滴下して加え、曇った溶液を得る
（任意にここで種を加える）。ここで止めることなく、
さらなるアセトン（４００ｍｌ）を４０分間にわたって
滴下して加える。スラリーを０℃から５℃の氷浴で１時
間冷却する。

【００９８】結晶の形を顕微鏡で観察し、真のサンプル
の結晶と比較することにより、一水和物であることを確
認する。スラリーを濾過し、アセトン（６０ｍｌ×２
回）で洗浄する。ケーキを４０℃で１５時間真空乾燥す
る。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物
１３．２８ｇ（収率９１．８％）を得、結晶の構造がカ
プラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米国特許４，９１０，３０
１に記載されたものと同じであることを確認する。

【００９９】

【実施例３０】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）−メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の冷却（−２
２℃）溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（１４．６７ｇ活性、０．０３
４５ｍｏｌ）とシン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
（９．９３ｇ活性、０．０３８８ ｍｏｌ）を、固体と
して同時に別々に２５分間にわたって加える。反応ｐＨ
は、トリエチルアミンを満たして終点をｐＨ６．５に調
節したラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ
８０自動滴定器を使用して５．０から７．０に保ち、温
度は、−２０℃から−３０℃に保つ。反応物を加え終わ
ったら、得られた不透明なスラリーを０℃から５℃に温
め、固体が溶解するまで攪拌し、アシル化の完結をＨＰ
ＬＣにより確認する。反応混合物を濾過し、濾液を二等
分する。

【０１００】方法Ａ 上記の濾液の一方を１２Ｎ塩酸（８．８ｍｌ、０．１０
６ｍｏｌ）で酸性化し、濾液が曇るまでアセトン（１１
４ｍｌ）を加えて希釈する。濾液にセフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物結晶（０．５ｇ）の種を
加え、スラリーを４０℃で約３時間加温する。混合物を
０℃から５℃で１時間冷却し、濾過する。生成物をアセ
トンで洗浄し、室温で真空乾燥する。９３．３％の純度
で表題化合物の二塩酸塩の結晶（収量７．３４ｇ、収率
６７．３％）を得る。カールフィッシャー法による水分
含量は４．１％である。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒを用いた拡
散反射）分析では３５７４ｃｍ^−１と３４３２ｃｍ^−１
に吸収ピークが見られ、これは生成物が表題化合物の一
水和物（粒状様結晶）形と二水和物（針状様結晶）形と
の混合物であることを示している。

【０１０１】方法Ｂ 濾液のもう片一方を１２Ｎ塩酸（８．８ｍｌ、０．１０
６ｍｏｌ）で酸性化し、濾液が曇るまでアセトン（２０
６ｍｌ）を１時間にわたって加えて希釈する。スラリー
を結晶化が観察されるまで放置した後、０℃から５℃に
冷却し、１時間放置する。スラリーを濾過し、生成物を
アセトンで洗浄した後、４５℃で真空乾燥する。９５．
３％の純度で表題化合物の二塩酸塩の結晶（収量８．６
ｇ、収率８５．３％）を得る。カールフィッシャー法に
よる水分含量は４．６％である。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒを
用いた拡散反射）分析の結果、生成物は、表題化合物の
二水和物（針状様結晶）形を約０．４％未満含む、一水
和物（粒状様結晶）形であることがわかる。

【０１０２】

【実施例３１】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）−メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート二塩酸塩二水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の冷却（−２
２℃）溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（１４．６１ｇ活性、０．０３
４４ｍｏｌ）とシン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
（９．９４ｇ活性、０．０３８８ ｍｏｌ）を、同時に
そして固体として別々に２５分間にわたって加える。反
応ｐＨは、トリエチルアミンを満たして終点をｐＨ６．
５に調節したラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）
ＡＢＵ８０自動滴定器を使用して５．０から７．０に保
ち、温度は、−２０℃から−３０℃に保つ。反応物を加
え終わったら、得られた不透明なスラリーを０℃から５
℃に温め、固体が溶解するまで攪拌し、アシル化の完結
をＨＰＬＣにより確認する。反応混合物を濾過し、濾液
を二等分する。

【０１０３】方法Ａ 上記の濾液の一方を１２Ｎ塩酸（１１．７ｍｌ、０．１
４０４ｍｏｌ）で酸性化し、濾液が濁るまでアセトンを
加えた。濾液にセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩二水和物結晶（０．３ｇ）の種を加え、スラリーを５
０℃で約１時間加温する。混合物を室温に冷却し、アセ
トンで希釈し、１５時間攪拌した。スラリーを再度４０
℃で１時間加温し、アセトンで希釈した。全部で２８０
ｍｌのアセトンを用いて生成物を結晶化した。１時間０
℃から５℃に徐々に混合物を冷却し、スラリーを濾過
し、アセトン（１２５ｍｌ）で洗浄し、生成物を４５℃
で真空乾燥する。表題化合物、セフェピム二塩酸塩二水
和物の結晶を９７．８％の純度（収量８．１９ｇ、収率
８０．９％）を得る。カールフィッシャー法による水分
含量は６．５％である。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒを用いた拡
散反射）分析では３５７４ｃｍ^−１と３４３２ｃｍ^−１
に吸収ピークが見られ、これは本生成物が二水和物（針
状様結晶）形であることを示している。

【０１０４】方法Ｂ 濾液のもうかた一方を１２Ｎ塩酸（１４．６ｍｌ、０．
１７５２ｍｏｌ）で酸性化し、濾液が濁るまでアセトン
を加えた。濾液にセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩
酸塩二水和物結晶（０．３ｇ）の種を加え、スラリーを
室温で約１．５時間攪拌した。混合物をさらにアセトン
で希釈し、室温で約１５時間攪拌し、次に４０℃で１時
間加温した。さらにアセトンを加え、混合物を希釈し、
全部で２３１ｍｌのアセトン液とした。１時間０℃から
５℃に徐々に冷却し、生成物を濾過して集め、１２５ｍ
ｌのアセトンで洗浄し、４５℃で真空乾燥する。表題化
合物、セフェピム二塩酸塩二水和物の結晶を９６．３％
の純度（収量８．６８ｇ、収率８５．７％）を得る。カ
ールフィッシャー法による水分含量は６．７％である。
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒを用いた拡散反射）分析では３５７
４ｃｍ^−１と３４３２ｃｍ^−１に吸収ピークが見られ、
これは本生成物が二水和物（針状様結晶）形であること
を示している。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１０のシン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
塩酸塩の酢酸−ｄ_４中でのプロトン核磁気共鳴スペクト
ルを示している（１００ＭＨｚ）。

【図２】実施例１２の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

【図３】実施例１３の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

【図４】実施例１４の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エム ロービー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イーストシラキューズ コベントリー ロ ード ノース 7205

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレートを、アンチ異性体を実質的に含まない２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
   アセチルクロリド塩酸塩のシン異性体と反応させること
   を特徴とするアンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含ま
   ない抗生物質セフェピム二塩酸塩水和物の製造法。
2. 【請求項２】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレートを、アンチ異性体を実質的に含まない２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
   アセチルクロリド塩酸塩のシン異性体と、水−有機溶媒
   中で反応させることを特徴とする請求項１記載のアンチ
   異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない抗生物質セフェ
   ピム二塩酸塩水和物の製造法。
3. 【請求項３】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレートを、アンチ異性体を実質的に含まない２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
   アセチルクロリド塩酸塩のシン異性体と、ｐＨ約５．０
   から７．５の水−有機溶媒中で反応させることを特徴と
   する請求項１記載のアンチ異性体やΔ^２異性体を実質的
   に含まない抗生物質セフェピム二塩酸塩水和物の製造
   法。
4. 【請求項４】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノ酢酸のシン異性体の無水酸塩
   酸塩を、少なくとも１モル当量のオキサリルクロリドと
   少なくとも１モル当量からオキサリルクロリドに対して
   やや過剰のジメチルホルムアミドを含む混合物と、不活
   性有機溶媒中−１０℃未満で反応させて上記アンチ異性
   体を実質的に含まない２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
   のシン異性体を製造したものであることを特徴とする請
   求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 反応混合物に充分量の酸と水と混合可能
   な有機溶媒を加えて上記抗生物質を製造することを特徴
   とする請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】 ｐＨが約６．２から６．８である請求項
   １記載の製造法。
7. 【請求項７】 水−有機溶媒が、水−アセトンである請
   求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】 オキサリルクロリドの量が１．０から
   ２．０モル当量でジメチルホルムアミドの量がオキサリ
   ルクロリドの量に対してやや過剰モル当量である請求項
   ４記載の製造法。
9. 【請求項９】 オキサリルクロリドの量が１．０５モル
   当量でジメチルホルムアミドの量が上記無水塩酸塩に対
   して１．０７５当量である請求項８記載の製造法。
10. 【請求項１０】 温度が約−１５℃から−４０℃である
    請求項４記載の製造法。
11. 【請求項１１】 不活性有機溶媒がジクロロメタン又は
    アセトニトリルである請求項４記載の製造法。
12. 【請求項１２】 酸が硫酸である請求項５記載の製造
    法。
13. 【請求項１３】 得られた硫酸塩を塩基で中和した後、
    充分量の塩酸を加えて上記抗生物質を製造することを特
    徴とする請求項１２記載の製造法。
14. 【請求項１４】 上記抗生物質が２．５％から７．０％
    の水分を含むものである請求項１記載の製造法。
15. 【請求項１５】 上記抗生物質がセフェピム二塩酸塩一
    水和物である請求項１記載の製造法。
16. 【請求項１６】 上記抗生物質がセフェピム二塩酸塩二
    水和物である請求項１記載の製造法。