JPH05140164A - 無置換アミノアルキルピロリジニルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ａはエチレン
基またはプロピレン基を示す］で表される化合物または
その医薬として許容される塩またはエステル、その製造
法およびその用途に関するものである。 【効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物で
あり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−
Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
（７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタ
−２−エン−２−カルボン酸）化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。

【０００３】例えば、ストレプトミセス カトレア（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃａｔｔｌｅｙａ）の醗酵より
単離されたチエナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ）
［ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサ
エティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１００
巻、６４９１頁（１９７８年）］のような天然由来のカ
ルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわた
り優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性の
高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しかし
ながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定であ
り、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプチ
ダーゼＩ（以下、ＤＨＰ−Ｉと略す）により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている［アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２頁
（１９８２年）；同、第２３巻、３００頁（１９８３
年）］。

【０００４】メルク（Ｍｅｒｃｋ）社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム［Ｉｍｉｐｅｎｅｍ：（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−［［２−（ホルムイミドイルア
ミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・１水和物；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．）、第２２巻、１４３５頁（１９７９年）］が医
薬品としての実用化に至った。

【０００５】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が２〜４倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。

【０００６】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でＤＨＰ−Ｉにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉ
ｎ）のようなＤＨＰ−Ｉ阻害剤と併用しなければならな
い［ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．）、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ Ｄ）、１頁（１９８３
年）］。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。

【０００７】本発明に最も近似する先行技術としては、
特開昭６２−１５５２７９号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の２位側鎖が、２−（置換）−
ピロリジン−４−イルチオ基であり、かつ該置換基が保
護されていてもよいアミノ−Ｃ_１〜４アルキル基である
化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の範囲等
に一般的に記載されている。しかしながら、これらのカ
ルバペネム化合物の中で、該ピロリジニル基の２位の置
換基が、アミノアルキル基を有する化合物は、（アセチ
ルアミノ）メチル基を有する化合物［特開昭６２−１５
５２７９号公報、具体例２４の化合物（本明細書参考例
３の化合物）または具体例２３（実施例１９）の化合
物］であって、いずれもアミノ基がアセチル基で保護さ
れているものである。即ち、遊離アミノ基が直接Ｃ
_１〜４アルキレン基に結合する置換基を有する化合物
は、実施例にも具体例にも一切記載されておらず、更に
は、アルキレン部分がエチレン基またはプロピレン基で
ある化合物は何ら示唆されていない。従って、本発明の
特徴である、カルバペネム骨格の２位に置換するピロリ
ジニル基の２位側鎖がアミノエチル基またはアミノプロ
ピル基であるカルバペネム化合物は、文献および特許明
細書等において、具体的には全く開示されておらず、ま
たその抗菌効力についても知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。

【０００９】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、ＤＨＰ−Ｉに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。

【００１０】また特開昭６２−１５５２７９号公報に具
体的に記載された、カルバペネム骨格の２位に置換する
ピロリジニル基の２位側鎖が（アセチルアミノ）メチル
基である前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。

【００１１】従って、より優れた抗菌活性を有するカル
バペネム化合物が求められている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつＤＨＰ−Ｉに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の２位に、一般式

【００１３】

【化７】 ［式中、Ａはエチレン基またはプロピレン基を示す］で
表される基を有する本発明のカルバペネム化合物は、本
発明者等によって初めて創製された化合物であり、特開
昭６２−１５５２７９号公報に具体的に開示されたピロ
リジニル基の２位に（アセチルアミノ）メチル基を有す
るカルバペネム化合物（アルキレン部分がメチレン基で
ある化合物）と比較して、その抗菌力、特にメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌
力ならびにＤＨＰ−Ｉに対する安定性において、極めて
優れた結果が得られることを見出し、本発明を完成し
た。

【００１４】本発明は、一般式

【００１５】

【化８】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ａはエチレン
基またはプロピレン基を示す］で表される化合物または
その医薬として許容される塩またはエステル、その製造
法および抗菌剤としてのその用途に関する。

【００１６】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。

【００１７】本発明の化合物は基本構造

【００１８】

【化９】 を有し、系統的に７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプタ−２−エン−２−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸と記載
する。

【００１９】

【化１０】 本発明は、カルバペネム骨格の１位、５位、６位および
８位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する５Ｒ，６Ｓ配置
（５，６−トランス）で、かつ８位の炭素原子がＲ配置
の化合物である（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配置の化合物、ま
たは１位にメチル基を有する場合は（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）配置の化合物を挙げることができる。

【００２０】また本発明は、２位側鎖の２−置換ピロリ
ジン−４−イルチオ基についても、ピロリジン核の２
位、４位および２位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包
含するが、これら異性体で好適な化合物は（２’Ｒ，
４’Ｓ）配置および（２’Ｓ，４’Ｒ）配置の化合物を
挙げることができる。

【００２１】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル
基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロ
ペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。

【００２２】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、
３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル
基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−
プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。

【００２３】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン
基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニ
ルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プ
ロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。

【００２４】本発明の化合物は、カルバペネム骨格の２
位に置換するピロリジニル基の２位側鎖がアミノエチル
基またはアミノプロピル基であることを特徴とする。

【００２５】一般式［Ｉ］の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位の
カルボキシル基または２位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。

【００２６】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００２７】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

【００２８】一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の３位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が
挙げられる。

【００２９】一般式［Ｉ］で表される本発明化合物中、
特に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−
２−（２−アミノエチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸または
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（３−アミノプロピル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸が好適であ
る。

【００３０】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。一般式

【００３１】

【化１１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
または水酸基の保護基、Ｒ³は水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す］で表される化合物に、不活性有
機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、一
般式

【００３２】

【化１２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、Ｙは
脱離基を示す］で表される反応性誘導体［ＩＩ’］に誘
導する。

【００３３】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。

【００３４】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂
肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。

【００３５】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。

【００３６】一般式［ＩＩ’］の基Ｙは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。

【００３７】反応は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して、塩基１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル、活
性化試薬１〜１．２モルが使用される。

【００３８】反応は−４０〜５０℃、好ましくは−２０
〜２０℃の温度範囲で行い、通常０．５〜３時間で定量
的に完結する。

【００３９】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式［ＩＩ］の反応性誘導体［ＩＩ’］が定量的に得られ
る。

【００４０】反応性誘導体［ＩＩ’］と一般式

【００４１】

【化１３】 ［Ｒ⁴は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵およびＲ
⁶は同一または異なって、水素原子またはアミノ基の保
護基、Ａはエチレン基またはプロピレン基を示す］で表
される化合物との反応は、前記記載の不活性有機溶媒お
よび塩基を用いて行われ、一般式

【００４２】

【化１４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＡは前記
の意味を有する］で表される化合物とする。

【００４３】反応は、反応性誘導体［ＩＩ’］１モルに
対して、塩基１〜２モル、好ましくは１〜１．５モル、
一般式［ＩＩＩ］の化合物１〜１．２モルが使用され、
−４０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃の温度範囲
で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。

【００４４】また、一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式
［ＩＩ］の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式［ＩＩ］の化合物から誘導した反応性
誘導体［ＩＩ’］を単離することなく、同一反応系で一
般式［ＩＩＩ］の化合物を反応させて、一般式［ＩＶ］
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して、
塩基２〜４モル、好ましくは２．５〜３．５モルを用い
る。

【００４５】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ］で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。

【００４６】このようにして得られた一般式［ＩＶ］の
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基、イミノ
基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み
合せて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造す
ることができる。

【００４７】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。

【００４８】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。

【００４９】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。

【００５０】反応は、１〜４気圧の水素ガス気流下に０
〜５０℃の温度範囲で、０．５〜４時間で完結する。

【００５１】前記一般式［ＩＶ］において、水酸基およ
び／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、
ザ ジャーナル オブオーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９
０頁（１９８２年）およびＦ．グイベ（Ｇｕｉｂ▲ｅ
▼）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９
３（１９８７年）参照］。

【００５２】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

【００５３】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフ
ィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジ
フェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス
［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ） アセタート等が挙げられる。

【００５４】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。

【００５５】反応は、一般式［ＩＶ］の化合物１モルに
対して、触媒０．０１〜０．５モル、求核剤１〜６モル
を使用し、−１０〜５０℃の温度範囲、好ましくは０〜
３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結
する。

【００５６】また、前記一般式［ＩＶ］において、水酸
基および／またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる［アミッ
ト（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ ジャーナルオブ オーガ
ニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第
３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参照］。

【００５７】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離す
ることができる。

【００５８】尚、一般式［ＩＶ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００５９】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。

【００６０】一般式［ＩＩ］で表される出発原料は、例
えばＲ¹が水素原子である場合、ザルツマン（Ｓａｌｚ
ｍａｎｎ）等の方法［ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１０２巻、６１６１〜６１６３頁（１９８１
年）参照］；Ｒ¹がメチル基である場合、シー（Ｓｈｉ
ｈ）等の方法［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、第２１巻、２９〜４０頁（１９８４年）参
照］またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。

【００６１】一般式［ＩＩＩ］で表される出発原料は、
参考例に示した製造法に準じて各々製造することができ
る。

【００６２】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。

【００６３】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した［日本化学療法学会標準法：ケモ
テラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、第２９巻、７
６〜７９頁（１９８１年）］。ミューラー ヒントン
ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：１
０⁶ＣＦＵ／ｍｌ）をミューラー ヒントン アガー
（ＭＨ ａｇａｒ）に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養した後、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。

【００６４】また、ＤＨＰ−Ｉ感受性は、クロップ（Ｋ
ｒｏｐｐ）等の方法［アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａ
ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）、第２２巻、６２
〜７０頁（１９８２年）］によって定量し、イミペネム
（＝１．０）との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。

【００６５】本発明化合物の最小発育阻止濃度およびＤ
ＨＰ−Ｉ感受性を、比較化合物としてイミペネム（ｉｍ
ｉｐｅｎｅｍ）および参考例３の化合物を用いて測定し
た。その結果を表１に示す。

【００６６】

【表１】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテ
ロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して
優れた抗菌活性を示した。

【００６７】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、ＤＨＰ−Ｉに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。

【００６８】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００６９】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。

【００７０】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／
ｋｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／
ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投
与するのが好ましい。

【００７１】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン［（Ｚ）−７−（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム］等のＤ
ＨＰ−Ｉ阻害剤［特開昭５６−８１５１８号公報、欧州
特許出願第２８，７７８号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第
３０巻、１０７４頁（１９８７年）］と組合せて投与す
ることもできる。

【００７２】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００７３】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、ＬＣ−ＳＯＲＢ^TM ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅ
ｍｃｏ）またはＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ（日
本分光）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として２，
２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホナート
（ＤＳＳ）を用い、ＸＬ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａ
ｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をｐｐｍで示した。

【００７４】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クワルテット ＡＢｑ：ＡＢ型クワルテット ｄｄ：ダブル ダブレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム Ｄ₂Ｏ：重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｅｔ：エチル基 Ｍｓ：メタンスルホニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｔｒ：トリフェニルメチル基 実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（２−アミノエチル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【００７５】

【化１５】 窒素気流下、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−［２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピ
ロリジン（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，参考例１の
化合物）のメタノール溶液（４５ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１．１ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を滴
下し、室温で１５分間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．２ｍ
ｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して酸性とし、減圧下で
メタノールを留去した。残渣に酢酸エチル（７０ｍｌ）
を加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して粗チオールを得
た。

【００７６】窒素気流下、氷冷下で、ｐ−ニトロベンジ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
ラート（６００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル溶液（１５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン
（０．２３ｍｌ，１．３２ｍｍｏｌ）、次いで粗チオー
ルのアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を滴下し、５℃で一
夜撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TMＣ−３００，ク
ロロホルム−メタノール）に付し、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−［２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（７４０ｍｇ，収率：８６％）
を得た。

【００７７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１７７
０，１７０５，１６０５，１５２０，１３４５，１２０
５，１１３５，８５０，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５−
２．２５（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９
−３．５（５Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２
（２Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｍ），４．９−５．６５
（７Ｈ，ｍ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（６Ｈ，
ｍ） ２）

【００７８】

【化１６】 １０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）を０．１Ｍ ３−
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液（ｐＨ７．０，
１０ｍｌ）に懸濁し、常圧水素気流下、３０分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。

【００７９】この触媒を前記反応で得られた化合物（７
４０ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（５５ｍｌ）−０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液（ｐＨ７．０，５５ｍｌ）−エタノール
（９ｍｌ）溶液に加え、常圧水素気流下、室温で２時間
撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒドロフラン
およびエタノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し
た後、不溶物を濾去して、減圧下で濃縮した。残液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢ^TM
ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ，０〜３０％メタノール−水）で精製
し、凍結乾燥を行い、標記化合物（１８５ｍｇ，収率：
６０％）を得た。

【００８０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，２９７
０，１７５５，１５８５，１３９０，１２６０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４
（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．
７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１
−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１
−４．３５（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝６３０
０） 実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（３−アミノプロピル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【００８１】

【化１７】 （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−［３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］ピロリジン
（２２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ、参考例２の化合
物）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシラート（２３０ｍｇ，０．
３８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）と同様の反
応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラー
ト（１９０ｍｇ，収率：５７％）を得た。

【００８２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１７７
０，１７０５，１５２０，１３４５ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−２．２（６Ｈ，
ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０−３．５（５Ｈ，
ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９−５．６（６Ｈ，ｍ），
７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（６Ｈ，ｍ） ２）

【００８３】

【化１８】 前記反応で得られた化合物（１８０ｍｇ，０．２０９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行
い、標記化合物（４２ｍｇ，収率：５４％）を得た。

【００８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３０，１７４
５，１６００，１４００，１１８０，１０４５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−
１．９（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（１Ｈ，
ｍ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．
５（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．
９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３５（２Ｈ，
ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝４６０
０） 参考例１（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−［２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピロリジン １）

【００８５】

【化１９】 窒素気流下、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム
（１９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（１０ｍ
ｌ）に、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（シアノメチル）ピロリジン（１．７０ｇ，４．９９ｍ
ｍｏｌ）のエーテル溶液（３ｍｌ）をゆっくり滴下し、
同温度で１時間撹拌した。氷冷下、激しく撹拌しながら
水（０．２ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液
（０．１５ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）を順に加え、しば
らく撹拌した。反応液にエーテル（３０ｍｌ）を加え、
不溶物を除去し、この不溶物をエーテルで洗浄した（２
０ｍｌ×２）。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去して、粗アミンを得た。

【００８６】この粗アミンのジオキサン溶液（１５ｍ
ｌ）にＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４，
６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（１．６０
ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カ
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅ
ｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］ピロリジン（２．１０ｇ，収率：８０％）を得た。

【００８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，１７３
０，１６９０，１５２５，１４００，１３５０，１２５
５，１１６５，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−
１．８（３Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），２．９−
３．５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３４
（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），６．１０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ２）

【００８８】

【化２０】 前記反応で得られた化合物（２．１０ｇ，４．０１ｍｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。

【００８９】この粗アミノアルコールのジオキサン（９
ｍｌ）−水（３ｍｌ）混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
（３．３７ｇ，４０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（１．２８ｇ，４．０１ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。

【００９０】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．８４ｍｌ，６．０３ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．４７ｍｌ，６．０７ｍｍｏｌ）
を滴下し、室温で３０分間撹拌した。更にトリエチルア
ミン（０．２８ｍｌ，２．０１ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．１６ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ）
を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，塩化メ
チレン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］ピロリジン（１．８４ｇ，収
率：８１％）を得た。

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，２９４
０，１７０５，１６０５，１５２０，１４０５，１３５
０，１２４５，１１７５，１１０５，９００，７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−２．１（４Ｈ，
ｍ），２，４８（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３−３．６５（２
Ｈ，ｍ），３．９５−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０−
５．３５（４Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ），７．５
３（４Ｈ，ｍ），８．２２（４Ｈ，ｍ） ３）

【００９２】

【化２１】 ６０％油性水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍ
ｌ）にチオ酢酸（０．３７ｍｌ，５．１８ｍｍｏｌ）を
滴下し、窒素気流下、室温で３０分間撹拌した。反応液
に、前記反応で得られた化合物（１．８４ｇ，３．２５
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍ
ｌ）、次いでヨウ化ナトリウム（５９０ｍｇ，３．９４
ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で６時間撹拌し
た。反応液を水（１５０ｍｌ）−飽和食塩水（５ｍｌ）
混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌ×１，
２０ｍｌ×２）。有機層を合わせて、１０％亜硫酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM
Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、標記化
合物（１．４０ｇ，収率：７９％）を得た。

【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２５０，２９４
０，１７２５，１６９０，１５２０，１３４５，１２４
０，１１１０，８５５，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−１．８５（３Ｈ，
ｍ），１．８５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４−２．
７（１Ｈ，ｍ），２．９−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３
−３．５（１Ｈ，ｍ），３．８−４．３（３Ｈ，ｍ），
５．０５−５．３（４Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ） 参考例２（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−［３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］ピロリジン １）

【００９４】

【化２２】 （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［（Ｅ）
−２−エトキシカルボニルビニル］ピロリジン（２０
ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５００ｍｌ）に
１０％パラジウム炭素（５ｇ）を加え、常圧水素気流
下、室温で２時間撹拌した。更に１０％パラジウム炭素
（２ｇ）を加え、常圧水素気流下、室温で１．５時間撹
拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−エ
トキシカルボニルエチル）ピロリジン（１５．６２ｇ，
収率：７８％）を得た。

【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９３０，１７３
５，１６９５，１３９０，１３６５，１２５０，１１７
０，１１１０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８５（２
Ｈ，ｍ），１．８５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−
２．４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ） ２）

【００９６】

【化２３】 窒素気流下、前記反応で得られた化合物（７７０ｍｇ，
１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍ
ｌ）に塩化リチウム（１７０ｍｇ，４．０１ｍｍｏ
ｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，
３．９７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（５ｍｌ）を加
え、室温で３日間撹拌した。氷冷下、反応液に１０％ク
エン酸水溶液を加えて酸性とした後、有機溶媒を留去し
た。濃縮液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌ×３）、有
機層を合わせて、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピロリジン（６３０ｍｇ，収率：９
１％）を得た。

【００９７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９３
０，１６９５，１６８０，１４００，１３６５，１２５
５，１１６０，１１２０，１０７０，８４０，７８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８７（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３５−
２．０５（７Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．６
８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３５（１
Ｈ，ｍ） ３）

【００９８】

【化２４】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物（５
８０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，
３．２３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル
（０．２５ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１０分間、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去して、粗メシラートを得た。

【００９９】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液（５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（３５０ｍｇ，５．
３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応
液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３
０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わせて、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，
ヘキサン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−
（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリ
ジン（５００ｍｇ，収率：８１％）を得た。

【０１００】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９３
０，２１００，１７００，１３９５，１３６５，１２５
５，１１６０，１１１５，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３５−
２．０５（６Ｈ，ｍ），３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ） ４）

【０１０１】

【化２５】 前記反応で得られた化合物（４７０ｍｇ，１．２２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（１００ｍｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去した後、減圧下で溶媒留
去して粗アミンを得た。

【０１０２】この粗アミンのジオキサン溶液（５ｍｌ）
にＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン（４３０ｍｇ，
１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カ
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅ
ｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−［３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル］ピロリジン（５６０ｍｇ，収率：８５％）を得た。

【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４０，２９３
０，１７２５，１６９０，１５２０，１４００，１３４
５，１２５０，１１６０，８３５，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３−
２．０（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），５．２
（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ） ５）

【０１０４】

【化２６】 前記反応で得られた化合物（５６０ｍｇ，１．２５ｍｍ
ｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で一
夜撹拌した。減圧下で、トリフルオロ酢酸を留去した
後、数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコー
ルを得た。

【０１０５】この粗アミノアルコールのジオキサン（３
ｍｌ）−水（１ｍｌ）混合溶液に炭酸水素ナトリウム
（１．０５ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ）、次いでＳ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−
２−メルカプトピリミジン（４００ｍｇ，１．２５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（７０ｍｌ）を加え、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，塩化メチ
レン−酢酸エチル）に付し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル］ピロリジン（４２０ｍｇ，収率：８０
％）を得た。

【０１０６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３８０，３３２
０，２９５０，１６９０，１５２０，１４３５，１３５
０，１２６０，１１３５，１０８５，９９０，８６０，
７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３−１．
６（３Ｈ，ｍ），１．６−２．２（３Ｈ，ｍ），３．０
５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（２Ｈ，
ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），
５．２２（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），７．５
４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） ６）

【０１０７】

【化２７】 窒素気流下、氷冷下で前記反応で得られた化合物（４０
０ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．
６５ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．１
３ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間
撹拌した。反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、１
Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で、溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ
^TMＣ−３００，塩化メチレン−酢酸エチル）に付し、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−［３−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］ピ
ロリジン（４３０ｍｇ，収率：９３％）を得た。

【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，２９４
０，１７１０，１６０５，１５２０，１４０５，１３４
５，１１７０，１１０５，９００，７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５−１．７５（４Ｈ，
ｍ），１．７５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．
６（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１−３．
３（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．
９５−４．２（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），
５．２４（４Ｈ，ｍ），７．５３（４Ｈ，ｍ），８．２
５（４Ｈ，ｍ） ７）

【０１０９】

【化２８】 前記反応で得られた化合物（４００ｍｇ，０．６８９ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍ
ｌ）にチオ酢酸カリウム（１６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６０ｍｇ，１．０７ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で４時間撹拌し
た。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した（３０ｍｌ×１，２０ｍｌ×２）。有機層を合わ
せて、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘキサン−
酢酸エチル）に付し、標記化合物（３７０ｍｇ，収率：
９６％）を得た。

【０１１０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３００，２９４
０，１７０５，１６８５，１６０５，１５１５，１４０
０，１３４５，１２６０，１１２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．
７−２．２（３Ｈ，ｍ），２．８５−３．２（３Ｈ，
ｍ），３．２−３．８（４Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，
ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），６．０−６．３（５Ｈ，
ｍ），７．５２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アセチルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 １）

【０１１１】

【化２９】 窒素気流下、氷冷下で、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１．６６
ｇ，５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（０．７６ｍ
ｌ，９．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて、１
Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。

【０１１２】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液（１５ｍｌ）にアジ化ナトリウム（１．１０ｇ，１
５．９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で２時
間撹拌した。反応液を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３０
０，ヘプタン−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−
２−アジドメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン
（１．１９ｇ，収率：６７％）を得た。

【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９４０，２１１
０，１７００，１３９５，１３６５，１２５５，１１６
５，１１２０，８４０，７７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９６
（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ） ２）

【０１１４】

【化３０】 前記反応で得られた化合物（１．１９ｇ，３．３４ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（３３ｍｌ）に１０％パラジウ
ム炭素（２４０ｍｇ）を加えて、常圧水素気流下、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。

【０１１５】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．
９４ｍｌ，６．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸
（０．６４ｍｌ，６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１，３０ｍｌ×
２）。有機層を合わせて、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン
−酢酸エチル）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル
アミノメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシピロリジン（１．
１８ｇ，収率：９５％）を得た。

【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９２０，１６９
５，１６５５，１５５０，１３９５，１３６０，１２５
０，１１６０，１１１５，８３５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．
８６（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−
１．９（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１２
（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．
１１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２
（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ３）

【０１１７】

【化３１】 前記反応で得られた化合物（１．１５ｇ，３．０９ｍｍ
ｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。

【０１１８】この粗アミノアルコールのジオキサン
（７．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム（２．６ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、次いで
４，６−ジメチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ）ピリミジン（９９０ｍｇ，３．１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。

【０１１９】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルア
ミン（０．８６ｍｌ，６．１７ｍｍｏｌ）、次いで塩化
メタンスルホニル（０．４８ｍｌ，６．２０ｍｍｏｌ）
を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）を加え、水、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，クロ
ロホルム−メタノール）に付し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
アセチルアミノメチル−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
（７４０ｍｇ，収率：５８％）を得た。

【０１２０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７０
０，１６６０，１５２０，１４３０，１４００，１３４
０，１１７０，１１１０，９５５，９００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（１Ｈ，ｓ），１．
９５−２．２（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４
５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２５（２Ｈ，
ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．８２（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４）

【０１２１】

【化３２】 前記反応で得られた化合物（６９０ｍｇ，１．６６ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）
にチオ酢酸カリウム（３８０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム（３７０ｍｇ，２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素気流下、７０℃で３時間撹拌した。反
応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た（１００ｍｌ×１，５０ｍｌ×２）。有機層を合わせ
て、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｗａｋｏｇｅｌ^TM Ｃ−３００，ヘプタン−酢酸エ
チル）に付し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノメ
チル−４−アセチルチオ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン（５６０ｍｇ，収率：８５％）
を得た。

【０１２２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３３０，１７０
０，１６８０，１６４０，１５２０，１４２５，１３４
５，１２００，１１２５，１１０５，６３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５−１．９（１Ｈ，
ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），
３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５）

【０１２３】

【化３３】 前記反応で得られた化合物（２７０ｍｇ，０．６８３ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート（４３０
ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１）
と同様の反応を行い、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミ
ノメチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート（４２０ｍｇ，収率：８８％）
を得た。

【０１２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７７
０，１７００，１６６０，１５２０，１３４５，１２０
０，１１０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５
９（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．
４５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．２（２Ｈ，
ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．１−５．５５
（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５
−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．３（４Ｈ，
ｍ） ６）

【０１２５】

【化３４】 前記反応で得られた化合物（３７０ｍｇ，０．５３０ｍ
ｍｏｌ）を用いて、実施例１−２）と同様の反応を行い
標記化合物（１３０ｍｇ，収率：６４％）を得た。

【０１２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７５
５，１６６０，１６００，１５５０，１３９０，１２８
５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６
（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．６５（１
Ｈ，ｍ），３．１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４５−
３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ），
４．０５−４．３（２Ｈ，ｍ） ＵＶλ_max（０．１Ｍ ３−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液，ｐＨ７．０）：２９８ｎｍ（ε＝８，８０
０）

【０１２７】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤ
ＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ａはエチレン
   基またはプロピレン基を示す］で表される化合物または
   その医薬として許容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】Ｒ¹がメチル基である請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】一般式［Ｉ］で表される化合物の立体配置
   が、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
   ８Ｒ）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４
   Ｓ）−２−（２−アミノエチル）ピロリジン−４−イル
   チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ま
   たは（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２
   −（３−アミノプロピル）ピロリジン−４−イルチオ］
   −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
   −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸である請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ｒ²は水素原子
   または水酸基の保護基、Ｒ³は水素原子またはカルボキ
   シル基の保護基を示す］で表される化合物またはその反
   応性誘導体と一般式 【化３】 ［Ｒ⁴は水素原子またはイミノ基の保護基、Ｒ⁵およびＲ
   ⁶は同一または異なって、水素原子またはアミノ基の保
   護基、Ａはエチレン基またはプロピレン基を示す］で表
   される化合物とを反応させて、一般式 【化４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＡは前記
   の意味を有する］で表される化合物とし、要すれば、一
   般式［ＩＶ］の化合物の保護基を除去することを特徴と
   する、一般式 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＡは前記の意味を有する］で表され
   る化合物またはその医薬として許容される塩またはエス
   テルの製造法。
6. 【請求項６】一般式 【化６】 ［式中、Ｒ¹は水素原子またはメチル基、Ａはエチレン
   基またはプロピレン基を示す］で表される化合物または
   その医薬として許容される塩またはエステルを有効成分
   とする抗菌剤。