JPH06336483A - アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents
アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体Info
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- JPH06336483A JPH06336483A JP5146932A JP14693293A JPH06336483A JP H06336483 A JPH06336483 A JP H06336483A JP 5146932 A JP5146932 A JP 5146932A JP 14693293 A JP14693293 A JP 14693293A JP H06336483 A JPH06336483 A JP H06336483A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 一般式[I]で表される化合物またはその医
薬として許容される塩またはエステル、それらの製造方
法および当該化合物その塩またはエステルを有効成分と
する抗菌剤。 [式中、R1は水素原子またはメチル基;R2は水素原
子または陰電荷;R3は、アルキルアミノ基等;Aは直
鎖または分岐状の低級アルキレン基;Xは基−N
(R7)−(CH2)mCON(R8)R9または基−
N+(R10)(R11)−(CH2)nCON(R
12)R13;をそれぞれ示し、こゝにR7は水素また
は低級アルキル基、R10,R11は低級アルキル基、
R8,R9,R12,R13は水素原子、低級アルキル
基、もしくはN(R8)R9,N(R12)R13でア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基等を示し、m,nは1〜3の
整数である] 【効果】 式[I]の化合物は、対性菌に対する強い抗
菌力、β−ラクタマーゼおよびDHP−Iに対する優れ
た安定性を有する。
薬として許容される塩またはエステル、それらの製造方
法および当該化合物その塩またはエステルを有効成分と
する抗菌剤。 [式中、R1は水素原子またはメチル基;R2は水素原
子または陰電荷;R3は、アルキルアミノ基等;Aは直
鎖または分岐状の低級アルキレン基;Xは基−N
(R7)−(CH2)mCON(R8)R9または基−
N+(R10)(R11)−(CH2)nCON(R
12)R13;をそれぞれ示し、こゝにR7は水素また
は低級アルキル基、R10,R11は低級アルキル基、
R8,R9,R12,R13は水素原子、低級アルキル
基、もしくはN(R8)R9,N(R12)R13でア
ジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基等を示し、m,nは1〜3の
整数である] 【効果】 式[I]の化合物は、対性菌に対する強い抗
菌力、β−ラクタマーゼおよびDHP−Iに対する優れ
た安定性を有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルバペネム
(7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタ
−2−エン−2−カルボン酸)化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
(7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]へプタ
−2−エン−2−カルボン酸)化合物、該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤および該化合物の製造方法に
関する。
【0002】
【従来の技術】近年、ペニシリン類およびセファロスポ
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
リン類と同じβ−ラクタム環を持ちながら、これらと基
本骨格の異なった新規なβ−ラクタム抗生物質が次々と
天然から発見されている。
【0003】例えば、ストレプトミセス カトレア(S
treptomyces cattleya)の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン(thienamyci
n)[ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ(J.Am.Chem.Soc.)、第10
0巻、6491頁(1978年)]のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼI(以下、DHP−Iと略す)により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている[アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ(Antimicrob.Age
nts Chemother.)、第22巻、62頁
(1982年);同、第23巻、300頁(1983
年)]。
treptomyces cattleya)の醗酵よ
り単離されたチエナマイシン(thienamyci
n)[ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ(J.Am.Chem.Soc.)、第10
0巻、6491頁(1978年)]のような天然由来の
カルバペネム化合物が挙げられる。チエナマイシンは、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、広範囲にわ
たり優れた抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、有用性
の高いβ−ラクタム剤としての開発が期待された。しか
しながら、チエナマイシンそのものが化学的に不安定で
あり、またある種の生体内酵素、例えば腎デヒドロペプ
チダーゼI(以下、DHP−Iと略す)により分解され
て、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回収率が低いこと
が報告されている[アンチミクロビアル アジェンツ
アンド ケモテラピィ(Antimicrob.Age
nts Chemother.)、第22巻、62頁
(1982年);同、第23巻、300頁(1983
年)]。
【0004】メルク(Merck)社では、チエナマイ
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム[Imipenem:(5
R,6S,8R)−3−[[2−(ホルムイミドイルア
ミノ)エチル]チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸・1水和物;ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Ch
em.)、第22巻、1435頁(1979年)]が医
薬品としての実用化に至った。
シンの優れた抗菌活性を維持し、かつ、その化学的安定
性の確保を狙って、数多くのチエナマイシン類縁体を合
成した。その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルム
イミドイル化したイミペネム[Imipenem:(5
R,6S,8R)−3−[[2−(ホルムイミドイルア
ミノ)エチル]チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)
−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸・1水和物;ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Ch
em.)、第22巻、1435頁(1979年)]が医
薬品としての実用化に至った。
【0005】イミペネムは、種々の菌種に対してチエナ
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が2〜4倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
マイシンと同程度以上の抗菌活性およびβ−ラクタマー
ゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌作
用が2〜4倍優れている。また、イミペネムの水溶液お
よび固体としての安定性は、チエナマイシンに較べ著し
く改善された。
【0006】しかしながら、イミペネムはチエナマイシ
ン同様、人の腎臓でDHP−Iにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン(cilastati
n)のようなDHP−I阻害剤と併用しなければならな
い[ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ(J.Antimicrob.Chemothe
r.)、第12巻(Suppl D)、1頁(1983
年)]。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。
ン同様、人の腎臓でDHP−Iにより分解されるため、
***症に使用できないだけでなく、分解産物による
腎毒性を示す。そのためにイミペネムは、単独で投与す
ることができず、シラスタチン(cilastati
n)のようなDHP−I阻害剤と併用しなければならな
い[ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモテラ
ピィ(J.Antimicrob.Chemothe
r.)、第12巻(Suppl D)、1頁(1983
年)]。また、近年、イミペネムは感染症の治療および
予防に頻繁に使用され、イミペネムに耐性なメチシリン
高度耐性黄色ブドウ球菌やイミペネム耐性緑膿菌が臨床
の場で増加しつつあり、これら耐性菌にイミペネムは充
分な治療効果を示していない。
【0007】本発明に最も類似する先行技術としては、
特開昭62−155279号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の2位側鎖が、2−(置換)−
ピロリジン−4−イルチオ基であり、かつ該置換基が、
保護されていてもよいアミノ−C1〜4アルキル基であ
る化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の範囲
に一般的に記載されている。しかしながら、これらのカ
ルバペネム化合物の当該ピロリジニル基の2位側鎖は、
全て直鎖状のアルキレン基を介して該ピロリジニル基に
置換するものに限定されており、しかも該ピロリジニル
基の2位にアミノアルキル基を有する化合物で、当業者
が実施可能な程度に開示された化合物は、(アセチルア
ミノ)メチル基を有する化合物[特開昭62−1552
79号公報、具体例24の化合物(本明細書参考例3の
化合物)または具体例23(実施例19)の化合物]で
あって、いずれもアミノ基がアセチル基で保護されてい
るものである。従って、本発明の特徴である、カルバペ
ネム骨格の2位に置換するピロリジニル基の2位側鎖の
低級アルキレン基が、その末端に(置換)カルバモイル
アルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミ
ノ基またはアンモニオ基を有するカルバペネム化合物
は、文献未記載の新規な化合物であり、文献および特許
明細書等において、全く開示されておらず、また示唆す
らされていない。
特開昭62−155279号公報が挙げられる。該公報
には、カルバペネム骨格の2位側鎖が、2−(置換)−
ピロリジン−4−イルチオ基であり、かつ該置換基が、
保護されていてもよいアミノ−C1〜4アルキル基であ
る化合物を含むカルバペネム化合物が、特許請求の範囲
に一般的に記載されている。しかしながら、これらのカ
ルバペネム化合物の当該ピロリジニル基の2位側鎖は、
全て直鎖状のアルキレン基を介して該ピロリジニル基に
置換するものに限定されており、しかも該ピロリジニル
基の2位にアミノアルキル基を有する化合物で、当業者
が実施可能な程度に開示された化合物は、(アセチルア
ミノ)メチル基を有する化合物[特開昭62−1552
79号公報、具体例24の化合物(本明細書参考例3の
化合物)または具体例23(実施例19)の化合物]で
あって、いずれもアミノ基がアセチル基で保護されてい
るものである。従って、本発明の特徴である、カルバペ
ネム骨格の2位に置換するピロリジニル基の2位側鎖の
低級アルキレン基が、その末端に(置換)カルバモイル
アルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミ
ノ基またはアンモニオ基を有するカルバペネム化合物
は、文献未記載の新規な化合物であり、文献および特許
明細書等において、全く開示されておらず、また示唆す
らされていない。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては影
響を与えないことから、副作用の少ない抗生物質として
細菌による感染症の治療に広く使用され、有用性の高い
薬剤である。
【0009】しかしながら、近年、メチシリン高度耐性
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、DHP−Iに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
黄色ブドウ球菌および耐性緑膿菌が免疫力の低下した患
者から難治性の感染症の起炎菌として、しばしば分離さ
れ、臨床上大きな問題になりつつある。従って、これら
の耐性菌に対する改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発、特にカルバペネム化合物においては、抗菌力の改
善、DHP−Iに対する安定性の改善、中枢神経系に対
する副作用の軽減等が強く望まれている。
【0010】また特開昭62−155279号公報に記
載された前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。
載された前記化合物は、良好な抗菌活性を示すが、未だ
その抗菌活性、特に前記のメチシリン高度耐性黄色ブド
ウ球菌および耐性緑膿菌に対する抗菌活性は充分ではな
い。
【0011】従って、より優れた抗菌活性を有するカル
バペネム化合物が求められている。
バペネム化合物が求められている。
【0012】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れた抗
菌力を有し、かつDHP−Iに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の2位に、一般式
菌力を有し、かつDHP−Iに耐性の新規なカルバペネ
ム化合物を提供することを目的とし、鋭意研究した。そ
の結果、カルバペネム骨格の2位に、一般式
【0013】
【化7】 [式中、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、
N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR4(こ
こにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基を示
す)または基:−CON(R5)R6(ここにおいて、R
5およびR6は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成する)、A
は直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Xは基:−
N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(ここにおい
て、R7は水素原子または低級アルキル基、R8およびR
9は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基を
示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、
4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基か
らなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1ないし
3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R11)−
(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、R10お
よびR11は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基、R12およびR13は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基を示すか、または該低級アルキル
基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基
およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を
形成し、nは1ないし3の整数を示す)を示す]で表さ
れる基を有する本発明のカルバペネム化合物は文献未記
載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、強い抗
菌力を有し、更にDHP−Iに対しても優れた安定性を
示すことを見出し、本発明を完成した。
アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、
N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファモイル
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR4(こ
こにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基を示
す)または基:−CON(R5)R6(ここにおいて、R
5およびR6は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成する)、A
は直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、Xは基:−
N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(ここにおい
て、R7は水素原子または低級アルキル基、R8およびR
9は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基を
示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接
する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、
4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基か
らなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1ないし
3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R11)−
(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、R10お
よびR11は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基、R12およびR13は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基を示すか、または該低級アルキル
基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジ
ニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基
およびモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を
形成し、nは1ないし3の整数を示す)を示す]で表さ
れる基を有する本発明のカルバペネム化合物は文献未記
載の新規な化合物であり、黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、強い抗
菌力を有し、更にDHP−Iに対しても優れた安定性を
示すことを見出し、本発明を完成した。
【0014】本発明は、一般式
【0015】
【化8】 [式中、R1は水素原子またはメチル基、R2は水素原子
または陰電荷、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルア
ミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR
4(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)、Aは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、X
は基:−N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(こ
こにおいて、R7は水素原子または低級アルキル基、R8
およびR9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1
ないし3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R
11)−(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、
R10およびR11は同一または異なって低級アルキル基、
R12およびR13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、n
は1ないし3の整数を示す)を示す]で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル、そ
の製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。
または陰電荷、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルア
ミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR
4(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)、Aは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、X
は基:−N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(こ
こにおいて、R7は水素原子または低級アルキル基、R8
およびR9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1
ないし3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R
11)−(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、
R10およびR11は同一または異なって低級アルキル基、
R12およびR13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、n
は1ないし3の整数を示す)を示す]で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル、そ
の製造法および抗菌剤としてのその用途に関する。
【0016】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
いて説明する。
【0017】本発明の化合物は基本構造
【0018】
【化9】 を有し、系統的に7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]へプタ−2−エン−2−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸と記載
する。
2.0]へプタ−2−エン−2−カルボン酸と呼ばれ
る。本明細書では、簡易化のために慣用的に広く使用さ
れているカルバペネムに基づく番号を付し、その基本構
造を1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸と記載
する。
【0019】
【化10】 本発明は、カルバペネム骨格の1位、5位、6位および
8位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する5R,6S配置
(5,6−トランス)で、かつ8位の炭素原子がR配置
の化合物である(5R,6S,8R)配置の化合物、ま
たは1位にメチル基を有する場合は(1R,5S,6
S,8R)配置の化合物を挙げることができる。
8位の不斉炭素原子に基づく光学異性体および立体異性
体を包含するが、これら異性体で好適な化合物は、チエ
ナマイシンのような立体配置を有する5R,6S配置
(5,6−トランス)で、かつ8位の炭素原子がR配置
の化合物である(5R,6S,8R)配置の化合物、ま
たは1位にメチル基を有する場合は(1R,5S,6
S,8R)配置の化合物を挙げることができる。
【0020】また本発明は、2位側鎖の2−置換ピロリ
ジン−4−イルチオ基についても、ピロリジン核の2
位、4位および2位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包
含するが、これら異性体で好適な化合物としては、一般
式
ジン−4−イルチオ基についても、ピロリジン核の2
位、4位および2位側鎖の不斉炭素に基づく異性体を包
含するが、これら異性体で好適な化合物としては、一般
式
【0021】
【化11】 [式中、R1、R2、R3、AおよびXは前記の意味を有
する]で表される化合物または一般式
する]で表される化合物または一般式
【0022】
【化12】 [式中、R1、R2、R3、AおよびXは前記の意味を有
する]で表される化合物を挙げることができる。
する]で表される化合物を挙げることができる。
【0023】更には、ピロリジン核の2位に置換する側
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。
鎖についても不斉炭素に基づく異性体が存在するが、本
発明は両異性体とも包含する。
【0024】低級アルキル基とは、炭素数1ないし6の
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、tert−ブチル基等が好適である。
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、メチル基、エチ
ル基、tert−ブチル基等が好適である。
【0025】低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキ
ル基が水酸基に置換した炭素数1ないし6のアルコキシ
基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、tert−ブトキシ基等が挙げられ、中でも、メ
トキシ基、エトキシ基、tert−ブトキシ基等が好適
である。
ル基が水酸基に置換した炭素数1ないし6のアルコキシ
基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、tert−ブトキシ基等が挙げられ、中でも、メ
トキシ基、エトキシ基、tert−ブトキシ基等が好適
である。
【0026】N−低級アルキルアミノ基とは、前記の低
級アルキル基がアミノ基にモノ置換した炭素数1ないし
6のN−アルキルアミノ基を意味し、例えばN−メチル
アミノ基、N−エチルアミノ基、N−プロピルアミノ
基、N−イソプロピルアミノ基、N−ブチルアミノ基等
が挙げられ、中でも、N−メチルアミノ基、N−エチル
アミノ基等が好適である。
級アルキル基がアミノ基にモノ置換した炭素数1ないし
6のN−アルキルアミノ基を意味し、例えばN−メチル
アミノ基、N−エチルアミノ基、N−プロピルアミノ
基、N−イソプロピルアミノ基、N−ブチルアミノ基等
が挙げられ、中でも、N−メチルアミノ基、N−エチル
アミノ基等が好適である。
【0027】N,N−ジ低級アルキルアミノ基とは、前
記の低級アルキル基がアミノ基にジ置換した炭素数2な
いし12のN,N−ジアルキルアミノ基を意味し、例え
ばN,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ
基、N,N−ジプロピルアミノ基、N,N−ジイソプロ
ピルアミノ基、N,N−ジブチルアミノ基、N−エチル
−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミ
ノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基等が挙げら
れ、中でも、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエ
チルアミノ基等が好適である。
記の低級アルキル基がアミノ基にジ置換した炭素数2な
いし12のN,N−ジアルキルアミノ基を意味し、例え
ばN,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ
基、N,N−ジプロピルアミノ基、N,N−ジイソプロ
ピルアミノ基、N,N−ジブチルアミノ基、N−エチル
−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミ
ノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基等が挙げら
れ、中でも、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエ
チルアミノ基等が好適である。
【0028】アシルアミノ基とは、低級アルカノイル基
が置換したアミノ基、低級アルケノイル基が置換したア
ミノ基、低級アルキノイル基が置換したアミノ基または
アロイル基が置換したアミノ基を意味し、特に、低級ア
ルカノイル基が置換したアミノ基が好適である。
が置換したアミノ基、低級アルケノイル基が置換したア
ミノ基、低級アルキノイル基が置換したアミノ基または
アロイル基が置換したアミノ基を意味し、特に、低級ア
ルカノイル基が置換したアミノ基が好適である。
【0029】低級アルカノイル基とは、炭素数1ないし
6のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙
げられ、中でも、ホルミル基、アセチル基等が好適であ
る。
6のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙
げられ、中でも、ホルミル基、アセチル基等が好適であ
る。
【0030】低級アルケノイル基とは、炭素数3ないし
6のアルケノイル基を意味し、例えばアクリロイル基、
メタクリロイル基、クロトノイル基等が挙げられ、中で
も、アクリロイル基等が好適である。
6のアルケノイル基を意味し、例えばアクリロイル基、
メタクリロイル基、クロトノイル基等が挙げられ、中で
も、アクリロイル基等が好適である。
【0031】低級アルキノイル基とは、炭素数3ないし
6のアルキノイル基を意味し、例えばプロピオロイル基
等が挙げられる。
6のアルキノイル基を意味し、例えばプロピオロイル基
等が挙げられる。
【0032】アロイル基とは、炭素数7ないし11のア
ロイル基を意味し、例えばベンゾイル基等が挙げられ
る。
ロイル基を意味し、例えばベンゾイル基等が挙げられ
る。
【0033】(低級アルキルスルホニル)アミノ基と
は、前記の低級アルキル基が置換したスルホニル基が、
更にアミノ基に置換した炭素数1ないし6の(アルキル
スルホニル)アミノ基を意味し、例えば(メチルスルホ
ニル)アミノ基、(エチルスルホニル)アミノ基、(プ
ロピルスルホニル)アミノ基、(イソプロピルスルホニ
ル)アミノ基、(ブチルスルホニル)アミノ基、(se
c−ブチルスルホニル)アミノ基、(tert−ブチル
スルホニル)アミノ基、(ペンチルスルホニル)アミノ
基等が挙げられ、中でも、(メチルスルホニル)アミノ
基等が好適である。
は、前記の低級アルキル基が置換したスルホニル基が、
更にアミノ基に置換した炭素数1ないし6の(アルキル
スルホニル)アミノ基を意味し、例えば(メチルスルホ
ニル)アミノ基、(エチルスルホニル)アミノ基、(プ
ロピルスルホニル)アミノ基、(イソプロピルスルホニ
ル)アミノ基、(ブチルスルホニル)アミノ基、(se
c−ブチルスルホニル)アミノ基、(tert−ブチル
スルホニル)アミノ基、(ペンチルスルホニル)アミノ
基等が挙げられ、中でも、(メチルスルホニル)アミノ
基等が好適である。
【0034】直鎖状または分岐状の低級アルキレン基と
は、炭素数1ないし6個の直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロ
ピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、エチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、1−メチルエチレン基、
2−メチルエチレン基、1−エチルエチレン基、2−エ
チルエチレン基、1,1−ジメチルエチレン基、1,2
−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレン基、
1−メチルプロピレン基、2−メチルプロピレン基、3
−メチルプロピレン基、1−エチルプロピレン基、2−
エチルプロピレン基、3−エチルプロピレン基、1,1
−ジメチルプロピレン基、2,2−ジメチルプロピレン
基、3,3−ジメチルプロピレン基等が挙げられ、中で
も、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、
1,1−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレ
ン基、2−メチルプロピレン基等が好適であり、特にエ
チレン基が好ましい。
は、炭素数1ないし6個の直鎖状または分岐状のアルキ
レン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロ
ピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、エチルメチ
レン基、ジメチルメチレン基、1−メチルエチレン基、
2−メチルエチレン基、1−エチルエチレン基、2−エ
チルエチレン基、1,1−ジメチルエチレン基、1,2
−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレン基、
1−メチルプロピレン基、2−メチルプロピレン基、3
−メチルプロピレン基、1−エチルプロピレン基、2−
エチルプロピレン基、3−エチルプロピレン基、1,1
−ジメチルプロピレン基、2,2−ジメチルプロピレン
基、3,3−ジメチルプロピレン基等が挙げられ、中で
も、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、
1,1−ジメチルエチレン基、2,2−ジメチルエチレ
ン基、2−メチルプロピレン基等が好適であり、特にエ
チレン基が好ましい。
【0035】ハロゲン原子としては、ふっ素原子、塩素
原子、臭素原子、よう素原子等が挙げられる。
原子、臭素原子、よう素原子等が挙げられる。
【0036】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t
ert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,
2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基;例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基;例えば1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル
基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基;例えば2−プ
ロペニル基、2−クロロ−2−プロペニル基、3−メト
キシカルボニル−2−プロペニル基、2−メチル−2−
プロペニル基、2−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス(p−メトキシフェニル)メチル基等のアラルキル
基;例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基;例え
ばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基;インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に2−プロ
ペニル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t
ert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,
2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基;例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基;例えば1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル
基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基;例えば2−プ
ロペニル基、2−クロロ−2−プロペニル基、3−メト
キシカルボニル−2−プロペニル基、2−メチル−2−
プロペニル基、2−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベン
ジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス(p−メトキシフェニル)メチル基等のアラルキル
基;例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基;例え
ばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキルシリル基;インダニル基、フタリ
ジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に2−プロ
ペニル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等が好ましい。
【0037】水酸基の保護基としては、例えばトリメチ
ルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;
例えばテトラヒドロピラニル基;例えばベンジル基、p
−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル
基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基;例えばtert−ブトキシカルボニ
ル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基;例えば2−プロペニルオキシカルボニル
基、2−クロロ−2−プロペニルオキシカルボニル基、
3−メトキシカルボニル−2−プロペニルオキシカルボ
ニル基、2−メチル−2−プロペニルオキシカルボニル
基、2−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基;例
えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に2−
プロペニルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。
ルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低
級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;
例えばテトラヒドロピラニル基;例えばベンジル基、p
−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル
基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ト
リチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチ
ル基等のアシル基;例えばtert−ブトキシカルボニ
ル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基;例えば2−プロペニルオキシカルボニル
基、2−クロロ−2−プロペニルオキシカルボニル基、
3−メトキシカルボニル−2−プロペニルオキシカルボ
ニル基、2−メチル−2−プロペニルオキシカルボニル
基、2−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基;例
えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に2−
プロペニルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等が好ましい。
【0038】アミノ基またはイミノ基の保護基として
は、例えばベンジリデン基、p−クロロベンジリデン
基、p−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、
3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル
基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
(p−メトキシフェニル)メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基;例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基;例えば2−ヨードエトキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基;例えば2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−2−プロペニ
ルオキシカルボニル基、3−メトキシカルボニル−2−
プロペニルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル
基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、2−プ
ロペニルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
は、例えばベンジリデン基、p−クロロベンジリデン
基、p−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−
ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデ
ン基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、
3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル
基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス
(p−メトキシフェニル)メチル基、トリチル基等のア
ラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピ
バロイル基等の低級アルカノイル基;例えばクロロアセ
チル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル
基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基;例えば2−ヨードエトキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の
ハロ置換低級アルコキシカルボニル基;例えば2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−2−プロペニ
ルオキシカルボニル基、3−メトキシカルボニル−2−
プロペニルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロ
ペニルオキシカルボニル基、2−ブテニルオキシカルボ
ニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニル
オキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル
基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカル
ボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、2−プ
ロペニルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
好ましい。
【0039】R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ
基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファモ
イルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR4
(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)を示す。R3は、Aで示される直鎖状または分岐状
の低級アルキレン基上の置換可能な任意の位置に置換す
ることができる。即ち、本発明の化合物は、カルバペネ
ム骨格の2位に置換するピロリジニル基の2位側鎖の低
級アルキレン基が、その末端に(置換)カルバモイルア
ルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミノ
基またはアンモニオ基を有することを特徴とする。
低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ
基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファモ
イルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR4
(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)を示す。R3は、Aで示される直鎖状または分岐状
の低級アルキレン基上の置換可能な任意の位置に置換す
ることができる。即ち、本発明の化合物は、カルバペネ
ム骨格の2位に置換するピロリジニル基の2位側鎖の低
級アルキレン基が、その末端に(置換)カルバモイルア
ルキル基を有する第一級、第二級もしくは第三級アミノ
基またはアンモニオ基を有することを特徴とする。
【0040】R2は水素原子または陰電荷を示す。ピロ
リジニル基の2位側鎖が、アンモニオ基を形成する場
合、R2は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対を
なすことにより、一般式[I]の化合物は分子内塩を形
成する。
リジニル基の2位側鎖が、アンモニオ基を形成する場
合、R2は陰電荷を示し、該アンモニウムイオンと対を
なすことにより、一般式[I]の化合物は分子内塩を形
成する。
【0041】R7は水素原子または低級アルキル基、R
10およびR11は低級アルキル基を示す。R7が低級アル
キル基の場合またはR10およびR11が同一または異なっ
て低級アルキル基の場合が好適であり、中でも、R7が
メチル基のときまたはR10およびR11が共にメチル基の
ときが好適である。
10およびR11は低級アルキル基を示す。R7が低級アル
キル基の場合またはR10およびR11が同一または異なっ
て低級アルキル基の場合が好適であり、中でも、R7が
メチル基のときまたはR10およびR11が共にメチル基の
ときが好適である。
【0042】一般式[I]の塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の3位の
カルボキシル基または2位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。
れる慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の3位の
カルボキシル基または2位側鎖のピロリジン塩基もしく
は該ピロリジン核に置換する側鎖上の塩基における塩類
を挙げることができる。
【0043】該カルボキシル基における塩基性付加塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩;例えばN,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニ
ウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族
アミン塩;例えばN,N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリ
ン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ア
ミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエ
チルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニ
ウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。
【0044】ピロリジン塩基または該ピロリジン核に置
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩;例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
換する側鎖上の塩基における酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素
塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有
機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の
スルホン酸塩;例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【0045】一般式[I]の無毒性エステルとしては、
カルバペネム骨格の3位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4
−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル)メチル基とのエステル等が
挙げられる。
カルバペネム骨格の3位のカルボキシル基における医薬
上許容される慣用的なものを意味する。例えばアセトキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイ
ルオキシメチル基とのエステル、1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチル基等のアルコキシカルボニルオキシ
アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4
−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル)メチル基とのエステル等が
挙げられる。
【0046】一般式[I]で表される化合物中、好適な
化合物としては、(5R,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸、(5R,6S)−2−[(2
R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N
−メチルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸、(1R,5S,6
S)−2−[(2R,4S)−2−[2−(N−カルバ
モイルメチル−N−メチルアミノ)エチル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸、(5R,6S)−2−[(2R,4S)−2
−[2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチル
アンモニオ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボキシラートまたは(1R,5
S,6S)−2−[(2R,4S)−2−[2−(N−
カルバモイルメチル−N,N−ジメチルアンモニオ)エ
チル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート等が挙げられ、中で
も、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2
−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸、(1R,5S,6S)−2−[(2R,
4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−メ
チルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸または(1
R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−[2−
(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチルアンモニ
オ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラートが好適で
あり、特に、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチ
ルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸が好ましい。
化合物としては、(5R,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボン酸、(5R,6S)−2−[(2
R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N
−メチルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバ
ペン−2−エム−3−カルボン酸、(1R,5S,6
S)−2−[(2R,4S)−2−[2−(N−カルバ
モイルメチル−N−メチルアミノ)エチル]ピロリジン
−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸、(5R,6S)−2−[(2R,4S)−2
−[2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチル
アンモニオ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボキシラートまたは(1R,5
S,6S)−2−[(2R,4S)−2−[2−(N−
カルバモイルメチル−N,N−ジメチルアンモニオ)エ
チル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラート等が挙げられ、中で
も、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2
−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸、(1R,5S,6S)−2−[(2R,
4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−メ
チルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸または(1
R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−[2−
(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチルアンモニ
オ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラートが好適で
あり、特に、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4
S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチ
ルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボン酸が好ましい。
【0047】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。一般式
る。一般式
【0048】
【化13】 [式中、R1は水素原子またはメチル基、R14は水素原
子または水酸基の保護基、R20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す]で表される化合物に、不活性
有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、
一般式
子または水酸基の保護基、R20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す]で表される化合物に、不活性
有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、
一般式
【0049】
【化14】 [式中、R1 、R12およびR20は前記の意味を有し、Y
は脱離基を示す]で表される反応性誘導体[II’]に
誘導する。
は脱離基を示す]で表される反応性誘導体[II’]に
誘導する。
【0050】上記反応で使用される不活性有機溶媒とし
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
ては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレン、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルりん酸トリアミドまたは上記溶媒の混合物が挙げら
れ、特にアセトニトリル、ベンゼンが好ましい。
【0051】反応で使用される塩基としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂
肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
リメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂
肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等
の芳香族アミンが挙げられ、特にN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。
【0052】反応で使用される活性化試薬としては、例
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物;例えばメタンスルホ
ニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
えばトリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p−トルエ
ンスルホン酸無水物等の酸無水物;例えばメタンスルホ
ニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、ジフ
ェニルクロロホスファート等の酸クロリドが挙げられ、
特にジフェニルクロロホスファートが好ましい。
【0053】一般式[II’]の基Yは脱離基を意味
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
し、例えばトリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基、ジフェノキシホスホ
リルオキシ基等が挙げられ、特にジフェノキシホスホリ
ルオキシ基が好ましい。
【0054】反応は一般式[II]の化合物1モルに対
して、塩基1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル、活
性化試薬1〜1.2モルが使用される。
して、塩基1〜3モル、好ましくは1〜1.5モル、活
性化試薬1〜1.2モルが使用される。
【0055】反応は−40〜50℃、好ましくは−20
〜20℃の温度範囲で行い、通常0.5〜3時間で定量
的に完結する。
〜20℃の温度範囲で行い、通常0.5〜3時間で定量
的に完結する。
【0056】反応終了後、常法に従って処理して、一般
式[II]の反応性誘導体[II’]が定量的に得られ
る。
式[II]の反応性誘導体[II’]が定量的に得られ
る。
【0057】反応性誘導体[II’]と一般式
【0058】
【化15】 [R15は水素原子またはイミノ基の保護基、R30は水素
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はN−低級アルキルアミノ基、N,N−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、(低級アルキルスルホニ
ル)アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR40(ここ
において、R40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す)または基:−CON
(R50)R60(ここにおいて、R50およびR60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する)、Aは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、X1は基:−N(R70)−
(CH2)mCON(R80)R90(ここにおいて、R70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、R
80およびR90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、mは1ないし3の整数を示す)または基:−N
+(R10)(R11)−(CH2)nCON(R120)R130
(ここにおいて、R10およびR11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、R120およびR130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、nは1ないし3の整数
を示す)を示す]で表される化合物との反応は、前記記
載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行われ、一般式
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はN−低級アルキルアミノ基、N,N−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、(低級アルキルスルホニ
ル)アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR40(ここ
において、R40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す)または基:−CON
(R50)R60(ここにおいて、R50およびR60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する)、Aは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、X1は基:−N(R70)−
(CH2)mCON(R80)R90(ここにおいて、R70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、R
80およびR90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、mは1ないし3の整数を示す)または基:−N
+(R10)(R11)−(CH2)nCON(R120)R130
(ここにおいて、R10およびR11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、R120およびR130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、nは1ないし3の整数
を示す)を示す]で表される化合物との反応は、前記記
載の不活性有機溶媒および塩基を用いて行われ、一般式
【0059】
【化16】 [式中、R1、R14、R15、R20、R30、AおよびX1は
前記の意味を有する]で表される化合物とする。
前記の意味を有する]で表される化合物とする。
【0060】反応は、反応性誘導体[II’]1モルに
対して、塩基1〜2モル、好ましくは1〜1.5モル、
一般式[III]の化合物1〜1.2モルが使用され、
−40〜50℃、好ましくは−20〜20℃の温度範囲
で行われ、通常0.5〜3時間で完結する。
対して、塩基1〜2モル、好ましくは1〜1.5モル、
一般式[III]の化合物1〜1.2モルが使用され、
−40〜50℃、好ましくは−20〜20℃の温度範囲
で行われ、通常0.5〜3時間で完結する。
【0061】また、一般式[IV]の化合物は、一般式
[II]の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式[II]の化合物から誘導した反応性
誘導体[II’]を単離することなく、同一反応系で一
般式[III]の化合物を反応させて、一般式[IV]
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式[II]の化合物1モルに対して、
塩基2〜4モル、好ましくは2.5〜3.5モルを用い
る。
[II]の化合物から、一段階で製造することもでき
る。即ち、一般式[II]の化合物から誘導した反応性
誘導体[II’]を単離することなく、同一反応系で一
般式[III]の化合物を反応させて、一般式[IV]
の化合物を効率よく製造することができる。一段階で行
う場合には、一般式[II]の化合物1モルに対して、
塩基2〜4モル、好ましくは2.5〜3.5モルを用い
る。
【0062】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
[IV]で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
[IV]で表される化合物の粗生成物を得、精製するこ
となく脱保護反応に付すことができるが、該粗生成物は
結晶化またはシリカゲル等によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製することが好ましい。
【0063】このようにして得られた一般式[IV]の
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基またはイ
ミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜
組み合せて行うことにより、一般式[I]の化合物を製
造することができる。
化合物から、必要に応じて、水酸基、アミノ基またはイ
ミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜
組み合せて行うことにより、一般式[I]の化合物を製
造することができる。
【0064】保護基の除去はその種類により異なるが、
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元または水
素化により行われる。
【0065】前記一般式[IV]において、水酸基およ
び/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒;例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。
び/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基で
あり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、
p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキ
ル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒
等の白金触媒;例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去するこ
とができる。
【0066】接触水素化反応に用いる溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸等またはこれらの有機溶媒と水あるいは
りん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
【0067】反応は、1〜4気圧の水素ガス気流下に0
〜50℃の温度範囲で、0.5〜4時間で完結する。
〜50℃の温度範囲で、0.5〜4時間で完結する。
【0068】前記一般式[IV]において、水酸基およ
び/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる[W.マッコムビ(McCombie)等の方法、
ザ ジャーナル オブオーガニック ケミストリー
(J.Org.Chem.)、第47巻、587〜59
0頁(1982年)およびF.グイベ(Guib▲e
▼)等の方法、同一文献、第52巻、4984〜499
3(1987年)参照]。
び/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が、例え
ばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の
保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の
捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラ
ジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することがで
きる[W.マッコムビ(McCombie)等の方法、
ザ ジャーナル オブオーガニック ケミストリー
(J.Org.Chem.)、第47巻、587〜59
0頁(1982年)およびF.グイベ(Guib▲e
▼)等の方法、同一文献、第52巻、4984〜499
3(1987年)参照]。
【0069】反応に用いる溶媒としては、例えば水、ア
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
セトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、
クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。
【0070】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジ
ウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)、テトラキス(トリフェノキシホスフ
ィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリエトキシホ
スフィン)パラジウム(0)、ビス[エチレンビス(ジ
フェニルホスフィン)]パラジウム(0)、テトラキス
[トリ(2−フリル)ホスフィン]パラジウム(0)、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II) アセタート等が挙げられる。
合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パ
ラジウム−炭素、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジ
ウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)、テトラキス(トリフェノキシホスフ
ィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリエトキシホ
スフィン)パラジウム(0)、ビス[エチレンビス(ジ
フェニルホスフィン)]パラジウム(0)、テトラキス
[トリ(2−フリル)ホスフィン]パラジウム(0)、
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
クロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II) アセタート等が挙げられる。
【0071】アリル基の捕捉剤としては、例えばジメド
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
ン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、
2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン
酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチ
ルすず等を挙げることができる。
【0072】反応は、一般式[IV]の化合物1モルに
対して、触媒0.01〜0.5モル、求核剤1〜6モル
を使用し、−10〜50℃の温度範囲、好ましくは0〜
30℃の温度範囲で行われ、通常0.5〜3時間で完結
する。
対して、触媒0.01〜0.5モル、求核剤1〜6モル
を使用し、−10〜50℃の温度範囲、好ましくは0〜
30℃の温度範囲で行われ、通常0.5〜3時間で完結
する。
【0073】また、前記一般式[IV]において、水酸
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
o−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がo−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる[アミッ
ト(Amit)等の方法、ザ ジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、
第39巻、192〜196(1974年)参照]。
基および/またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基が
o−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシ
ル基の保護基がo−ニトロベンジル基である場合には、
光反応によって保護基を除去することができる[アミッ
ト(Amit)等の方法、ザ ジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、
第39巻、192〜196(1974年)参照]。
【0074】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式[I]の化合物を単離す
ることができる。
により、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、または凍結乾燥または
結晶化等の操作により、一般式[I]の化合物を単離す
ることができる。
【0075】尚、一般式[IV]の化合物の3位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基;例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基;例えばメトキシメチル基、インダニル基、フ
タリジル基等である場合、このようなエステルは生体内
で生理的に加水分解されるので、保護基を除去すること
なく、直接、ヒトまたは動物に投与することができる。
【0076】一般式[I]の化合物は、常法により医薬
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
として許容される塩またはエステルとすることができ
る。
【0077】一般式[II]で表される出発原料は、例
えばR1が水素原子である場合、ザルツマン(Salz
mann)等の方法[ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ(J.Am.Chem.So
c.)、第102巻、6161〜6163頁(1981
年)参照];R1がメチル基である場合、シー(Shi
h)等の方法[ヘテロサイクルズ(Heterocyc
les)、第21巻、29〜40頁(1984年)参
照]またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
えばR1が水素原子である場合、ザルツマン(Salz
mann)等の方法[ジャーナル オブ ジ アメリカ
ンケミカル ソサエティ(J.Am.Chem.So
c.)、第102巻、6161〜6163頁(1981
年)参照];R1がメチル基である場合、シー(Shi
h)等の方法[ヘテロサイクルズ(Heterocyc
les)、第21巻、29〜40頁(1984年)参
照]またはそれらに準ずる方法に従い製造することがで
きる。
【0078】一般式[III]で表される出発原料は、
例えば以下の方法により合成することができる。
例えば以下の方法により合成することができる。
【0079】化合物1の水酸基を常法により活性化した
後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させて、ア
セチルチオ誘導体3とし、次いでアルカリ加水分解また
は酸加水分解により一般式[III]で表されるチオー
ル誘導体を得ることができる。
後、チオ酢酸カリウム等のチオ酢酸塩を反応させて、ア
セチルチオ誘導体3とし、次いでアルカリ加水分解また
は酸加水分解により一般式[III]で表されるチオー
ル誘導体を得ることができる。
【0080】
【化17】 [式中、R16は水素原子または水酸基の保護基、Zは塩
素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセトキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基
からなる群より選ばれる脱離基、Acはアセチル基を示
し、R15、R30、AおよびX1は前記の意味を有する] 化合物1の構造式を有する化合物群は、参考例に示した
製造法に準じて各々製造することができる。
素原子、臭素原子、よう素原子、トリフルオロアセトキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基
からなる群より選ばれる脱離基、Acはアセチル基を示
し、R15、R30、AおよびX1は前記の意味を有する] 化合物1の構造式を有する化合物群は、参考例に示した
製造法に準じて各々製造することができる。
【0081】本発明の化合物は、各種のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
よびグラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。
【0082】本発明の化合物の有用性を具体的に示すた
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した[日本化学療法学会標準法:ケモ
テラピー(Chemotherapy)、第29巻、7
6〜79頁(1981年)]。ミューラー ヒントン
ブロス(Mueller Hinton broth)
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量:1
06CFU/ml)をミューラー ヒントン アガー
(MH agar)に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、37℃で16時間培養した後、
最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)を測定した。
めに、細菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板
希釈法により測定した[日本化学療法学会標準法:ケモ
テラピー(Chemotherapy)、第29巻、7
6〜79頁(1981年)]。ミューラー ヒントン
ブロス(Mueller Hinton broth)
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳(接種菌量:1
06CFU/ml)をミューラー ヒントン アガー
(MH agar)に接種した。この培地には抗菌剤が
各濃度で含まれており、37℃で16時間培養した後、
最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)を測定した。
【0083】また、DHP−I感受性は、クロップ(K
ropp)等の方法[アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ(Antimicrob. A
gents Chemother.)、第22巻、62
〜70頁(1982年)]によって定量し、イミペネム
(=1.0)との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。
ropp)等の方法[アンチミクロビアル アジェント
アンド ケモテラピィ(Antimicrob. A
gents Chemother.)、第22巻、62
〜70頁(1982年)]によって定量し、イミペネム
(=1.0)との割合で示されるが、数字が小さいほど
安定性が高い。
【0084】本発明化合物の最小発育阻止濃度およびD
HP−I感受性を、比較化合物としてイミペネム(im
ipenem)および参考例3の化合物を用いて測定し
た。その結果を表1に示す。
HP−I感受性を、比較化合物としてイミペネム(im
ipenem)および参考例3の化合物を用いて測定し
た。その結果を表1に示す。
【0085】
【表1】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス(Staphylococcus)属、エンテ
ロコッカス(Enterococcus)属、エシェリ
キア(Escherichia)属、エンテロバクター
(Enterobacter)属、クレブシェラ(Kl
ebsiella)属、セラチア(Serratia)
属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス
(Pseudomonas)属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス(Methicillin resistant
Staphylococcus aureus)および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
(thienamycin resistant Ps
eudomonas aeruginosa)に対して
優れた抗菌活性を示した。
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防のための
抗菌剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感
受性のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロ
コッカス(Staphylococcus)属、エンテ
ロコッカス(Enterococcus)属、エシェリ
キア(Escherichia)属、エンテロバクター
(Enterobacter)属、クレブシェラ(Kl
ebsiella)属、セラチア(Serratia)
属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス
(Pseudomonas)属等の菌種を挙げることが
でき、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス アウレ
ウス(Methicillin resistant
Staphylococcus aureus)および
チエナマイシン耐性シュードモナス アエルギノーサ
(thienamycin resistant Ps
eudomonas aeruginosa)に対して
優れた抗菌活性を示した。
【0086】本発明の化合物は、各々の化合物によって
異なるが、DHP−Iに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
異なるが、DHP−Iに対して極めて安定であり、かつ
物理化学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい
る。
【0087】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
(静注または筋注)な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤;錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤;軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
(静注または筋注)な投与である。医薬製剤としては、
例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤;錠剤、カプ
セル剤、粒剤等の固形剤;軟膏、坐剤等の外用剤が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【0088】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙
げられる。
【0089】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約5〜50mg/
kg、子供に対する好ましい日用量は約5〜25mg/
kgの範囲にあり、1日当り1回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人に対する好ましい日用量は有効成分約5〜50mg/
kg、子供に対する好ましい日用量は約5〜25mg/
kgの範囲にあり、1日当り1回または数回に分けて投
与するのが好ましい。
【0090】本発明の化合物は、必要に応じてシラスタ
チン[(Z)−7−(L−アミノ−2−カルボキシエチ
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド)−2−ヘプテノイン酸ナトリウム]等のD
HP−I阻害剤[特開昭56−81518号公報、欧州
特許出願第28,778号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、第
30巻、1074頁(1987年)]と組合せて投与す
ることもできる。
チン[(Z)−7−(L−アミノ−2−カルボキシエチ
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド)−2−ヘプテノイン酸ナトリウム]等のD
HP−I阻害剤[特開昭56−81518号公報、欧州
特許出願第28,778号、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、第
30巻、1074頁(1987年)]と組合せて投与す
ることもできる。
【0091】
【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。
【0092】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてSilicagel 60F
245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM
C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Che
mco)またはYMC−GELTM ODS−AQ 12
0−S50(山村化学研究所)を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、JASCO 800シリーズ(日
本分光)を用いた。NMRスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として2,
2−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホナート
(DSS)を用い、XL−200(200MHz;Va
rian)型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をppmで示した。
は、プレートとしてSilicagel 60F
245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用い
た。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM
C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルと
しては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Che
mco)またはYMC−GELTM ODS−AQ 12
0−S50(山村化学研究所)を用いた。高速液体クロ
マトグラフとしては、JASCO 800シリーズ(日
本分光)を用いた。NMRスペクトルは、重ジメチルス
ルホキシドまたは重クロロホルム溶液で測定する場合に
は、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を用
い、重水溶液で測定する場合には、内部基準として2,
2−ジメチル−2−シラペンタン−5−スルホナート
(DSS)を用い、XL−200(200MHz;Va
rian)型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値
をppmで示した。
【0093】NMR測定における略号の意味を以下に示
す。 s:シングレット d:ダブレット t:トリプレット q:クワルテット ABq:AB型クワルテット dd:ダブル ダブレット m:マルチプレット br:ブロード J:カップリング定数 Hz:ヘルツ CDCl3:重クロロホルム D2O:重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ac:アセチル基 Alloc:アリルオキシカルボニル基 Boc:tert−ブトキシカルボニル基 Me:メチル基 Ms:メタンスルホニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 TBS:tert−ブチルジメチルシリル基 Tr:トリフェニルメチル基 実施例1(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸 1)
す。 s:シングレット d:ダブレット t:トリプレット q:クワルテット ABq:AB型クワルテット dd:ダブル ダブレット m:マルチプレット br:ブロード J:カップリング定数 Hz:ヘルツ CDCl3:重クロロホルム D2O:重水 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ac:アセチル基 Alloc:アリルオキシカルボニル基 Boc:tert−ブトキシカルボニル基 Me:メチル基 Ms:メタンスルホニル基 PNB:p−ニトロベンジル基 PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 TBS:tert−ブチルジメチルシリル基 Tr:トリフェニルメチル基 実施例1(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロリジ
ン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエ
チル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−
カルボン酸 1)
【0094】
【化18】 窒素気流下、室温で、(2R,4S)−4−アセチルチ
オ−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(24
0mg,0.398mmol,参考例1の化合物)のテ
トラヒドロフラン(5ml)−エタノール(15ml)
混合懸濁溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.4
ml,0.4mmol)を滴下し、同温度で30分間撹
拌した。反応液に1N塩酸(0.44ml,0.44m
mol)を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した
後、残渣に酢酸エチル(80ml)を加えて、水(10
ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(10ml)、
酢酸エチル(10ml)で抽出し、有機層を合わせて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し
て、粗チオールを得た。
オ−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]−N−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(24
0mg,0.398mmol,参考例1の化合物)のテ
トラヒドロフラン(5ml)−エタノール(15ml)
混合懸濁溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.4
ml,0.4mmol)を滴下し、同温度で30分間撹
拌した。反応液に1N塩酸(0.44ml,0.44m
mol)を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した
後、残渣に酢酸エチル(80ml)を加えて、水(10
ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(10ml)、
酢酸エチル(10ml)で抽出し、有機層を合わせて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去し
て、粗チオールを得た。
【0095】窒素気流下、氷冷下で、p−ニトロベンジ
ル (1R,5S,6S)−2−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート(240mg,0.404mmol)のアセトニ
トリル溶液(6ml)に、ジイソプロピルエチルアミン
(0.08ml,0.459mmol)、次いで粗チオ
ールのアセトニトリル溶液(6ml)を滴下し、同温度
で2時間、室温で3時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム(80ml)を加えて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,クロロホルム−メタノール)に付し、p−
ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−[(2
R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチ
ル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(270mg,収率:75%)を得
た。
ル (1R,5S,6S)−2−ジフェノキシホスホリ
ルオキシ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボキシ
ラート(240mg,0.404mmol)のアセトニ
トリル溶液(6ml)に、ジイソプロピルエチルアミン
(0.08ml,0.459mmol)、次いで粗チオ
ールのアセトニトリル溶液(6ml)を滴下し、同温度
で2時間、室温で3時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム(80ml)を加えて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,クロロホルム−メタノール)に付し、p−
ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−[(2
R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エチ
ル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボキシラート(270mg,収率:75%)を得
た。
【0096】IR(KBr)cm-1:3550,347
0,3420,1770,1705,1610,152
0,1405,1350,1110 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=6
Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),1.5−
2.7(5H,m),3.1−3.75(6H,m),
3.75−4.2(4H,m),4.2−4.4(2
H,m),5.0−5.6(6H,m),5.65(1
H,br s),6.1(1H,br s),7.52
(4H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=
9Hz),8.23(6H,d,J=9Hz) 2)
0,3420,1770,1705,1610,152
0,1405,1350,1110 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=6
Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),1.5−
2.7(5H,m),3.1−3.75(6H,m),
3.75−4.2(4H,m),4.2−4.4(2
H,m),5.0−5.6(6H,m),5.65(1
H,br s),6.1(1H,br s),7.52
(4H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=
9Hz),8.23(6H,d,J=9Hz) 2)
【0097】
【化19】 10%パラジウム炭素(250mg)を0.1M 3−
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液(pH7.0,
5ml)に懸濁し、常圧水素気流下、30分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液(pH7.0,
5ml)に懸濁し、常圧水素気流下、30分間撹拌し
た。触媒を濾取し、水洗した。
【0098】この触媒を前記反応で得られた化合物(2
30mg,0.254mmol)のテトラヒドロフラン
(18ml)−0.1M 3−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液(pH7.0,18ml)−エタノール
(3ml)溶液に加え、常圧水素気流下、室温で2.5
時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒドロフ
ランおよびエタノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗
浄後、不溶物を濾去して、減圧下で濃縮した。残液を逆
相カラムクロマトグラフィー(ケムコLC−SORBTM
SP−B−ODS,0〜15%メタノール−水)で精製
し、凍結乾燥を行い、標記化合物(43mg,収率:4
1%)を得た。
30mg,0.254mmol)のテトラヒドロフラン
(18ml)−0.1M 3−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液(pH7.0,18ml)−エタノール
(3ml)溶液に加え、常圧水素気流下、室温で2.5
時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下でテトラヒドロフ
ランおよびエタノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗
浄後、不溶物を濾去して、減圧下で濃縮した。残液を逆
相カラムクロマトグラフィー(ケムコLC−SORBTM
SP−B−ODS,0〜15%メタノール−水)で精製
し、凍結乾燥を行い、標記化合物(43mg,収率:4
1%)を得た。
【0099】IR(KBr)cm-1:3420,175
0,1670,1595,1395,1185 NMR(D2O)δ:1.15(3H,d,J=6H
z),1.23(3H,d,J=7Hz),1.6(1
H,m),1.8−2.05(2H,m),2.5−
2.9(3H,m),2.9(1H,m),3.3(1
H,m),3.40(2H,s),3.45−3.75
(2H,m),3.79(1H,m),3.92(1
H,m),4.1−4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=750
0) 実施例2(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)
エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 1)
0,1670,1595,1395,1185 NMR(D2O)δ:1.15(3H,d,J=6H
z),1.23(3H,d,J=7Hz),1.6(1
H,m),1.8−2.05(2H,m),2.5−
2.9(3H,m),2.9(1H,m),3.3(1
H,m),3.40(2H,s),3.45−3.75
(2H,m),3.79(1H,m),3.92(1
H,m),4.1−4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=750
0) 実施例2(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)
エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−
1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン
−2−エム−3−カルボン酸 1)
【0100】
【化20】 窒素気流下、氷冷下で、(2R,4S)−2−[2−
(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)エチ
ル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−
(トリフェニルメチルチオ)ピロリジン(210mg,
0.329mmol,参考例2の化合物)の塩化メチレ
ン溶液(0.5ml)にトリフルオロ酢酸(0.5m
l)を加え、トリエチルシラン(0.06ml,0.3
76mmol)を滴下し、同温度で10分間撹拌した。
反応液を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル(30
ml)を加え、1Mリン酸緩衝液(pH5.5)、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(WakogelTM C−300,
クロロホルム−メタノール)に付し、チオールを得た。
(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)エチ
ル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−4−
(トリフェニルメチルチオ)ピロリジン(210mg,
0.329mmol,参考例2の化合物)の塩化メチレ
ン溶液(0.5ml)にトリフルオロ酢酸(0.5m
l)を加え、トリエチルシラン(0.06ml,0.3
76mmol)を滴下し、同温度で10分間撹拌した。
反応液を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル(30
ml)を加え、1Mリン酸緩衝液(pH5.5)、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(WakogelTM C−300,
クロロホルム−メタノール)に付し、チオールを得た。
【0101】窒素気流下、氷冷下で、(1R,5S,6
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(170
mg,0.286mmol)のアセトニトリル溶液(4
ml)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.06m
l,0.344mmol)、次いでチオールのアセトニ
トリル溶液(1ml)を滴下し、5℃で、一夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(WakogelTM C−300,クロ
ロホルム−メタノール)に付し、p−ニトロベンジル
(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)
エチル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(190mg,収率:78%)
を得た。
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(170
mg,0.286mmol)のアセトニトリル溶液(4
ml)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.06m
l,0.344mmol)、次いでチオールのアセトニ
トリル溶液(1ml)を滴下し、5℃で、一夜撹拌し
た。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(WakogelTM C−300,クロ
ロホルム−メタノール)に付し、p−ニトロベンジル
(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチルアミノ)
エチル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(190mg,収率:78%)
を得た。
【0102】IR(KBr)cm-1:3450,297
0,1775,1705,1610,1520,135
0,1205,1135,1110,855,740 NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=7
Hz),1.37(6H,d,J=7Hz),1.45
−1.85(3H,m),1.93(1H,m),2.
32および2.40(3H,s),2.3−2.75
(3H,m),3.1−3.8(6H,m),4.04
(2H,m),4.29(2H,m),5.1−5.6
(4H,m),7.55(2H,d,J=9Hz),
7.68(2H,d,J=9Hz),8.26(4H,
m) 2)
0,1775,1705,1610,1520,135
0,1205,1135,1110,855,740 NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=7
Hz),1.37(6H,d,J=7Hz),1.45
−1.85(3H,m),1.93(1H,m),2.
32および2.40(3H,s),2.3−2.75
(3H,m),3.1−3.8(6H,m),4.04
(2H,m),4.29(2H,m),5.1−5.6
(4H,m),7.55(2H,d,J=9Hz),
7.68(2H,d,J=9Hz),8.26(4H,
m) 2)
【0103】
【化21】 前記反応で得られた化合物(90mg,0.121mm
ol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い、
標記化合物(27mg,収率:52%)を得た。
ol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い、
標記化合物(27mg,収率:52%)を得た。
【0104】IR(KBr)cm-1:3420,175
5,1595,1395 NMR(D2O)δ:1.15(3H,d,J=7H
z),1.23(3H,d,J=7Hz),1.6(1
H,m),1.94(2H,m),2.33(3H,
s),2.45−2.8(4H,m),3.15−3.
8(6H,m),3.91(1H,m),4.05−
4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=970
0) 実施例3(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチルア
ンモニオ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート
5,1595,1395 NMR(D2O)δ:1.15(3H,d,J=7H
z),1.23(3H,d,J=7Hz),1.6(1
H,m),1.94(2H,m),2.33(3H,
s),2.45−2.8(4H,m),3.15−3.
8(6H,m),3.91(1H,m),4.05−
4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=970
0) 実施例3(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2−
[2−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチルア
ンモニオ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート
【0105】
【化22】 p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−
[(2R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチ
ル−N−メチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート[90
mg,0.121mmol,実施例2−1)の化合物]
のアセトン溶液(0.5ml)に、ヨウ化メチル(0.
5ml,5.94mmol)を加え、室温で一夜撹拌し
た。減圧下で反応液を留去して、粗四級塩を得た。
[(2R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチ
ル−N−メチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピロリジン−4−イルチオ]−6
−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1
−カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート[90
mg,0.121mmol,実施例2−1)の化合物]
のアセトン溶液(0.5ml)に、ヨウ化メチル(0.
5ml,5.94mmol)を加え、室温で一夜撹拌し
た。減圧下で反応液を留去して、粗四級塩を得た。
【0106】この粗四級塩を用いて、実施例1−2)と
同様の反応を行い、標記化合物(18mg,収率:34
%)を得た。
同様の反応を行い、標記化合物(18mg,収率:34
%)を得た。
【0107】IR(KBr)cm-1:3420,175
0,1595,1395 NMR(D2O)δ:1.18(3H,d,J=7H
z),1.27(3H,d,J=7Hz),2.0−
2.25(2H,m),2.4−2.65(2H,
m),2.9(1H,m),3.15(2H,m),
3.2−3.5(2H,m),3.31(6H,s),
3.5−3.8(4H,m),4.05−4.3(3
H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):299nm(ε=890
0) 参考例1(2R,4S)−4−アセチルチオ−2−[2−(N−
カルバモイルメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン 1)
0,1595,1395 NMR(D2O)δ:1.18(3H,d,J=7H
z),1.27(3H,d,J=7Hz),2.0−
2.25(2H,m),2.4−2.65(2H,
m),2.9(1H,m),3.15(2H,m),
3.2−3.5(2H,m),3.31(6H,s),
3.5−3.8(4H,m),4.05−4.3(3
H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):299nm(ε=890
0) 参考例1(2R,4S)−4−アセチルチオ−2−[2−(N−
カルバモイルメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピロリジン 1)
【0108】
【化23】 窒素気流下、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム
(380mg,10mmol)のエーテル懸濁液(20
ml)に、(2R,4R)−N−tert−ブトキシカ
ルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2
−シアノメチルピロリジン(3.36g,9.87mm
ol)のエーテル溶液(5ml)を滴下し、同温度で1
時間撹拌した。氷冷下で激しく撹拌しながら、水(0.
4ml)、20%水酸化ナトリウム水溶液(0.3m
l)、水(1.4ml)を順に加え、しばらく撹拌し
た。反応液にエーテル(50ml)を加え、不溶物を除
去し、この不溶物をエーテルで洗浄した(50ml×
2)。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去し、粗アミンを得た。
(380mg,10mmol)のエーテル懸濁液(20
ml)に、(2R,4R)−N−tert−ブトキシカ
ルボニル−4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2
−シアノメチルピロリジン(3.36g,9.87mm
ol)のエーテル溶液(5ml)を滴下し、同温度で1
時間撹拌した。氷冷下で激しく撹拌しながら、水(0.
4ml)、20%水酸化ナトリウム水溶液(0.3m
l)、水(1.4ml)を順に加え、しばらく撹拌し
た。反応液にエーテル(50ml)を加え、不溶物を除
去し、この不溶物をエーテルで洗浄した(50ml×
2)。エーテル溶液を合わせて、水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去し、粗アミンを得た。
【0109】この粗アミンのジオキサン溶液(20m
l)にS−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジ
メチル−2−メルカプトピリミジン(2.40g,9.
99mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル(200ml)を加え、1N硫酸水素カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel
TM C−300,ヘキサン−酢酸エチル)に付し、(2
R,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−
[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(3.01g,収率:69%)を得た。
l)にS−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジ
メチル−2−メルカプトピリミジン(2.40g,9.
99mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル(200ml)を加え、1N硫酸水素カリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel
TM C−300,ヘキサン−酢酸エチル)に付し、(2
R,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−
[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジ
ン(3.01g,収率:69%)を得た。
【0110】IR(KBr)cm-1:3350,292
0,1695,1500,1390,1365,125
0,1165,1115,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.44(9H,s),1.47
(9H,s),1.5−2.1(4H,m),2.9−
3.5(4H,m),3.85−4.1(1H,m),
4.34(1H,m),5.35(1H,m) 2)
0,1695,1500,1390,1365,125
0,1165,1115,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.44(9H,s),1.47
(9H,s),1.5−2.1(4H,m),2.9−
3.5(4H,m),3.85−4.1(1H,m),
4.34(1H,m),5.35(1H,m) 2)
【0111】
【化24】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物
(1.33g,3.09mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液(15ml)に、60%油性水素化ナ
トリウム(250mg,6.25mmol)を加え、同
温度で30分間撹拌した。反応液に臭化アリル(1.4
ml,16.18mmol)を滴下し、氷冷下で1時
間、室温で一夜撹拌した。反応液を、水(200ml)
−1N硫酸水素カリウム水溶液(20ml)の混合液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50ml×3)。有機層
を合わせて、水、1N硫酸水素カリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチ
ル)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N−アリル
−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]
−N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−
ブチルジメチルシロキシピロリジン(1.17g,収
率:78%)を得た。
(1.33g,3.09mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液(15ml)に、60%油性水素化ナ
トリウム(250mg,6.25mmol)を加え、同
温度で30分間撹拌した。反応液に臭化アリル(1.4
ml,16.18mmol)を滴下し、氷冷下で1時
間、室温で一夜撹拌した。反応液を、水(200ml)
−1N硫酸水素カリウム水溶液(20ml)の混合液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50ml×3)。有機層
を合わせて、水、1N硫酸水素カリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,ヘキサン−酢酸エチ
ル)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N−アリル
−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]
−N−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−
ブチルジメチルシロキシピロリジン(1.17g,収
率:78%)を得た。
【0112】IR(KBr)cm-1:2940,170
0,1465,1400,1365,1255,116
0,1115,840,780 NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.
86(9H,s),1.46(18H,s),1.5−
1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),
3.05−3.25(2H,m),3.25−3.5
(2H,m),3.7−3.95(3H,m),4.3
2(1H,m),7.05−7.2(2H,m),5.
8(1H,m) 3)
0,1465,1400,1365,1255,116
0,1115,840,780 NMR(CDCl3)δ:0.06(6H,s),0.
86(9H,s),1.46(18H,s),1.5−
1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),
3.05−3.25(2H,m),3.25−3.5
(2H,m),3.7−3.95(3H,m),4.3
2(1H,m),7.05−7.2(2H,m),5.
8(1H,m) 3)
【0113】
【化25】 前記反応で得られた化合物(1.17g,2.41mm
ol)の四塩化炭素(5ml)−アセトニトリル(5m
l)−水(7.5ml)混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウ
ム(2.12g,9.91mmol)、次いで塩化ルテ
ニウム(III) 水和物(12mg)を加え、室温で
3時間撹拌した。反応液に水(40ml)を加え、酢酸
エチルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせ無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wa
kogelTM C−300,クロロホルム−メタノー
ル)に付し、(2R,4R)−N−tert−ブトキシ
カルボニル−2−[2−(N−tert−ブトキシカル
ボニル−N−カルボキシメチルアミノ)エチル]−4−
tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン(710
mg,収率:59%)を得た。
ol)の四塩化炭素(5ml)−アセトニトリル(5m
l)−水(7.5ml)混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウ
ム(2.12g,9.91mmol)、次いで塩化ルテ
ニウム(III) 水和物(12mg)を加え、室温で
3時間撹拌した。反応液に水(40ml)を加え、酢酸
エチルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせ無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wa
kogelTM C−300,クロロホルム−メタノー
ル)に付し、(2R,4R)−N−tert−ブトキシ
カルボニル−2−[2−(N−tert−ブトキシカル
ボニル−N−カルボキシメチルアミノ)エチル]−4−
tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン(710
mg,収率:59%)を得た。
【0114】IR(KBr)cm-1:3420,320
0,2930,1740,1695,1460,139
5,1365,1250,1160,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(18H,s),1.15
−2.15(4H,m),3.15−3.45(4H,
m),3.75−4.1(3H,m),4.33(1
H,m),4.4−4.95(1H,br) 4)
0,2930,1740,1695,1460,139
5,1365,1250,1160,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(18H,s),1.15
−2.15(4H,m),3.15−3.45(4H,
m),3.75−4.1(3H,m),4.33(1
H,m),4.4−4.95(1H,br) 4)
【0115】
【化26】 窒素気流下、−30℃で、前記反応で得られた化合物
(570mg,1.13mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液(6ml)にトリエチルアミン(0.16ml,
1.15mmol)、次いでクロロ炭酸エチル(0.1
3ml,1.36mmol)を滴下し、同温度で1時間
撹拌した。反応液に28%アンモニア水(1.5ml)
を滴下し、−15℃以下で1時間、室温で1時間撹拌し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣に水(10ml)を
加え、クロロホルムで抽出した(30ml×1,20m
l×2)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,クロロホルム−メタノール)に付し、(2R,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−[2−
(N−tert−ブトキシカルボニル−N−カルバモイ
ルメチルアミノ)エチル]−4−tert−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン(510mg,収率:90%)
を得た。
(570mg,1.13mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液(6ml)にトリエチルアミン(0.16ml,
1.15mmol)、次いでクロロ炭酸エチル(0.1
3ml,1.36mmol)を滴下し、同温度で1時間
撹拌した。反応液に28%アンモニア水(1.5ml)
を滴下し、−15℃以下で1時間、室温で1時間撹拌し
た。減圧下で溶媒留去した後、残渣に水(10ml)を
加え、クロロホルムで抽出した(30ml×1,20m
l×2)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,クロロホルム−メタノール)に付し、(2R,4
R)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−[2−
(N−tert−ブトキシカルボニル−N−カルバモイ
ルメチルアミノ)エチル]−4−tert−ブチルジメ
チルシロキシピロリジン(510mg,収率:90%)
を得た。
【0116】IR(KBr)cm-1:3400,334
0,3200,2930,1690,1675,139
5,1365,1250,1160,840,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.47
(9H,s),1.5−1.8(2H,m),2.05
(2H,m),3.15−3.55(4H,m),3.
7−4.0(3H,m),4.32(1H,m),5.
46(1H,br s),6.35(1H,br s) 5)
0,3200,2930,1690,1675,139
5,1365,1250,1160,840,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.47
(9H,s),1.5−1.8(2H,m),2.05
(2H,m),3.15−3.55(4H,m),3.
7−4.0(3H,m),4.32(1H,m),5.
46(1H,br s),6.35(1H,br s) 5)
【0117】
【化27】 前記反応で得られた化合物(590mg,1.18mm
ol)にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温で一
夜撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベンゼン
を加えて留去し、粗アミノアルコールを得た。
ol)にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温で一
夜撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベンゼン
を加えて留去し、粗アミノアルコールを得た。
【0118】この粗アミノアルコールのジオキサン(3
ml)−水(1ml)混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
(990mg,11.78mmol)、次いでS−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−
2−メルカプトピリミジン(760mg,2.38mm
ol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液にク
ロロホルム(150ml)を加え、1N硫酸水素カリウ
ム水溶液,水,飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,クロロホルム−メタノール)に付し、
(2R,4R)−2−[2−(N−カルバモイルメチル
−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エ
チル]−4−ヒドロキシ−N−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン(670mg,収率:定量的)
を得た。
ml)−水(1ml)混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
(990mg,11.78mmol)、次いでS−p−
ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−
2−メルカプトピリミジン(760mg,2.38mm
ol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液にク
ロロホルム(150ml)を加え、1N硫酸水素カリウ
ム水溶液,水,飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(WakogelTM
C−300,クロロホルム−メタノール)に付し、
(2R,4R)−2−[2−(N−カルバモイルメチル
−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)エ
チル]−4−ヒドロキシ−N−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン(670mg,収率:定量的)
を得た。
【0119】IR(KBr)cm-1:3430,294
0,1700,1605,1520,1405,135
0,1235,1110,850,740 NMR(D2O)δ:1.5−1.95(2H,m),
1.95−2.45(2H,m),3.15−3.75
(4H,m),3.75−4.15(3H,m),4.
4(1H,m),5.22(4H,s),6.00(1
H,br s),6.52(1H,br s),7.5
3(4H,d,J=9Hz),8.22(4H,d,J
=9Hz) 6)
0,1700,1605,1520,1405,135
0,1235,1110,850,740 NMR(D2O)δ:1.5−1.95(2H,m),
1.95−2.45(2H,m),3.15−3.75
(4H,m),3.75−4.15(3H,m),4.
4(1H,m),5.22(4H,s),6.00(1
H,br s),6.52(1H,br s),7.5
3(4H,d,J=9Hz),8.22(4H,d,J
=9Hz) 6)
【0120】
【化28】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物(5
90mg,1.08mmol)のテトラヒドロフラン溶
液(4ml)にトリエチルアミン(0.30ml,2.
15mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.1
7ml,2.20mmol)を滴下し、同温度で15分
間、室温で1時間撹拌した。反応液を水(20ml)に
注ぎ、クロロホルムで抽出した(30ml×1,20m
l×2)。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wa
kogelTM C−300,クロロホルム−メタノー
ル)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N−カルバ
モイルメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)エチル]−4−メタンスルホニルオキシ−N
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(4
70mg,収率:70%)を得た。
90mg,1.08mmol)のテトラヒドロフラン溶
液(4ml)にトリエチルアミン(0.30ml,2.
15mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.1
7ml,2.20mmol)を滴下し、同温度で15分
間、室温で1時間撹拌した。反応液を水(20ml)に
注ぎ、クロロホルムで抽出した(30ml×1,20m
l×2)。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wa
kogelTM C−300,クロロホルム−メタノー
ル)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N−カルバ
モイルメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)エチル]−4−メタンスルホニルオキシ−N
−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(4
70mg,収率:70%)を得た。
【0121】IR(KBr)cm-1:3450,170
0,1605,1520,1410,1350,117
0,905 7)
0,1605,1520,1410,1350,117
0,905 7)
【0122】
【化29】 前記反応で得られた化合物(450mg,0.722m
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3.5
ml)に、チオ酢酸カリウム(170mg,1.49m
mol)およびヨウ化ナトリウム(160mg,1.0
7mmol)を加え、窒素気流下、70℃で3時間撹拌
した。反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した(30ml×1,20ml×2)。有機層を合わ
せ、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,クロロホルム−メ
タノール)に付し、標記化合物(380mg,収率:8
7%)を得た。
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3.5
ml)に、チオ酢酸カリウム(170mg,1.49m
mol)およびヨウ化ナトリウム(160mg,1.0
7mmol)を加え、窒素気流下、70℃で3時間撹拌
した。反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した(30ml×1,20ml×2)。有機層を合わ
せ、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,クロロホルム−メ
タノール)に付し、標記化合物(380mg,収率:8
7%)を得た。
【0123】IR(KBr)cm-1:2950,170
0,1610,1525,1410,1350,111
0,855,735 NMR(CDCl3)δ:1.4−1.9(2H,
m),2.25(1H,m),2.33(3H,s),
2.6(1H,m),3.0−3.7(3H,m),
3.75−4.5(4H,m),4.09(1H,
m),5.21(2H,s),5.25(2H,s),
5.55(1H,br s),6.05(1H,br
s),7.52(4H,d,J=8Hz),8.24
(4H,d,J=8Hz) 参考例2(2R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル
−N−メチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン 1)
0,1610,1525,1410,1350,111
0,855,735 NMR(CDCl3)δ:1.4−1.9(2H,
m),2.25(1H,m),2.33(3H,s),
2.6(1H,m),3.0−3.7(3H,m),
3.75−4.5(4H,m),4.09(1H,
m),5.21(2H,s),5.25(2H,s),
5.55(1H,br s),6.05(1H,br
s),7.52(4H,d,J=8Hz),8.24
(4H,d,J=8Hz) 参考例2(2R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメチル
−N−メチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン 1)
【0124】
【化30】 (2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ホルミル
メチルピロリジン(5.67g,16.5mmol)の
メタノール溶液(50ml)に、塩酸グリシンアミド
(2.74g,24.8mmol)、次いでシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(1.56g,24.8mmol)
を加え、窒素気流下、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶
媒留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(50ml)および水(50ml)を加え、クロロホル
ムで抽出した(200ml×1,100ml×2)。有
機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アミンを得
た。
4−tert−ブチルジメチルシロキシ−2−ホルミル
メチルピロリジン(5.67g,16.5mmol)の
メタノール溶液(50ml)に、塩酸グリシンアミド
(2.74g,24.8mmol)、次いでシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(1.56g,24.8mmol)
を加え、窒素気流下、室温で一夜撹拌した。減圧下に溶
媒留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(50ml)および水(50ml)を加え、クロロホル
ムで抽出した(200ml×1,100ml×2)。有
機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アミンを得
た。
【0125】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液(70ml)に、トリエチルアミン
(4.6ml,33.0mmol)およびクロロ炭酸ア
リル(3.5ml,33.0mmol)を滴下し、同温
度で1時間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel
TMC−300,クロロホルム−メタノール)に付し、
(2R,4R)−2−[2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−N−
tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン(5.04g,収率:63
%)を得た。
化メチレン溶液(70ml)に、トリエチルアミン
(4.6ml,33.0mmol)およびクロロ炭酸ア
リル(3.5ml,33.0mmol)を滴下し、同温
度で1時間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel
TMC−300,クロロホルム−メタノール)に付し、
(2R,4R)−2−[2−(N−アリルオキシカルボ
ニル−N−カルバモイルメチルアミノ)エチル]−N−
tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチル
ジメチルシロキシピロリジン(5.04g,収率:63
%)を得た。
【0126】IR(KBr)cm-1:3400,334
0,3200,2930,1690,1470,139
5,1365,1250,1160,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.5−
1.85(2H,m),1.95−2.2(2H,
m),3.2−3.55(4H,m),3.75−4.
0(3H,m),4.32(1H,m),4.63(2
H,m),6.15−6.4(2H,m),5.57
(1H,br s),5.93(1H,m),6.3
(1H,br s) 2)
0,3200,2930,1690,1470,139
5,1365,1250,1160,835,775 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.45(9H,s),1.5−
1.85(2H,m),1.95−2.2(2H,
m),3.2−3.55(4H,m),3.75−4.
0(3H,m),4.32(1H,m),4.63(2
H,m),6.15−6.4(2H,m),5.57
(1H,br s),5.93(1H,m),6.3
(1H,br s) 2)
【0127】
【化31】 前記反応で得られた化合物(1.08g,2.22mm
ol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、1M
フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン
溶液(2.5ml,2.5mmol)を加え、室温で
1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコ
ールを得た。
ol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、1M
フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン
溶液(2.5ml,2.5mmol)を加え、室温で
1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコ
ールを得た。
【0128】この粗アルコールの塩化メチレン溶液(5
ml)にトリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温で3
0分間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベン
ゼンを加えて留去して粗アミノアルコールを得た。
ml)にトリフルオロ酢酸(4ml)を加え、室温で3
0分間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、数回、ベン
ゼンを加えて留去して粗アミノアルコールを得た。
【0129】この粗アミノアルコールのジオキサン(8
ml)−水(2ml)混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
(1.86g,22.1mmol)、次いでS−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−2
−メルカプトピリミジン(710mg,2.22mmo
l)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
(400ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコールを得
た。
ml)−水(2ml)混合溶液に、炭酸水素ナトリウム
(1.86g,22.1mmol)、次いでS−p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−2
−メルカプトピリミジン(710mg,2.22mmo
l)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
(400ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗アルコールを得
た。
【0130】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、トリエチル
アミン(0.47ml,3.37mmol)、次いで塩
化メタンスルホニル(0.26ml,3.36mmo
l)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。更にトリエチ
ルアミン(0.47ml,3.37mmol)、次いで
塩化メタンスルホニル(0.26ml,3.36mmo
l)を滴下して、氷冷下で1時間撹拌した。減圧下で溶
媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(WakogelTM C−300,クロロホルム−
メタノール)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N
−アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルア
ミノ)エチル]−4−メタンスルホニルオキシ−N−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(630
mg,収率:54%)を得た。
のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、トリエチル
アミン(0.47ml,3.37mmol)、次いで塩
化メタンスルホニル(0.26ml,3.36mmo
l)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。更にトリエチ
ルアミン(0.47ml,3.37mmol)、次いで
塩化メタンスルホニル(0.26ml,3.36mmo
l)を滴下して、氷冷下で1時間撹拌した。減圧下で溶
媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(WakogelTM C−300,クロロホルム−
メタノール)に付し、(2R,4R)−2−[2−(N
−アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルア
ミノ)エチル]−4−メタンスルホニルオキシ−N−p
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン(630
mg,収率:54%)を得た。
【0131】IR(KBr)cm-1:3430,170
5,1520,1405,1345,1240,117
0,1105,900 NMR(CDCl3)δ:1.78(1H,m),2.
03(1H,m),2.31(1H,m),2.54
(1H,m),3.04(3H,s),3.2−3.7
(4H,m),3.9−4.55(4H,m),4.6
7(2H,m),5.15−5.45(6H,m),
5.95(1H,m),7.55(2H,d,J=9H
z),8.26(2H,d,J=9Hz) 3)
5,1520,1405,1345,1240,117
0,1105,900 NMR(CDCl3)δ:1.78(1H,m),2.
03(1H,m),2.31(1H,m),2.54
(1H,m),3.04(3H,s),3.2−3.7
(4H,m),3.9−4.55(4H,m),4.6
7(2H,m),5.15−5.45(6H,m),
5.95(1H,m),7.55(2H,d,J=9H
z),8.26(2H,d,J=9Hz) 3)
【0132】
【化32】 前記反応で得られた化合物(600mg,1.14mm
ol)を用いて、参考例1−7)と同様の反応を行い、
(2R,4S)−4−アセチルチオ−2−[2−(N−
アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミ
ノ)エチル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン(410mg,収率:71%)を得た。
ol)を用いて、参考例1−7)と同様の反応を行い、
(2R,4S)−4−アセチルチオ−2−[2−(N−
アリルオキシカルボニル−N−カルバモイルメチルアミ
ノ)エチル]−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン(410mg,収率:71%)を得た。
【0133】IR(KBr)cm-1:3420,295
0,1700,1605,1520,1400,134
5,1235,1105,985,855,765 NMR(CDCl3)δ:1.5−1.9(2H,
m),2.3(1H,m),2.35(3H,m),
2.6(1H,m),3.15−3.65(3H,
m),3.92(2H,m),4.0−4.6(3H,
m),4.66(2H,m),5.15−5.45(4
H,m),5.94(1H,m),7.54(2H,
d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9Hz) 4)
0,1700,1605,1520,1400,134
5,1235,1105,985,855,765 NMR(CDCl3)δ:1.5−1.9(2H,
m),2.3(1H,m),2.35(3H,m),
2.6(1H,m),3.15−3.65(3H,
m),3.92(2H,m),4.0−4.6(3H,
m),4.66(2H,m),5.15−5.45(4
H,m),5.94(1H,m),7.54(2H,
d,J=9Hz),8.26(2H,d,J=9Hz) 4)
【0134】
【化33】 窒素気流下、室温で、前記反応で得られた化合物(41
0mg,0.806mmol)のメタノール溶液(30
ml)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.81m
l,0.81mmol)を滴下し、同温度で15分間撹
拌した。反応液に、1N塩酸(0.9ml,0.9mm
ol)を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した後、
残渣に酢酸エチル(80ml)を加え、水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒留去して、粗チオールを得た。
0mg,0.806mmol)のメタノール溶液(30
ml)に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.81m
l,0.81mmol)を滴下し、同温度で15分間撹
拌した。反応液に、1N塩酸(0.9ml,0.9mm
ol)を加えて酸性とした。減圧下で溶媒留去した後、
残渣に酢酸エチル(80ml)を加え、水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒留去して、粗チオールを得た。
【0135】この粗チオールのN,N−ジメチルホルム
アミド溶液(3ml)に塩化トリフェニルメタン(25
0mg,0.897mmol)を加え、窒素気流下、5
0℃で一夜撹拌した。反応液を水(100ml)に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した(40ml×1,20ml×
2)。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(WakogelTMC−3
00,ヘプタン−酢酸エチル)に付し、(2R,4S)
−2−[2−(N−アリルオキシカルボニル−N−カル
バモイルメチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(320mg,収率:56%)を得た。
アミド溶液(3ml)に塩化トリフェニルメタン(25
0mg,0.897mmol)を加え、窒素気流下、5
0℃で一夜撹拌した。反応液を水(100ml)に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した(40ml×1,20ml×
2)。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(WakogelTMC−3
00,ヘプタン−酢酸エチル)に付し、(2R,4S)
−2−[2−(N−アリルオキシカルボニル−N−カル
バモイルメチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン(320mg,収率:56%)を得た。
【0136】IR(KBr)cm-1:3420,170
0,1610,1510,1405,1345,123
5,1110,740,700 NMR(CDCl3)δ:1.35−1.8(2H,
m),1.9−2.4(2H,m),2.6−3.05
(2H,m),3.0−3.75(4H,m),3.9
−4.45(2H,m),4.65(2H,m),4.
9−5.4(4H,m),5.32(1H,m),6.
95−7.55(17H,m),8.26(2H,d,
J=8Hz) 5)
0,1610,1510,1405,1345,123
5,1110,740,700 NMR(CDCl3)δ:1.35−1.8(2H,
m),1.9−2.4(2H,m),2.6−3.05
(2H,m),3.0−3.75(4H,m),3.9
−4.45(2H,m),4.65(2H,m),4.
9−5.4(4H,m),5.32(1H,m),6.
95−7.55(17H,m),8.26(2H,d,
J=8Hz) 5)
【0137】
【化34】 前記反応で得られた化合物(320mg,0.451m
mol)の塩化メチレン溶液(4.5ml)に、水
(0.02ml,1.1mmol)を加え、脱気した
後、窒素気流下、氷冷した。この溶液に、塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg,
0.010mmol)、次いで水素化トリブチル錫
(0.28ml,1.04mmol)を加え、氷冷下で
5分間、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム(10ml)を加え、クロロホルムで抽出
した(40ml×1,20ml×2)。有機層を合わせ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,クロロホルム−メタ
ノール)に付し、(2R,4S)−2−[2−(カルバ
モイルメチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(260mg,収率:92%)を得た。
mol)の塩化メチレン溶液(4.5ml)に、水
(0.02ml,1.1mmol)を加え、脱気した
後、窒素気流下、氷冷した。この溶液に、塩化ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg,
0.010mmol)、次いで水素化トリブチル錫
(0.28ml,1.04mmol)を加え、氷冷下で
5分間、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム(10ml)を加え、クロロホルムで抽出
した(40ml×1,20ml×2)。有機層を合わせ
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(WakogelTM C−300,クロロホルム−メタ
ノール)に付し、(2R,4S)−2−[2−(カルバ
モイルメチルアミノ)エチル]−N−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−4−トリフェニルメチルチオピロ
リジン(260mg,収率:92%)を得た。
【0138】IR(KBr)cm-1:3550,348
0,3420,1700,1610,1520,140
0,1345,1200,1110,745,700 NMR(CDCl3)δ:1.35−1.75(3H,
m),2.02(1H,m),2.25(1H,m),
2.5−3.0(5H,m),3.4−3.6(2H,
m),3.75(1H,m),5.12(2H,s),
7.0−7.55(17H,m),8.26(2H,
d,J=8Hz) 6)
0,3420,1700,1610,1520,140
0,1345,1200,1110,745,700 NMR(CDCl3)δ:1.35−1.75(3H,
m),2.02(1H,m),2.25(1H,m),
2.5−3.0(5H,m),3.4−3.6(2H,
m),3.75(1H,m),5.12(2H,s),
7.0−7.55(17H,m),8.26(2H,
d,J=8Hz) 6)
【0139】
【化35】 窒素気流下、氷冷下で、前記反応で得られた化合物(2
40mg,0.384mmol)のアセトニトリル溶液
(1.5ml)に、37%ホルマリン(0.16m
l)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50m
g,0.796mmol)を加え、酢酸(0.02m
l,0.349mmol)を加えて、同温度で3時間、
室温で3日間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、
塩化メチレンで抽出した(10ml×3)。有機層を合
わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エ
チル)に付し、標記化合物(230mg,収率:94
%)を得た。
40mg,0.384mmol)のアセトニトリル溶液
(1.5ml)に、37%ホルマリン(0.16m
l)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50m
g,0.796mmol)を加え、酢酸(0.02m
l,0.349mmol)を加えて、同温度で3時間、
室温で3日間撹拌した。減圧下で溶媒留去した後、残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、
塩化メチレンで抽出した(10ml×3)。有機層を合
わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エ
チル)に付し、標記化合物(230mg,収率:94
%)を得た。
【0140】IR(KBr)cm-1:3410,170
0,1605,1520,1400,1345,120
0,1100,855,740,700 NMR(CDCl3)δ:1.3−1.7(2H,
m),2.0−2.55(2H,m),2.35(3
H,s),2.55−3.05(4H,m),3.2−
3.9(4H,m),5.11(2H,m),7.0−
7.55(17H,m),8.27(2H,d,J=8
Hz) 参考例3(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(アセチルアミノメチル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
0,1605,1520,1400,1345,120
0,1100,855,740,700 NMR(CDCl3)δ:1.3−1.7(2H,
m),2.0−2.55(2H,m),2.35(3
H,s),2.55−3.05(4H,m),3.2−
3.9(4H,m),5.11(2H,m),7.0−
7.55(17H,m),8.27(2H,d,J=8
Hz) 参考例3(1R,5S,6S)−2−[(2S,4S)−2−
(アセチルアミノメチル)ピロリジン−4−イルチオ]
−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル
−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸 1)
【0141】
【化36】 窒素気流下、氷冷下で、(2S,4R)−N−tert
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−ヒドロキシメチルピロリジン(1.66
g,5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10m
l)に、トリエチルアミン(1.4ml,10mmo
l)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(0.76m
l,9.82mmol)を滴下し、同温度で30分間撹
拌した。反応液を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせて、1
N硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。
−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチル
シロキシ−2−ヒドロキシメチルピロリジン(1.66
g,5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10m
l)に、トリエチルアミン(1.4ml,10mmo
l)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(0.76m
l,9.82mmol)を滴下し、同温度で30分間撹
拌した。反応液を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせて、1
N硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して、粗メシラー
トを得た。
【0142】この粗メシラートのジメチルスルホキシド
溶液(15ml)にアジ化ナトリウム(1.10g,1
5.94mmol)を加え、窒素気流下、70℃で2時
間撹拌した。反応液を、水(100ml)に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,ヘプタン−酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−
2−アジドメチル−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン
(1.19g,収率:67%)を得た。
溶液(15ml)にアジ化ナトリウム(1.10g,1
5.94mmol)を加え、窒素気流下、70℃で2時
間撹拌した。反応液を、水(100ml)に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した(50ml×3)。有機層を合わせて
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(WakogelTM C−30
0,ヘプタン−酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−
2−アジドメチル−N−tert−ブトキシカルボニル
−4−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン
(1.19g,収率:67%)を得た。
【0143】IR(KBr)cm-1:2940,211
0,1700,1395,1365,1255,116
5,1120,840,775 NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.
86(9H,s),1.47(9H,s),1.96
(2H,m),3.2−3.6(4H,m),4.10
(1H,m),4.38(1H,m) 2)
0,1700,1395,1365,1255,116
5,1120,840,775 NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.
86(9H,s),1.47(9H,s),1.96
(2H,m),3.2−3.6(4H,m),4.10
(1H,m),4.38(1H,m) 2)
【0144】
【化37】 前記反応で得られた化合物(1.19g,3.34mm
ol)のメタノール溶液(33ml)に10%パラジウ
ム炭素(240mg)を加えて、常圧水素気流下、室温
で1時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。
ol)のメタノール溶液(33ml)に10%パラジウ
ム炭素(240mg)を加えて、常圧水素気流下、室温
で1時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒留去し
て粗アミンを得た。
【0145】窒素気流下、氷冷下で、この粗アミンの塩
化メチレン溶液(10ml)にトリエチルアミン(0.
94ml,6.74mmol)を加え、次いで無水酢酸
(0.64ml,6.78mmol)を滴下し、同温度
で1時間撹拌した。反応液を水(100ml)に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した(100ml×1,30ml×
2)。有機層を合わせて、1N硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(WakogelTM C−300,ヘプタン
−酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−2−アセチル
アミノメチル−N−tert−ブトキシカルボニル−4
−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン(1.
18g,収率:95%)を得た。
化メチレン溶液(10ml)にトリエチルアミン(0.
94ml,6.74mmol)を加え、次いで無水酢酸
(0.64ml,6.78mmol)を滴下し、同温度
で1時間撹拌した。反応液を水(100ml)に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した(100ml×1,30ml×
2)。有機層を合わせて、1N硫酸水素カリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(WakogelTM C−300,ヘプタン
−酢酸エチル)に付し、(2S,4R)−2−アセチル
アミノメチル−N−tert−ブトキシカルボニル−4
−tert−ブチルジメチルシロキシピロリジン(1.
18g,収率:95%)を得た。
【0146】IR(KBr)cm-1:2920,169
5,1655,1550,1395,1360,125
0,1160,1115,835,770 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.47(9H,s),1.6−
1.9(2H,m),1.98(3H,s),3.12
(1H,m),3.25−3.55(3H,m),4.
11(1H,m),4.33(1H,m),7.52
(1H,br s) 3)
5,1655,1550,1395,1360,125
0,1160,1115,835,770 NMR(CDCl3)δ:0.05(6H,s),0.
86(9H,s),1.47(9H,s),1.6−
1.9(2H,m),1.98(3H,s),3.12
(1H,m),3.25−3.55(3H,m),4.
11(1H,m),4.33(1H,m),7.52
(1H,br s) 3)
【0147】
【化38】 前記反応で得られた化合物(1.15g,3.09mm
ol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。
ol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、室温
で一夜撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去し、
数回、ベンゼンを加えて留去し、粗アミノアルコールを
得た。
【0148】この粗アミノアルコールのジオキサン
(7.5ml)−水(2.5ml)混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム(2.6g,30.9mmol)、次いで
4,6−ジメチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ)ピリミジン(990mg,3.10mm
ol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(150ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。
(7.5ml)−水(2.5ml)混合溶液に、炭酸水
素ナトリウム(2.6g,30.9mmol)、次いで
4,6−ジメチル−2−(p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルチオ)ピリミジン(990mg,3.10mm
ol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(150ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去して粗アルコールを得た。
【0149】窒素気流下、氷冷下で、この粗アルコール
のテトラヒドロフラン溶液(10ml)にトリエチルア
ミン(0.86ml,6.17mmol)、次いで塩化
メタンスルホニル(0.48ml,6.20mmol)
を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(150ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(WakogelTM C−300,クロ
ロホルム−メタノール)に付し、(2S,4R)−2−
アセチルアミノメチル−4−メタンスルホニルオキシ−
N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
(740mg,収率:58%)を得た。
のテトラヒドロフラン溶液(10ml)にトリエチルア
ミン(0.86ml,6.17mmol)、次いで塩化
メタンスルホニル(0.48ml,6.20mmol)
を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(150ml)を加え、水、1N硫酸水素カリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(WakogelTM C−300,クロ
ロホルム−メタノール)に付し、(2S,4R)−2−
アセチルアミノメチル−4−メタンスルホニルオキシ−
N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
(740mg,収率:58%)を得た。
【0150】IR(KBr)cm-1:3400,170
0,1660,1520,1430,1400,134
0,1170,1110,955,900 NMR(CDCl3)δ:1.80(1H,s),1.
95−2.2(1H,m),1.98(3H,s),
2.47(1H,dd,J=8,14Hz),3.05
(3H,s),3.2−3.45(1H,m),3.4
5−3.8(2H,m),4.0−4.25(2H,
m),5.15−5.35(2H,m),6.82(1
H,br s),7.54(2H,d,J=9Hz),
8.25(2H,d,J=9Hz) 4)
0,1660,1520,1430,1400,134
0,1170,1110,955,900 NMR(CDCl3)δ:1.80(1H,s),1.
95−2.2(1H,m),1.98(3H,s),
2.47(1H,dd,J=8,14Hz),3.05
(3H,s),3.2−3.45(1H,m),3.4
5−3.8(2H,m),4.0−4.25(2H,
m),5.15−5.35(2H,m),6.82(1
H,br s),7.54(2H,d,J=9Hz),
8.25(2H,d,J=9Hz) 4)
【0151】
【化39】 前記反応で得られた化合物(690mg,1.66mm
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(7ml)
にチオ酢酸カリウム(380mg,3.33mmol)
およびヨウ化ナトリウム(370mg,2.47mmo
l)を加え、窒素気流下、70℃で3時間撹拌した。反
応液を氷水(150ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た(100ml×1,50ml×2)。有機層を合わせ
て、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エ
チル)に付し、(2S,4S)−2−アセチルアミノメ
チル−4−アセチルチオ−N−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン(560mg,収率:85%)
を得た。
ol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(7ml)
にチオ酢酸カリウム(380mg,3.33mmol)
およびヨウ化ナトリウム(370mg,2.47mmo
l)を加え、窒素気流下、70℃で3時間撹拌した。反
応液を氷水(150ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た(100ml×1,50ml×2)。有機層を合わせ
て、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(WakogelTM C−300,ヘプタン−酢酸エ
チル)に付し、(2S,4S)−2−アセチルアミノメ
チル−4−アセチルチオ−N−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン(560mg,収率:85%)
を得た。
【0152】IR(KBr)cm-1:3330,170
0,1680,1640,1520,1425,134
5,1200,1125,1105,630 NMR(CDCl3)δ:1.55−1.9(1H,
m),1.96(3H,s),2.34(3H,s),
2.58(1H,m),3.1−3.45(2H,
m),3.63(1H,m),3.88(1H,m),
3.95−4.25(2H,m),5.25(2H,
s),6.99(1H,br s),7.54(2H,
d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz) 5)
0,1680,1640,1520,1425,134
5,1200,1125,1105,630 NMR(CDCl3)δ:1.55−1.9(1H,
m),1.96(3H,s),2.34(3H,s),
2.58(1H,m),3.1−3.45(2H,
m),3.63(1H,m),3.88(1H,m),
3.95−4.25(2H,m),5.25(2H,
s),6.99(1H,br s),7.54(2H,
d,J=9Hz),8.25(2H,d,J=9Hz) 5)
【0153】
【化40】 前記反応で得られた化合物(270mg,0.683m
mol)およびp−ニトロベンジル (1R,5S,6
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(430
mg,0.723mmol)を用いて、実施例1−1)
と同様の反応を行い、p−ニトロベンジル (1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−アセチルアミ
ノメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(420mg,収率:88%)
を得た。
mol)およびp−ニトロベンジル (1R,5S,6
S)−2−ジフェノキシホスホリルオキシ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−
カルバペン−2−エム−3−カルボキシラート(430
mg,0.723mmol)を用いて、実施例1−1)
と同様の反応を行い、p−ニトロベンジル (1R,5
S,6S)−2−[(2S,4S)−2−アセチルアミ
ノメチル−N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム
−3−カルボキシラート(420mg,収率:88%)
を得た。
【0154】IR(KBr)cm-1:3400,177
0,1700,1660,1520,1345,120
0,1105 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7
Hz),1.36(3H,d,J=6Hz),1.6−
2.15(2H,m),1.96(3H,s),2.5
9(1H,m),3.2−3.45(4H,m),3.
45−3.85(2H,m),3.9−4.2(2H,
m),4.2−4.3(2H,m),5.1−5.55
(4H,m),6.87(1H,br s),7.45
−7.75(4H,m),8.15−8.3(4H,
m) 6)
0,1700,1660,1520,1345,120
0,1105 NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7
Hz),1.36(3H,d,J=6Hz),1.6−
2.15(2H,m),1.96(3H,s),2.5
9(1H,m),3.2−3.45(4H,m),3.
45−3.85(2H,m),3.9−4.2(2H,
m),4.2−4.3(2H,m),5.1−5.55
(4H,m),6.87(1H,br s),7.45
−7.75(4H,m),8.15−8.3(4H,
m) 6)
【0155】
【化41】 前記反応で得られた化合物(370mg,0.530m
mol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い
標記化合物(130mg,収率:64%)を得た。
mol)を用いて、実施例1−2)と同様の反応を行い
標記化合物(130mg,収率:64%)を得た。
【0156】IR(KBr)cm-1:3400,175
5,1660,1600,1550,1390,128
5 NMR(D2O)δ:1.14(3H,d,J=7H
z),1.21(3H,d,J=6Hz),1.66
(1H,m),1.96(3H,m),2.65(1
H,m),3.1−3.45(3H,m),3.45−
3.7(3H,m),3.7−4.05(2H,m),
4.05−4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=8,80
0)
5,1660,1600,1550,1390,128
5 NMR(D2O)δ:1.14(3H,d,J=7H
z),1.21(3H,d,J=6Hz),1.66
(1H,m),1.96(3H,m),2.65(1
H,m),3.1−3.45(3H,m),3.45−
3.7(3H,m),3.7−4.05(2H,m),
4.05−4.3(2H,m) UVλmax(0.1M 3−モルホリノプロパンスルホ
ン酸緩衝液,pH7.0):298nm(ε=8,80
0)
【0157】
【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびD
HP−Iに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびD
HP−Iに対する優れた安定性を有するので、抗菌剤と
して有用である。
Claims (10)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1は水素原子またはメチル基、R2は水素原子
または陰電荷、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルア
ミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR
4(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)、Aは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、X
は基:−N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(こ
こにおいて、R7は水素原子または低級アルキル基、R8
およびR9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1
ないし3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R
11)−(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、
R10およびR11は同一または異なって低級アルキル基、
R12およびR13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、n
は1ないし3の整数を示す)を示す]で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステル。 - 【請求項2】R3が水素原子である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項3】R3がハロゲン原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、N,N
−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、(低級ア
ルキルスルホニル)アミノ基、スルファモイルアミノ
基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR4(ここにお
いて、R4は水素原子または低級アルキル基を示す)ま
たは基:−CON(R5)R6(ここにおいて、R5およ
びR6は同一または異なって、水素原子、低級アルキル
基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合して
隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリノ
基からなる群より選ばれる複素環基を形成する)である
請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】Aが直鎖状の低級アルキレン基である請求
項1記載の化合物。 - 【請求項5】Aが分岐状の低級アルキレン基である請求
項1記載の化合物。 - 【請求項6】R7が低級アルキル基またはR10およびR
11が共に低級アルキル基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】一般式[I]で表される化合物の立体配置
が、(5R,6S,8R)または(1R,5S,6S,
8R)である請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】(5R,6S)−2−[(2R,4S)−
2−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸、(1R,5S,6S)−2−[(2R,4S)−2
−[2−(カルバモイルメチルアミノ)エチル]ピロリ
ジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−メチル−1−カルバペン−2−エム−3
−カルボン酸、(5R,6S)−2−[(2R,4S)
−2−[2−(N−カルバモイルメチル−N−メチルア
ミノ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボン酸、(1R,5S,6S)−2
−[(2R,4S)−2−[2−(N−カルバモイルメ
チル−N−メチルアミノ)エチル]ピロリジン−4−イ
ルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1
−メチル−1−カルバペン−2−エム−3−カルボン
酸、(5R,6S)−2−[(2R,4S)−2−[2
−(N−カルバモイルメチル−N,N−ジメチルアンモ
ニオ)エチル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−カルバペン−
2−エム−3−カルボキシラートまたは(1R,5S,
6S)−2−[(2R,4S)−2−[2−(N−カル
バモイルメチル−N,N−ジメチルアンモニオ)エチ
ル]ピロリジン−4−イルチオ]−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−1−カルバペン−2
−エム−3−カルボキシラートである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項9】一般式 【化2】 [式中、R1は水素原子またはメチル基、R14は水素原
子または水酸基の保護基、R20は水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示す]で表される化合物またはその
反応性誘導体と一般式 【化3】 [R15は水素原子またはイミノ基の保護基、R30は水素
原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低
級アルコキシ基、保護されていてもよいアミノ基もしく
はN−低級アルキルアミノ基、N,N−ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、(低級アルキルスルホニ
ル)アミノ基、保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR40(ここ
において、R40は水素原子、低級アルキル基またはカル
ボキシル基の保護基を示す)または基:−CON
(R50)R60(ここにおいて、R50およびR60は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基、アミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成する)、Aは直鎖状または
分岐状の低級アルキレン基、X1は基:−N(R70)−
(CH2)mCON(R80)R90(ここにおいて、R70は
水素原子、低級アルキル基またはイミノ基の保護基、R
80およびR90は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基またはアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示
すか、または該低級アルキル基が互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、保護されていてもよい
ピペラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およ
びモルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成
し、mは1ないし3の整数を示す)または基:−N
+(R10)(R11)−(CH2)nCON(R120)R130
(ここにおいて、R10およびR11は同一または異なって
低級アルキル基を示し、R120およびR130は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアミノ基も
しくはイミノ基の保護基を示すか、または該低級アルキ
ル基が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アジリ
ジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジ
ル基、保護されていてもよいピペラジニル基、4−低級
アルキルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群
より選ばれる複素環基を形成し、nは1ないし3の整数
を示す)を示す]で表される化合物とを反応させて、一
般式 【化4】 [式中、R1、R14、R15、R20、R30、AおよびX1は
前記の意味を有する]で表される化合物とし、要すれ
ば、一般式[IV]の化合物の保護基を除去することを
特徴とする、一般式 【化5】 [式中、R2は水素原子または陰電荷、R3は水素原子、
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、
N−低級アルキルアミノ基、N,N−ジ低級アルキルア
ミノ基、アシルアミノ基、(低級アルキルスルホニル)
アミノ基、スルファモイルアミノ基、シアノ基、ニトロ
基、基:−COOR4(ここにおいて、R4は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す)または基:−CON
(R5)R6(ここにおいて、R5およびR6は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、または
該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子と
共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジル基、ピペラジニル基、4−低級アルキル
ピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選ば
れる複素環基を形成する)、Xは基:−N(R7)−
(CH2)mCON(R8)R9(ここにおいて、R7は水
素原子または低級アルキル基、R8およびR9は同一また
は異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、また
は該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原子
と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、4−低級アルキ
ルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より選
ばれる複素環基を形成し、mは前記の意味を有する)ま
たは基:−N+(R10)(R11)−(CH2)nCON
(R12)R13(ここにおいて、R10およびR11は同一ま
たは異なって低級アルキル基、R12およびR13は同一ま
たは異なって、水素原子、低級アルキル基を示すか、ま
たは該低級アルキル基が互いに結合して隣接する窒素原
子と共に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
ニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、4−低級アル
キルピペラジニル基およびモルホリノ基からなる群より
選ばれる複素環基を形成し、nは1ないし3の整数を示
す)を示し、R1およびAは前記の意味を有する]で表
される化合物またはその医薬として許容される塩または
エステルの製造法。 - 【請求項10】一般式 【化6】 [式中、R1は水素原子またはメチル基、R2は水素原子
または陰電荷、R3は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、N−低級アルキルア
ミノ基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミ
ノ基、(低級アルキルスルホニル)アミノ基、スルファ
モイルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、基:−COOR
4(ここにおいて、R4は水素原子または低級アルキル基
を示す)または基:−CON(R5)R6(ここにおい
て、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互い
に結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペ
ラジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモ
ルホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成す
る)、Aは直鎖状または分岐状の低級アルキレン基、X
は基:−N(R7)−(CH2)mCON(R8)R9(こ
こにおいて、R7は水素原子または低級アルキル基、R8
およびR9は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに結合
して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモルホリ
ノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、mは1
ないし3の整数を示す)または基:−N+(R10)(R
11)−(CH2)nCON(R12)R13(ここにおいて、
R10およびR11は同一または異なって低級アルキル基、
R12およびR13は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基を示すか、または該低級アルキル基が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基、4−低級アルキルピペラジニル基およびモル
ホリノ基からなる群より選ばれる複素環基を形成し、n
は1ないし3の整数を示す)を示す]で表される化合物
またはその医薬として許容される塩またはエステルを有
効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5146932A JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5146932A JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06336483A true JPH06336483A (ja) | 1994-12-06 |
Family
ID=15418837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5146932A Pending JPH06336483A (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06336483A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
-
1993
- 1993-05-26 JP JP5146932A patent/JPH06336483A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001002401A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Sankyo Company, Limited | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
US6924279B2 (en) | 1999-07-06 | 2005-08-02 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
US7041660B2 (en) | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
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