JPH0441457A - エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルの製造方法に関するものである。

さらに詳しくはこの発明は、血栓性疾患の治療および予
防のための処方剤として有用なエイコサペンタエン酸（
ＥＰＡ）またはそのエステルの高濃度品の高効率生産を
可能とする新規な製造方法に関するものである。

（従来の技術とその課題） 従来より、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびそ
のエステル、アミド等は血栓生成の予防や血栓性疾患の
治療のための処方剤として有用なことがすでに知られて
いる。

これらのエイコサペンタエン酸類は、天然油脂、特にサ
バ、イワシ、タラ等の水産物油脂中にそれ自体として、
あるいはそのグリセライド等の誘導体として含有されて
いることが知られており、これらの魚油等からエイコサ
ペンタエン酸類を取り出すための方法についての検討が
進められてきてもいる。

しかしながら、これらの魚油等からなる天然油脂中には
、炭素数２０の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン
酸以外の、炭素数１９以下および２１以上等の他の夾雑
する脂肪酸が圧倒的に多く含まれており、エイコサペン
タエン酸類のみを選択的に高濃度（高純度）品として効
率的に取出すことは困難を極めている。

たとえば、天然油脂からのエイコサペンタエン酸類の製
造方法として、天然油脂からの脂肪酸混合物をエステル
化し、これを減圧下に精密分留し、次いで、得られた留
分を尿素付加法によって精製する方法がこれまでに提案
されている（特開昭５７−１４９４００　）　。

１０圓ＨＱ、さらに好ましくは０．１〜０．０１ｍ＋Ｈ
（ｌの減圧下にリング充填の１塔の精留塔において精密
分留し、さらに尿素付加法によって精製するこの方法に
よって、８０％濃度程度のエイコサペンタエン酸エステ
ルが得られている。しかしながら、この方法によっても
、精留によって得られるＣ２゜留分中エイコサペンタエ
ン酸エステルはわずか３０％程度にしかすぎず、しかも
尿素付別体処理や、さらにその後の減圧蒸留によっても
、高収率でその濃度を８５％以上にまで向上させること
は極めて困難である。また、蒸留後に大量、かつ、多数
回の尿素処理が実際上必要となることから、その生産効
率の向上はもとより、生産コスト低減には大きな制約が
あり、プロセスの実用化には大きな問題があった。

この方法とほぼ同時に、２塔の蒸留塔を用いて、減圧条
件下に連続蒸留し、Ｃ２ｏ留分として５０％前後のエイ
コサペンタエン酸類を取得し、次いで尿素付加処理とカ
ラムクロマト精製する方法がこの発明の出願人によって
提案されてもいる（特開昭５８−８０３７　）　、この
方法によって蒸留精製や、全プロセスとしての効率は大
きく向上したものの、依然として８５％以上の高濃度の
エイコサペンタエン酸またはそのエステルを実用プロセ
スとして製造することには成功していない、このため、
生産工程の合理化、生産効率の向上には限界があった。

医用処方剤として有用なエイコサペンタエン酸またはそ
のエステル等を臨床的に、あるいはさらに広範囲な疾患
領域への適用を目的とする研究のために使用していくた
めには、たとえばその濃度８０％以上、さらには８５％
以上のものを大量に高効率で生産することが強く望まれ
るが、以上の通りのこれまでの状況においては、このよ
うな要請に対応することはできなかった。

この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたもので
あり、従来の製造・精製方法の欠点を克服し、濃度８５
％以上のエイコサペンタエン酸またはそのエステルを、
簡便に、かつ、高効率、低コストで取得することを可能
とする新しい方法を提供することを目的としている。

（課題を解決するための手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、エイコ
サペンタエン酸またはその誘導体を含む天然油脂から得
られる脂肪酸またはそのエステルの混合物を、低炭素数
脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた３塔以上の蒸留塔
において、この精留塔塔底液を前段蒸留塔に還流し、１
０　Ｔｏｒｒ以下の減圧および２１０℃以下の塔底温度
において連続蒸留し、得られたエイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルを主成分として含有する主留分を尿素
メタノール溶液と接触させて尿素付加体を生成させ、非
極性溶媒を用いて抽出処理し、この非極性溶媒を留去し
て濃度８５％以上のエイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルを得ることを特徴とするエイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルの製造方法を提供する。

また、この発明の方法は、前段蒸留塔の塔頂留分の凝縮
液を上記初留分精留塔に送ることや、エイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルを主成分として含有する主留分
の精留塔と、後留（残留）分の精留塔とを各々独立して
設けて連続蒸留することを好ましい態様としてもいる。

またさらに、この発明は、各々の蒸留塔が独立した真空
系および凝縮系を有すること等を好ましい態様の一つと
してもいる。

エイコサペンタエン酸等の長鎖高度不飽和脂肪酸類は分
子内に二重結合が多いため、蒸留時の加熱によって劣化
や重合等の熱変性をおこしやすく、蒸留濃縮は著しく困
難である。

また一方、エイコサペンタエン酸類を含有する天然油脂
は、エイコサペンタエン酸類以外に各種脂肪酸類を含み
、これらは沸点が近いため、蒸留塔の高さをかなり高く
し、還流量を多くしなければ分離することができない、
しかしながら、このことは、塔底圧力の上昇とそれにと
もなう温度上昇による熱変性という問題を引きおこし、
結局のところ、蒸留精製を著しく困難なものとする。

このようなことから、従来方法では、蒸留による濃縮は
低レベルに抑え、後段の尿素付加処理等によって高度精
製することを余儀なくされていた。

また、後段プロセスの負荷は極めて大きなものにならざ
るを得なかった。

しかしながら、この発明の方法によって、このような問
題の発生もなく、蒸留精製のみによって、簡便な操作で
、しかも高効率に８０％以上、さらには８５％以上の濃
度の高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの
取得を可能とするため、その後の尿素付加処理によって
、極めて高効率に、かつ高濃度品への精製が可能となる
。

この発明の方法が対象とする脂肪酸混合物は、エイコサ
ペンタエン酸またはそのグリセリド等の誘導体を多く含
有する天然油脂から得られる任意のものを用いることが
でき、たとえば、イワシ、サバ、ニシン、サンマ等の魚
、ナンキョクオキアミ、ツノナシオキアミ、コベボーダ
等の動物性海洋プランクトン等の適宜なものから得られ
る脂肪酸混合物を使用することができる。

これらの脂肪酸混合物は、所望により、エステル化して
連続蒸留する。

この発明の連続蒸留法においては、充填式、スプリング
式、棚段式等の各種の方式のものが採用でき、より好ま
しくは、網目板状体を用い、理論段数５以上とすること
ができる。

３塔以上の蒸留塔からなるこの発明の方法での連続蒸留
は、いずれも、１０　Ｔｏｒｒ以下、より好ましくは、
０．　ＩＴｏｒｒ前後の減圧条件、および２１０℃以下
、より好ましくは、１９５℃以下の塔底温度において実
施する。

この３塔以上の蒸留塔の構成は、いずれの場合も、その
うちの１塔は初留分回収のための精留塔として独立させ
る。たとえば３塔によって構成する場合には、 （Ｉ）　　第１蒸留塔 （ＩＩ）　　第２蒸留塔（初留分精留塔）（１）　　第
３蒸留塔（主留分および後留分精留塔） に区分し、また４塔によって構成する場合には、（Ｉ＞
　　第１蒸留塔 （Ｉｔ＞　　第２蒸留塔（初留分精留塔）（Ｉ）　　第
３蒸留塔（後留分分離） （ＴＶ）　　第４蒸留塔（主留分精留塔）に区分する。

さらに、３塔の場合には、（Ｉ）　　第１蒸留塔（初留
分精留塔）（Ｉｔ）　　第２蒸留塔（後留分精留塔）（
■）　第３蒸留塔（主留分精留塔） に区分することもできる。もちろん、精留塔の構成をさ
らに細分化することもできる。

いずれの場合にも、この発明の方法においては、初留分
精留塔の塔底液は前段の、すなわち上記の構成例では第
１蒸留塔への還流液として戻すことを必須としている。

また、第１蒸留塔の塔頂留分をいったん凝縮させた後に
、凝縮液の状態で初留分精留塔に送ることも好ましい態
様としている。

さらに、各々の蒸留塔は、その真空度や塔底温度を厳密
に制御することが必要であることから、各塔毎に独立し
た真空系を設けることが好ましい。

連続蒸留により得られるＣ２゜の主留分、すなわち、エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルを含有する主留
分は、次いで尿素処理し、尿素付加体を生成させる。こ
の時、尿素をメタノール、エタノール等の高溶解性の溶
媒に溶解して尿素溶液として使用する８通常、尿素濃度
５〜２０％程度とする。

主留分とこの尿素溶液との混合は、主留分１重量部に対
して、０．５〜１０部程度の割合で行い、室温以下、よ
り好ましくは１５℃以下にまで強制冷却する。このよう
な処理によって、主留分中の低不飽和度、たとえば１〜
４個の不飽和結合を有するＣ２ｏ脂肪酸類を尿素との複
合体として析出させて分離することができる。

次いでこの発明の方法においては、反応混合物に、非極
性溶剤、たとえばヘキサン、イソオクタン等を加え、尿
素付加体および残存する尿素をメタノール層等に、脂肪
酸類はヘキサン層等に移行させて抽出分離する。

次いで、必要に応じて色素、酸化物等の不純物を除去す
るため、吸着カラムを介して吸着処理する。

この時の吸着カラムとしては、シリカゲル、活性白土、
アルミナ、活性炭素等を用いることができるが、特にシ
リカゲルを好ましいものとして例示することができる。

その後、上記の溶媒を留去する。

以下、添付した図面に沿ってこの発明の方法についてさ
らに詳しく説明する。

第１図は、４塔の蒸留塔を用いる例を示したものである
。

たとえばこの第１図に示したように、脂肪酸混合物（Ａ
）を対象として、４塔の蒸留塔（１）（２）（３）（４
）を用いて連続蒸留する。

各々の蒸留塔（１）（２）（３）（４）には、独立して
、真空系（５）（６）（７）（８）および凝縮系（９）
（１０）（１１）（１２）、さらに、リボイラー（１３
）＜１４）（１５）（１６）を配設してもいる。

この蒸留塔（１）（２）（３）（４）は、各々、１０Ｔ
ｏｒｒ以下の減圧、および２１０℃以下の塔底温度に厳
密に制御する。真空度と温度とは密接な関係にあり、こ
の制御のために真空系（５）（６）（７）（８）を各々
独立にすることが好ましいが、このことは必ずしも必須
ではない、真空ポンプの能力や制御システム等に応じて
この真空系を適宜に構成してもよい。

以上の構成においては、まず原料（Ａ）を第１蒸留塔（
１）に、たとえばその塔頂近傍に導入し、塔頂留分は凝
縮系（９）において凝縮し、第２蒸留塔（２）としての
初留分精留塔に、たとえばその塔底部に液状で導入する
。この液状での導入は、この発明の方法において重要な
ファクターのひとつである。

第２蒸留塔（２）においては、その塔頂留分としてより
低炭素数（＜０１゜）の脂肪酸類からなる初留分（Ｂ）
を回収する。また、その塔底液の一部は、第１蒸留塔（
１）の塔頂近傍に還流する。

これもこの発明の方法にとって極めて重要なファクター
である。第１蒸留塔（１）の塔底凝縮液もリボイラー（
１３）で加熱して塔底部に戻すとともに、第３蒸留塔（
３）の塔頂近傍に、液状で導入する。

この第３蒸留塔（３）の塔頂留分は凝縮系（１１）を介
して凝縮液として第４蒸留塔（４）の塔底部に供給する
。また、塔底凝縮液は、リボイラー（１５）によって加
熱して塔底部に戻すとともに、エイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルより長鎖の０２１以上の脂肪酸から主
としてなる後留（残留）分（Ｃ）を回収する。

第３蒸留塔（３）の塔頂からの凝縮液を導入した第４蒸
留塔（４）においては、塔頂からの留分を凝縮系（１２
）において凝縮し、一部を塔頂近傍に還流するとともに
、エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主なもの
とする主留分（Ｄ）を回収する。一方、塔底凝縮液はり
ボイラー（１６）で加熱して塔底に戻すとともに、一部
を、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に還流する。

なお、原料（Ａ）は、第１蒸留塔（１）への導入前に、
減圧に保ったフラッシュタンク（１７）において処理し
、空気や水分等の不純物を除去するようにしてもよい。

また、リボイラー（１３）（１４）（１５）（１６）に
は、加熱時間を短くすることができる流下薄膜蒸発型の
ものを採用することが有利である。これにより、より効
果的に熱劣化を防ぐことができる。

第２図は、尿素付船体生成の処理工程を例示したもので
ある。上記の連続蒸留により得られるエイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルの濃度が８０％以上の主留分（
Ｄ）を処理する。

第２図に例示したように、この主留分（Ｄ）は、尿素溶
液との接触塔（２１）に送り、たとえば尿素メタノール
溶液をタンク（２２）より導いて接触させる。この時、
尿素メタノール溶液は、３５〜４５℃程度の温度で導入
し、接触塔（２１）において室温以下になるように強制
冷却する。

次いで処理液は、タンク（２３）を介して非極性溶媒、
たとえばｎ−ヘキサンを用いての製品抽出塔（２４）に
送る。尿素メタノール溶液および尿素付加体を分離した
製品溶剤層（Ｅ）は、次の処理工程に送る。尿素メタノ
ール溶液および尿素付加体は、タンク（２５）に送り、
尿素付加体を熱分解したのち、残渣抽出塔（２５’　）
において再度抽出処理をし、残渣溶剤層（Ｇ）を分離す
る。

非極性溶媒は、冷却管（２６）、あるいは加熱管（２７
）において冷却あるいは加熱して、抽出塔（２４）（２
５′）に送る。溶剤層（Ｅ）（Ｇ）は、デカンタ−（２
８）（２９）より取出す。

次いで製品溶剤層（Ｅ）を、第３図に示したように、タ
ンク（３１）を介してメタノール精留塔（３２）に送る
。メタノール凝縮器（３３）およびメタノール蒸発器（
３４）を配置したこの精留塔（３２）での操作によって
、脱メタノール処理した製品抽出溶剤層が得られ、これ
を枦遇することにより残存する尿素を除去する。

次いで、これをタンク（３５）を介して吸着カラム（３
６）（３７）に導き、色素や酸化物等の不純物を除去し
、続いて、蒸発器（３８）において溶媒、たとえばｎ−
ヘキサンを除去する。

この蒸発器（３８）には、ｎ−ヘキサン凝縮器（３９）
を配置する。

このようにして製品（Ｆ）が得られる。製品（Ｆ）の最
終濃度は８５％以上にまで上昇する。

次にこの第１図から第３図に例示した装置を用いてのこ
の発明の製造方法の具体的な製造例を示す。

く製造例１〉 魚油から得られた脂肪酸（ｃ１９以下６０％、Ｃ２ｏ２
３％、０２１以上１７％）混合物のエチルエステルを、
Ｉ　ＴＯｒｒの真空に保ったフラッシュタンク（１７）
にて処理し、次いで、塔径３００　ｍｒ、高さ約７ｍで
、０．１Ｔｏｒｒの真空に保った第１蒸留塔（１）に１
５〜２０ｊ／ｈｒの割合で供給した。

この第１蒸留塔（１）においては、塔底温度１９４〜１
９５℃、塔頂温度１２４〜１２５℃となるようにした。

また、その内部には、４圓網目の網目状板を装置し、そ
の理論段数は４段とした。この第１蒸留塔（１）には、
その塔底に０２゜以上の脂肪酸エステル混合物が集まる
ことがら、この−第１蒸留塔の塔底部の真空度および温
度の制御が難しくなる。このため、第１蒸留塔内への充
填物の量は第２蒸留塔（２）よりも少なくした。

第１蒸留塔（１）の塔頂凝縮液は、第２蒸留塔（２）の
塔底部に導入した。この第２塔の塔底温度は１８４〜１
８５℃、塔頂温度はｉｉｏ〜１１１℃となるようにし、
０．　ＩＴｏｒｒの減圧において操作した。

理論段数は６段とした。また、塔頂留分は、還流比１：
２で還流し、一部は、初留分（Ｂ）として回収した。

この初留分の組成は、表１にも示したように、Ｃ１，以
下の脂肪酸類９９％、Ｃ２ｏ工イコサペンタエン酸エス
テル他１％、０２１以上の脂肪酸類Ｏ％であった。

第２蒸留塔（２）については、その塔底液が液面として
一定になるように制御し、第１蒸留塔（１）の塔頂近傍
に戻した。つまり、この塔底凝縮液は還流液として第１
蒸留塔（１）に戻した。

第１蒸留塔（１）の塔底液は、第３蒸留塔（３）の塔頂
近傍に供給した。この第３蒸溜塔（３）の圧力は０．Ｉ
Ｔｏｒｒの減圧条件とし、また塔底温度は１９４〜１９
５℃、塔頂温度は１２４〜１２５℃となるようにした。

理論段数は４段とした。

第３蒸留塔（３）の塔底液として、後留（残留）分（Ｃ
）を回収した。この後留の組成は、表１に示した通り、
０１９以下の脂肪酸類０．１％、Ｃ２ｏ工イコサペンタ
エン酸エステル他２０％、Ｃ２１以上の脂肪酸類７９．
９％であった。

この第３蒸留塔（３）の塔頂留分は、凝縮液として第４
蒸留塔（４）の塔底部に供給した。理論段数６段のこの
第４蒸留塔（４）は、０．１Ｔｏｒｒの減圧で、塔底温
度１９４〜１９５℃、塔頂温度１１０〜１１１℃となる
ように操作した。

塔底液は、還流液として第３蒸留塔（３）の塔頂部に戻
した。この時の、第４蒸留塔の塔底液面は一定となるよ
うにした。

塔頂凝縮液は、還流比１：２で還流させ、同時に主留分
（Ｄ）を回収した。

この主留分の組成は、表１に示したように、Ｃ以下の脂
肪酸類０．１％、０２１以上の脂肪酸類０％、Ｃ２ｏエ
イコサペンタエン酸エステル他９９．９％であった。

Ｃ２ｏ留分のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステ
ルの濃度は８８％であった。

く比較例〉 比較のために、第４図に示した２塔の構成からなる蒸留
塔（４１）（４２）（理論段数１０段）による連続減圧
蒸留を試みた。

この時も、各々の蒸留塔（４１＞（４２）には、独立の
真空系（４３）（４４）および凝縮系（４５）（４６）
を設け、リボリラー（４７）（４８）も配置した。

第１蒸留塔（４１）塔頂より初留分（Ｂ′）を、第２蒸
留塔（４２）塔頂より主留分（Ｄ′）、またその塔底よ
り後留（残留）分（Ｃ゛）を回収するようにした。各々
の蒸留塔（４１）（４２）は０、ＩＴＯｒｒの減圧条件
とした。第１蒸留塔（４１）の塔底温度を１９５℃以下
となるように試みたが、温度制御は困難で２１０℃以上
になる場合があった。

初留分、主留分および後留分の組成は表２に示した通り
であり、Ｃ２゜留分の分離精製効率はこの発明の方法に
比べてはるかに劣り、また、蒸留操作の制御は著しく困
難となった。また、Ｃ２ｏ留分として回収された主留分
のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステルは７６％
にとどまった。第１蒸留塔（４１）の塔底温度を１９５
°Ｃ以下に制御しても、この表２がら明らかなように、
どうしても、より低炭素数の、特にＣ１８脂肪酸類の混
入が避けられず、製品としては全く不充分なものとなっ
た。

表　　１ 表　　２ く製造例２〉 製造例１から得られたＣ２ｏ工チルエステル濃度９９．
９％、エイコサペンタエン酸エチルエステル濃度８８％
の主留分（Ｄ）を、接触塔（２１）において、１５％尿
素メタノーム溶液と接触させた。

この溶液の温度は４２℃とし、また接触塔（２１）にお
いては、１０℃まで強制冷却した １０℃に冷却したｎ−ヘキサンを用い抽出塔（２４）に
おいて抽出処理した。

得られた製品溶剤層（Ｅ）は、メタノール精留塔（３２
）においてメタノール除去し、さらに尿素を枦別した。

製品溶剤層（Ｅ）には、脂肪酸エステル　　　１２〜１
３％ メタノール　　　　　　　　　５％ ヘキサン　　　　　　８２〜８３％ 微量の尿素 が含まれていたが、このうちのメタノールと尿素が完全
に除去された。

処理液は、次いで、シリカゲルの吸着カラム（３６）（
３７）に導き、色素や酸化物等の不純物を除去し、さら
に蒸発器（３８）においてヘキサンを留去して、エイコ
サペンタエン酸エチルエステル製品（Ｆ）を得た。この
ものの濃度は９３％であった。

（発明の効果） 以上詳しく説明した通り、この発明の方法によって、８
５％以上、さらには９０％以上の濃度（純度）を有する
エイコサペンタエン酸またはそのエステルの取得が可能
となる。しかも高効率での製造が実現される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明の方法の一実施例を示した装置構成
模式図である。第２図は、従来の２塔方式の例を示した
模式図である。 １．２，３．４・・・蒸留塔 ５．６，７．８・・・真空系 ９．１０，１１．１２・・・凝縮系 １３．１４，１５．１６・・・リボイラー２１・・・接
　　触　　塔 ２２・・・タ　　ン　　り ２３・・・タンク ２４・・・製品抽出塔 ２５・・・タンク ２５′・・・残渣抽出塔 ２６・・・冷　却　管 ２７・・・加　熱　管 ２８．２９・・・デカンタ− ３１・・・タ　　ン　り ３２・・・メタノール精留塔 ３３・・・メタノール蒸発器 ３４・・・メタノール蒸発器 ３５・・・タ　　ン　り ３６．３７・・・吸着カラム ３８・・・蒸　発　器 ３９・・・ヘキサン１１！縮器 Ａ・・・原　　　料 Ｂ・・・初留分 Ｃ・・・後留（残留）分 Ｄ・・・主　留　分 Ｅ・・・製品溶剤層 Ｆ・・・製 品 Ｇ・・・残液溶剤層

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む天
   然油脂から得られる脂肪酸またはそのエステルの混合物
   を、低炭素数脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた３塔
   以上の蒸留塔において、この精留塔塔底液を前段蒸留塔
   に還流し、１０Ｔｏｒｒ以下の減圧および２１０℃以下
   の塔底温度において連続蒸留し、得られたエイコサペン
   タエン酸またはそのエステルを主成分として含有する主
   留分を尿素溶液と接触させて尿素付加体を生成させ、非
   極性溶媒を用いて抽出処理し、次いで溶媒を留去して、
   濃度８５％以上のエイコサペンタエン酸またはそのエス
   テルを得ることを特徴とするエイコサペンタエン酸また
   はそのエステルの製造方法。
2. （２）塔頂留分の凝縮液を初留分精留塔に送る請求項（
   １）記載のエイコサペンタエン酸またはそのエステルの
   製造方法。
3. （３）初留分精留塔の塔底液を前段蒸留塔塔頂近傍に還
   流する請求項（１）または（２）記載のエイコサペンタ
   エン酸またはそのエステルの製造方法。
4. （４）エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主成
   分として含有する主留分精留塔と、高炭素数脂肪酸類後
   留分の精留塔とを各々独立させて連続蒸留する請求項（
   １）、（２）または（３）記載のエイコサペンタエン酸
   またはそのエステルの製造方法。
5. （５）各々の蒸留塔が独立した真空系および凝縮系を有
   する請求項（１）、（２）、（３）または（４）記載の
   エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法。
6. （６）室温以下の温度において尿素メタノール溶液と主
   留分とを接触させる請求項（１）、（２）、（３）、（
   ４）または（５）記載のエイコサペンタエン酸またはそ
   のエステルの製造方法。
7. （７）非極性溶媒がヘキサンである請求項（１）、（２
   ）、（３）、（４）、（５）または（６）記載のエイコ
   サペンタエン酸またはそのエステルの製造方法。