JPH0441457A - エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents
エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ステルの製造方法に関するものである。
防のための処方剤として有用なエイコサペンタエン酸(
EPA)またはそのエステルの高濃度品の高効率生産を
可能とする新規な製造方法に関するものである。
のエステル、アミド等は血栓生成の予防や血栓性疾患の
治療のための処方剤として有用なことがすでに知られて
いる。
バ、イワシ、タラ等の水産物油脂中にそれ自体として、
あるいはそのグリセライド等の誘導体として含有されて
いることが知られており、これらの魚油等からエイコサ
ペンタエン酸類を取り出すための方法についての検討が
進められてきてもいる。
、炭素数20の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン
酸以外の、炭素数19以下および21以上等の他の夾雑
する脂肪酸が圧倒的に多く含まれており、エイコサペン
タエン酸類のみを選択的に高濃度(高純度)品として効
率的に取出すことは困難を極めている。
造方法として、天然油脂からの脂肪酸混合物をエステル
化し、これを減圧下に精密分留し、次いで、得られた留
分を尿素付加法によって精製する方法がこれまでに提案
されている(特開昭57−149400 ) 。
(lの減圧下にリング充填の1塔の精留塔において精密
分留し、さらに尿素付加法によって精製するこの方法に
よって、80%濃度程度のエイコサペンタエン酸エステ
ルが得られている。しかしながら、この方法によっても
、精留によって得られるC2゜留分中エイコサペンタエ
ン酸エステルはわずか30%程度にしかすぎず、しかも
尿素付別体処理や、さらにその後の減圧蒸留によっても
、高収率でその濃度を85%以上にまで向上させること
は極めて困難である。また、蒸留後に大量、かつ、多数
回の尿素処理が実際上必要となることから、その生産効
率の向上はもとより、生産コスト低減には大きな制約が
あり、プロセスの実用化には大きな問題があった。
件下に連続蒸留し、C2o留分として50%前後のエイ
コサペンタエン酸類を取得し、次いで尿素付加処理とカ
ラムクロマト精製する方法がこの発明の出願人によって
提案されてもいる(特開昭58−8037 ) 、この
方法によって蒸留精製や、全プロセスとしての効率は大
きく向上したものの、依然として85%以上の高濃度の
エイコサペンタエン酸またはそのエステルを実用プロセ
スとして製造することには成功していない、このため、
生産工程の合理化、生産効率の向上には限界があった。
のエステル等を臨床的に、あるいはさらに広範囲な疾患
領域への適用を目的とする研究のために使用していくた
めには、たとえばその濃度80%以上、さらには85%
以上のものを大量に高効率で生産することが強く望まれ
るが、以上の通りのこれまでの状況においては、このよ
うな要請に対応することはできなかった。
あり、従来の製造・精製方法の欠点を克服し、濃度85
%以上のエイコサペンタエン酸またはそのエステルを、
簡便に、かつ、高効率、低コストで取得することを可能
とする新しい方法を提供することを目的としている。
サペンタエン酸またはその誘導体を含む天然油脂から得
られる脂肪酸またはそのエステルの混合物を、低炭素数
脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた3塔以上の蒸留塔
において、この精留塔塔底液を前段蒸留塔に還流し、1
0 Torr以下の減圧および210℃以下の塔底温度
において連続蒸留し、得られたエイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルを主成分として含有する主留分を尿素
メタノール溶液と接触させて尿素付加体を生成させ、非
極性溶媒を用いて抽出処理し、この非極性溶媒を留去し
て濃度85%以上のエイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルを得ることを特徴とするエイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルの製造方法を提供する。
液を上記初留分精留塔に送ることや、エイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルを主成分として含有する主留分
の精留塔と、後留(残留)分の精留塔とを各々独立して
設けて連続蒸留することを好ましい態様としてもいる。
系および凝縮系を有すること等を好ましい態様の一つと
してもいる。
子内に二重結合が多いため、蒸留時の加熱によって劣化
や重合等の熱変性をおこしやすく、蒸留濃縮は著しく困
難である。
は、エイコサペンタエン酸類以外に各種脂肪酸類を含み
、これらは沸点が近いため、蒸留塔の高さをかなり高く
し、還流量を多くしなければ分離することができない、
しかしながら、このことは、塔底圧力の上昇とそれにと
もなう温度上昇による熱変性という問題を引きおこし、
結局のところ、蒸留精製を著しく困難なものとする。
低レベルに抑え、後段の尿素付加処理等によって高度精
製することを余儀なくされていた。
るを得なかった。
題の発生もなく、蒸留精製のみによって、簡便な操作で
、しかも高効率に80%以上、さらには85%以上の濃
度の高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの
取得を可能とするため、その後の尿素付加処理によって
、極めて高効率に、かつ高濃度品への精製が可能となる
。
ペンタエン酸またはそのグリセリド等の誘導体を多く含
有する天然油脂から得られる任意のものを用いることが
でき、たとえば、イワシ、サバ、ニシン、サンマ等の魚
、ナンキョクオキアミ、ツノナシオキアミ、コベボーダ
等の動物性海洋プランクトン等の適宜なものから得られ
る脂肪酸混合物を使用することができる。
連続蒸留する。
式、棚段式等の各種の方式のものが採用でき、より好ま
しくは、網目板状体を用い、理論段数5以上とすること
ができる。
は、いずれも、10 Torr以下、より好ましくは、
0. ITorr前後の減圧条件、および210℃以下
、より好ましくは、195℃以下の塔底温度において実
施する。
うちの1塔は初留分回収のための精留塔として独立させ
る。たとえば3塔によって構成する場合には、 (I) 第1蒸留塔 (II) 第2蒸留塔(初留分精留塔)(1) 第
3蒸留塔(主留分および後留分精留塔) に区分し、また4塔によって構成する場合には、(I>
第1蒸留塔 (It> 第2蒸留塔(初留分精留塔)(I) 第
3蒸留塔(後留分分離) (TV) 第4蒸留塔(主留分精留塔)に区分する。
分精留塔)(It) 第2蒸留塔(後留分精留塔)(
■) 第3蒸留塔(主留分精留塔) に区分することもできる。もちろん、精留塔の構成をさ
らに細分化することもできる。
精留塔の塔底液は前段の、すなわち上記の構成例では第
1蒸留塔への還流液として戻すことを必須としている。
、凝縮液の状態で初留分精留塔に送ることも好ましい態
様としている。
に制御することが必要であることから、各塔毎に独立し
た真空系を設けることが好ましい。
イコサペンタエン酸またはそのエステルを含有する主留
分は、次いで尿素処理し、尿素付加体を生成させる。こ
の時、尿素をメタノール、エタノール等の高溶解性の溶
媒に溶解して尿素溶液として使用する8通常、尿素濃度
5〜20%程度とする。
して、0.5〜10部程度の割合で行い、室温以下、よ
り好ましくは15℃以下にまで強制冷却する。このよう
な処理によって、主留分中の低不飽和度、たとえば1〜
4個の不飽和結合を有するC2o脂肪酸類を尿素との複
合体として析出させて分離することができる。
性溶剤、たとえばヘキサン、イソオクタン等を加え、尿
素付加体および残存する尿素をメタノール層等に、脂肪
酸類はヘキサン層等に移行させて抽出分離する。
るため、吸着カラムを介して吸着処理する。
アルミナ、活性炭素等を用いることができるが、特にシ
リカゲルを好ましいものとして例示することができる。
らに詳しく説明する。
。
)を対象として、4塔の蒸留塔(1)(2)(3)(4
)を用いて連続蒸留する。
、真空系(5)(6)(7)(8)および凝縮系(9)
(10)(11)(12)、さらに、リボイラー(13
)<14)(15)(16)を配設してもいる。
orr以下の減圧、および210℃以下の塔底温度に厳
密に制御する。真空度と温度とは密接な関係にあり、こ
の制御のために真空系(5)(6)(7)(8)を各々
独立にすることが好ましいが、このことは必ずしも必須
ではない、真空ポンプの能力や制御システム等に応じて
この真空系を適宜に構成してもよい。
1)に、たとえばその塔頂近傍に導入し、塔頂留分は凝
縮系(9)において凝縮し、第2蒸留塔(2)としての
初留分精留塔に、たとえばその塔底部に液状で導入する
。この液状での導入は、この発明の方法において重要な
ファクターのひとつである。
低炭素数(<01゜)の脂肪酸類からなる初留分(B)
を回収する。また、その塔底液の一部は、第1蒸留塔(
1)の塔頂近傍に還流する。
である。第1蒸留塔(1)の塔底凝縮液もリボイラー(
13)で加熱して塔底部に戻すとともに、第3蒸留塔(
3)の塔頂近傍に、液状で導入する。
して凝縮液として第4蒸留塔(4)の塔底部に供給する
。また、塔底凝縮液は、リボイラー(15)によって加
熱して塔底部に戻すとともに、エイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルより長鎖の021以上の脂肪酸から主
としてなる後留(残留)分(C)を回収する。
留塔(4)においては、塔頂からの留分を凝縮系(12
)において凝縮し、一部を塔頂近傍に還流するとともに
、エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主なもの
とする主留分(D)を回収する。一方、塔底凝縮液はり
ボイラー(16)で加熱して塔底に戻すとともに、一部
を、第3蒸留塔(3)の塔頂近傍に還流する。
減圧に保ったフラッシュタンク(17)において処理し
、空気や水分等の不純物を除去するようにしてもよい。
は、加熱時間を短くすることができる流下薄膜蒸発型の
ものを採用することが有利である。これにより、より効
果的に熱劣化を防ぐことができる。
ある。上記の連続蒸留により得られるエイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルの濃度が80%以上の主留分(
D)を処理する。
液との接触塔(21)に送り、たとえば尿素メタノール
溶液をタンク(22)より導いて接触させる。この時、
尿素メタノール溶液は、35〜45℃程度の温度で導入
し、接触塔(21)において室温以下になるように強制
冷却する。
たとえばn−ヘキサンを用いての製品抽出塔(24)に
送る。尿素メタノール溶液および尿素付加体を分離した
製品溶剤層(E)は、次の処理工程に送る。尿素メタノ
ール溶液および尿素付加体は、タンク(25)に送り、
尿素付加体を熱分解したのち、残渣抽出塔(25’ )
において再度抽出処理をし、残渣溶剤層(G)を分離す
る。
)において冷却あるいは加熱して、抽出塔(24)(2
5′)に送る。溶剤層(E)(G)は、デカンタ−(2
8)(29)より取出す。
ンク(31)を介してメタノール精留塔(32)に送る
。メタノール凝縮器(33)およびメタノール蒸発器(
34)を配置したこの精留塔(32)での操作によって
、脱メタノール処理した製品抽出溶剤層が得られ、これ
を枦遇することにより残存する尿素を除去する。
6)(37)に導き、色素や酸化物等の不純物を除去し
、続いて、蒸発器(38)において溶媒、たとえばn−
ヘキサンを除去する。
を配置する。
終濃度は85%以上にまで上昇する。
の発明の製造方法の具体的な製造例を示す。
3%、021以上17%)混合物のエチルエステルを、
I TOrrの真空に保ったフラッシュタンク(17)
にて処理し、次いで、塔径300 mr、高さ約7mで
、0.1Torrの真空に保った第1蒸留塔(1)に1
5〜20j/hrの割合で供給した。
95℃、塔頂温度124〜125℃となるようにした。
の理論段数は4段とした。この第1蒸留塔(1)には、
その塔底に02゜以上の脂肪酸エステル混合物が集まる
ことがら、この−第1蒸留塔の塔底部の真空度および温
度の制御が難しくなる。このため、第1蒸留塔内への充
填物の量は第2蒸留塔(2)よりも少なくした。
塔底部に導入した。この第2塔の塔底温度は184〜1
85℃、塔頂温度はiio〜111℃となるようにし、
0. ITorrの減圧において操作した。
2で還流し、一部は、初留分(B)として回収した。
下の脂肪酸類99%、C2o工イコサペンタエン酸エス
テル他1%、021以上の脂肪酸類O%であった。
一定になるように制御し、第1蒸留塔(1)の塔頂近傍
に戻した。つまり、この塔底凝縮液は還流液として第1
蒸留塔(1)に戻した。
近傍に供給した。この第3蒸溜塔(3)の圧力は0.I
Torrの減圧条件とし、また塔底温度は194〜19
5℃、塔頂温度は124〜125℃となるようにした。
)を回収した。この後留の組成は、表1に示した通り、
019以下の脂肪酸類0.1%、C2o工イコサペンタ
エン酸エステル他20%、C21以上の脂肪酸類79.
9%であった。
蒸留塔(4)の塔底部に供給した。理論段数6段のこの
第4蒸留塔(4)は、0.1Torrの減圧で、塔底温
度194〜195℃、塔頂温度110〜111℃となる
ように操作した。
した。この時の、第4蒸留塔の塔底液面は一定となるよ
うにした。
(D)を回収した。
肪酸類0.1%、021以上の脂肪酸類0%、C2oエ
イコサペンタエン酸エステル他99.9%であった。
ルの濃度は88%であった。
塔(41)(42)(理論段数10段)による連続減圧
蒸留を試みた。
真空系(43)(44)および凝縮系(45)(46)
を設け、リボリラー(47)(48)も配置した。
留塔(42)塔頂より主留分(D′)、またその塔底よ
り後留(残留)分(C゛)を回収するようにした。各々
の蒸留塔(41)(42)は0、ITOrrの減圧条件
とした。第1蒸留塔(41)の塔底温度を195℃以下
となるように試みたが、温度制御は困難で210℃以上
になる場合があった。
であり、C2゜留分の分離精製効率はこの発明の方法に
比べてはるかに劣り、また、蒸留操作の制御は著しく困
難となった。また、C2o留分として回収された主留分
のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステルは76%
にとどまった。第1蒸留塔(41)の塔底温度を195
°C以下に制御しても、この表2がら明らかなように、
どうしても、より低炭素数の、特にC18脂肪酸類の混
入が避けられず、製品としては全く不充分なものとなっ
た。
9%、エイコサペンタエン酸エチルエステル濃度88%
の主留分(D)を、接触塔(21)において、15%尿
素メタノーム溶液と接触させた。
いては、10℃まで強制冷却した 10℃に冷却したn−ヘキサンを用い抽出塔(24)に
おいて抽出処理した。
)においてメタノール除去し、さらに尿素を枦別した。
3% メタノール 5% ヘキサン 82〜83% 微量の尿素 が含まれていたが、このうちのメタノールと尿素が完全
に除去された。
37)に導き、色素や酸化物等の不純物を除去し、さら
に蒸発器(38)においてヘキサンを留去して、エイコ
サペンタエン酸エチルエステル製品(F)を得た。この
ものの濃度は93%であった。
5%以上、さらには90%以上の濃度(純度)を有する
エイコサペンタエン酸またはそのエステルの取得が可能
となる。しかも高効率での製造が実現される。
模式図である。第2図は、従来の2塔方式の例を示した
模式図である。 1.2,3.4・・・蒸留塔 5.6,7.8・・・真空系 9.10,11.12・・・凝縮系 13.14,15.16・・・リボイラー21・・・接
触 塔 22・・・タ ン り 23・・・タンク 24・・・製品抽出塔 25・・・タンク 25′・・・残渣抽出塔 26・・・冷 却 管 27・・・加 熱 管 28.29・・・デカンタ− 31・・・タ ン り 32・・・メタノール精留塔 33・・・メタノール蒸発器 34・・・メタノール蒸発器 35・・・タ ン り 36.37・・・吸着カラム 38・・・蒸 発 器 39・・・ヘキサン11!縮器 A・・・原 料 B・・・初留分 C・・・後留(残留)分 D・・・主 留 分 E・・・製品溶剤層 F・・・製 品 G・・・残液溶剤層
Claims (7)
- (1)エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む天
然油脂から得られる脂肪酸またはそのエステルの混合物
を、低炭素数脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた3塔
以上の蒸留塔において、この精留塔塔底液を前段蒸留塔
に還流し、10Torr以下の減圧および210℃以下
の塔底温度において連続蒸留し、得られたエイコサペン
タエン酸またはそのエステルを主成分として含有する主
留分を尿素溶液と接触させて尿素付加体を生成させ、非
極性溶媒を用いて抽出処理し、次いで溶媒を留去して、
濃度85%以上のエイコサペンタエン酸またはそのエス
テルを得ることを特徴とするエイコサペンタエン酸また
はそのエステルの製造方法。 - (2)塔頂留分の凝縮液を初留分精留塔に送る請求項(
1)記載のエイコサペンタエン酸またはそのエステルの
製造方法。 - (3)初留分精留塔の塔底液を前段蒸留塔塔頂近傍に還
流する請求項(1)または(2)記載のエイコサペンタ
エン酸またはそのエステルの製造方法。 - (4)エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主成
分として含有する主留分精留塔と、高炭素数脂肪酸類後
留分の精留塔とを各々独立させて連続蒸留する請求項(
1)、(2)または(3)記載のエイコサペンタエン酸
またはそのエステルの製造方法。 - (5)各々の蒸留塔が独立した真空系および凝縮系を有
する請求項(1)、(2)、(3)または(4)記載の
エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法。 - (6)室温以下の温度において尿素メタノール溶液と主
留分とを接触させる請求項(1)、(2)、(3)、(
4)または(5)記載のエイコサペンタエン酸またはそ
のエステルの製造方法。 - (7)非極性溶媒がヘキサンである請求項(1)、(2
)、(3)、(4)、(5)または(6)記載のエイコ
サペンタエン酸またはそのエステルの製造方法。
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