JPH0441144B2 - - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
英国特許第1548844には式
で表わされる化合物およびその生理学的に使用可
能な酸付加塩が記載されており、この化合物は有
用な薬理作用、特に緩和な降圧作用に加えて選択
的心拍数低下作用を示す。 驚くべきことにはここに式 で表わされる新規ベンゾアゼピン誘導体およびそ
の酸付加塩が優れた薬理作用、特に長期持続性の
より強力な心拍数低下作用を有し、かつ副作用が
より少ないことが見出された。 而して、本発明は上記の新規ベンゾアゼピン誘
導体、その酸付加塩、特に無機または有機酸との
その生理学的に使用可能な酸付加塩、その製造方
法およびその化合物を含有する医薬組成物に関す
る。 上記式において、 (イ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bは−CS−基を表わし、そしてG
は2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、
またはアルキレン部分に、1〜3個の炭素原子
を有し、そのメチレン基が窒素原子に結合して
いるメチレン−n−ヒドロキシアルキレン基を
表わし、あるいは (ロ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bが−CO−基を表わし、そしてG
は3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレン
基を表わし、あるいは (ハ) Aは−CH2−CH2−基を表わし、Bは−CO
−基を表わし、そしてGはアルキレン部分に、
1〜3個の炭素原子を有し、そのメチレン基が
窒素原子に結合しているメチレン−n−ヒドロ
キシアルキレン基を表わし、あるいは (ニ) Aは
能な酸付加塩が記載されており、この化合物は有
用な薬理作用、特に緩和な降圧作用に加えて選択
的心拍数低下作用を示す。 驚くべきことにはここに式 で表わされる新規ベンゾアゼピン誘導体およびそ
の酸付加塩が優れた薬理作用、特に長期持続性の
より強力な心拍数低下作用を有し、かつ副作用が
より少ないことが見出された。 而して、本発明は上記の新規ベンゾアゼピン誘
導体、その酸付加塩、特に無機または有機酸との
その生理学的に使用可能な酸付加塩、その製造方
法およびその化合物を含有する医薬組成物に関す
る。 上記式において、 (イ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bは−CS−基を表わし、そしてG
は2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、
またはアルキレン部分に、1〜3個の炭素原子
を有し、そのメチレン基が窒素原子に結合して
いるメチレン−n−ヒドロキシアルキレン基を
表わし、あるいは (ロ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bが−CO−基を表わし、そしてG
は3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレン
基を表わし、あるいは (ハ) Aは−CH2−CH2−基を表わし、Bは−CO
−基を表わし、そしてGはアルキレン部分に、
1〜3個の炭素原子を有し、そのメチレン基が
窒素原子に結合しているメチレン−n−ヒドロ
キシアルキレン基を表わし、あるいは (ニ) Aは
【式】基を表わし(式中、x
で印をつけた炭素原子はフエニル核に結合して
いる)、 Bは−CH2−基を表わし、そしてGは2〜5個
の炭素原子を有するアルキレン基、またはアルキ
レン部分に1〜3個の炭素原子を有し、そのメチ
レン基が窒素原子に結合しているメチレン−n−
ヒドロキシアルキレン基を表わし、そして Eはn−プロピレン基を表わし、 R1およびR2はそれぞれ、メトキシ基を表わし、 R3は水素、フツ素、塩素もしくは臭素原子、
あるいはR3はメトキシまたはニトロ基を表わし、 R4は水素原子、またはメトキシ、アミノ、メ
チルアミノまたはジメチルアミノ基を表わし、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
して R6は水素原子またはメチル基を表わす。 基Gは、メチレン、エチリデン、n−プロピリ
デン、n−ブチリデン、2−メチル−プロピリデ
ン、エチレン、1−メチル−エチレン、2−エチ
ル−エチレン、1−プロピル−エチレン、2−メ
チル−エチレン、n−プロピレン、n−ブチレ
ン、n−ペンチレン、1−メチル−n−プロピレ
ン、1−メチル−ブチレン、1−メチル−n−ペ
ンチレン、1−エチル−n−プロピレン、2−エ
チル−n−プロピレン、1−メチル−n−ブチレ
ン、メチレンカルボニル、エチレンカルボニル、
n−プロピレンカルボニル、n−ブチレンカルボ
ニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレ
ン、カルボニル−n−プロピレン、カルボニル−
n−ブチレン、メチレンカルボニルメチレン、エ
チレンカルボニルメチレン、2−ヒドロキシ−エ
チル、2−ヒドロキシ−n−プロピレン、3−ヒ
ドロキシ−n−プロピレン、2−ヒドロキシ−n
−ブチレン、3−ヒドロキシ−n−ブチレン、4
−ヒドロキシ−n−ブチレンまたは2−ヒドロキ
シ−n−ペンチレンであり、望ましくは、相当す
るフエニル核上においてR1は8位、R2は7位、
R3は3位、R4は4位、そしてR5は5位にある。 望ましい化合物は、下記式aで示される化合
物およびその酸付加塩、特に無機酸または有機酸
とのその生理学的に使用可能な酸付加塩である: 式aにおいて、 R1およびR2は、式に係り上記した意味と同
一の意味を有し、Aは −CH2−CH2−基を表わし、 Bは−CS−基を表わし、そして Gは2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aは−CH2−CH2−基を表わし、 Bは−CO−基を表わし、そして Gは3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレ
ン基またはそのメチレン基が窒素原子に結合して
いる−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aは−x C HOH−CO−基を表わし (式中xで印をつけた炭素原子はフエニル核に結
合している)、 Bは−CH2−基を表わし、そして Gは2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、そして R3は水素、フツ素、塩素または臭素原子、あ
るいはメトキシ基を表わし、 R4はメトキシ、アミノ、メチルアミノもしく
はジメチルアミノ基を表わし、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
して R6はメチル基を表わす。 特に望ましい化合物は、上記式aにおいて、 A,B,G,R1,R2およびR6が、式aに係
り上記した意味と同一の意味を有し、 R3が水素または塩素原子、あるいはメトキシ
基を表わし、 R4がメトキシ、アミノまたはジメチルアミノ
基を表わし、そして R5が水素または塩素原子を表わす、 化合物およびその酸付加塩、特に無機酸または有
機酸とのその生理学的に使用可能な酸付加塩であ
る。 本発明による新規化合物は次の方法により製造
することができる。 a 式 の化合物を式 (式中、R2,R3,R5,A,B,EおよびGは
前記のとおりであり、R1′およびR4′は各々保護
基により保護されたアミノまたはアルキルアミノ
であるか、またはこれらは各々R1およびR4の前
記の意味を有し、基UおよびVの一方はR6−NH
(R6は前記のとおりである)であり、基Uまたは
Vの他方は求核的に除去可能な基、たとえばハロ
ゲンまたはスルホニルオキシルたとえば、塩素、
臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスルホニ
ルオキシである)の化合物と反応させ、次いで場
合により用いた保護基を除去する。 この反応は溶媒または溶媒の混合物、たとえば
アセトン、ジエチルエーテル、メチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン/テトラヒドロフランもしくはジ
オキサン中で、または用いる式および(また
は)の化合物の過剰量中で、場合により酸結合
剤、たとえばアルコキシド、たとえばカリウムt
−ブトキシド、アルカリ金属水酸化物、たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカ
リ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、アルカリ
金属アミド、たとえばナトリウムアミド、アルカ
リ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、第
三有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくは
ピリジン、後者はまた同時に溶媒としても作用す
るが、その存在下に、あるいは反応促進剤、たと
えばヨウ化カリウムの存在下に、そして求核的に
交換可能な基の反応性により便宜には0〜150℃、
望ましくは50〜120℃、たとえば用いる溶媒の沸
とう温度で行うことが便宜である。しかし、この
反応はまた溶媒なしで行うこともできる。しか
し、第三有機塩基の存在下または用いる式のア
ミンの過剰量の存在下にこの反応を行うことが特
に有利である。 場合により続いて行う用いた保護基の除去は、
水性溶媒中、たとえば水、イソプロパノール/
水、テトラヒドロフラン/水またはジオキサン/
水中で、酸たとえば塩酸または硫酸の存在下に、
またはアルカリ金属塩基たとえば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの存在下に0〜100℃、
望ましくは反応混合物の沸とう温度で加水分解的
に行うことが望ましい。しかし、ベンジル基はま
た水素添加分解により、たとえば触媒たとえばパ
ラジウム/木炭の存在下に水素を用いて、溶媒た
とえばメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸中、場合により酸たとえば塩酸を加えて
0〜50℃、望ましくは環境温度で、1〜7bar、
望ましくは3〜5barの水素圧下に除去すること
もできる。 b Aが−CH2CH2−、−CH=CH−、−5 N H−
CO−、 −COCO−、−5 C H2−CO−、
いる)、 Bは−CH2−基を表わし、そしてGは2〜5個
の炭素原子を有するアルキレン基、またはアルキ
レン部分に1〜3個の炭素原子を有し、そのメチ
レン基が窒素原子に結合しているメチレン−n−
ヒドロキシアルキレン基を表わし、そして Eはn−プロピレン基を表わし、 R1およびR2はそれぞれ、メトキシ基を表わし、 R3は水素、フツ素、塩素もしくは臭素原子、
あるいはR3はメトキシまたはニトロ基を表わし、 R4は水素原子、またはメトキシ、アミノ、メ
チルアミノまたはジメチルアミノ基を表わし、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
して R6は水素原子またはメチル基を表わす。 基Gは、メチレン、エチリデン、n−プロピリ
デン、n−ブチリデン、2−メチル−プロピリデ
ン、エチレン、1−メチル−エチレン、2−エチ
ル−エチレン、1−プロピル−エチレン、2−メ
チル−エチレン、n−プロピレン、n−ブチレ
ン、n−ペンチレン、1−メチル−n−プロピレ
ン、1−メチル−ブチレン、1−メチル−n−ペ
ンチレン、1−エチル−n−プロピレン、2−エ
チル−n−プロピレン、1−メチル−n−ブチレ
ン、メチレンカルボニル、エチレンカルボニル、
n−プロピレンカルボニル、n−ブチレンカルボ
ニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレ
ン、カルボニル−n−プロピレン、カルボニル−
n−ブチレン、メチレンカルボニルメチレン、エ
チレンカルボニルメチレン、2−ヒドロキシ−エ
チル、2−ヒドロキシ−n−プロピレン、3−ヒ
ドロキシ−n−プロピレン、2−ヒドロキシ−n
−ブチレン、3−ヒドロキシ−n−ブチレン、4
−ヒドロキシ−n−ブチレンまたは2−ヒドロキ
シ−n−ペンチレンであり、望ましくは、相当す
るフエニル核上においてR1は8位、R2は7位、
R3は3位、R4は4位、そしてR5は5位にある。 望ましい化合物は、下記式aで示される化合
物およびその酸付加塩、特に無機酸または有機酸
とのその生理学的に使用可能な酸付加塩である: 式aにおいて、 R1およびR2は、式に係り上記した意味と同
一の意味を有し、Aは −CH2−CH2−基を表わし、 Bは−CS−基を表わし、そして Gは2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aは−CH2−CH2−基を表わし、 Bは−CO−基を表わし、そして Gは3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレ
ン基またはそのメチレン基が窒素原子に結合して
いる−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aは−x C HOH−CO−基を表わし (式中xで印をつけた炭素原子はフエニル核に結
合している)、 Bは−CH2−基を表わし、そして Gは2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、そして R3は水素、フツ素、塩素または臭素原子、あ
るいはメトキシ基を表わし、 R4はメトキシ、アミノ、メチルアミノもしく
はジメチルアミノ基を表わし、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
して R6はメチル基を表わす。 特に望ましい化合物は、上記式aにおいて、 A,B,G,R1,R2およびR6が、式aに係
り上記した意味と同一の意味を有し、 R3が水素または塩素原子、あるいはメトキシ
基を表わし、 R4がメトキシ、アミノまたはジメチルアミノ
基を表わし、そして R5が水素または塩素原子を表わす、 化合物およびその酸付加塩、特に無機酸または有
機酸とのその生理学的に使用可能な酸付加塩であ
る。 本発明による新規化合物は次の方法により製造
することができる。 a 式 の化合物を式 (式中、R2,R3,R5,A,B,EおよびGは
前記のとおりであり、R1′およびR4′は各々保護
基により保護されたアミノまたはアルキルアミノ
であるか、またはこれらは各々R1およびR4の前
記の意味を有し、基UおよびVの一方はR6−NH
(R6は前記のとおりである)であり、基Uまたは
Vの他方は求核的に除去可能な基、たとえばハロ
ゲンまたはスルホニルオキシルたとえば、塩素、
臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスルホニ
ルオキシである)の化合物と反応させ、次いで場
合により用いた保護基を除去する。 この反応は溶媒または溶媒の混合物、たとえば
アセトン、ジエチルエーテル、メチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン/テトラヒドロフランもしくはジ
オキサン中で、または用いる式および(また
は)の化合物の過剰量中で、場合により酸結合
剤、たとえばアルコキシド、たとえばカリウムt
−ブトキシド、アルカリ金属水酸化物、たとえば
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカ
リ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、アルカリ
金属アミド、たとえばナトリウムアミド、アルカ
リ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、第
三有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくは
ピリジン、後者はまた同時に溶媒としても作用す
るが、その存在下に、あるいは反応促進剤、たと
えばヨウ化カリウムの存在下に、そして求核的に
交換可能な基の反応性により便宜には0〜150℃、
望ましくは50〜120℃、たとえば用いる溶媒の沸
とう温度で行うことが便宜である。しかし、この
反応はまた溶媒なしで行うこともできる。しか
し、第三有機塩基の存在下または用いる式のア
ミンの過剰量の存在下にこの反応を行うことが特
に有利である。 場合により続いて行う用いた保護基の除去は、
水性溶媒中、たとえば水、イソプロパノール/
水、テトラヒドロフラン/水またはジオキサン/
水中で、酸たとえば塩酸または硫酸の存在下に、
またはアルカリ金属塩基たとえば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの存在下に0〜100℃、
望ましくは反応混合物の沸とう温度で加水分解的
に行うことが望ましい。しかし、ベンジル基はま
た水素添加分解により、たとえば触媒たとえばパ
ラジウム/木炭の存在下に水素を用いて、溶媒た
とえばメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸中、場合により酸たとえば塩酸を加えて
0〜50℃、望ましくは環境温度で、1〜7bar、
望ましくは3〜5barの水素圧下に除去すること
もできる。 b Aが−CH2CH2−、−CH=CH−、−5 N H−
CO−、 −COCO−、−5 C H2−CO−、
【式】または−5
N
=CH
基であり、かつBが−CH2またはCO基である
式の化合物を製造するには式 (式中、R2は前記のとおりであり、A′は−
CH2CH2−、−CH=CH−、−5 N H−CO−、−
COCO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−または
式の化合物を製造するには式 (式中、R2は前記のとおりであり、A′は−
CH2CH2−、−CH=CH−、−5 N H−CO−、−
COCO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−または
【式】基であり、ここにR7は1〜3個の炭
素原子を有するアルキルであり、B′は−CH2ま
たは−CO基であり、そしてR1′は保護基によ
り保護されたアミノまたはアルキルアミノであ
るか、またはR1の前記の意味を有する)の化
合物を式 (式中、R3,R5,R6,EおよびGは前記の
とおりであり、R4′は保護基により保護された
アミノまたはアルキルアミノであるか、または
R4の前記の意味を有し、そしてZは求核的に
脱離する基、たとえばハロゲンまたはスルホニ
ルオキシ、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、メタ
ンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシまたはエトキシスルホニルオキシであ
る)の化合物と反応させ、次いで場合により用
いた保護基を除去する。 この反応は場合によつては溶媒または溶媒の
混合物、たとえばアセトン、ジメチルホルムア
ミド、アセトン/ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはクロロベンゼン中で、
そして便宜には基Zの反応性により0〜150℃、
望ましくは用いた溶媒の沸とう温度で行う。酸
結合剤、たとえばアルコキシドたとえばナトリ
ウムメトキシド、アルカリ金属水酸化物たとえ
ば水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩たと
えば炭酸カリウム、アルカリ金属アミドたとえ
ばナトリウムアミド、アルカリ金属水素化物た
とえば水素化ナトリウムまたは第三有機塩基た
とえばトリエチルアミンもしくはピリジンの存
在下に、または反応促進剤、たとえばヨウ化カ
リウムの存在下に実施することが有利である。 場合により続いて行う用いた保護基の除去
は、水性溶媒中、たとえば水、イソプロパノー
ル/水、テトラヒドロフラン/水またはジオキ
サン/水中で、酸たとえば塩酸または硫酸の存
在下に、またはアルカリ金属塩基たとえば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に
0〜100℃、望ましくは反応混合物の沸とう温
度で加水分解的に行うことが望ましい。しか
し、ベンジル基はまた水素添加分解により、た
とえば触媒たとえばパラジウム/木炭の存在下
に水素を用いて、溶媒たとえばメタノール、エ
タノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中、場合に
より酸たとえば塩酸を加えて0〜50℃、望まし
くは環境温度で、1〜7bar、望ましくは3〜
5barの水素圧下に除去することもできる。 c Aが
たは−CO基であり、そしてR1′は保護基によ
り保護されたアミノまたはアルキルアミノであ
るか、またはR1の前記の意味を有する)の化
合物を式 (式中、R3,R5,R6,EおよびGは前記の
とおりであり、R4′は保護基により保護された
アミノまたはアルキルアミノであるか、または
R4の前記の意味を有し、そしてZは求核的に
脱離する基、たとえばハロゲンまたはスルホニ
ルオキシ、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、メタ
ンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシまたはエトキシスルホニルオキシであ
る)の化合物と反応させ、次いで場合により用
いた保護基を除去する。 この反応は場合によつては溶媒または溶媒の
混合物、たとえばアセトン、ジメチルホルムア
ミド、アセトン/ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはクロロベンゼン中で、
そして便宜には基Zの反応性により0〜150℃、
望ましくは用いた溶媒の沸とう温度で行う。酸
結合剤、たとえばアルコキシドたとえばナトリ
ウムメトキシド、アルカリ金属水酸化物たとえ
ば水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩たと
えば炭酸カリウム、アルカリ金属アミドたとえ
ばナトリウムアミド、アルカリ金属水素化物た
とえば水素化ナトリウムまたは第三有機塩基た
とえばトリエチルアミンもしくはピリジンの存
在下に、または反応促進剤、たとえばヨウ化カ
リウムの存在下に実施することが有利である。 場合により続いて行う用いた保護基の除去
は、水性溶媒中、たとえば水、イソプロパノー
ル/水、テトラヒドロフラン/水またはジオキ
サン/水中で、酸たとえば塩酸または硫酸の存
在下に、またはアルカリ金属塩基たとえば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に
0〜100℃、望ましくは反応混合物の沸とう温
度で加水分解的に行うことが望ましい。しか
し、ベンジル基はまた水素添加分解により、た
とえば触媒たとえばパラジウム/木炭の存在下
に水素を用いて、溶媒たとえばメタノール、エ
タノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中、場合に
より酸たとえば塩酸を加えて0〜50℃、望まし
くは環境温度で、1〜7bar、望ましくは3〜
5barの水素圧下に除去することもできる。 c Aが
【式】基を表わさない式の化
合物を製造するには、式
(式中、B,E,R1およびR2は前記のとお
りであるが、基Eにおいて基Eの−CH2または
CH3基の2つの水素原子は酸素原子により置換
されており、そしてA″は−CH2CH2−、−CH
=CH−、−5 N H−CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、
りであるが、基Eにおいて基Eの−CH2または
CH3基の2つの水素原子は酸素原子により置換
されており、そしてA″は−CH2CH2−、−CH
=CH−、−5 N H−CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、
【式】
【式】または
【式】基であり、ここでR7は1〜3個の
炭素原子を有するアルキルである)の化合物を
式 (式中、GおよびR3〜R6は前記のとおりで
ある)のアミンと還元剤の存在下に反応させ
る。 この反応は適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえばメタノール、エタノール、エタノール/
酢酸エチルまたはジオキサン中、0〜100℃、
望ましくは20〜80℃で行うことが便宜である。
この還元的アミノ化は、複合金属水素化物たと
えばリチウムまたはナトリウムシアノボロヒド
リドの存在下に望ましくはPH6〜7でそして環
境温度で、あるいはR6が水素である式の化
合物の製造には水素添加触媒の存在下に、たと
えばパラジウム/木炭の存在下に水素を用いて
5barの水素圧下に行うことが特に有利である。
存在する二重結合は場合によつては水素添加さ
れうる。 d Aが
式 (式中、GおよびR3〜R6は前記のとおりで
ある)のアミンと還元剤の存在下に反応させ
る。 この反応は適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえばメタノール、エタノール、エタノール/
酢酸エチルまたはジオキサン中、0〜100℃、
望ましくは20〜80℃で行うことが便宜である。
この還元的アミノ化は、複合金属水素化物たと
えばリチウムまたはナトリウムシアノボロヒド
リドの存在下に望ましくはPH6〜7でそして環
境温度で、あるいはR6が水素である式の化
合物の製造には水素添加触媒の存在下に、たと
えばパラジウム/木炭の存在下に水素を用いて
5barの水素圧下に行うことが特に有利である。
存在する二重結合は場合によつては水素添加さ
れうる。 d Aが
【式】を表わさない式の化合
物を製造するには、
式
(式中、B,E,R1,R2およびR6は前記の
とおりであり、そしてA″は−CH2CH2−、−
CH=CH−、−5 N H−CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、
とおりであり、そしてA″は−CH2CH2−、−
CH=CH−、−5 N H−CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、
【式】
【式】または
【式】基であり、R7は1〜3個の炭素原子
を有するアルキルである)の化合物を式
(式中、R3〜R6およびGは上記のとおりで
あるが、基Gにおいて基Gの−CH2またはCH3
基の2つの水素原子が酸素原子で置換されてい
る)の化合物と還元剤の存在下に反応させる。 この反応は適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえばメタノール、エタノール、エタノール/
酢酸エチルまたはジオキサン中、0〜100℃、
望ましくは20〜80℃で行うことが便宜です。 この還元的アミノ化は複合金属水素化物、た
とえばリチウムまたはナトリウムシアノボロヒ
ドリドの存在下に、望ましくはPH6〜7、環境
温度で、あるいはR6が水素である式の化合
物を製造するには水素添加触媒の存在下に、た
とえばパラジウム/木炭の存在下に水素を用い
て5barの水素圧下に行うことが特に有利であ
る。存在する二重結合は場合により水素添加さ
れうる。 e Aが−CH2CH2であり、Bがメチレンまたは
カルボニルであり、そしてR6が3〜5個の炭
素原子を有するアルケニルを表わさない式の
化合物を製造するには、 式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りであり、そしてB′はメチレンまたはカルボ
ニルである)の化合物を水素添加する。 この水素添加は溶媒または溶媒の化合物、た
とえばメタノール、エタノール、酢酸エチルま
たは氷酢酸中で触媒的に活性化した水素を用い
て、たとえば白金またはパラジウム/木炭の存
在下に水素を用いて、1〜7bar、望ましくは
3〜5barの水素圧下に、0〜75℃、望ましく
は20〜50℃で行う。 f Bが−CSであり、そしてGが場合により1
〜3個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ていてもよい1〜5個の炭素原子を有するn−
アルキレンまたはアルキレン部分が1〜4個の
炭素原子を有するメチレン−n−ヒドロキシ−
アルキレンである式の化合物を製造するに
は、 式 (式中、R1〜R6、AおよびEは前記のとお
りであり、G′は場合により1〜3個の炭素原
子を有するアルキルで置換されていてもよい1
〜5個の炭素原子を有するn−アルキレンまた
はアルキレン部分が1〜4個の炭素原子を有す
るメチレン−n−ヒドロキシアルキレンであ
る)の化合物を硫黄導入剤と反応させる。 この反応は硫黄導入剤、たとえば五硫化リン
または2,4−ビス(4−メトキシフエニル)
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−
2,4−ジスルフイドを用いて、便宜には溶媒
たとえばトルエンまたはキシレン中、50〜150
℃、たとえば反応混合物の沸とう温度で行う。 g Aが
あるが、基Gにおいて基Gの−CH2またはCH3
基の2つの水素原子が酸素原子で置換されてい
る)の化合物と還元剤の存在下に反応させる。 この反応は適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえばメタノール、エタノール、エタノール/
酢酸エチルまたはジオキサン中、0〜100℃、
望ましくは20〜80℃で行うことが便宜です。 この還元的アミノ化は複合金属水素化物、た
とえばリチウムまたはナトリウムシアノボロヒ
ドリドの存在下に、望ましくはPH6〜7、環境
温度で、あるいはR6が水素である式の化合
物を製造するには水素添加触媒の存在下に、た
とえばパラジウム/木炭の存在下に水素を用い
て5barの水素圧下に行うことが特に有利であ
る。存在する二重結合は場合により水素添加さ
れうる。 e Aが−CH2CH2であり、Bがメチレンまたは
カルボニルであり、そしてR6が3〜5個の炭
素原子を有するアルケニルを表わさない式の
化合物を製造するには、 式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りであり、そしてB′はメチレンまたはカルボ
ニルである)の化合物を水素添加する。 この水素添加は溶媒または溶媒の化合物、た
とえばメタノール、エタノール、酢酸エチルま
たは氷酢酸中で触媒的に活性化した水素を用い
て、たとえば白金またはパラジウム/木炭の存
在下に水素を用いて、1〜7bar、望ましくは
3〜5barの水素圧下に、0〜75℃、望ましく
は20〜50℃で行う。 f Bが−CSであり、そしてGが場合により1
〜3個の炭素原子を有するアルキルで置換され
ていてもよい1〜5個の炭素原子を有するn−
アルキレンまたはアルキレン部分が1〜4個の
炭素原子を有するメチレン−n−ヒドロキシ−
アルキレンである式の化合物を製造するに
は、 式 (式中、R1〜R6、AおよびEは前記のとお
りであり、G′は場合により1〜3個の炭素原
子を有するアルキルで置換されていてもよい1
〜5個の炭素原子を有するn−アルキレンまた
はアルキレン部分が1〜4個の炭素原子を有す
るメチレン−n−ヒドロキシアルキレンであ
る)の化合物を硫黄導入剤と反応させる。 この反応は硫黄導入剤、たとえば五硫化リン
または2,4−ビス(4−メトキシフエニル)
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−
2,4−ジスルフイドを用いて、便宜には溶媒
たとえばトルエンまたはキシレン中、50〜150
℃、たとえば反応混合物の沸とう温度で行う。 g Aが
【式】または
【式】
基であり、そしてGが場合により1〜3個の炭
素原子を有するアルキルで置換されていてもよ
い1〜5個の炭素原子を有するn−アルキレ
ン、またはアルキレン部分が1〜4個の炭素原
子を有するメチレン−n−ヒドロキシアルキレ
ンである式の化合物を製造するには、 式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りである)の化合物を還元する。 この反応は適当な還元剤、たとえば金属水素
化物、たとえば水酸化ホウ素ナトリウムまたは
水素化アルミニウムリチウムの存在下に、適当
な溶媒、たとえば水/メタノール、メタノー
ル/エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはエーテル/テトラヒドロフラン中、0
〜80℃、望ましくは15〜40℃で行う。この反応
において基Gに存在するCO基はまたCHOH基
に還元される。 h Aが
素原子を有するアルキルで置換されていてもよ
い1〜5個の炭素原子を有するn−アルキレ
ン、またはアルキレン部分が1〜4個の炭素原
子を有するメチレン−n−ヒドロキシアルキレ
ンである式の化合物を製造するには、 式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りである)の化合物を還元する。 この反応は適当な還元剤、たとえば金属水素
化物、たとえば水酸化ホウ素ナトリウムまたは
水素化アルミニウムリチウムの存在下に、適当
な溶媒、たとえば水/メタノール、メタノー
ル/エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはエーテル/テトラヒドロフラン中、0
〜80℃、望ましくは15〜40℃で行う。この反応
において基Gに存在するCO基はまたCHOH基
に還元される。 h Aが
【式】または
【式】基
であり、そしてGが場合により1〜3個の炭素
原子を有するアルキルで置換されていてもよい
1〜5個の炭素原子を有するn−アルキレン、
またはアルキレン部分が1〜4個の炭素原子を
有するメチレン−n−ヒドロキシアルキレンで
ある式の化合物を製造するには、式 (式中、R1〜R6およびEは前記のとおりで
あり、G′は場合により1〜3個の炭素原子を
有するアルキルで置換されていてもよい1〜5
個の炭素原子を有するn−アルキレン、または
アルキレン部分が1〜4個の炭素原子を有する
メチレン−n−ヒドロキシアルキレンである)
の化合物を式 (式中、R9はヒドロキシであるか、または
前記R8の意味を有する)の化合物と反応させ、
場合により、得られた化合物を次いで還元す
る。 この反応は溶媒、たとえばエタノール、ジオ
キサンまたはグリコール中で、あるいは高めた
温度、たとえば50〜175℃で融解して行うこと
が便宜である。場合により続いて行う還元は還
元剤、たとえば複合金属水素化物、たとえば水
素化アルミニウム、リチウムにより、触媒的に
活性化した水素、たとえば水素添加触媒、たと
えば白金またはパラジウム/木炭の存在下に水
素を用いて1〜7bar、望ましくは3〜5barの
水素圧で、あるいは適当な溶媒、たとえばメタ
ノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸
中ヒドラジン/ラネーニツケルを用いて、0〜
100℃、望ましくは20〜50℃で行うことが便宜
である。 i Aが−N=CH基であり、そしてR6が1〜3
個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜5個
の炭素原子を有するアルケニルである式の化
合物を製造するには、式 (式中、R1〜R5,B,EおよびGは前記の
とおりであり、R6′は1〜3個の炭素原子を有
するアルキルまたは3〜5個の炭素原子を有す
るアルケニルである)の化合物をオルトギ酸エ
ステルと反応させる。 この反応は溶媒、たとえばエタノール、トル
エン、ジメトキシエタン中、あるいは用いたオ
ルトエステルの過剰量中で100〜200℃で行うこ
とが望ましい。また、存在するNH2もしくは
NH基は反応を通じて保護基、たとえばアセチ
ル、ベンゾイル、エトキシカルボニルまたはベ
ンジル基により保護することが有利である。 反応を通じて用いた保護基は次いで再び除去
する。たとえば、アシル基は酸または塩基の存
在下に加水分解により除去することが望まし
く、ベンジル基は水素添加分解により、たとえ
ばパラジウム/木炭または白金のような水素添
加触媒の存在下に水素により除去することが望
ましい。 k Aが−COCO基を表わさず、そしてGがメチ
レン−n−ヒドロキシアルキレンである式の
化合物を製造するには、式 (式中、R1〜R6、BおよびEは前記のとお
りであり、A〓は−COCO基を除いて前記Aの
意味を有し、そしてG″はアルキレン部分が1
〜4個の炭素原子を有し、アルキレン部分のメ
チレン基がカルボニルで置換されているメチレ
ン−n−アルキレンである)の化合物を還元す
る。 この還元は金属水素化物、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて適当な溶媒、たとえば
エタノール、エタノール/水、メタノールまた
はイソプロパノール中で0〜50℃、望ましくは
10〜25℃で行うことが望ましい。 l R3がニトロであり、そしてR4がアミノであ
る式の化合物を製造するには、式 (式中、R1,R2,R5,R6,A,B,Eおよ
びGは前記のとおりであり、そしてAcylはア
シル、たとえばアセチル、エトキシカルボニル
またはベンゾイルである)の化合物を加水分解
する。 用いたアシル基は水性溶媒中、たとえば水、
イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/
水またはジオキサン/水中、塩酸または硫酸の
ような酸の存在下に、あるいは水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
塩基の存在下に0〜100℃、望ましくは反応混
合物の沸とう温度で加水分解することにより除
去することが望ましい。しかし、この反応はア
ルコール性酸の存在下に、たとえばメタノール
性塩酸またはエタノール性塩酸により行うこと
が望ましい。 m Aが−CH2−CH2、−CH=CH−、−5 H −CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、−COCO−または
原子を有するアルキルで置換されていてもよい
1〜5個の炭素原子を有するn−アルキレン、
またはアルキレン部分が1〜4個の炭素原子を
有するメチレン−n−ヒドロキシアルキレンで
ある式の化合物を製造するには、式 (式中、R1〜R6およびEは前記のとおりで
あり、G′は場合により1〜3個の炭素原子を
有するアルキルで置換されていてもよい1〜5
個の炭素原子を有するn−アルキレン、または
アルキレン部分が1〜4個の炭素原子を有する
メチレン−n−ヒドロキシアルキレンである)
の化合物を式 (式中、R9はヒドロキシであるか、または
前記R8の意味を有する)の化合物と反応させ、
場合により、得られた化合物を次いで還元す
る。 この反応は溶媒、たとえばエタノール、ジオ
キサンまたはグリコール中で、あるいは高めた
温度、たとえば50〜175℃で融解して行うこと
が便宜である。場合により続いて行う還元は還
元剤、たとえば複合金属水素化物、たとえば水
素化アルミニウム、リチウムにより、触媒的に
活性化した水素、たとえば水素添加触媒、たと
えば白金またはパラジウム/木炭の存在下に水
素を用いて1〜7bar、望ましくは3〜5barの
水素圧で、あるいは適当な溶媒、たとえばメタ
ノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸
中ヒドラジン/ラネーニツケルを用いて、0〜
100℃、望ましくは20〜50℃で行うことが便宜
である。 i Aが−N=CH基であり、そしてR6が1〜3
個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜5個
の炭素原子を有するアルケニルである式の化
合物を製造するには、式 (式中、R1〜R5,B,EおよびGは前記の
とおりであり、R6′は1〜3個の炭素原子を有
するアルキルまたは3〜5個の炭素原子を有す
るアルケニルである)の化合物をオルトギ酸エ
ステルと反応させる。 この反応は溶媒、たとえばエタノール、トル
エン、ジメトキシエタン中、あるいは用いたオ
ルトエステルの過剰量中で100〜200℃で行うこ
とが望ましい。また、存在するNH2もしくは
NH基は反応を通じて保護基、たとえばアセチ
ル、ベンゾイル、エトキシカルボニルまたはベ
ンジル基により保護することが有利である。 反応を通じて用いた保護基は次いで再び除去
する。たとえば、アシル基は酸または塩基の存
在下に加水分解により除去することが望まし
く、ベンジル基は水素添加分解により、たとえ
ばパラジウム/木炭または白金のような水素添
加触媒の存在下に水素により除去することが望
ましい。 k Aが−COCO基を表わさず、そしてGがメチ
レン−n−ヒドロキシアルキレンである式の
化合物を製造するには、式 (式中、R1〜R6、BおよびEは前記のとお
りであり、A〓は−COCO基を除いて前記Aの
意味を有し、そしてG″はアルキレン部分が1
〜4個の炭素原子を有し、アルキレン部分のメ
チレン基がカルボニルで置換されているメチレ
ン−n−アルキレンである)の化合物を還元す
る。 この還元は金属水素化物、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて適当な溶媒、たとえば
エタノール、エタノール/水、メタノールまた
はイソプロパノール中で0〜50℃、望ましくは
10〜25℃で行うことが望ましい。 l R3がニトロであり、そしてR4がアミノであ
る式の化合物を製造するには、式 (式中、R1,R2,R5,R6,A,B,Eおよ
びGは前記のとおりであり、そしてAcylはア
シル、たとえばアセチル、エトキシカルボニル
またはベンゾイルである)の化合物を加水分解
する。 用いたアシル基は水性溶媒中、たとえば水、
イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/
水またはジオキサン/水中、塩酸または硫酸の
ような酸の存在下に、あるいは水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
塩基の存在下に0〜100℃、望ましくは反応混
合物の沸とう温度で加水分解することにより除
去することが望ましい。しかし、この反応はア
ルコール性酸の存在下に、たとえばメタノール
性塩酸またはエタノール性塩酸により行うこと
が望ましい。 m Aが−CH2−CH2、−CH=CH−、−5 H −CO−、−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、−COCO−または
【式】基であ
り、そして基R1,R2,R3またはR4の一つがア
ルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノであるか、またはR6がアルキルもしくは
アルケニルである式の化合物を製造するに
は、式 (式中、R1〜R6、BおよびEは前記のとお
りであるが、基R1〜R4の少なくとも一つはヒ
ドロキシであるか、またはR1もしくはR4はア
ミノもしくはアルキルアミノであるか、または
R6は水素であり、 A″は−CH2−CH2−、CH=CH、−5 N H−CO−,−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、−COCO−または
ルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノであるか、またはR6がアルキルもしくは
アルケニルである式の化合物を製造するに
は、式 (式中、R1〜R6、BおよびEは前記のとお
りであるが、基R1〜R4の少なくとも一つはヒ
ドロキシであるか、またはR1もしくはR4はア
ミノもしくはアルキルアミノであるか、または
R6は水素であり、 A″は−CH2−CH2−、CH=CH、−5 N H−CO−,−5 C H2−CO−、−5 N =CH−、−COCO−または
【式】基であ
り、R7は1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そして Gは場合により1〜3個の炭素原子を有す
るアルキルで置換されていてもよい1〜5個の
炭素原子を有するn−アルキレンであり、ここ
でメチレンがカルボニルで置換されていてもよ
い)の化合物を式 R10−X () (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有する
アルキル、または3〜5個の炭素原子を有する
アルケニルであり、但しR6が水素の場合、そ
して Xは求核的に脱離する基、たとえばハロゲン
またはスルホニルオキシ、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメトキシスルホ
ニルオキシであるか、または基R1〜R4の少な
くとも一つがヒドロキシの場合、Xは基R10の
α位の水素原子と一緒にジアゾであるか、また
はR6が水素、あるいはR1もしくはR4がアミノ
もしくはアルキルアミノの場合、Xはまた酸素
原子である)の化合物と反応させる。 この反応は溶媒または溶媒の混合物、たとえ
ばジエチルエーテル、メタノール、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド
中、場合により塩基、たとえば炭酸カリウム、
水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシドまた
は水素化ナトリウムの存在下に0〜150℃、望
ましくは20〜120℃で行うことが便宜である。 Bが−CH2または−CO基であり、かつXが
求核的に脱離する基である場合、この反応はア
ルキル化剤、たとえばヨウ化メチル、硫酸ジメ
チル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、臭化プロ
ピル、臭化アリルまたはイソプロピルp−トル
エンスルホネートを用い、酸結合剤の存在下に
20〜80℃で行うことが望ましい。しかし、この
反応はまた溶媒なしで行うこともできる。 Xが基R10のα位の水素と一緒になり、ジア
ゾ基を表わす場合、ヒドロキシ基をアルキル化
するため、この反応はジアゾメタンまたはジア
ゾエタンを用い0〜30℃で行うことが望まし
く、あるいはXが酸素原子を表わす場合、窒素
原子をアルキル化するため、この反応は還元剤
の存在下に0〜120℃で、たとえばギ酸により
80〜110℃で、またはナトリウムシアノボロヒ
ドリドにより環境温度で、かつPH6〜7で行
う。 n Aが−COCO基であり、そしてGが場合によ
り1〜3個の炭素原子を有するアルキルで置換
されていてもよく、メチレン基がカルボニル基
で置換されていてもよい1〜5個の炭素原子を
有するn−アルキレン基である式の化合物を
製造するには、式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りである)の化合物を酸化する。 この酸化は酸化剤、たとえば過マンガン酸カ
リウム、二酸化セレンまたはクロム酸ナトリウ
ムを用いて、適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえば水、水/ジオキサン、氷酢酸、水/酢酸
または無水酢酸中で0〜100℃、望ましくは20
〜80℃で行うことが望ましい。 o Aが−CH2−COであり、そしてGが場合に
より1〜3個の炭素原子を有するアルキルで置
換されていてもよく、メチレンがカルボニルで
置換されていてもよい1〜5個の炭素原子を有
するn−アルキレンである式の化合物を製造
するには、式 (式中、R1〜R6、B、EおよびGは前記の
とおりである)のベンゾアゼピン化合物を酸化
する。 この酸化は四酸化ルテニウムを用いて、適当
な溶媒または溶媒の混合物、たとえばクロロホ
ルム/水、メチレンクロリド/水または四塩化
炭素/水中0〜100℃、望ましくは20〜50℃で
行う。しかし、この反応は二相系たとえばメチ
レンクロリド/水、クロロホルム/水または四
塩化炭素/水中で触媒量の二酸化ルテニウムを
用いて適当な酸化剤、たとえばその場で四酸化
ルテニウムを製造する過ヨウ素酸ナトリウムの
存在下に行うことが望ましい。 p R1が7位にあり、Aが−CH2CH2であり、
そしてBがCOである式の化合物を製造するに
は、式 (式中、R1〜R5、GおよびEは前記のとおり
であり、R6′は1〜3個の炭素原子を有するアル
キルまたは3〜5個の炭素原子を有するアルケニ
ルであり、Yは酸化に適した基である)の化合物
を環化する。 Yは、たとえば、カルボキシもしくはニトリル
基、エステル基たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、n−プロポキシカルボニルも
しくはベンジルオキシカルボニル基、チオエステ
ル基たとえばエチルチオカルボニル、フエニルチ
オカルボニルもしくはピリジルチオカルボニル
基、アシルオキシカルボニル基たとえばアセトキ
シカルボニルもしくはトリフルオロアセチルカル
ボニル基、またはアミド基たとえばアミノカルボ
ニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ
カルボニルもしくはフエニルアミノカルボニル基
である。 この反応は、場合により、適当な縮合剤の存在
下に、かつ場合により圧力容器中で、溶媒たとえ
ばキシレン、ジメチルグリコールエーテル、テト
ラリンまたはスルホラン中高められた温度、たと
えば100〜250℃、望ましくは140〜180℃で行う。
しかし、この反応は溶媒なしで行うこともでき
る。 適当な縮合剤としては、たとえば、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、チオニルクロ
リド、ホスフエートたとえばジエチルクロロホス
フエートもしくはビス(0−ニトロフエニル)−
フエニルホスフエート、ホスホランたとえば
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−トリフエ
ニルホスホラン、N−アルキル−ピリジニウム塩
たとえばN−メチル−2−クロロ−ピリジニウム
ヨウダイドもしくはN−メチル−2−フルオロ−
ピリジニウムトシレート、N,N′−ジシクロヘ
キシル−カルボジイミド/4−ジメチル−アミノ
ピリジン、クロロスルホニルイソシアネートまた
はN,N′−カルボニルジイミダゾールがあげら
れる。 存在するHO、NHまたはNH2基は保護基、た
とえばアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニ
ルまたはベンジル基により反応を通じて保護する
ことが有利である。 式の化合物のYがニトリルまたはアミド
基である場合、この反応は相当する化合物をアル
カリまたは酸加水分解、たとえばメタノール/塩
酸もしくはエタノール/水酸化ナトリウム溶液に
より反応混合物の沸とう温度で相当するカルボキ
シ化合物に交換し、次いで環化するように行うこ
とが望ましい。 反応を通じて用いられる保護基は次いでまた除
去される。たとえば、アシル基は酸または塩基の
存在下に加水分解により除去することが望まし
く、ベンジル基は水素添加分解、たとえば、水素
添加触媒たとえばパラジウム/木炭または白金の
存在下に水素により除去することが望ましい。 得られた式の化合物はその酸付加塩、より特
定的には無機または有機酸とのその生理学的に使
用可能な酸付加塩に変換することができる。これ
らの酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸またはフマル酸である。 出発物質として用いる式〜の化合物は
ある場合には文献既知であり、あるいは公知方法
により得ることができる。 而して、たとえば、式およびの出発化合物
は相当するベンゾアゼピンを相当するハロゲン化
合物と反応させ、場合により次いでそれを相当す
るアミンと反応させることにより得られる。これ
に必要な式のベンゾアゼピンは相当する化合物
を環化することにより、たとえば式 の化合物、または式 の化合物を環化し、R1およびR2がアルコキシ基
でない場合、場合により次いで接触還元および
(または)水素化ホウ素ナトリウム/氷酢酸を用
いてのカルボニル基の還元(たとえば、EP−
A10007070参照)、および(または)酸化、たと
えば二酸化セレンによる酸化により得られる。 出発物質として用いる式の化合物は、たとえ
ば、相当するベンゾアゼピンを相当するハロアセ
タールと反応させ、次いで加水分解することによ
り得られる。 出発物質として用いる式の化合物は相当す
るアミンのアシル化またはアルキル化により得ら
れる相当するニトロ化合物の還元により得られ
る。 出発物質として用いる式〜、〜
、、およびの化合物は相当する
ハロゲン化合物を相当するアミンと反応させ、次
いで場合によりヒドロキシ基を保護するのに用い
た保護基を除去することにより得ることが望まし
い。 出発物質として用いる式の化合物は、た
とえば、式 (式中、R1,R2およびEは前記のとおりであ
り、Wは保護されたヒドロキシ基、たとえばアセ
トキシ、ベンジルオキシまたは4−ニトロベンゾ
イルオキシ基である)の化合物をクロルメチル化
し、さらにそれをアルカリ金属シアナイドと反応
させ、基Wを適当な脱離性基、たとえば塩素、臭
素もしくはヨウ素原子のそれ、またはメチルスル
ホニルオキシもしくは4−メチルフエニルスルホ
ニルオキシ基のそれに変換し、次いで式 (式中、R3〜R6およびGは前記のとおりであ
る)のアミン反応させ、場合により次いで加水分
解および(または)エステル化またはアミド化す
ることにより得られる。 すでに述べたごとく、式の新規化合物および
無機または有機酸とのその生理学的に使用可能な
酸付加塩は有用な薬理作用、より特定的には長期
持続性心拍数低下作用および心臓のO2要求を減
少させる効果を有し、かつ副作用が非常に少な
く、たとえば極く僅かな抗ムスカリン作用を示す
に過ぎない。 たとえば、以下の化合物、 A=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩、 B=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−チオン−3−イル)−N−〔N−メチル−N
−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エ
チル)−アミノ〕−プロパン、 C=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−ヒドロキシ−2−(3,4−ジメトキシ−
フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン、 D=1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−
〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ
−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン、 E=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−ニトロ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩、 F=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−ブチ
ル)−アミノ〕−プロパン臭化水素酸塩、 G=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−フエニル−エチル)−アミノ〕−プロパン
二塩酸塩、 H=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(5−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−ペン
チル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩および I=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−アミノ−3,5−ジクロロフエニ
ル)−プロパン)−アミノ〕−プロパン をその生理活性について以下のごとく比較対照化
合物として K=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−5H−2−ベンゾアゼピン−
1−オン−2−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチ
ル)−アミノ〕ープロパン塩酸塩 を用いて試験した。 ラツトにおける心拍数に対する作用 心拍数に対する被験化合物の作用を各用量ごと
に平均体重250〜300gのラツト2匹を用いて調べ
た。ラツトはペントバルビタールで麻酔した(50
mg/Kgi.p.および20mg/Kgs.c.)。被験化合物は水
溶液として頸静脈に注射した(0.1ml/100g)。 血圧は頸静脈に挿入したカニユーレを用いて測
定し、心拍数は針電極を用いて得たECG(第番
目または第番目の読み)から記録した。コント
ロール期間のラツトの心拍数は350〜400拍動数/
分(b/分)であつた。 次の表に測定値を示す。
ルであり、そして Gは場合により1〜3個の炭素原子を有す
るアルキルで置換されていてもよい1〜5個の
炭素原子を有するn−アルキレンであり、ここ
でメチレンがカルボニルで置換されていてもよ
い)の化合物を式 R10−X () (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有する
アルキル、または3〜5個の炭素原子を有する
アルケニルであり、但しR6が水素の場合、そ
して Xは求核的に脱離する基、たとえばハロゲン
またはスルホニルオキシ、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメトキシスルホ
ニルオキシであるか、または基R1〜R4の少な
くとも一つがヒドロキシの場合、Xは基R10の
α位の水素原子と一緒にジアゾであるか、また
はR6が水素、あるいはR1もしくはR4がアミノ
もしくはアルキルアミノの場合、Xはまた酸素
原子である)の化合物と反応させる。 この反応は溶媒または溶媒の混合物、たとえ
ばジエチルエーテル、メタノール、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド
中、場合により塩基、たとえば炭酸カリウム、
水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシドまた
は水素化ナトリウムの存在下に0〜150℃、望
ましくは20〜120℃で行うことが便宜である。 Bが−CH2または−CO基であり、かつXが
求核的に脱離する基である場合、この反応はア
ルキル化剤、たとえばヨウ化メチル、硫酸ジメ
チル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、臭化プロ
ピル、臭化アリルまたはイソプロピルp−トル
エンスルホネートを用い、酸結合剤の存在下に
20〜80℃で行うことが望ましい。しかし、この
反応はまた溶媒なしで行うこともできる。 Xが基R10のα位の水素と一緒になり、ジア
ゾ基を表わす場合、ヒドロキシ基をアルキル化
するため、この反応はジアゾメタンまたはジア
ゾエタンを用い0〜30℃で行うことが望まし
く、あるいはXが酸素原子を表わす場合、窒素
原子をアルキル化するため、この反応は還元剤
の存在下に0〜120℃で、たとえばギ酸により
80〜110℃で、またはナトリウムシアノボロヒ
ドリドにより環境温度で、かつPH6〜7で行
う。 n Aが−COCO基であり、そしてGが場合によ
り1〜3個の炭素原子を有するアルキルで置換
されていてもよく、メチレン基がカルボニル基
で置換されていてもよい1〜5個の炭素原子を
有するn−アルキレン基である式の化合物を
製造するには、式 (式中、R1〜R6、EおよびGは前記のとお
りである)の化合物を酸化する。 この酸化は酸化剤、たとえば過マンガン酸カ
リウム、二酸化セレンまたはクロム酸ナトリウ
ムを用いて、適当な溶媒または溶媒混合物、た
とえば水、水/ジオキサン、氷酢酸、水/酢酸
または無水酢酸中で0〜100℃、望ましくは20
〜80℃で行うことが望ましい。 o Aが−CH2−COであり、そしてGが場合に
より1〜3個の炭素原子を有するアルキルで置
換されていてもよく、メチレンがカルボニルで
置換されていてもよい1〜5個の炭素原子を有
するn−アルキレンである式の化合物を製造
するには、式 (式中、R1〜R6、B、EおよびGは前記の
とおりである)のベンゾアゼピン化合物を酸化
する。 この酸化は四酸化ルテニウムを用いて、適当
な溶媒または溶媒の混合物、たとえばクロロホ
ルム/水、メチレンクロリド/水または四塩化
炭素/水中0〜100℃、望ましくは20〜50℃で
行う。しかし、この反応は二相系たとえばメチ
レンクロリド/水、クロロホルム/水または四
塩化炭素/水中で触媒量の二酸化ルテニウムを
用いて適当な酸化剤、たとえばその場で四酸化
ルテニウムを製造する過ヨウ素酸ナトリウムの
存在下に行うことが望ましい。 p R1が7位にあり、Aが−CH2CH2であり、
そしてBがCOである式の化合物を製造するに
は、式 (式中、R1〜R5、GおよびEは前記のとおり
であり、R6′は1〜3個の炭素原子を有するアル
キルまたは3〜5個の炭素原子を有するアルケニ
ルであり、Yは酸化に適した基である)の化合物
を環化する。 Yは、たとえば、カルボキシもしくはニトリル
基、エステル基たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、n−プロポキシカルボニルも
しくはベンジルオキシカルボニル基、チオエステ
ル基たとえばエチルチオカルボニル、フエニルチ
オカルボニルもしくはピリジルチオカルボニル
基、アシルオキシカルボニル基たとえばアセトキ
シカルボニルもしくはトリフルオロアセチルカル
ボニル基、またはアミド基たとえばアミノカルボ
ニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ
カルボニルもしくはフエニルアミノカルボニル基
である。 この反応は、場合により、適当な縮合剤の存在
下に、かつ場合により圧力容器中で、溶媒たとえ
ばキシレン、ジメチルグリコールエーテル、テト
ラリンまたはスルホラン中高められた温度、たと
えば100〜250℃、望ましくは140〜180℃で行う。
しかし、この反応は溶媒なしで行うこともでき
る。 適当な縮合剤としては、たとえば、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、チオニルクロ
リド、ホスフエートたとえばジエチルクロロホス
フエートもしくはビス(0−ニトロフエニル)−
フエニルホスフエート、ホスホランたとえば
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−トリフエ
ニルホスホラン、N−アルキル−ピリジニウム塩
たとえばN−メチル−2−クロロ−ピリジニウム
ヨウダイドもしくはN−メチル−2−フルオロ−
ピリジニウムトシレート、N,N′−ジシクロヘ
キシル−カルボジイミド/4−ジメチル−アミノ
ピリジン、クロロスルホニルイソシアネートまた
はN,N′−カルボニルジイミダゾールがあげら
れる。 存在するHO、NHまたはNH2基は保護基、た
とえばアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニ
ルまたはベンジル基により反応を通じて保護する
ことが有利である。 式の化合物のYがニトリルまたはアミド
基である場合、この反応は相当する化合物をアル
カリまたは酸加水分解、たとえばメタノール/塩
酸もしくはエタノール/水酸化ナトリウム溶液に
より反応混合物の沸とう温度で相当するカルボキ
シ化合物に交換し、次いで環化するように行うこ
とが望ましい。 反応を通じて用いられる保護基は次いでまた除
去される。たとえば、アシル基は酸または塩基の
存在下に加水分解により除去することが望まし
く、ベンジル基は水素添加分解、たとえば、水素
添加触媒たとえばパラジウム/木炭または白金の
存在下に水素により除去することが望ましい。 得られた式の化合物はその酸付加塩、より特
定的には無機または有機酸とのその生理学的に使
用可能な酸付加塩に変換することができる。これ
らの酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸またはフマル酸である。 出発物質として用いる式〜の化合物は
ある場合には文献既知であり、あるいは公知方法
により得ることができる。 而して、たとえば、式およびの出発化合物
は相当するベンゾアゼピンを相当するハロゲン化
合物と反応させ、場合により次いでそれを相当す
るアミンと反応させることにより得られる。これ
に必要な式のベンゾアゼピンは相当する化合物
を環化することにより、たとえば式 の化合物、または式 の化合物を環化し、R1およびR2がアルコキシ基
でない場合、場合により次いで接触還元および
(または)水素化ホウ素ナトリウム/氷酢酸を用
いてのカルボニル基の還元(たとえば、EP−
A10007070参照)、および(または)酸化、たと
えば二酸化セレンによる酸化により得られる。 出発物質として用いる式の化合物は、たとえ
ば、相当するベンゾアゼピンを相当するハロアセ
タールと反応させ、次いで加水分解することによ
り得られる。 出発物質として用いる式の化合物は相当す
るアミンのアシル化またはアルキル化により得ら
れる相当するニトロ化合物の還元により得られ
る。 出発物質として用いる式〜、〜
、、およびの化合物は相当する
ハロゲン化合物を相当するアミンと反応させ、次
いで場合によりヒドロキシ基を保護するのに用い
た保護基を除去することにより得ることが望まし
い。 出発物質として用いる式の化合物は、た
とえば、式 (式中、R1,R2およびEは前記のとおりであ
り、Wは保護されたヒドロキシ基、たとえばアセ
トキシ、ベンジルオキシまたは4−ニトロベンゾ
イルオキシ基である)の化合物をクロルメチル化
し、さらにそれをアルカリ金属シアナイドと反応
させ、基Wを適当な脱離性基、たとえば塩素、臭
素もしくはヨウ素原子のそれ、またはメチルスル
ホニルオキシもしくは4−メチルフエニルスルホ
ニルオキシ基のそれに変換し、次いで式 (式中、R3〜R6およびGは前記のとおりであ
る)のアミン反応させ、場合により次いで加水分
解および(または)エステル化またはアミド化す
ることにより得られる。 すでに述べたごとく、式の新規化合物および
無機または有機酸とのその生理学的に使用可能な
酸付加塩は有用な薬理作用、より特定的には長期
持続性心拍数低下作用および心臓のO2要求を減
少させる効果を有し、かつ副作用が非常に少な
く、たとえば極く僅かな抗ムスカリン作用を示す
に過ぎない。 たとえば、以下の化合物、 A=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩、 B=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−チオン−3−イル)−N−〔N−メチル−N
−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エ
チル)−アミノ〕−プロパン、 C=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−ヒドロキシ−2−(3,4−ジメトキシ−
フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン、 D=1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−
〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ
−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン、 E=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドラ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−ニトロ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩、 F=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−ブチ
ル)−アミノ〕−プロパン臭化水素酸塩、 G=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−フエニル−エチル)−アミノ〕−プロパン
二塩酸塩、 H=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(5−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−ペン
チル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩および I=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−アミノ−3,5−ジクロロフエニ
ル)−プロパン)−アミノ〕−プロパン をその生理活性について以下のごとく比較対照化
合物として K=1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−5H−2−ベンゾアゼピン−
1−オン−2−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチ
ル)−アミノ〕ープロパン塩酸塩 を用いて試験した。 ラツトにおける心拍数に対する作用 心拍数に対する被験化合物の作用を各用量ごと
に平均体重250〜300gのラツト2匹を用いて調べ
た。ラツトはペントバルビタールで麻酔した(50
mg/Kgi.p.および20mg/Kgs.c.)。被験化合物は水
溶液として頸静脈に注射した(0.1ml/100g)。 血圧は頸静脈に挿入したカニユーレを用いて測
定し、心拍数は針電極を用いて得たECG(第番
目または第番目の読み)から記録した。コント
ロール期間のラツトの心拍数は350〜400拍動数/
分(b/分)であつた。 次の表に測定値を示す。
【表】
本発明の化合物は治療上有効な量を投与した場
合にはいかなる種類の有害な副作用も示さない。
而して、たとえば、被験化合物AおよびDをマウ
スに静脈投与した場合、20mg/Kgの高用量におい
てさえ毒性副作用はみられず、さらにまた、被験
化合物Fをマウス静脈投与した場合にも、同様に
毒性は認められなかつた。 これらの薬理作用により本発明の化合物は種々
の原因による洞頻拍の治療および虚血性心疾患の
予防および治療に適当である。 かゝる効果を得るために必要な用量は便宜には
0.03〜0.4mg/Kg体重、望ましくは0.07〜0.25mg/
Kg体重、一日につき一回または二回である。この
ためには、本発明の化合物および無機または有機
酸とのその生理学的に使用可能な酸付加塩は、場
合により他の活性物質と合併して、1種または2
種以上の慣用の不活性担体および(または)希釈
剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトー
ス、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン
酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロ
ール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロースまたは脂肪物質たとえば硬脂肪ある
いはこれらの適当な混合物と一緒に混ぜ合わせ、
慣用のガレン製剤たとえば錠剤、コーテイング
錠、カプセル、粉末、懸濁液、滴剤、アンプル、
シラツプまたは坐剤をつくることができる。 次の例は本発明を例証するものである。 原料化合物の製造 例 A 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−N−メチル−アミノ
−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−N−メチル−N−ベンジル−ア
ミノ−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−クロロ−プロパンをN−メチル−ベン
ジルアミンと反応させて1bにならつて製造した。 収率 理論値の92.1%。 m.p. 208〜209℃ b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−N−メチル−アミ
ノ−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−N−メチル−N−ベンジル−アミノ−
プロパンを接触還元して例5にならい製造した。 収率 理論値の87%。 m.p. 110℃(分解)。 例 B 1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン a N−(2−フエニル−エチル)−1−クロロ−
アセトアミド 2−フエニルエチルアミン38.7ml(0.3モル)
およびトリエチルアミン45.9ml(0.033モル)を
メチレンクロリド30mlに溶かし、そしてメチレン
クロリド150mlに溶かしたクロロアセチルクロリ
ド26.4ml(0.33モル)と10℃で混合した。環境温
度で1時間撹拌後、生成物を1%酢酸および水で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させ濃縮する。 収率 54.2g(理論値の91.4%) m.p. 64〜65℃。 b 1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン N−(2−フエニル−エチル)−1−クロロアセ
トアミド54.0g(0.373モル)を塩化アルミニウ
ム73.8g(0.55ml)と混合し、130〜140℃で13時
間撹拌する。塩化アルミニウムを氷水で分解した
後、生成物をメチレンクロリドで抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて濃縮し、得られた残留物を溶出剤としてメチ
レンクロリド+3%エタノールを用いてシリカゲ
ルで精製する。 収率 6.22g(理論値の14.1%) m.p.158〜160℃ 例 C 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼアピ
ン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プロ
パン a 8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼアピン−2−オン 8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベン
ゾアゼピン−2−オン(m.p.190〜191℃)56.8g
(0.3モル)を氷酢酸600mlに溶かし、10%パラジ
ウム/木炭5gの存在下に80℃で5barの水素圧
下に12時間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を
減圧下に除去する。得られた残留物を水と混合
し、炭酸カリウムで中和する。沈殿を吸引濾過
し、水洗し、乾燥する。 収率 51,1g(理論値の89.1%)。 m.p. 160〜161℃ 。 b 7−ブロモ−および9−ブロモ−8−メトキ
シ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン 臭素6.4g∧=2.03ml(0.04モル)を80%酢酸100
ml中の8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン7.4g
(0.04モル)の溶液中に3°〜5℃で撹拌しながら
滴下する。15分後反応混合物を氷水中に注ぎ、炭
酸カリウムで中和する。沈殿を吸引濾過し、少量
の水で洗浄し、乾燥する。異性体は溶出剤として
酢酸エチルを用いシリカゲルクロマトグラフイー
により分離する。 収率 9−ブロモ異性体5.7g(理論値の52.8%) IR−スペクトル(メチレンクロリド)
3400cm-1(NH) 1600cm-1(CO) 7−ブロモ異性体 4.1g(理論値の38%) IR−スペクトル(臭化カリウム)
3200cm-1(NH) 1665cm-1(CO) c 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼ
ピン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プ
ロパン 55%水素化ナトリウム油中分散液0.24gをジメ
チルスルホキシド15ml中の7−ブロモ−8−メト
キシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン1.35(5モル)の混
合物に室温で加える。室温で30分間、そして35°
〜40℃で10分間撹拌し、得られた溶液をジメチル
−スルホキシド5ml中の1−ブロモ−3−クロロ
−プロパン0.79g(5.5モル)に加える。室温で
2時間撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、メチレン
クロリドで4回抽出する。メチレンクロリド抽出
液を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。得ら
れた残留物を溶出剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲルで精製する。 収率 210mg(理論値の12%) m.p.119〜120℃ 例 D 7−ニトロ−8−メトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン 8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン765mg(4
モル)を濃硝酸15mlおよび発煙硝酸1.5mlの混合
物中に撹拌しながら3°〜5℃で加える。この温度
でさらに30分間撹拌後、この混合物を氷水中に注
ぎ、炭酸カリウムで中和する。生じた沈殿を吸引
濾過し、水洗し、乾燥する。黄色結晶を溶出剤と
して酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、相
当する9−ニトロ−および7,9−ジニトロ異性
体を分離する。 収率 400mg(理論値の42.3%)。 m.p.204〜205℃(分解)。 目的生成物の製造 例 1 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
プル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−クロロ−プロパン 7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン1.1
g(0.005モル)を無水ジメチルスルホキシド15
mlに懸濁し、カリウムtert−ブトキシド0.67g
(0.006モル)と撹拌しながら混合する。10分後得
られた懸濁液を、ジメチルスルホキシド10ml中の
1−ブロモ−3−クロロ−プロパン0.64ml
(0.006モル)に氷水で冷却しながら滴下する。1
時間後この混合物を水中に注ぐ。しばらくすると
粘稠な沈殿が結晶し始める。沈殿を吸引濾過し、
アセトンに溶かし、水で再び沈殿させ、次いで吸
引濾過し、乾燥する。 収率 0.75g(理論値の50.0%)。 m.p.84〜85℃ b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−クロロ−プロパン5.55g
(0.0186モル)、トリエチルアミン2.6ml(0.0886モ
ル)およびN−メチル−3−(3,4−ジメトキ
シ−フエニル)−プロピルアミン3.9g(0.0186モ
ル)を85℃に4時間加熱し、次いで冷却し、メチ
レンクロリド/水に溶かす。有機層を分離し、水
でもう一度抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発して濃縮し、得られた残留物を溶出
剤としてメチレンクロリド+3%エタノールを用
いてシリカゲルで精製する。得られた油状残留物
をアセトンに溶かし、エーテル−塩酸で塩酸塩を
沈殿させる。 収率 3.45g(理論値の36.6%)。 m.p.220〜221℃。 例 2 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−フエニル−エチル)−アミノ〕−プロパン
2塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プ
ロパンをN−メチル−2−フエニル−エチルアミ
ンと反応させて製造する。 収率 理論値の43.2%。 m.p.165℃(分解)。 例 3 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3
−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキ
シ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン
塩酸塩 a 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−
3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−
3−クロロ−プロパン 例1aにならい1,3,4,5−テトラヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンを1−ブ
ロモ−3−クロロ−プロパンと反応させて製造す
る。 収率 理論値の13.4%。 IRスペクトル(メチレンクロリド)
1660cm-1(CO) b 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−
3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−
3−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメト
キシ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパ
ン塩酸塩 例1bにならい1−(1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−クロロ−プロパンをN−メチル−
N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エ
チル)−アミンと反応させて製造する。 収率 理論値の29.2%。 m.p.160〜162℃。 例 4 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−
イル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−
ジメトキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕
−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−クロロ−プロパン 例1aにならい7,8−ジメトキシ−1,3,−
ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
を1−ブロモ−3−クロロ−プロパンと反応させ
て製造する。 収率 理論値の87.3% m.p.101〜103℃。 b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒド
ロ−2H−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−ジ
メトキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕−
プロパン塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−クロロ−プロパンをN−
メチル−N−(5−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−ペンチル)−アミノと反応させて製造する。 収率 理論値の67.3%。 m.p.158〜160℃。 例 5 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(5−(3,4−ニメトキシ−フエニル)−ペン
チル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−ニメ
トキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕−プロ
パン3.23g(0.0065モル)を酢酸30mlに溶かし、
環境温度で10%パラジウム/木炭の存在下に
5barの水素圧で3.5時間水素添加する。触媒を濾
去し、濾液を減圧下に蒸発させて濃縮し、残留物
をメチレンクロリド/15%炭酸カリウム溶液に溶
かす。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に回転させ、得られた残留物を溶出剤
としてメチレンクロリド+4%エタノールを用い
てシリカゲルで精製する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、エーテル−塩酸で塩酸塩を沈殿さ
せる。 収率 2.1g(理論値の60.3%)。 m.p.165〜166℃。 例 6 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチ
ル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン2.28g(0.005モル)を無水トル
エン10mlに溶かし、2,4−ビス−(4−メトキ
シ−フエニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフエタン−2,4−ジスルフイド1.0g
(0.0025モル)と50分間還流する。溶媒を減圧下
に回転蒸発させた後、得られた残留物を溶出剤と
してメチレンクロリド+2%エタノールを用いて
アルミニウムオキシドで精製する。 収率 1.45g(理論値の61.4%)。 C26H36N2O4S(472.6) 計算値 C66.07 H7.68 N5.93 S6.78 測定値 66.10 7.71 5.56 6.76 例 7 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−ベンゾイル−メチル)−
アミノ〕−プロパン塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル
−アミノ−プロパンをα−ブロモ−3,4−ジメ
トキシ−アセトフエノンと反応させて製造する。 収率 1.29g(理論値の77.0%)。 m.p.190℃。 例 8 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−ヒドロキシ−2−(3,4−ジメトキシ−
フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3,
4−ジメトキシ−ベンゾイル−メチル)−アミノ〕
−プロパン0.92g(0.002モル)をエタノール6
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.38g
(0.01モル)と混合し、25℃で2時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させた後、混合物をメチレン
クロリドに溶かし、水で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させて濃縮し、得られ
た残留物を溶出剤としてメチレンクロリド+1%
エタノールを用いてアルミニウムオキシドで精製
する。 収率 0.5g(理論値の54%)。 IRスペクトル(メチレンクロリド)
1655cm-1(CO) C26H36N2O6(472.6) 計算値 C66.08 H7.68 N5.93 測定値 66.01 7.62 5.80 例 9 1−〔7,8−ジメトキシ−1−(2−(3,4
−ジメトキシ−フエニル)−エチル−アミノ)−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル〕−3−〔N
−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フ
エニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン2塩酸
塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.45g(5ミリモル)およ
び2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル
−アミン2gを150℃に3時間加熱する。反応混
合物を溶出剤としてメチレンクロリドおよび5%
アセトンを用いてアルミニウムオキシドN(活性
度)で精製する。フラクシヨンを蒸発させて濃
縮し、得られた残留物をメタノール100mlに溶か
し、10%パラジウム/木炭0.5gの存在下に水素
圧5barで50℃で6時間水素添加する。水素吸収
終了後、触媒を吸引濾過して除去し、濾液を蒸発
濃縮し、残留物を溶出剤としてメチレンクロリド
および5%エタノールを用いてシリカゲルで精製
する。得られた残留物をアセトンに溶かし、エー
テル−塩酸で2塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.6g(理論値の53.6%)。 m.p.222〜224℃(分解)。 例 10 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N
−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フ
エニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,2
−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.35g(5ミリモル)をメ
タノール100mlおよび水5mlに溶かし、次いでこ
れに水素化ホウ素ナトリウム0.2gを一部ずつ撹
拌しながら添加する。全部添加した後、混合物を
さらに15分間撹拌し、2N塩酸10mlと混合し、メ
タノール性アンモニアでアルカリ性とし、フラー
土で脱色し、次いで濾過し、減圧下に蒸発濃縮す
る。残留物をメチレンクロリドに溶かし、不溶塩
を濾別し、濾液を蒸発濃縮する。 収率 1.65g(理論値の69.9%)、粘性油状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド) 3400cm-1(OH) 2840cm-1(メトキシ) 2800cm-1(N−アルキル) 1660cm-1(CO) C26H36N2O6(472.59) 計算値 C66.08 H7.68 N5.93 測定値 65.87 7.75 5.73 例 11 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)
−3−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメ
トキシ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロ
パン2塩酸塩 N−〔2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシ−
フエニル)−エチル〕−N′−メチル−N′−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−1,
3−ジアミノプロパン4.3g(10ミリモル)をト
リエチルオルトホルメート30ml中で18時間還流
し、次いで減圧下に蒸発濃縮し、残留物を溶出剤
としてメチレンクロリド+3%メタノールを用い
てシリカゲルで精製する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、エーテル−塩酸を加えて2塩酸塩
を沈殿させる。 収率 1.6g(理論値の31.1%)。 m.p.232〜234℃ 例 12 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−ニトロ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(4−アセトアミノ−3−ニトロ−フエニル)−エ
チル)−アミノ〕−プロパン1.0g(1.75ミリモル)
をメタノール塩酸50ml中で45〜50℃に2時間加熱
する。反応溶液を蒸発濃縮し、メチレンクロリド
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去する。残留物を溶出剤としてメチレンクロリ
ドおよび5%エタノールを用いてシリカゲルで精
製し、エーテル−塩酸を加えて塩酸塩をアセトン
から沈殿させる。 収率 0.4g(理論値の43.1%)。 m.p.207〜208℃(分解)。 例 13 1−(1−オキシイミノ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−
〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ
−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン塩
酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン3.6g(6.8ミリモル)、ヒド
ロキシルアミノ塩酸塩0.57gおよび炭酸ナトリウ
ム0.87gをエタノール100ml中で8時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残留物を水/メチレンク
ロリドに溶かし、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物を溶出剤と
してメチレンクロリドおよび5%エタノールを用
いてシリカゲルで精製する。得られた残留物をア
セトンに溶かし、エーテル−塩酸を加えて塩酸塩
を沈殿させる。 収率 2.4g(理論値の67.6%)。 m.p.156〜158℃。 例 14 1−(1−アミノ−7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾ
アゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メ
チル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−エチル)−アミノ〕−プロパン2塩酸塩 1−(1−オキシイミノ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−
メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−エチル)−アミノ〕−プロパン1.6g(3.3ミ
リモル)をエタノール150mlに加え、98%ヒドラ
ジン水和物1.5mlおよびラネーニツケル1gと混
合し、この混合物を7時間還流する。反応を完了
させるため、さらに98%ヒドラジン水和物1.5ml
およびラネーニツケル1gを加え、この混合物を
さらに3時間還流する。触媒を吸引濾過して除去
し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル
でメチレンクロリドおよび10%メタノールを用い
て精製する。エーテル塩酸を加えてアセトン溶液
から二塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.8g(理論値の44.6%)。 m.p.232〜234℃ m/e=471。 例 15 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン−二塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−フエニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピ
ン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル−ア
ミノ−プロパン5.7g(19.4ミリモル)および3
−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−プロピルブ
ロミド4.7g(19.4ミリモル)をエチルジイソプ
ロピルアミン3.3mlを加えた後11/2時間130℃に
加熱する。反応混合物をクロロホルムおよび25%
水酸化ナトリウム溶液に溶かし、有機層を分離
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃
縮させる。得られた残留物をシリカゲルで溶出剤
としてメチレンクロリドおよび5%メタノールを
用いて精製した後、エーテル塩酸を用いてアセト
ンから二塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.6g(理論値の5.9%)。 m.p.191〜192℃(分解)。 例 16 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−ジメチルアミノ−フエニル)−ブチル)−
アミノ〕−プロパン−臭化水素酸塩 例15にならい1−(7,8−ジメトキシ−フエ
ニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン−3イル)−3−N
−メチル−アミノ−プロパンおよび4−(4−ジ
メチルアミノ−フエニル)−ブチルブロミドから
製造する。 収率 理論値の10.3%。 m.p.116〜118℃。 例 17 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベ
ンゾアゼピン−3−イル)−3−〔N−メチル−
N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン二塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.45g(5ミリモル)をエ
ーテル100mlおよびテトラヒドロフラン50mlの混
合物に溶かし、次いで水素化アルミニウムリチウ
ム0.76gを撹拌しながら何回かに分けて添加す
る。得られた混合物を1時間還流し、氷水で冷却
し、15%塩化アンモニウム溶液と混合する。ヒド
ロキシド沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄
し、濾液を蒸発濃縮する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、メタノール性塩酸で二塩酸塩を沈
殿させる。 収率 2.2g(理論値の82.7%)。 m.p.210〜212℃。 例 18 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−(4−アミノ−3,5−ジブロモ−フエニ
ル)−アミノ〕−プロパン臭化水素酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−フエニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピ
ン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル−ア
ミノ−プロパン1.1g(3.6ミリモル)および4−
(4−アミノ−3,5−ジブロモ−フエニル)−ブ
チル−ブロミド1.4g(3.6ミリモル)をエチル−
ジイソプロピルアミン3ml中で2時間130℃に加
熱する。次いで過剰のアミンを減圧下に留去し、
残留物を溶離剤としてメチレンクロリドおよび2
%エタノールを用いてシリカゲルで精製する。分
画を減圧下に合併し、残留物をアセトンと磨砕
し、生成した沈殿を吸引濾過する。 収率 0.6g(理論値の27.9%)。 m.p.159〜161℃ 例 19 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 N−〔3−〔N′−メチル−N′−(3−(3,4−
ジメトキシフエニル)−プロピル)−アミノ〕−プ
ロピル〕−2−(2−カルボキシメチル−4,5−
ジメトキシフエニル)−エチルアミン2.6g(5ミ
リモル)をスルホラン30ml中で2時間200℃に加
熱する。冷却後この混合物を水3mlで希釈し、メ
チレンクロリドで3回抽出する。有機抽出液を2
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発濃縮する。残留物をアセトンに溶か
し、メタノール性塩酸を加えて塩酸塩を沈殿させ
る。 収率 1.8g(理論値の71%)。 m.p.220〜221℃。 例 20 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル−3−〔N−メチル−N
−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 二酸化セレン1.7g(0.0154ミリモル)を70℃
で1,4−ジオキサン70mlおよび水2.8mlに加え
る。15分後、セライト1.4gおよび1−(7,8−
ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)
−3−〔N−メチル−N−(3−(3,4−ジメト
キシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロパ
ン6.9g(0.0147g)を加え、得られた混合物を
40時間還流する。冷却後、不溶成分を吸引濾過し
て除き、濾液を回転蒸発させ、得られた残留物を
溶離剤としてメチレンクロリドおよび4%エタノ
ールを用いてシリカゲルで精製する。生成物をア
セトンに溶かし、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿
させる。 収率 2.36g(理論値の29.2%)。 m.p.189〜192℃。 例 21 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プ
ロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−ベンゾ
イル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよび水素化
ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の71.6%。 m.p.122〜126℃。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3400cm-1 3495cm-1(NH2) 1650-1(CO) UVスペクトル(エタノール): 240nm(0.14) 290nm(0.06) 314nm(肩;0.02) 例 22 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(2−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プ
ロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(2−アミノ−3,5−ジクロル−ベンゾ
イルメチル)−アミノ〕プロパンおよび水素化ホ
ウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の45%、樹脂状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3360cm-1 3450cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 240nm(0.13) 280〜290nm(0.045) 310nm(肩;0.03) 例 23 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3−アミノ−4−クロル−フエニル)−
2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(3−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル−
メチル)−アミノ〕−プロパンおよび水素化ホウ素
ナトリウムから製造する。 収率 理論値の55%、樹脂状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3380cm-1 3470cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 236nm(0.13) 282〜292nm(0.055) 310nm(肩;0.02) 例 24 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ
−フエニル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミ
ノ〕−プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ
−ベンゾイル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよ
び水素化ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の48%、アワ状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3390cm-1 3480cm-1(NH2) 1645-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 238nm(0.18) 282〜292nm(0.07) 例 25 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−クロロ−5−メチル−
フエニル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミ
ノ〕−プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3−クロロ−5−メチル−
ベンゾイル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよび
水素化ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の25%、アワ状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3380cm-1 3470cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 239nm(0.15) 280〜290nm(0.05) 305nm(肩;0.01) 次の化合物を前記各例にならい製造することが
できる。 1−(7−メトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−
3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(3,4
−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕
−プロパン塩酸塩 m.p.172〜175℃。 1−(7−メトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−
3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4−ア
ミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロピル)
−アミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4
−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1660cm-1(CO) 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(4−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4
−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン、油状物。 C27H38N2O6(486.6) 計算値 C66.64 H7.87 N5.76 実測値 66.61 7.95 5.74 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
ヒドロキシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロ
ル−フエニル)−プロピル−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
ヒドロキシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロ
ル−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(4−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン m.p.92〜93℃ 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベン
ゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メ
チル−N−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−8−メトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−8−メトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1650cm-1(CO) 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 m.p.198〜199℃(分解)。 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン NMRスペクトル(CDCl3):7.2ppm(1H、S、
芳香族)、6.6ppm(1H、S、芳香族)、
2.3ppm(3H、S、N−CH3) 1−(7−クロロ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−クロロ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(3−(3,4−ジメ
トキシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロ
パン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1645cm-1(CO) 塩酸塩のm.p.158〜159℃。 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(3−(4−アミノ−
3,4−ジクロル−フエニル)−プロピル)−アミ
ノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(2−ヒドロキシ−
3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩10mlを含有す
る錠剤 組成物 1錠中含有量 活性物質 10.0mg トウモロコシデンプン 57.0mg ラクトース 48.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製 法 活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース
およびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、水
で湿らせる。この湿つた混合物をメツシユサイズ
1.5mmのふるいに強制的にかけ、次いで約45℃で
乾燥する。この乾燥粒状物を1.0mmメツシユのふ
るいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合す
る。仕上げた混合物を分割線を有する径7mmのパ
ンチをそなえた錠剤プレスで圧縮し、錠剤を形成
させる。 錠剤の重量 120mg 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩5mlを含有す
るコーテイング錠 組成物 錠剤コアー1箇の含有量 活性物質 5.0mg トウモロコシデンプン 41.5mg ラクトース 30.0mg ポリビニルピロリドン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 80.0mg 製 法 活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース
およびポリビニルピロリドンを十分に混合し、水
で湿らせる。この湿つたかたまりを強制的にメツ
シユサイズ1mmのふるいにかけ、約45℃で乾燥さ
せ、粒状物を次いで同じふるいにかける。ステア
リン酸マグネシウムを加え、錠剤製造機により圧
縮して径6mmの凸面の錠剤コアーが得られる。こ
のようにして製造された錠剤コアーを公知方法に
より主として糖およびタルクからなる上塗りでコ
ーテイングする。仕上げられたコーテイング錠を
ワツクスでつや出しする。 コーテイング錠の重量 130mg 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩5mlを含有す
るアンプル 組成物 1アンプル含有量 活性物質 5.0mg ソルビトール 50.0mg 注射用水を加えて 2.0ml 製 法 適当な混合容器中で活性物質を注射用水に溶か
し、この溶液をソルビトールで等張にする。 メンブランフイルターで濾過した後、この溶液
をN2気流中で清澄な滅菌アンプルに移し、水蒸
気流中で20分間オートクレーブにかける。 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩15mgを含有す
る座剤 組成物 1座剤中含有量 活性物質 0.015g 硬脂肪 (たとえば、Witepsol H19およびW45)
1.685g 1.700g 製 法 硬脂肪を融解する。すり砕いた活性物質をこの
融解物に38℃で均一に分散させる。これを35℃に
冷却し、僅かに冷却した座剤鋳型に注ぐ。 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩10mgを含有す
る滴剤溶液 組成物 溶液100ml中含有量 活性物質 0.2g ヒドロキシエチルセルロース 0.15g 酒石酸 0.1g ソルビトール溶液(70%乾燥内容物) 30.0g グリセロール 10.0g 安息香酸 0.15g 蒸留水 加えて 100ml 製 法 蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセ
ルロース、安息香酸および酒石酸を撹拌しながら
これに溶かす。この溶液を環境温度まで冷却し、
グリセロールおよびソルビトール溶液を撹拌しな
がら加える。環境温度で活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌する。次いでこの液体を撹拌し
ながら真空排気して空気で除去する。
合にはいかなる種類の有害な副作用も示さない。
而して、たとえば、被験化合物AおよびDをマウ
スに静脈投与した場合、20mg/Kgの高用量におい
てさえ毒性副作用はみられず、さらにまた、被験
化合物Fをマウス静脈投与した場合にも、同様に
毒性は認められなかつた。 これらの薬理作用により本発明の化合物は種々
の原因による洞頻拍の治療および虚血性心疾患の
予防および治療に適当である。 かゝる効果を得るために必要な用量は便宜には
0.03〜0.4mg/Kg体重、望ましくは0.07〜0.25mg/
Kg体重、一日につき一回または二回である。この
ためには、本発明の化合物および無機または有機
酸とのその生理学的に使用可能な酸付加塩は、場
合により他の活性物質と合併して、1種または2
種以上の慣用の不活性担体および(または)希釈
剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトー
ス、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン
酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロ
ール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロースまたは脂肪物質たとえば硬脂肪ある
いはこれらの適当な混合物と一緒に混ぜ合わせ、
慣用のガレン製剤たとえば錠剤、コーテイング
錠、カプセル、粉末、懸濁液、滴剤、アンプル、
シラツプまたは坐剤をつくることができる。 次の例は本発明を例証するものである。 原料化合物の製造 例 A 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−N−メチル−アミノ
−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−N−メチル−N−ベンジル−ア
ミノ−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−クロロ−プロパンをN−メチル−ベン
ジルアミンと反応させて1bにならつて製造した。 収率 理論値の92.1%。 m.p. 208〜209℃ b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−N−メチル−アミ
ノ−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−N−メチル−N−ベンジル−アミノ−
プロパンを接触還元して例5にならい製造した。 収率 理論値の87%。 m.p. 110℃(分解)。 例 B 1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン a N−(2−フエニル−エチル)−1−クロロ−
アセトアミド 2−フエニルエチルアミン38.7ml(0.3モル)
およびトリエチルアミン45.9ml(0.033モル)を
メチレンクロリド30mlに溶かし、そしてメチレン
クロリド150mlに溶かしたクロロアセチルクロリ
ド26.4ml(0.33モル)と10℃で混合した。環境温
度で1時間撹拌後、生成物を1%酢酸および水で
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させ濃縮する。 収率 54.2g(理論値の91.4%) m.p. 64〜65℃。 b 1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン N−(2−フエニル−エチル)−1−クロロアセ
トアミド54.0g(0.373モル)を塩化アルミニウ
ム73.8g(0.55ml)と混合し、130〜140℃で13時
間撹拌する。塩化アルミニウムを氷水で分解した
後、生成物をメチレンクロリドで抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて濃縮し、得られた残留物を溶出剤としてメチ
レンクロリド+3%エタノールを用いてシリカゲ
ルで精製する。 収率 6.22g(理論値の14.1%) m.p.158〜160℃ 例 C 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼアピ
ン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プロ
パン a 8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼアピン−2−オン 8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベン
ゾアゼピン−2−オン(m.p.190〜191℃)56.8g
(0.3モル)を氷酢酸600mlに溶かし、10%パラジ
ウム/木炭5gの存在下に80℃で5barの水素圧
下に12時間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を
減圧下に除去する。得られた残留物を水と混合
し、炭酸カリウムで中和する。沈殿を吸引濾過
し、水洗し、乾燥する。 収率 51,1g(理論値の89.1%)。 m.p. 160〜161℃ 。 b 7−ブロモ−および9−ブロモ−8−メトキ
シ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン 臭素6.4g∧=2.03ml(0.04モル)を80%酢酸100
ml中の8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン7.4g
(0.04モル)の溶液中に3°〜5℃で撹拌しながら
滴下する。15分後反応混合物を氷水中に注ぎ、炭
酸カリウムで中和する。沈殿を吸引濾過し、少量
の水で洗浄し、乾燥する。異性体は溶出剤として
酢酸エチルを用いシリカゲルクロマトグラフイー
により分離する。 収率 9−ブロモ異性体5.7g(理論値の52.8%) IR−スペクトル(メチレンクロリド)
3400cm-1(NH) 1600cm-1(CO) 7−ブロモ異性体 4.1g(理論値の38%) IR−スペクトル(臭化カリウム)
3200cm-1(NH) 1665cm-1(CO) c 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼ
ピン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プ
ロパン 55%水素化ナトリウム油中分散液0.24gをジメ
チルスルホキシド15ml中の7−ブロモ−8−メト
キシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン1.35(5モル)の混
合物に室温で加える。室温で30分間、そして35°
〜40℃で10分間撹拌し、得られた溶液をジメチル
−スルホキシド5ml中の1−ブロモ−3−クロロ
−プロパン0.79g(5.5モル)に加える。室温で
2時間撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、メチレン
クロリドで4回抽出する。メチレンクロリド抽出
液を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。得ら
れた残留物を溶出剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲルで精製する。 収率 210mg(理論値の12%) m.p.119〜120℃ 例 D 7−ニトロ−8−メトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン 8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン765mg(4
モル)を濃硝酸15mlおよび発煙硝酸1.5mlの混合
物中に撹拌しながら3°〜5℃で加える。この温度
でさらに30分間撹拌後、この混合物を氷水中に注
ぎ、炭酸カリウムで中和する。生じた沈殿を吸引
濾過し、水洗し、乾燥する。黄色結晶を溶出剤と
して酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、相
当する9−ニトロ−および7,9−ジニトロ異性
体を分離する。 収率 400mg(理論値の42.3%)。 m.p.204〜205℃(分解)。 目的生成物の製造 例 1 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
プル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−クロロ−プロパン 7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン1.1
g(0.005モル)を無水ジメチルスルホキシド15
mlに懸濁し、カリウムtert−ブトキシド0.67g
(0.006モル)と撹拌しながら混合する。10分後得
られた懸濁液を、ジメチルスルホキシド10ml中の
1−ブロモ−3−クロロ−プロパン0.64ml
(0.006モル)に氷水で冷却しながら滴下する。1
時間後この混合物を水中に注ぐ。しばらくすると
粘稠な沈殿が結晶し始める。沈殿を吸引濾過し、
アセトンに溶かし、水で再び沈殿させ、次いで吸
引濾過し、乾燥する。 収率 0.75g(理論値の50.0%)。 m.p.84〜85℃ b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−クロロ−プロパン5.55g
(0.0186モル)、トリエチルアミン2.6ml(0.0886モ
ル)およびN−メチル−3−(3,4−ジメトキ
シ−フエニル)−プロピルアミン3.9g(0.0186モ
ル)を85℃に4時間加熱し、次いで冷却し、メチ
レンクロリド/水に溶かす。有機層を分離し、水
でもう一度抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発して濃縮し、得られた残留物を溶出
剤としてメチレンクロリド+3%エタノールを用
いてシリカゲルで精製する。得られた油状残留物
をアセトンに溶かし、エーテル−塩酸で塩酸塩を
沈殿させる。 収率 3.45g(理論値の36.6%)。 m.p.220〜221℃。 例 2 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−フエニル−エチル)−アミノ〕−プロパン
2塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−クロロ−プ
ロパンをN−メチル−2−フエニル−エチルアミ
ンと反応させて製造する。 収率 理論値の43.2%。 m.p.165℃(分解)。 例 3 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3
−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキ
シ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン
塩酸塩 a 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−
3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−
3−クロロ−プロパン 例1aにならい1,3,4,5−テトラヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンを1−ブ
ロモ−3−クロロ−プロパンと反応させて製造す
る。 収率 理論値の13.4%。 IRスペクトル(メチレンクロリド)
1660cm-1(CO) b 1−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−
3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−
3−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメト
キシ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパ
ン塩酸塩 例1bにならい1−(1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−クロロ−プロパンをN−メチル−
N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エ
チル)−アミンと反応させて製造する。 収率 理論値の29.2%。 m.p.160〜162℃。 例 4 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−
イル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−
ジメトキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕
−プロパン塩酸塩 a 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒド
ロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3
−イル)−3−クロロ−プロパン 例1aにならい7,8−ジメトキシ−1,3,−
ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
を1−ブロモ−3−クロロ−プロパンと反応させ
て製造する。 収率 理論値の87.3% m.p.101〜103℃。 b 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒド
ロ−2H−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−ジ
メトキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕−
プロパン塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−クロロ−プロパンをN−
メチル−N−(5−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−ペンチル)−アミノと反応させて製造する。 収率 理論値の67.3%。 m.p.158〜160℃。 例 5 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(5−(3,4−ニメトキシ−フエニル)−ペン
チル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,−ジヒドロ
−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イ
ル)−3−〔N−メチル−N−(5−(3,4−ニメ
トキシ−フエニル)−ペンチル)−アミノ〕−プロ
パン3.23g(0.0065モル)を酢酸30mlに溶かし、
環境温度で10%パラジウム/木炭の存在下に
5barの水素圧で3.5時間水素添加する。触媒を濾
去し、濾液を減圧下に蒸発させて濃縮し、残留物
をメチレンクロリド/15%炭酸カリウム溶液に溶
かす。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に回転させ、得られた残留物を溶出剤
としてメチレンクロリド+4%エタノールを用い
てシリカゲルで精製する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、エーテル−塩酸で塩酸塩を沈殿さ
せる。 収率 2.1g(理論値の60.3%)。 m.p.165〜166℃。 例 6 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチ
ル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン2.28g(0.005モル)を無水トル
エン10mlに溶かし、2,4−ビス−(4−メトキ
シ−フエニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフエタン−2,4−ジスルフイド1.0g
(0.0025モル)と50分間還流する。溶媒を減圧下
に回転蒸発させた後、得られた残留物を溶出剤と
してメチレンクロリド+2%エタノールを用いて
アルミニウムオキシドで精製する。 収率 1.45g(理論値の61.4%)。 C26H36N2O4S(472.6) 計算値 C66.07 H7.68 N5.93 S6.78 測定値 66.10 7.71 5.56 6.76 例 7 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−ベンゾイル−メチル)−
アミノ〕−プロパン塩酸塩 例1bにならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル
−アミノ−プロパンをα−ブロモ−3,4−ジメ
トキシ−アセトフエノンと反応させて製造する。 収率 1.29g(理論値の77.0%)。 m.p.190℃。 例 8 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−ヒドロキシ−2−(3,4−ジメトキシ−
フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3,
4−ジメトキシ−ベンゾイル−メチル)−アミノ〕
−プロパン0.92g(0.002モル)をエタノール6
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム0.38g
(0.01モル)と混合し、25℃で2時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させた後、混合物をメチレン
クロリドに溶かし、水で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させて濃縮し、得られ
た残留物を溶出剤としてメチレンクロリド+1%
エタノールを用いてアルミニウムオキシドで精製
する。 収率 0.5g(理論値の54%)。 IRスペクトル(メチレンクロリド)
1655cm-1(CO) C26H36N2O6(472.6) 計算値 C66.08 H7.68 N5.93 測定値 66.01 7.62 5.80 例 9 1−〔7,8−ジメトキシ−1−(2−(3,4
−ジメトキシ−フエニル)−エチル−アミノ)−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル〕−3−〔N
−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フ
エニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン2塩酸
塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.45g(5ミリモル)およ
び2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル
−アミン2gを150℃に3時間加熱する。反応混
合物を溶出剤としてメチレンクロリドおよび5%
アセトンを用いてアルミニウムオキシドN(活性
度)で精製する。フラクシヨンを蒸発させて濃
縮し、得られた残留物をメタノール100mlに溶か
し、10%パラジウム/木炭0.5gの存在下に水素
圧5barで50℃で6時間水素添加する。水素吸収
終了後、触媒を吸引濾過して除去し、濾液を蒸発
濃縮し、残留物を溶出剤としてメチレンクロリド
および5%エタノールを用いてシリカゲルで精製
する。得られた残留物をアセトンに溶かし、エー
テル−塩酸で2塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.6g(理論値の53.6%)。 m.p.222〜224℃(分解)。 例 10 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N
−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フ
エニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,2
−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.35g(5ミリモル)をメ
タノール100mlおよび水5mlに溶かし、次いでこ
れに水素化ホウ素ナトリウム0.2gを一部ずつ撹
拌しながら添加する。全部添加した後、混合物を
さらに15分間撹拌し、2N塩酸10mlと混合し、メ
タノール性アンモニアでアルカリ性とし、フラー
土で脱色し、次いで濾過し、減圧下に蒸発濃縮す
る。残留物をメチレンクロリドに溶かし、不溶塩
を濾別し、濾液を蒸発濃縮する。 収率 1.65g(理論値の69.9%)、粘性油状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド) 3400cm-1(OH) 2840cm-1(メトキシ) 2800cm-1(N−アルキル) 1660cm-1(CO) C26H36N2O6(472.59) 計算値 C66.08 H7.68 N5.93 測定値 65.87 7.75 5.73 例 11 1−(7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ
−2H−3,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)
−3−〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメ
トキシ−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロ
パン2塩酸塩 N−〔2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシ−
フエニル)−エチル〕−N′−メチル−N′−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−1,
3−ジアミノプロパン4.3g(10ミリモル)をト
リエチルオルトホルメート30ml中で18時間還流
し、次いで減圧下に蒸発濃縮し、残留物を溶出剤
としてメチレンクロリド+3%メタノールを用い
てシリカゲルで精製する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、エーテル−塩酸を加えて2塩酸塩
を沈殿させる。 収率 1.6g(理論値の31.1%)。 m.p.232〜234℃ 例 12 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−ニトロ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(4−アセトアミノ−3−ニトロ−フエニル)−エ
チル)−アミノ〕−プロパン1.0g(1.75ミリモル)
をメタノール塩酸50ml中で45〜50℃に2時間加熱
する。反応溶液を蒸発濃縮し、メチレンクロリド
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去する。残留物を溶出剤としてメチレンクロリ
ドおよび5%エタノールを用いてシリカゲルで精
製し、エーテル−塩酸を加えて塩酸塩をアセトン
から沈殿させる。 収率 0.4g(理論値の43.1%)。 m.p.207〜208℃(分解)。 例 13 1−(1−オキシイミノ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−
ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−
〔N−メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ
−フエニル)−エチル)−アミノ〕−プロパン塩
酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン3.6g(6.8ミリモル)、ヒド
ロキシルアミノ塩酸塩0.57gおよび炭酸ナトリウ
ム0.87gをエタノール100ml中で8時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残留物を水/メチレンク
ロリドに溶かし、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物を溶出剤と
してメチレンクロリドおよび5%エタノールを用
いてシリカゲルで精製する。得られた残留物をア
セトンに溶かし、エーテル−塩酸を加えて塩酸塩
を沈殿させる。 収率 2.4g(理論値の67.6%)。 m.p.156〜158℃。 例 14 1−(1−アミノ−7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾ
アゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メ
チル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−エチル)−アミノ〕−プロパン2塩酸塩 1−(1−オキシイミノ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−
メチル−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−エチル)−アミノ〕−プロパン1.6g(3.3ミ
リモル)をエタノール150mlに加え、98%ヒドラ
ジン水和物1.5mlおよびラネーニツケル1gと混
合し、この混合物を7時間還流する。反応を完了
させるため、さらに98%ヒドラジン水和物1.5ml
およびラネーニツケル1gを加え、この混合物を
さらに3時間還流する。触媒を吸引濾過して除去
し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル
でメチレンクロリドおよび10%メタノールを用い
て精製する。エーテル塩酸を加えてアセトン溶液
から二塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.8g(理論値の44.6%)。 m.p.232〜234℃ m/e=471。 例 15 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン−二塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−フエニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピ
ン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル−ア
ミノ−プロパン5.7g(19.4ミリモル)および3
−(4−ジメチルアミノ−フエニル)−プロピルブ
ロミド4.7g(19.4ミリモル)をエチルジイソプ
ロピルアミン3.3mlを加えた後11/2時間130℃に
加熱する。反応混合物をクロロホルムおよび25%
水酸化ナトリウム溶液に溶かし、有機層を分離
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃
縮させる。得られた残留物をシリカゲルで溶出剤
としてメチレンクロリドおよび5%メタノールを
用いて精製した後、エーテル塩酸を用いてアセト
ンから二塩酸塩を沈殿させる。 収率 0.6g(理論値の5.9%)。 m.p.191〜192℃(分解)。 例 16 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−ジメチルアミノ−フエニル)−ブチル)−
アミノ〕−プロパン−臭化水素酸塩 例15にならい1−(7,8−ジメトキシ−フエ
ニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3
−ベンゾアゼピン−2−オン−3イル)−3−N
−メチル−アミノ−プロパンおよび4−(4−ジ
メチルアミノ−フエニル)−ブチルブロミドから
製造する。 収率 理論値の10.3%。 m.p.116〜118℃。 例 17 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベ
ンゾアゼピン−3−イル)−3−〔N−メチル−
N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン二塩酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン2.45g(5ミリモル)をエ
ーテル100mlおよびテトラヒドロフラン50mlの混
合物に溶かし、次いで水素化アルミニウムリチウ
ム0.76gを撹拌しながら何回かに分けて添加す
る。得られた混合物を1時間還流し、氷水で冷却
し、15%塩化アンモニウム溶液と混合する。ヒド
ロキシド沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄
し、濾液を蒸発濃縮する。得られた残留物をアセ
トンに溶かし、メタノール性塩酸で二塩酸塩を沈
殿させる。 収率 2.2g(理論値の82.7%)。 m.p.210〜212℃。 例 18 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(4−(4−アミノ−3,5−ジブロモ−フエニ
ル)−アミノ〕−プロパン臭化水素酸塩 1−(7,8−ジメトキシ−フエニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピ
ン−2−オン−3−イル)−3−N−メチル−ア
ミノ−プロパン1.1g(3.6ミリモル)および4−
(4−アミノ−3,5−ジブロモ−フエニル)−ブ
チル−ブロミド1.4g(3.6ミリモル)をエチル−
ジイソプロピルアミン3ml中で2時間130℃に加
熱する。次いで過剰のアミンを減圧下に留去し、
残留物を溶離剤としてメチレンクロリドおよび2
%エタノールを用いてシリカゲルで精製する。分
画を減圧下に合併し、残留物をアセトンと磨砕
し、生成した沈殿を吸引濾過する。 収率 0.6g(理論値の27.9%)。 m.p.159〜161℃ 例 19 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 N−〔3−〔N′−メチル−N′−(3−(3,4−
ジメトキシフエニル)−プロピル)−アミノ〕−プ
ロピル〕−2−(2−カルボキシメチル−4,5−
ジメトキシフエニル)−エチルアミン2.6g(5ミ
リモル)をスルホラン30ml中で2時間200℃に加
熱する。冷却後この混合物を水3mlで希釈し、メ
チレンクロリドで3回抽出する。有機抽出液を2
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発濃縮する。残留物をアセトンに溶か
し、メタノール性塩酸を加えて塩酸塩を沈殿させ
る。 収率 1.8g(理論値の71%)。 m.p.220〜221℃。 例 20 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−1,
2−ジオン−3−イル−3−〔N−メチル−N
−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 二酸化セレン1.7g(0.0154ミリモル)を70℃
で1,4−ジオキサン70mlおよび水2.8mlに加え
る。15分後、セライト1.4gおよび1−(7,8−
ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−
2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−3−イル)
−3−〔N−メチル−N−(3−(3,4−ジメト
キシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロパ
ン6.9g(0.0147g)を加え、得られた混合物を
40時間還流する。冷却後、不溶成分を吸引濾過し
て除き、濾液を回転蒸発させ、得られた残留物を
溶離剤としてメチレンクロリドおよび4%エタノ
ールを用いてシリカゲルで精製する。生成物をア
セトンに溶かし、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿
させる。 収率 2.36g(理論値の29.2%)。 m.p.189〜192℃。 例 21 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プ
ロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−ベンゾ
イル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよび水素化
ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の71.6%。 m.p.122〜126℃。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3400cm-1 3495cm-1(NH2) 1650-1(CO) UVスペクトル(エタノール): 240nm(0.14) 290nm(0.06) 314nm(肩;0.02) 例 22 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(2−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プ
ロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(2−アミノ−3,5−ジクロル−ベンゾ
イルメチル)−アミノ〕プロパンおよび水素化ホ
ウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の45%、樹脂状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3360cm-1 3450cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 240nm(0.13) 280〜290nm(0.045) 310nm(肩;0.03) 例 23 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3−アミノ−4−クロル−フエニル)−
2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(3−アミノ−4−クロロ−ベンゾイル−
メチル)−アミノ〕−プロパンおよび水素化ホウ素
ナトリウムから製造する。 収率 理論値の55%、樹脂状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3380cm-1 3470cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 236nm(0.13) 282〜292nm(0.055) 310nm(肩;0.02) 例 24 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ
−フエニル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミ
ノ〕−プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ
−ベンゾイル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよ
び水素化ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の48%、アワ状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3390cm-1 3480cm-1(NH2) 1645-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 238nm(0.18) 282〜292nm(0.07) 例 25 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(4−アミノ−3−クロロ−5−メチル−
フエニル)−2−ヒドロキシ−エチル)−アミ
ノ〕−プロパン 例8にならい1−(7,8−ジメトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(4−アミノ−3−クロロ−5−メチル−
ベンゾイル−メチル)−アミノ〕−プロパンおよび
水素化ホウ素ナトリウムから製造する。 収率 理論値の25%、アワ状物。 IRスペクトル(メチレンクロリド): 3380cm-1 3470cm-1(NH2) 1650-1(ラクタム−CO) UVスペクトル(エタノール): 239nm(0.15) 280〜290nm(0.05) 305nm(肩;0.01) 次の化合物を前記各例にならい製造することが
できる。 1−(7−メトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−
3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(3,4
−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕
−プロパン塩酸塩 m.p.172〜175℃。 1−(7−メトキシ−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン−
3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4−ア
ミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロピル)
−アミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−トリフルオロメチル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−メチルアミノ−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4
−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1660cm-1(CO) 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(4−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)−ア
ミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)−
アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジクロル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オ
ン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−(4
−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン、油状物。 C27H38N2O6(486.6) 計算値 C66.64 H7.87 N5.76 実測値 66.61 7.95 5.74 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(2−
ヒドロキシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロ
ル−フエニル)−プロピル−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
ヒドロキシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロ
ル−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
ヒドロキシ−3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−(3−
(4−アミノ−3,5−ジクロル−フエニル)−プ
ロピル)−アミノ〕−プロパン m.p.92〜93℃ 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−
1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベン
ゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メ
チル−N−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−8−メトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
プロピル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−ジメチルアミノ−8−メトキシ−1,
3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾア
ゼピン−2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル
−N−(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−
エチル)−アミノ〕−プロパン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1650cm-1(CO) 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩 m.p.198〜199℃(分解)。 1−(7−ブロモ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン NMRスペクトル(CDCl3):7.2ppm(1H、S、
芳香族)、6.6ppm(1H、S、芳香族)、
2.3ppm(3H、S、N−CH3) 1−(7−クロロ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン 1−(7−クロロ−8−メトキシ−1,3,4,
5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−
2−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(2−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−エチル)
−アミノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(3−(3,4−ジメ
トキシ−フエニル)−プロピル)−アミノ〕−プロ
パン IRスペクトル(メチレンクロリド): 1645cm-1(CO) 塩酸塩のm.p.158〜159℃。 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(3−(4−アミノ−
3,4−ジクロル−フエニル)−プロピル)−アミ
ノ〕−プロパン 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−
オン−3−イル)−3−〔N−(2−ヒドロキシ−
3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピ
ル)−アミノ〕−プロパン 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩10mlを含有す
る錠剤 組成物 1錠中含有量 活性物質 10.0mg トウモロコシデンプン 57.0mg ラクトース 48.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製 法 活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース
およびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、水
で湿らせる。この湿つた混合物をメツシユサイズ
1.5mmのふるいに強制的にかけ、次いで約45℃で
乾燥する。この乾燥粒状物を1.0mmメツシユのふ
るいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合す
る。仕上げた混合物を分割線を有する径7mmのパ
ンチをそなえた錠剤プレスで圧縮し、錠剤を形成
させる。 錠剤の重量 120mg 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩5mlを含有す
るコーテイング錠 組成物 錠剤コアー1箇の含有量 活性物質 5.0mg トウモロコシデンプン 41.5mg ラクトース 30.0mg ポリビニルピロリドン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 80.0mg 製 法 活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース
およびポリビニルピロリドンを十分に混合し、水
で湿らせる。この湿つたかたまりを強制的にメツ
シユサイズ1mmのふるいにかけ、約45℃で乾燥さ
せ、粒状物を次いで同じふるいにかける。ステア
リン酸マグネシウムを加え、錠剤製造機により圧
縮して径6mmの凸面の錠剤コアーが得られる。こ
のようにして製造された錠剤コアーを公知方法に
より主として糖およびタルクからなる上塗りでコ
ーテイングする。仕上げられたコーテイング錠を
ワツクスでつや出しする。 コーテイング錠の重量 130mg 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩5mlを含有す
るアンプル 組成物 1アンプル含有量 活性物質 5.0mg ソルビトール 50.0mg 注射用水を加えて 2.0ml 製 法 適当な混合容器中で活性物質を注射用水に溶か
し、この溶液をソルビトールで等張にする。 メンブランフイルターで濾過した後、この溶液
をN2気流中で清澄な滅菌アンプルに移し、水蒸
気流中で20分間オートクレーブにかける。 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩15mgを含有す
る座剤 組成物 1座剤中含有量 活性物質 0.015g 硬脂肪 (たとえば、Witepsol H19およびW45)
1.685g 1.700g 製 法 硬脂肪を融解する。すり砕いた活性物質をこの
融解物に38℃で均一に分散させる。これを35℃に
冷却し、僅かに冷却した座剤鋳型に注ぐ。 例 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−〔N−メチル−N−
(3−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロ
ピル)−アミノ〕−プロパン塩酸塩10mgを含有す
る滴剤溶液 組成物 溶液100ml中含有量 活性物質 0.2g ヒドロキシエチルセルロース 0.15g 酒石酸 0.1g ソルビトール溶液(70%乾燥内容物) 30.0g グリセロール 10.0g 安息香酸 0.15g 蒸留水 加えて 100ml 製 法 蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセ
ルロース、安息香酸および酒石酸を撹拌しながら
これに溶かす。この溶液を環境温度まで冷却し、
グリセロールおよびソルビトール溶液を撹拌しな
がら加える。環境温度で活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌する。次いでこの液体を撹拌し
ながら真空排気して空気で除去する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() [式中、 (イ) Aは−CH2−CH2−基または −CH=CH−基を表わし、Bは−CS−基を
表わし、そしてGは2〜5個の炭素原子を有す
るアルキレン基、またはアルキレン部分に、1
〜3個の炭素原子を有し、そのメチレン基が窒
素原子に結合しているメチレン−n−ヒドロキ
シアルキレン基を表わし、あるいは、 (ロ) Aは−CH2−CH2−基または −CH=CH−基を表わし、Bは−CO−基を
表わし、そしてGは3〜5個の炭素原子を有す
るn−アルキレン基を表わし、あるいは (ハ) Aは−CH2−CH2−基を表わし、Bは−CO
−基を表わし、そしてGはアルキレン部分に、
1〜3個の炭素原子を有し、そのメチレン基が
窒素原子に結合しているメチレン−n−ヒドロ
キシアルキル基を表わし、あるいは、 (ニ) Aは【式】基を表わし(式中、x で印をつけた炭素原子はフエニル核に結合して
いる)、 Bは−CH2−基を表わし、そしてGは2〜5
個の炭素原子を有するアルキレン基、またはア
ルキレン部分に1〜3個の炭素原子を有し、そ
のメチレン基が窒素原子に結合しているメチレ
ン−n−ヒドロキシアルキル基を表わし、そし
て Eはn−プロピレン基を表わし、 R1およびR2はそれぞれ、メトキシ基を表わ
し、 R3は水素、フツ素、塩素もしくは臭素原子、
あるいはR3はメトキシまたはニトロ基を表わ
し、 R4は水素原子、またはメトキシ、アミノ、
メチルアミノまたはジメチルアミノ基を表わ
し、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、
そして R6は水素原子またはメチル基を表わす]で
示されるベンゾアゼピン誘導体およびその酸付
加塩。 2 上記一般式において、 E、R1、およびR2が特許請求の範囲第1項と
同一の意味を有し、 Aが−CH2−CH2−基を表わし、 Bが−CS−基を表わし、そして Gが2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aが−CH2−CH2−基を表わし、 Bが−CO−基を表わし、そして Gが3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレ
ン基またはそのメチレン基が窒素原子に結合して
いる−CH2CHOH−基を表わし、あるいは Aが−x C HOH−CO−基を表わし(式中xで印
をつけた炭素原子はフエニル核に結合している)、 Bが−CH2−基を表わし、そして Gが2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基
またはそのメチレン基が窒素原子に結合している
−CH2CHOH−基を表わし、そして R3が水素、フツ素、塩素または臭素原子、あ
るいはメトキシ基を表わし、 R4がメトキシ、アミノ、メチルアミノもしく
はジメチルアミノ基を表わし、 R5が水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
してR6がメチル基を表わす、 特許請求の範囲第1項のベンゾアゼピン誘導体
およびその酸付加塩。 3 上記一般式において、 A、B、E、G、R1、R2およびR6が、特許請
求の範囲第2項と同一の意味を有し、 R3が水素または、塩素原子、あるいはメトキ
シ基を表わし、 R4がメトキシ、アミノまたはジメチルアミノ
基を表わし、そして R5が水素または塩素原子を表わす、 特許請求の範囲第1項のベンゾアゼピン誘導体
およびその酸付加塩。 4 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−(3
−(3,4−ジメトキシ−フエニル)−プロピル)
−アミノ]−プロパンおよびその酸付加塩である、
特許請求の範囲第1項の化合物。 5 1−(1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ
−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベ
ンゾアゼピン−2−オン−3−イル)−3−[N−
メチル−N−(3−(3,4−ジメトキシ−フエニ
ル)−プロピル)−アミノ]−プロパンおよびその
酸付加塩である、特許請求の範囲第1項の化合
物。 6 1−(7,8−ジメトキシ−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2
−オン−3−イル)−3−[N−メチル−N−(3
−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フエニル)−
プロピル)アミノ]−プロパンおよびその酸付加
塩である、特許請求の範囲第1項の化合物。 7 生理学的に使用可能な酸付加塩である、特許
請求の範囲第1項〜第6項のいずれか一項に記載
の化合物。 8 一般式() [式中、 (イ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bは−CS−基を表わし、そしてG
は2〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、
またはアルキレン部分に、1〜3個の炭素原子
を有し、そのメチレン基が窒素原子に結合して
いるメチレン−n−ヒドロキシアルキレン基を
表わし、あるいは (ロ) Aは−CH2−CH2−基または−CH=CH−基
を表わし、Bは−CO−基を表わし、そしてG
は3〜5個の炭素原子を有するn−アルキレン
基を表わし、あるいは (ハ) Aは−CH2−CH2−基を表わし、Bは−CO
−基を表わし、そしてGはアルキレン部分に、
1〜3個の炭素原子を有し、そのメチレン基が
窒素原子に結合しているメチレン−n−ヒドロ
キシアルキレン基を表わし、あるいは、 (ニ) Aは【式】基を表わし(式中、x で印をつけた炭素原子はフエニル核に結合して
いる)、 Bは−CH2−基を表わし、そしてGは2〜5個
の炭素原子を有するアルキレン基、またはアルキ
レン部分に1〜3個の炭素原子を有し、そのメチ
レン基が窒素原子に結合しているメチレン−n−
ヒドロキシアルキレン基を表わし、そして Eはn−プロピレン基を表わし、 R1およびR2はそれぞれ、メトキシ基を表わし、 R3は水素、フツ素、塩素もしくは臭素原子、
あるいはR3はメトキシまたはニトロ基を表わし、 R4は水素原子、またはメトキシ、アミノ、メ
チルアミノまたはジメチルアミノ基を表わし、 R5は水素、塩素または臭素原子を表わし、そ
して R6は水素原子またはメチル基を表わす]で示
されるベンゾアゼピン誘導体またはその生理学的
に許容される酸付加塩を、1種または2種以上の
不活性の担体および(または)稀釈剤とともに含
有する、洞性頻拍治療医薬組成物。
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