JPH11509848A - Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗癲癇活性、抗パーキンソン病活性、神経保護活性、抗鬱活性、鎮痙活性、及び／又は睡眠活性を有し、一般式（Ｉ）［式中、ｍは、０、１、２、又は３；ｎは、０、１、２、又は３；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、又は−ＮＨ−；Ｒ及びＲ₁の各々は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、又はトリフルオロメチル；Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、ヒドロキシ基によって場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル］を有する新規Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム化合物、及び医薬として許容できるその塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体 本発明は、新規Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム類、治療薬 としてのそれらの使用、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関す る。 本明細書記載の新規Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体 が価値のある生物的性質、特に抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗 鬱剤、鎮痙剤、及び／又は睡眠剤として価値のある生物的性質を有することが見 い出された。 本発明は、式（Ｉ） （式中、 ｍは、０、１、２、又は３； ｎは、０、１、２、又は３； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、又は−ＮＨ−； Ｒ及びＲ₁の各々は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、又はトリフルオロメチル； Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、ヒドロキシ基によって場合により置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル） を有する新規化合物、及び医薬として許容できるその塩を提供する。 式（Ｉ）を有する化合物の医薬として許容できる塩は、無機酸、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸 、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸 、サリチル酸、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホン酸、及びフマル酸との酸付加塩を含む 。 式（Ｉ）を有する化合物、医薬として許容できるそれらの塩はまた、医薬とし て許容できる溶媒和物、例えば水和物を形成できるが、それらも本発明の目的で ある。 アルキル基及びアルコキシ基は、分岐基又は直鎖基でありう る。 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、特にメチル、エチル、 ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、sec−、及び tert−ブチル、より好ま しくはメチル又はエチルである。 ヒドロキシによって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基は典型的にはヒドロキシメ チルである。 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基の代表的例には、メトキシ又はエトキシが含まれる。 ハロゲン原子は、例えば塩素、フッ素、又は臭素、特に塩素及びフッ素、より 好ましくはフッ素である。 Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル、又は シクロヘプチル基、特にシクロプロピルである。 本発明はまたその範囲内に、式（Ｉ）を有する化合物の、代謝物及び医薬とし て許容できる生物的前駆体（プロドラッグともいわれる）のいずれも含む。 式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含み、光学的１及びｄ異性体を有する。 それ故、本発明は、全ての可能な異性体、特 にｌ及びｄ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。 好適な本発明の化合物は、式中、 ｍは、１又は２； ｎは、１又は２； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−； Ｒは、水素； Ｒ₁は、水素又はハロゲン； Ｒ₂及びＲ₄の各々は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｒ₃は、水素、又はヒドロキシ基で場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル； であることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物、及び医薬として許容できるそ の塩である。 より好適な本発明の化合物は、式中、 ｍは、１； ｎは、１； Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−； Ｒ₁は、水素又はハロゲン； Ｒ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル； Ｒ₃は、水素、又はヒドロキシで場合により置換されたＣ₁− Ｃ₄アルキル； Ｒ及びＲ₄は、水素； であることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物、及び医薬として許容できるそ の塩である。 本発明の特定の化合物の例は、 ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−アゼチジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピペリジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−アゼパン−２ −オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（ベンジルスルファニル）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オ ン； ３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピ ロリジン−２−オン； ３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−１ −ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−１−メチル− ピロリジン−２−オン； ３−｛［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン； ３−｛［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン； （存在する場合、単一異性体、又はそれらの異性体の混合物としての上記化合物 ）、及び医薬として許容できるその塩である。 本発明の化合物及びその塩は、 ａ）式（II） （式中、ｎ、Ｒ、Ｒ₁、及びＸは、上記の通りである）を有する化合物を、式（I II） （式中、ｍ、Ｒ₃及びＲ₄は、上記の通りである）を有する化合物と反応させて、 式（Ｉ）（式中、Ｒ₂は水素）を有する化合物を得ること；あるいは ｂ）式（IV） （式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ｍ、ｎ、及びＸは、上記の通りである）を有する 化合物を、式（Ｖ）又は（VI） Ｒ′₂Ｗ （Ｖ） Ｒ″₂ＣＨＯ （VI） （式中、Ｗはハロゲン原子；Ｒ′₂はＣ₁−Ｃ₄アルキル、及びＲ″₂は水素又はＣ₁ −Ｃ₃アルキル）を有する化合物と反応させて、本発明の化合物（Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄ アルキル）を得ること；及び、所望ならば、本発明の化合物を本発明の別の化 合物に変換すること、及び／又は、所望ならば、本発明の化合物を医薬として許 容できる塩に変換すること、及び／又は、所望ならば、塩を遊離化合物に変換す ること、及び／又は、所望ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を単一異性 体に分離すること； を含むことを特徴とする方法によって得ることができる。 上記の全ての方法は類似方法であり、有機化学で周知の方法 により行うことができる。 式（IV）の化合物は、Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物である。 式（Ｉ）又は（IV）の化合物を得るための式（II）の化合物と式（III）の化 合物との反応は、還元的アミノ化であり、周知の方法により行うことができる。 本発明の好適な具体例によって、窒素雰囲気下、アルコールなどの適切な有機溶 媒中、例えば低級アルカノール、特にメタノール、又はアセトニトリル中で、温 度約０℃〜約４０℃で、還元剤、最適にはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下 、行うことができる。場合によっては、分子篩を反応混合液に加えて、反応を容 易にすることができる。 式（Ｖ）の化合物で、ハロゲンＷは好ましくはヨウ素である。式（IV）の化合 物の式（Ｖ）の化合物によるアルキル化反応は、アルコールなどの適切な有機溶 媒、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノール、特にエタノール中 で、温度約０℃〜約５０℃で行うことができる。 式（IV）の化合物の式（VI）のアルデヒドによるアルキル化反応は、アルコー ルなどの適切な有機溶媒、例えばメタノール、 エタノール、又はアセトニトリル中で、シアノホウ水素化ナトリウムなどの適切 な還元剤の存在下、温度約０℃〜約３０℃で行うことができる。 本発明の化合物は、上記のように、公知の方法で本発明の別の化合物に変換で きる。上記ｂ）の方法は、本発明の化合物の本発明の別の化合物への場合による 変換の一例と見なすことができる。 本化合物の化合物の異性体、例えばｄ−又は１−異性体は、光学的に純粋な出 発物質から別々に合成できるか、又は通常の方法でラセミ化合物（racemate）か ら分離できる。 本発明の化合物の任意による塩化及び塩の遊離化合物への変換も通常の方法で 行うことができる。 本発明の化合物及びその中間体産物において、上記反応を行う前に保護する必 要のある基が存在する場合、それらは、有機化学で周知の方法により、反応前に 保護され、次に脱保護できる。 式（II）、（III）、（Ｖ）及び（VI）の化合物は、既知化合物であるか、又 は公知の方法で得ることができる。薬理 本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）に対し活性であり、治療、例えば抗癲 癇剤として、パーキンソン病の治療において、並びに神経保護剤として、例えば 脳卒中、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖、もしくは手術に伴う神経細胞損傷の予防又 は治療において、及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬 化症、ダウン症候群、ハンチントン病などの治療又は予防において、治療上使用 できる。それらはまた、抗鬱剤、睡眠剤、及び鎮痙剤としても使用できる。本発 明の化合物のＣＮＳに対する活性は、薬理学的方法、例えばマウスにおけるビク クリンの静脈内注射によって誘導される痙攣及び致死に対する拮抗作用（Antiep ileptic Drugs，D.M.Woodbury ら 編，２版，Raven Press，New York，1982）、 又は最大電気ショック発作（ＭＥＳ）に対する拮抗作用（Woodbury,L.A．及び D avenport,V.D.,Arch．Int．Pharmacodyn．Ther．92，97-104，1952）などを基に 評価した。 本発明の化合物の代表的群を前記のＭＥＳ試験で試験し、以下の表１に記載の ように活性であることが知見された。 表中、 ＦＣＥ ２８８６１は、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベ ンジルアミノ）ピペリジン−２−オンを意味する； ＦＣＥ ２９５３０は、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベ ンジルアミノ）アゼチジン−２−オンを意味する； ＦＣＥ ２９４８７Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）アゼパン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２８８６０Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９４８１Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベ ンジルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９４８３Ａは、（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９５３２Ａは、（Ｓ）−３−（４−（ベンジルスルファニル）ベンジ ルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９５３１は、（Ｓ）−３−（（４−（３−フルオロベンジルオキシ） ベンジル）メチルアミノ）−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンを意 味する； ＦＣＥ ２９６４２Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−クロロベンジルオキシ）ベ ンジルアミノ）−ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９６４３Ａは、（Ｓ）−３−（（４−（３−フルオ ロベンジルオキシ）ベンジル）メチルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンス ルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９６４６Ａは、（Ｓ）−３−（４−（４−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９８２３Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルオキシ） ベンジルアミノ）−１−メチル−ピロリジン−２−オン，塩酸塩を意味する； ＦＣＥ ２９８２１Ａは、（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロベンジルアミノ） ベンジルアミノ）ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩を意味する。 ＥＤ₅₀は、経口投与１時間後、処置動物（マウス）の５０％における有効投与 量（ｍｇ／ｋｇ）を意味する。 有効量の一つの本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする方法によっ て、本発明に基づき患者を治療する。このようにして、中枢神経系疾患、例えば 癲癇もしくはパーキンソン病を治療するために、又は神経保護剤、抗鬱剤、睡眠 剤、もしくは鎮痙剤として、本発明の化合物を使用できる。このようにして、患 者の状態は改善されうる。 本発明の化合物は、種々の投与剤形で、例えば錠剤、カプセル、糖もしくはフ ィルムで被覆された錠剤、液体溶液、又は懸濁液の剤形で経口で、あるいは座薬 の剤形で直腸に、あるいは非経口で、例えば筋肉内、又は静脈内注射もしくは輸 液によって、投与できる。 投与量は、患者の年齢、体重、状態、及び投与経路による。例えば、本発明の 代表的化合物である３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］ −ピロリジン−２−オンの成人への経口投与に使用される投与量は、投与当り約 １〜約５００ｍｇ、１日に１〜５回でありうる。 本発明は、本発明の化合物を、医薬として許容できる賦形剤（担体又は希釈剤 でありうる）と一緒に含む医薬組成物を包含する。 本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、慣用の方法により製造し、医薬とし て適切な剤形で投与する。 例えば、経口用固体剤形は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば乳糖、デスト ロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、もしくはポテト澱粉；潤滑 剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは カルシウム、 及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラ チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリビニルピ ロリドン；抗凝集剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギナート、もしくは澱粉グ リコール酸ナトリウム；発泡混合物；色剤；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、 ポリソルベート、ラウリルスルファートなど；及び一般的に、医薬組成物中で使 用される非毒性で、薬理的に不活性な物質を含みうる。該医薬組成物は、公知の 方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆化、又はフィルム被覆化方法などに より製造できる。 経口投与用分散液は、例えばシロップ、エマルション、及び懸濁液でありうる 。 シロップは、担体として、例えばスクロース又はスクロースプラスグリセリン 及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含みうる。 懸濁剤及びエマルションは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸 ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又は ポリビニルアルコールを含みうる。 筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬として許容できる担 体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピ レングリコール、及び所望ならば、適切な量のリドカイン塩酸塩を含みうる。静 脈注射又は輸液用溶液は、担体として例えば滅菌水を含みうるか、又は好ましく は滅菌、水性、等張性生理食塩水溶液の剤形でありうる。 座薬は、活性化合物と共に医薬として許容できる担体、例えばカカオバター、 ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活 性剤又はレシチンを含みうる。 以下の実施例で本発明を説明するが本発明を限定するものではない。 実施例１ （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリ ジン−２−オン，メタンスルホン酸塩 無水メタノール（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ピロリジノン塩酸 塩（Synthesis，１９７８，６１４）（２．０ｇ，０．０１４６ｍｏｌ）の溶液 に、撹拌しながら窒素下、３Å 分子篩２．０ｇを加え、次に一度にＮａＢＨ₃ＣＮ（０．７７ｇ，０．０１２２ ｍｏｌ）を加え、１０分後無水メタノール（４０ｍＬ）中の４−（３−フルオロ ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３．４ｇ，０．０１４８ｍｏｌ）を加えた 。３時間後、反応が完了し、混合液を濾過し、溶液を蒸発させ、残渣を得、それ を直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ＣＨＣｌ₃ ９７：ＣＨ３ＯＨ ３：３０％ＮＨ₄ＯＨ ０．３）、白色固体（３．４ｇ，７ ４％）を得た。このようにして得られた遊離塩基を化学量論量のメタンスルホン 酸で処理し、標記化合物（融点１４０．５−１４３．５℃，［α］_D ²⁵＋３５． ２（ｃ＝１．２２，ＡｃＯＨ））を得た。 同様に、対応するアルデヒドと適切な３−アミノラクタムから出発して、以下 の生成物を得ることができる： （Ｓ）−３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリ ジン−２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点１３８−１４４℃；［α］_D ²⁵＝−３２．６（ｃ＝１．２，ＡｃＯＨ）； （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピペ リジン−２−オン： 融点９８−１０１℃；［α］_D ²⁵＝−３．７（ｃ＝１．０，ＡｃＯＨ）； （Ｓ）−３−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリ ジン−２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点１３８．５−１４３．５℃；［α］_D ²⁵＝−３０．０（ｃ＝１，ＡｃＯＨ ）； （Ｓ）−３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロ リジン−２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点１４１℃；［α］_D ²⁵＝−３４．４（ｃ＝１．２，ＡｃＯＨ）； （Ｓ）−３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリ ジン−２−オン： 融点１７２−１７６℃；［α］_D ²⁵＝−３５．０（ｃ＝１，ＡｃＯＨ）； （Ｓ）−３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロ リジン−２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点１７６．５−１７９℃；［α］_D ²⁵＝−３４．０（ｃ＝１，ＡｃＯＨ）； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］ −アゼチジン−２−オン： 融点８９−９１℃（分解）； （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−アゼ パン−２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点２１４−２１７．５℃；［α］_D ²⁵＝−１３．１（ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ）； （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−ピロ リジン−２−オン，二塩酸塩： 融点１６５℃；［α］_D ²⁵＝−３０．３（ｃ＝１，ＡｃＯＨ）； （Ｓ）−３−［４−（ベンジルスルファニル）ベンジルアミノ］−ピロリジン −２−オン，メタンスルホン酸塩： 融点１３８℃（分解）；［α］_D ²⁵＝−３７．２（ｃ＝１．１，ＡｃＯＨ）； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−メチル− ピロリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩；及び （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−１− メチル−ピロリジン−２−オン，塩酸塩： 融点１６８−１７０℃；［α］_D ²⁵＝−３１．６（ｃ＝１．２， ＮＣＯＨ）。 実施例２ （Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ ｝−ピロリジン−２−オン （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］ピロリ ジン−２−オン１ｇ（０．００３１８ｍｏｌ）を窒素流下、アセトニトリル（５ ０ｍＬ）に溶解した。この混合液に、３７％ホルムアルデヒド１．６ｍＬ（０． ０１９６ｍｏｌ）とシアノホウ水素化ナトリウム０．２９ｇ（０．００４６０ｍ ｏｌ）を室温で加えた。２０分後、氷酢酸を滴下し、溶液を中性にした。混合液 を４０分間攪拌し、蒸発乾固した。２Ｎ ＫＯＨを４０ｍＬ残渣に加えた。酢酸 エチルによる抽出、１／２Ｎ ＫＯＨ、次に水、ブラインによる洗浄後、有機層 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次に濾過し、蒸発させ、残渣を得、それをシリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ＣＨＣｌ₃２００：ＣＨ₃ＯＨ ３ ：３０％ＮＨ₄ＯＨ ０．２）、白色固体０．７３ｇ（７０％）を得た。 融点８９−９２℃；［α］_D ²⁵＝−３９．８（ｃ＝１．１，ＡｃＯＨ）。 同様に、対応する第２アミンから出発して、以下の生成物を製造できる。 ３−｛［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン；及び ３−｛［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン。 実施例３ （Ｓ）− （＋）−３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メ チルアミノ｝−１−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン アセトニトリル７０ｍＬ中の（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロベンジルオキ シ）ベンジルアミノ］ピロリジン−２−オン１．４５ｇ（０．００４６１ｍｏｌ ）と４０％ホルムアルデヒド水溶液３．７ｍＬ（０．０４９３ｍｏｌ）の撹拌溶 液に、シアノホウ水素化ナトリウム０．３６ｇ（０．００５７３ｍｏｌ）を加え た。反応混合液を２０分間攪拌し、次に氷酢酸を滴下添加し、溶液を中性にした 。撹拌を更に４０分間続け、溶媒を減圧蒸発させ、０．５Ｎ ＮａＯＨを４０ｍ Ｌ残渣に加えた。酢酸エチルによる抽出とブラインでの洗浄後、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で 乾燥し、次に濾過し、蒸発させ、残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマ トグラフィーにかけ（溶離剤：ＣＨＣｌ₃９０：ＭｅＯＨ １０）、油状物を得 た。このようにして得た油状物をジイソプロピルエーテルで処理して、標記化合 物を白色固体として得た（０．９５ｇ，５７％）。 融点９６−９８℃；［α］_D ²⁵＝＋２．４（ｃ＝１．１８，ＭｅＯＨ）。 実施例４ 製薬技術の通常の方法を用いて、以下の組成を有するカプセルの製造を行うこ とができる。 （Ｓ）−３−［４−（３−クロロベンジルオキシ） ベンジルアミノ］ピロリジン−２−オン，メタン スルホン酸塩 ５０ｍｇ； タルク粉末 ２ｍｇ； コーンスターチ ２ｍｇ； 微結晶性セルロース ６ｍｇ； ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｈ ６２６Ｎ 31/395 ６０２ 31/395 ６０２ 31/40 ６０２ 31/40 ６０２ 31/445 ６０６ 31/445 ６０６ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 211/76 211/76 223/10 223/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バラージ，マリオ イタリー国、イ−20146・ミラン、ビア・ ジアンベリーノ、80 (72)発明者 マイ，ロベルト イタリー国、イ−21047・サロンノ、ビ ア・ボツシ、24 (72)発明者 サルバテイ，パトリチア イタリー国、イ−20020・アレーセ、ビ ア・バレラ、16／チ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、 ｍは、０、１、２、又は３であり； ｎは、０、１、２、又は３であり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、又は−ＮＨ−であり； Ｒ及びＲ₁の各々は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、又はトリフルオロメチルであり； Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、ヒドロキシ基によって場合により置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルである］ を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ２． 式中、ｍは、１又は２であり； ｎは、１又は２であり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり； Ｒは、水素であり； Ｒ₁は、水素又はハロゲンであり； Ｒ₂及びＲ₄の各々は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₃は、水素、又はヒドロキシ基で場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであ る； ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｔ）を有する化合物、又は医薬として許 容できるその塩。 ３． 式中、ｍは、１であり； ｎは、１であり； Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり； Ｒ₁は、水素又はハロゲンであり； Ｒ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ₃は、水素、又はヒドロキシで場合により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり ； Ｒ及びＲ₄は、水素である； ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬として許 容できるその塩。 ４． ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジ ン−２−オン； ３−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２ −オン； ３−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−アゼチジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−ピペリジン− ２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］ −アゼパン−２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−ピロリジン− ２−オン； ３−［４−（ベンジルスルファニル）ベンジルアミノ］−ピロリジン−２−オ ン； ３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピ ロリジン−２−オン； ３−｛［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−１ −ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン； ３−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−１−メチル− ピロリジン−２−オン； ３−｛［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン； ３−｛［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−ピロ リジン−２−オン； からなる群から選択される（存在する場合は、単一異性体、又はそれらの異性体 の混合物である）化合物、あるいは医薬として許容できるその塩。 ５． 請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、又は医薬として許容できるそ の塩の製造方法であって、 ａ）式（II） ［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ₁、及びＸは、請求項１に定義の通りである］を有する化合 物を、式（III） ［式中、ｍ、Ｒ₃及びＲ₄は、請求項１に記載の通りである］を有する化合物と反 応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ₂は水素である］を有する化合物を得ること；あ るいは ｂ）式（IV） ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、ｍ、ｎ、及びＸは、請求項１に記載の通りである ］を有する化合物を、式（Ｖ）又は（VI） Ｒ′₂Ｗ （Ｖ） Ｒ″₂ＣＨＯ （VI） ［式中、Ｗはハロゲン原子であり；Ｒ′₂はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、及びＲ″₂ は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルである］を有する化合物と反応させて、本発明の化 合物［式中、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］を得ること；及び、所望ならば、 本発明の化合物を本発明の別の化合物に変換すること、及び／又は、所望ならば 、本発明の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること、及び／又は、所望 ならば、塩を遊離化合物に変換すること、及び／又は、所望ならば、本発明の化 合物の異性体の混合物を単一異性体に分離すること； を含むことを特徴とする上記方法。 ６． 適切な担体及び／又は希釈剤、及び活性剤として請求項１に記載の式（Ｉ ）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩を含む医薬組成物。 ７． 治療用活性物質として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）を有する 化合物又は医薬として許容できるその塩。 ８． 抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗鬱剤、鎮痙剤、及び睡眠 剤として、並びに神経変性疾患の治療と予防のために使用するための請求項１に 記載の式（Ｉ）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。