CS239947B2 - Processing of new benzazepin derivatives - Google Patents

Abstract

Compound of general formula I <IMAGE> (wherein R1 to R6, A, B, E and G are as defined in claim 1) and acid addition salts thereof. The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a heart-rate lowering effect. Processes for preparing the new compounds and pharmaceutical compositions containing them are also described.

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁCZECHOSLOVAK SOCIALISTIC

REPUBLIKA < 1»)REPUBLIC <1 »)

POPIS VYNÁLEZUDESCRIPTION OF THE INVENTION

K PATENTU 239947 (II) (BS)PATENT 239947 (II) (BS)

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYOFFICE OFFICE

A OBJEVY (22) PřihláSeno 15 11 83 (21) PV 8456-83 (32) (31)(33) Právo přednosti od 18 11 82(P 32 42 599.6) Německá spolková republika (51) Int. Cl.4C 07 D 223/16 (40) Zveřejněno 16 0, 85(45) Vydáno 15 05 87 REIFFEN MANFRED dr., BIBERACH, HEIDER JOACHIM dr., WARTHAUSEN,AUSTEL VOLKHARD dr., HAUEL NORBERT dr., BIBERACH (NSR) (72) Autor vynálezu KOBINGER WALTER prof. dr. , LILLIE CHRISTIAN dr. , VÍDEŇ (RAKOUSKO)AND DISCOVERIES (22) ApplicationSen 15 11 83 (21) PV 8456-83 (32) (31) (33) Priority from 18 11 82 (P 32 42 599.6) Federal Republic of Germany (51) Int. Cl.4C 07 D 223/16 (40) Published 16 0, 85 (45) Published 15 05 87 REIFFEN MANFRED dr., BIBERACH, HEIDER JOACHIM dr., WARTHAUSEN, AUSTEL VOLKHARD dr., HAUEL NORBERT dr., BIBERACH (NSR) ) (72) Author of the invention KOBINGER WALTER prof. Dr. dr. , LILLIE CHRISTIAN dr. , VIENNA, AUSTRIA)

(73) Majitel patentu DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, BIBERACH AN DER RISS (NSR) (54) Způsob výroby derivátů benzazepinu(73) DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, BIBERACH AN DER RISS (NSR) (54) Method of producing benzazepine derivatives

Způsob výroby nových derivátů benzaze-pinu obecného vzorce I logickou účinnost a lze je používat jakoléčiva. ,R3 R ch2ch2ch2The process for the preparation of the novel benzazein derivatives of the formula I is logical and can be used as drugs. , R3 R is ch2ch2ch2

ý—R (I)ý — R (I)

ve kterém obecné symboly mají dále uvede-ný význam a jejich adičních solí s kyseli-nami, zejména jejich fyziologicky snáSi-telných adičních solí s anorganickými ne-bo organickými kyselinami, vyznačující setím, že se sloučenina obecného vzorce II í JI n-ch2ch2ch2u B' (II) sloučeninou obecného nechá reagovat sevzorce III n "3 r4_// \\_g -v (III) v kterýchžto sloučeninách R, 1 R4> R2> fi3’ R5’ 4, B a G mají dále uvedený význam.wherein the general symbols are as defined below and their acid addition salts, in particular their physiologically tolerable addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that the compound of formula (III) is n-ch2ch2ch2u B The (II) compound of formula (III) is reacted in the formula (III) "(III)" in which the compounds R 1, R 4> R 2, R 3 ', 4, B and G are as defined below.

Vyráběné sloučeniny vykazují farmakolo- 239947 239947 V britském patentovém spisu 6. 2 1 548 844 je mj. popsána sloučenina vzorce ch3o ch3o CH, ch2ch2ch2n—ch2ch2The compounds produced exhibit pharmacology 239947 239947. In British Patent Specification No. 6,448,844, a compound of the formula CH 3 CH 3 CH, ch2ch2ch2n-ch2ch2 is described among others.

och3 -och3 a její fyziologicky snáSitelné soli s kyselinami, kteréžto látky vykazuji cenné faraakolo-gické účinky, a to konkrétné vedle mírného účinku na snižování hladiny krevního cukru ze-jména selektivní účinek na snižování srdeční frekvence.and its physiologically tolerable acid addition salts, which exhibit valuable pharacological effects, in particular in addition to a mild blood sugar lowering effect, in particular a selective heart rate lowering effect.

Nyní bylo s překvapením zjiStěno, že nové deriváty benzazepinu obecného vzorce XIt has now surprisingly been found that the novel benzazepine derivatives of formula X

ve kterém z ^5 A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenováskupina nahražena karbonylovou skupinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s du-síkovým atomem, nebo R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R1 znamená atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylamino-skupinu nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -C0-, nebo A znamená zbytek -M=CH-, 5wherein z = 5A is -CHg-CHg- or -CH = CH- and B is -CS- or else when Q is n-alkylene of 3 to 5 carbon atoms, n-alkylene is 2 to 5 carbon atoms in which one methylene group is replaced by a carbonyl group, or a methylene-n-hydroxyalkylene group having from 1 to 3 carbon atoms in the alkylene moiety, wherein the methylene group is attached to the hydrogen atom; R1 represents a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, an amino group, a methylamino group or a dimethylamino group, represents a -C0- group, or A represents a -M = CH- group, 5

OH OHOH OH

I -CH-CH, - nebo -CH-CO-, nebo také zbytek5 c 5 -COCO- v případě, že 0 znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je'nahražena karbonylovou sku-pinou, nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenovéčásti, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, neboI -CH-CH, - or -CH-CO-, or also the radical 5c 5 -COCO- when O is a n-alkylene group having 3 to 5 carbon atoms, a n-alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, wherein one methylene group is substituted with a carbonyl group or a methylene-n-hydroxyalkylene group having 1 to 3 carbon atoms in the alkylene moiety, wherein the methylene group is attached to the nitrogen atom, or

Rj a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu - CHg-, G představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraženakarbonylovou skupinou, nebo představuje methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s I až 3atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomém, R, znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu,R 1 and R 8 are each hydrogen or R 1 is chlorine or bromine, trifluoromethyl, amino, methylamino or dimethylamino, and B is -CH 2 -, G is n-alkylene of 2 to 5 carbon atoms in which one methylene group in the case where B is a methylene or carbonyl group, it may be a substituted carbonyl group, or is a methylene-n-hydroxyalkylene group having 1 to 3 carbon atoms in the alkylene moiety, wherein the methylene group is linked to the nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, chlorine or bromine or trifluoromethyl, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino,

Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo methoxyskupinu, nebo společně s Rjpředstavuje metnylendioxyskupinu, R-j znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, mebhoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskuoinu, 3 239947 představuj? atom vodíku, methoxyskuoinu, amir.oskuoinu, methylaminoskupinu či dimethy-·laminoskupinu, nebo společně 3 R-j představuje methylendioxyskupinu,R 8 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom, or a methoxy group, or together with R 1 represents a methylenedioxy group, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, or a nitrosuccin; a hydrogen atom, a methoxysuccin, an amosuccinoin, a methylamino group or a dimethylamino group, or together 3 R j is a methylenedioxy group,

Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu aR 8 is hydrogen, chlorine or bromine;

Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skuoinu, jakož i 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)~3- M-methyl-N-(2--fenylethyl)-amino propan a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-amino-3-nitrifenyl/ethyl)aniino] propan, vykazují ještě lepší farmakolo-gické vlstnosti, a to oři delší době účinku a menších vedeljších účincích zejména silnějšíúčinnost na snižování srdeční frekvence. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených nových derivátů benzazepinu a je-jich adičníeh solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solís anorganickými nebo organickými kyselinami.R 8 is hydrogen, methyl or allyl, and 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- methyl N- (2-phenylethyl) -amino propane and 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3 - [N-methyl-N- (2- (4-amino-3-nitrifenyl) ethyl) amino] propane, exhibit even better pharmacological properties, namely a longer duration of action and less side effects, especially stronger heart rate lowering efficiency . The present invention provides a process for the preparation of the above-mentioned novel benzazepine derivatives and their acid addition salts, in particular their physiologically tolerable addition salts with inorganic or organic acids.

Zvlášt výhodnými sloučeninami shora uvedeného vzorce I jsou ty látky, v nichžA znamená zbytek -CHgCHj-, B představuje skuoinu -CO- nebo -CS-, R, znaaiená trifluormethylovou skupinu, methoxyskuoinu, arainoskupinu, methylaminoskupinunebo dimethylaminoskupinu,Particularly preferred compounds of formula I are those wherein A is -CHgCH2-, B is -CO- or -CS-, R, trifluoromethyl, methoxysuccin, amino, methylamino or dimethylamino,

Rg oředstavuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo společně s R^ tvoří methylendioxy-skupinu,R8 represents a hydrogen atom or a methoxy group, or together with R5 forms a methylenedioxy group,

Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovouskupinu, R^ představuje methoxyskuoinu, aminoskupinu, methylaminokskupinu nebo dimethylaminoskupi-nu, nebo společně s R-j tvoří methylendioxyskupinu,R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methoxy group or a trifluoromethyl group, R 1 represents a methoxysuccinoine, an amino group, a methylamino group or a dimethylamino group, or together with R j forms a methylenedioxy group,

Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,Rg is hydrogen, chlorine or bromine,

Rg představuje methylovou skupinu a G znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo skupinuR 8 represents a methyl group and G represents a n-alkylene group having 3 to 5 carbon atoms or a group

OH f -Cflj-OH, nebo také, představuje-li B skuoinu -CS- nebo/a Rj trifluormethylovou, amino-,raethylaiaino- nebo dimethylamino-skuoinu, skupinu -CHgCHg-, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.OH, -C 1 -C 3 -OH, or else when B is -CS- or / and R 1 is trifluoromethyl, amino, methylaiino- or dimethylamino-skuoine, -CH 3 CH 3 -, and their physiologically tolerable addition salts with organic or inorganic acids .

V souhlase s vynálezem se shora uvedené nová sloučeniny připraví tak, že se sloučeninaobecného vzorce II «1 P2In accordance with the invention, the above novel compounds are prepared by forming a compound of Formula II «P2

;n-ch2ch2ch2u (II); n-ch2ch2ch2u (II)

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIis reacted with a compound of formula III

G—V r5 (III) v kterýchžto sloučeninách R2 R^, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam,G — R 5 (III) in which R 2 R 6, R 8, A, B, and G are as defined above,

Rj· a představují vždy araino- nebo alkylaminoskuninu chráněnou chránící skupinou nebo ma-jí význam uvedený výše pro R^ resp. R^, jeden ze symbolů U a V anamená zbytek vzorce 239947 kde 4 R6 má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní odcházejícískupinu, jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskuoinu, například etom chloru, bromu ěijodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxysku-pinu, načež se popřípadě odštěpí použitá chránící skupina a k přÍDravě sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, se takto získaná sloučenina obecnéhovzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, nechá reagovat s činidlem zavádějícímsiru.Rj and a each represent a protecting group or an amino- or alkylamino group, or have the meanings given above for R pro and R resp; R5, one of U and V is a radical of formula 239947 wherein R6 is as defined above, and the other is a nucleophilic leaving group such as halogen or sulfonyloxy silyl, for example, chloro, bromo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or ethoxysulfonyloxy whereupon the protecting group used is cleaved, and the compound of formula I in which B is a carbonyl group is reacted with a reagent introducing the compound of formula I in which B is a thiocarbonyl group.

Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ja-ko v acetonu, diethyletheru, methylformamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, henzenu,chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v nad-bytku používané výchozí látky obenného vzorce XX nebo/a III a poořípadě v přítomnosti činidlavázajícího kyselinu, například alkoxidu, jako terc.butoxidu draselného, hydroxidu alkalické-ho kovu, jako hýůřoxidu sodného nebo hydroxidu draselného, uhličitanu alkalického kovu, jakouhličitanu draseinéh<v amidu alkalického kovu, jako natriumamidu nebo terciární organickébáze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž posledně zmíněná sloučenina může současněsloužit i jako rozpouštědlo, nebo v přítomnosti urychlovače reakce, jako jodidu sodného, při-čemž reakční teplota se v závislosti na reaktivitě nukleofilně vyměnitelného zbytku účel-ně pohybuje od 0 do 150 °C, s výhodou mezi 50 a 120°C, například okolo teploty varu použi-tého rozpouštědla. Reakci je však možno uskutečnit i bez rozoouštědla. Zvlášl výhodně sevšak reakce provádí v přítomnosti terciární organické báze nebo nadbytku výchozího aminuobecného vzorce III. Případné následující odštěpení použitého chránícího zbytku se s výhodou provádí hydro-lyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi igopropanolu a vody, ve směsitetrahydrofuranu a vody nebo ve směsi dioxanu a vody, v přítomnosti kyseliny, jako kyseli-ny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo v přítomnosti alkalie, jako hydroxidu sodnéhonebo hydroxidu draselného, při teolotě mezi 0 a 100°C, s výhodou za varu reakční směsi.Benzylový zbytek lze však odštěpit i hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti ka-talyzátoru, jako paladia na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu,ethylacetátú nebo ledové kyselině octové, popřípadě za přídavku kyseliny, jako kyselinychorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 50 °Q, s výhodou však při teplotě místnosti, za tlakuvodíku od 0,1 do 0,7 HPa, s výhodou od 0,3 do 0,5 MPa. Případná následující reakce s činidlem zavádějícím síru, jako se sirníkem fosforeč-ným nebo s 2,4-bis(4-mebhoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, se účelně pro-vádí v rozpouštědle, jako v toluenu či xylenu, při teplotě mezi 50 a 150 °C, například za va-ru reakční směsi. Získané sloučeniny obecného vzorce I lze dále převádět na adiční soli s kyselinami,zejména na fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíkové, kyselina bromovodí-ková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyeelina mléčná, kyselina ci-trónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.The above reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture, such as acetone, diethyl ether, methylformamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, henzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, in a mixture of benzene and tetrahydrofuran, in dioxane or in an over-used starting material. of formula XX or / and III and, optionally, in the presence of an acid scavenger, for example an alkoxide such as potassium tert-butoxide, an alkali metal hydroxide such as sodium oxide or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal amide such as sodium amide or an alkali metal carbonate a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, wherein the latter may also serve as a solvent, or in the presence of a reaction accelerator, such as sodium iodide, conveniently ranging from 0 d depending on the reactivity of the nucleophilically replaceable residue 150 ° C, preferably between 50 and 120 ° C, for example about the boiling point of the solvent used. However, the reaction can also be carried out without a solvent. In particular, the reaction is preferably carried out in the presence of a tertiary organic base or an excess of the starting amine of formula III. The possible subsequent cleavage of the protective residue used is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, for example water, in a mixture of igopropanol and water, in a mixture of tetrahydrofuran and water, or in a mixture of dioxane and water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. or in the presence of alkali, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, the benzyl radical may also be cleaved by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, a suitable solvent, such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, under a pressure of 0.1 to 0.7 HPa. , preferably from 0.3 to 0.5 MPa. Possible subsequent reaction with a sulfur introducing agent such as phosphorous sulphide or 2,4-bis (4-mebhoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulphide is expediently in a solvent such as toluene or xylene at a temperature of between 50 and 150 ° C, for example, in the reaction mixture. Further, the compounds of the formula I obtained can be converted into acid addition salts, in particular physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids. lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid.

Sloučenihy obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známéz literatury, popřípadě je lze získat o sobě známými postupy.The compounds of formulas (II) and (III) used as starting materials are in part known in the literature or can be obtained by methods known per se.

Tak se například výchozí látka obecného vzorce II získá reakcí příslušného benzazepinus odpovídajícím hálogenderivátem e popřípadě následující reakcí s příslušným aminem. Přísluš-ný "benzazepin, potřebný k tomuto postupu, se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, na-příklad cyklizaeí sloučeniny obecného vzorce IV 5 239947Thus, for example, the starting material of formula (II) is obtained by reacting the corresponding benzazepine with the corresponding derivative, optionally by subsequent reaction with the appropriate amine. The corresponding "benzazepine required for this process is obtained by cyclization of the corresponding compound, for example by cyclization of the compound of the formula IV 5 239947

CK2CO n-ch2-chCK2CO n-ch2-ch

nebo také sloučeniny obecného vzorce Vor also compounds of formula V

OCH3 OCH3 (IV) ch2ch2nhcch2ci (V) v kterýchžto sloučeninách Hj a ί?2 nepředstavují methoxyskuoiny, s příoadnou následujícíkatalytickou hydrogenací nebo/a redukcí karbonylové skupiny, například natriumborohydridemv ledové kyselině octové (viz BP-A1 0.007.070) nebo/a oxidací, například oxidem seleničitým.OCH 3 OCH 3 (IV) CH 2 CH 2 CH 2 Cl 2 (V) in which compounds Hj and β 2 are not methoxy methoxy, optionally followed by catalytic hydrogenation and / or reduction of a carbonyl group, for example sodium borohydride in glacial acetic acid (see BP-A1 0.007.070) and / or oxidation, for example, with selenium dioxide.

Jak již bylo uvedeno výše, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky,snáěitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologickévlastnosti, zejména při malých vedlejších účincích, naoříklad při nepatrném antimuskari-novém účinku, dlouhotrvající účinek na snížení srdeční frekvence, jakož i na snížení po-žadavku srdce na kyslík.As noted above, the novel compounds of formula (I) and their physiologically, tolerable inorganic or organic acid addition salts have valuable pharmacological properties, especially with minor side effects, for example, with a slight antimuscular effect, a long-lasting heart rate lowering effect, and to reduce the oxygen requirement of the heart.

Tak například byly níže poosaným způsobem zkoumány biologické vlastnosti následujícíchsloučenin: A = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-|N-raethyl-N-(3-/3,4--dínethoxyfanyl/propyl)amino] propan-hydro-chlorid, B = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2--/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan, C = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrehydro-2H-3-benzazepi»-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydro- xy-2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] - propan, D = 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl- -N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/etbyl)amino] propan, E = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepín-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4--amino-3-nitrofenyl/ethýl)amino] propan- hydrochlorid , F = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-LN~methyl-N-(4-/4--dimathylaminofenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid, O = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fe- nylethyl) amino] propan-dihydrochlorid, H = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)amino] propan-hydrochlorid a I = 1 —(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [M-niethy±-N-( 3-/4-ami- no-3,5-dichlorfeny1/propyl)amino] propan, v porovnání s následující sloučeninou K = 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4-5-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on-l-yl)-3- [N-raethyl-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-hydrochlorid. Účinek na srdeční frekvenci krys Účinek testovaných látek no srdeční frekvencí byl zkoumán na krysách o průměrné hmot-nosti 250 až 300 g, přičemž každá dávka se zkouší na 2 zvířatech. Krysy se narkotizují pen-tobarbitalem (50 mg/kg intraperitoneálně a 20 mg/kg subkutánně). Testované látky se apliku-jí ve vodném roztoku injekčně do jugulární žíly v dávce 0,1 ml/100 g.For example, the biological properties of the following compounds have been investigated below: A = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl) -3- | N-methyl-N- (3- (3,4-dimethoxyfanyl) propyl) amino] propane hydrochloride, B = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-benzazepine-2-thion-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane, C = 1- (7,8-dimethoxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepi-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2-hydroxy-2- / 3,4-dimethoxyphenyl) [ethyl] amino] propane, D = 1- (1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethynyl) amino] propane, E = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine -2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (4-amino-3-nitrophenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride, F = 1- (7,8-dimethoxy) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methyl-N- (4- (4-dimathylaminophenyl / butyl) amino] propane hydrobromide , O = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-2- on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino] propane dihydrochloride, H = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) pentyl) amino] propane hydrochloride and I = 1 - (7, 8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl] -N- (3- (4-amine-3) 5-dichlorophenyl / propyl) amino] propane as compared to the following compound K = 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4-5-tetrahydro-5H-2-benzazepin-1-on-1-yl) ) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride. Effect on rat heart rate The effect of test substances on heart rate was investigated in rats with an average weight of 250 to 300 g, each dose being tested on 2 animals. Rats are anesthetized with penebarbital (50 mg / kg intraperitoneally and 20 mg / kg subcutaneously). The test substances are injected into the jugular vein in an aqueous solution at a dose of 0.1 ml / 100 g.

Krevní tlak se měří pomocí kanyly zavedené do Arteria carotis a srdeční frekvence se registruje z EKG snímaného za použiti jehlových elektrod (II. nebo III. s»od). Srdeční frekvence zvířat v kontrolní periodě se pohybuje mezí 350 a 400 tepy za minutu (T/min). 6 239947Blood pressure is measured using a cannula inserted into Arteria carotis and heart rate is recorded from the ECG sensed using needle electrodes (2nd or 3rd mesh). The heart rate of the animals in the control period is between 350 and 400 beats per minute (T / min). 6 239947

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky: látka dávka (mg/kg) snížení srdeční frekvencenaměřené za 20 minut paaplikaci testované látky (T/min) A 5,0 2,5 1,0 -183 - 85 - 51 B 5,0 -255 2,5 -134 1,0 - 73 C 5,0 -173 2,5 -137 D 5,0 -117 2,5 - 73 1,0 - 83 E 5,0 -130 P 5,0 -123 2,5 - 91 i.o - 94 G 5,0 -135 2,5 -110 1,0 - 80 H 5,0 - 75 I 5,0 -175 K 5,0 - 18The values obtained are summarized in the following table: substance dose (mg / kg) heart rate reduction measured in 20 minutes test substance application (T / min) A 5.0 2.5 1.0 -183 - 85-51 B 5.0 - 255 2.5 -134 1.0 - 73 C 5.0 -173 2.5 -137 D 5.0 -117 2.5 - 73 1.0 - 83 E 5.0 -130 P 5.0 -123 2.5 - 91 io - 94 G 5.0 -135 2.5 -110 1.0 - 80 H 5.0 - 75 I 5.0 -175 K 5.0 - 18

Sloiiěeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nevykazuji v terapeutických dávkách žádnétoxické vedlejěí účinky. Tak například při intravenosní aplikaci látek A a D mySim nebylyani při podání tak vysokých dávek jako 20 mg/kg pozorovány žádné toxické vedlejěí účinky.The compounds of the present invention do not exhibit any toxic side effects at therapeutic doses. For example, when intravenous administration of A and D mySim, no toxic side effects were observed when such high doses as 20 mg / kg were administered.

Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu hodí k léčbě rachykardií různého původu a k profylaxi a terapii ischemických chorob*srdečních. Dávkování potřebné k dosažení odpovídajícího účinku účelně spočívá v jedno- až dvoj-násobné denní aplikaci dávky 0,003 až 0,4 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti,s výhodou dávky 0,07 8Ž 0,29 mg/kg. K tomuto účelu je možno sloučeniny obecného vzorce 1a jejich fyziologicky snášitelné ediční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami,vyrobené zoůsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými látkami, spolu s jednounebo několika obvyklými inertními nosnými látkami nebo/a ředidly, například s kukuřičnýmškrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořeč-natým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodným etha-nolem, vodným glycerinem, vodným roztokem sorbitu, vodným polyethylenglykolem, propylengly-kolem, karboxymethylcelulozou nebo materiály s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo s jejich vhodnými směsmi, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsleprášky, suspenze, kapky, ampule, sirupy nabo činky. 7 239947Based on their pharmacological properties, the compounds of the invention are suitable for the treatment of rachycardias of various origins and for the prophylaxis and therapy of ischemic heart disease. The dosage required to achieve the desired effect conveniently comprises one to two times daily administration of a dose of 0.003 to 0.4 mg of active ingredient per kilogram of body weight, preferably a dose of 0.07 to 0.29 mg / kg. For this purpose, the compounds of formula (Ia) can be their physiologically tolerable inorganic or organic acid addition salts produced by the process of the invention, optionally in combination with other substances, together with one or more conventional inert carriers and / or diluents, for example cornstarch, lactic acid sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, aqueous ethanol, aqueous glycerin, aqueous sorbitol, aqueous polyethylene glycol, propylene glycol, carboxymethyl cellulose or fat-containing materials such as For example, solidified fat, or with suitable mixtures thereof, is formulated into conventional dosage forms such as tablets, dragees, capsules, suspensions, drops, ampoules, syrups or dumbbells. 7 239947

Vynález ilustrují následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. Příprava výchozích látekThe invention is illustrated by the following non-limiting examples. Preparation of starting materials

Příklad A 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyleminopropyn-hy-droehlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyl-N-benzylaminopropan--hydrochlox’idEXAMPLE A 1- (7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methyl-amino-propyldrohydride a) 1- ( 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methyl-N-benzylaminopropane hydrochloride

Sloučenina uvedená v názvu se -.připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-oenzazepin-2-on-3-yl)-3-ehlorpropanu s N-methylbenzyla-minem. /The title compound was prepared analogously to Example 1b) by reacting 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-oenzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane with N -methylbenzylamine. /

Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 92,1 % teorie. b) 1-C7,8~dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-íl-methylaminopropan--hydrochloridThe product, m.p. 208-209 ° C, yielded 92.1% of theory. b) 1-C7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-yl-methylaminopropane hydrochloride

Sloučenina uvedená v názvu se získá katalytickou hydrogenací 1~(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2~on-3-yl)-3-yl)-3-N-methyl-N-benzyl-aminopropanu.The title compound is obtained by catalytic hydrogenation of 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one-3-yl) -3-yl) -3-N-methyl-N -benzylaminopropane.

Produkt tající za rozkladu při 110 °C rezultuje ve výtěžku 87 % teorie.The product melting at 110 ° C under decomposition yields 87% of theory.

Příklad B 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on a) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamid 38,7 ml (0,3 mol) 2-fenylethylaminu a 45,9 ml (0,033 mol) triethylaminu se rozpustí ve30 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá 26,4 ml (0,33 mol) chloracetylchloridurozpuštěného ve 150 ml methylenchloridu. Přidávání se provádí při teplotě 10 °C. Po jed-nohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje 1% kyselinou octovoua vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.Example B 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one a) N- (2-phenylethyl) -1-chloroacetamide 38.7 ml (0.3 mol) of 2-phenylethylamine and 45, Triethylamine (9 ml, 0.033 mol) was dissolved in methylene chloride (30 ml) and chloroacetyl chloride (26.4 ml, 0.33 mol) dissolved in methylene chloride (150 ml) was added. The addition is carried out at 10 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the reaction mixture was extracted with 1% acetic acid and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.

Produkt o teplotě tání 64 až 65 °C rezultuje ve výtěžku 54,2 g (91,4 % teorie). b) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 54,0 g (0,373 mol) N-(2-fenylethyl)-1-chloracetamidu se smísí se 73,8 g (0,55 mol),chloridu hlinitého a směs se 13 hodin míchá při teplotě '30 až 140 °C. Po rozkladu chlo-ridu hlinitého vodou s ledem ae směs extrahuje methylenchloridam, extrakt se promyje vodou,vysuší se síranem hořešnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografii na šilikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla.The product, m.p. 64-65 ° C, yielded 54.2 g (91.4% of theory). b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one 54.0 g (0.373 mol) of N- (2-phenylethyl) -1-chloroacetamide was mixed with 73.8 g (0, 55 mol), aluminum chloride and the mixture was stirred at 30-140 ° C for 13 hours. After decomposition of the aluminum chloride with ice-water and extraction with methylene chloride, the extract was washed with water, dried over magnesium sulphate, evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography using methylene chloride with 3% ethanol as eluent.

Produkt o teplotě tání 158 až 160 °O rezultuje ve výtěžku 6,22 g (14,1 % teorie). 239947 8The product, m.p. 158-160 ° C, yielded 6.22 g (14.1% of theory). 239947 8

Příklad C 1 - (7-brom-8-me thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on~3-yl) -3-chlorpropan a) 8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on 56,8 g (0,3 mol) 8-methoxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-onu (teplota táni 190 až 191 °C)se rozpustí v 600 ml ledové kyseliny octové a v přítomnosti 5 g 10% paladia na uhlí se hy-drogenuje při teplotě 80 °C a za tlaku 0,5 MPa po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odsaje e ky-selina octová se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s vodou, neutralizuje se uhličita-nem draselným, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuěí. Získá se 51,1 g (89,1 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání ,60 až 161 °C. b) 7-brom- a 9-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on K 7,4 g (0,04 mol) 8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-banzazepin-2-onu ve ,00 ml 80%kyseliny octové se při teplotě 3 až 5 °C za míchání přikape 6,4 g (cca 2,03 ml, 0,04 mol)brotou v 10 ml ledové kyseliny octové. Po 15 minutách se reakfinl směs vylije do vody s ledem,neutralizuje se uhlifiitanem draselným, sraženina se odsaje a po promytí malým množstvím vo-dy se vysuěí. Získaná směs izomerů se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se: 5,7 g (52,8 % teorie) 9-bromisomeru IČ (methylenchlorid): 3 400 cm“1 (NH) 1 660 cm“1 (C=0) 4,1 g (38 % teorie) 7-bromisomeru IČ (KBr-technika): 3 200 cm“1 (KH) ’ 1 665 cm“1 (CO). c) 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan K 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu v 15 ml di-methylsulfoxidu se přidá 0,24 g (5,5 mmol) 55% olejové disperze natriumhydridu, směs se míchánejprve při teplotě místnosti a pak ,0 minut při teplotě 35 až 40 °C a výsledný roztok se zamíchání přikape k 0,79 g (5,5 m®ol) l-brom-3-chlorppopanu v 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakčnísměs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a čtyřikrát seextrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se několikrát promyjí vodou a povysuěení se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromotografií na Sloupci silikagelu za pou-žití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 210 mg (12 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 119 až 120 °C.Example C 1- (7-Bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one-3-yl) -3-chloropropane a) 8-methoxy-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-one 56.8 g (0.3 mol) of 8-methoxy-1,3-dihydro-2H-benzazepin-2-one (m.p. 190-191) The mixture is dissolved in 600 ml of glacial acetic acid and hydrogenated at 80 DEG C. and 0.5 MPa for 12 hours in the presence of 5 g of 10% Pd / C. The catalyst is filtered off with suction and the acetic acid is distilled off in vacuo. The residue is stirred with water, neutralized with potassium carbonate, the precipitate formed is filtered off with suction and dried with water. 51.1 g (89.1% of theory) of the desired product are obtained, m.p. 60 DEG-161 DEG. b) 7-Bromo- and 9-bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one K 7.4 g (0.04 mol) 8-methoxy-1 3,4,5-tetrahydro-2H-3-banazazepin-2-one in 6.4 ml of acetic acid (80 ml) was added dropwise at 3 to 5 ° C with stirring (ca. 04 moles) in 10 ml glacial acetic acid. After 15 minutes, the reaction mixture was poured into ice water, neutralized with potassium carbonate, the precipitate was filtered off with suction and dried after washing with a small amount of water. The isomer mixture obtained is separated by chromatography on a silica gel column using ethyl acetate as eluent. There are obtained: 5.7 g (52.8% of theory) of 9-bromoisomer IR (methylene chloride): 3,400 cm @ -1 (NH) 1,660 cm @ -1 (C = 0) 4.1 g (38% of theory) 7 -Bromisomer IR (KBr): 3,200 cm -1 (KH) -1,665 cm -1 (CO). c) 1- (7-bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane K 1.35 g (5 mmol) Of 7-bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one in 15 ml of dimethyl sulfoxide is added 0.24 g (5.5 mmol) of a 55% sodium hydride oil dispersion The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 35-40 ° C for 0 minutes. The resulting solution was added dropwise to 0.79g (5.5mol) of 1-bromo-3-chloropopane in 5ml of dimethylsulfoxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into ice water and extracted four times with methylene chloride. The methylene chloride extracts are washed several times with water and the drying is evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography on a silica gel column using ethyl acetate as eluent. 210 mg (12% of theory) of the desired product is obtained, m.p. 119-120 ° C.

Příklad D 7-nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on , K směsi sestávající z 15 ml koncentrované a 1,5 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplo-tě 3 až 5 °C za mícháni po částech přidá 765 mg (4 mniol) Ů-metnoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H- „-3-benzazepin-2-onu. Směs.se za chlazení míchá ještě dalěích 30 minut, pak se vylije do vodys ledem, kyselost se otupí přidáním uhličitanu draselného, vyloučená sraženina se odsajea po promytí vodou se vysuěí. Získaná žlutá sraženina se k oddělení odpovídajícího 9-nitro-izomeru a 7,9-dinitrosloučeniny čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použiti ethy-lacetátu' jako elučního činidla. p 'Example D 7-Nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one To a mixture consisting of 15 ml concentrated and 1.5 ml fuming nitric acid at 3 to 5 ° C, with stirring, is added 765 mg of (4-morpholine) -methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one. The mixture was stirred for an additional 30 minutes under cooling, then poured into ice-water, the acidity was bleached by the addition of potassium carbonate, and the precipitate formed was drained and washed with water. The yellow precipitate obtained is purified by chromatography on a silica gel column using ethyl acetate as eluent to separate the corresponding 9-nitro-isomer and the 7,9-dinitro compound. p '

V 239947 9 Výtěžek oroduktu tajícího za rozkladu oři 204 až 205 °C Siní- 400 mg (42,3 % teorie). Příprava výsledných produktů Přikladl 1-(7,8-dimethoxy-1)3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-dimetho-xyf enyl/pr o pyl) amino] propan-hydrochlorid a) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan 1,1 g (0,005 mol) 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-Ž-onu se suspendu-je v 15 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k suspenzi se za míjháni přidá 0,67 g (0,006 mol)terč.butoxidu draselného. Po 10 minutách se vzniklá suspenze za chlazení vodou s ledem oři-kape k 0,64 ml (0,006 mol) 1-brom-3-chlororopanu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po 1 hodině sesměs vylije do vody, z níž po krátké době začne krystalovat mazlavé sraženina. Tato sraže-nina se odeaje, rozpustí se v acetonu, znovu se vysráží vodou c po odsátí se vysuší. Získá se 0,75 g (50,0 % teorie) produktu o teplotě tání 84 až 85 °C. b) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrohydro-2H-3-benzazepin-2-on-J-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-mathoxyfenyl/propyl)amino]propan-hydrochloridYield of oroduct melting at 204 DEG-205 DEG C. with decomposition: 400 mg (42.3% of theory). Preparation of the resulting products Example 1 1- (7,8-Dimethoxy-1) 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazeoin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (3- [3,4-dimethoxyphenyl] propyl) amino] propane hydrochloride a) 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one) 3-yl) -3-chloropropane 1.1 g (0.005 mol) of 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1-one are suspended in 15 ml of absolute dimethylsulfoxide and 0.67 g (0.006 mol) of potassium tert-butoxide are added to the suspension while stirring. After 10 minutes, the resulting suspension was cooled to 0.64 ml (0.006 mol) of 1-bromo-3-chloro-propane in 10 ml of dimethyl sulfoxide under cooling with ice-water. After 1 hour, the mixture is poured into water, from which a gooey precipitate begins to crystallize after a short time. This precipitate is removed, dissolved in acetone, re-precipitated with water and dried after suction. 0.75 g (50.0% of theory) of the product is obtained, m.p. 84-85 ° C. b) 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrohydro-2H-3-benzazepin-2-one-1-yl) -3- [N-methyl-N- (3- 4-dimethoxyphenyl / propyl) amino] propane hydrochloride

Směs 5,55 g (0,0186 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3--yl)-3-chlorpropanu, 2,6 ml (0,0886 mol) triethylaminu a 3,9 g (0,0186 mol) H-methyl-3--(3,4-dimethoxyfenyl)propylaminu se 4 hodiny zahřívá na 85 °C, pak se ochladí a rozpustíse ve směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, ječtě jednou se extrahujevodou, vysuěí se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí chromatografiína silikagelu za použití methylenchloridu se 3 % ethanolu jako elučního činidla. Získanýolejovitý materiál se rozpustí v acetonu a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové sevysráží hydrochlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 220 až 221 °C činí 3,45 g (36,6 % teorie). Příklad 2 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino]-propan-dihydrochloridA mixture of 5.55 g (0.0186 mol) of 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane, 2.6 ml (0.0886 mol) of triethylamine and 3.9 g (0.0186 mol) of H-methyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propylamine were heated to 85 ° C for 4 hours, then cooled and dissolved in methylene chloride / water. The organic phase was separated, extracted once with water, dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo and the residue purified by chromatography on silica gel using methylene chloride with 3% ethanol as eluent. The resulting oily material was dissolved in acetone and the hydrochloride precipitated by addition of ethereal hydrochloric acid. The yield of the product was 3.45 g (36.6% of theory), m.p. 220-221 ° C. Example 2 1- (7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino] -propane dihydrochloride

Sloučenina uvedené v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reak-cí 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-l9enzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl--2-fenyl-ethylaminem. Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 165 °C činí 43,2 % teorie. Příklad 3 1-(1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-or.-3-yl)-3-[s-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amamino]-propan-hydrochlorid e) 1-0,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanThe title compound was prepared analogously to Example 1b) by reaction of 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzoenzepin-2-one-3-yl) - 3-chloropropane with N-methyl-2-phenyl-ethylamine. The yield of the product melting at 165 DEG C. with decomposition was 43.2% of theory. Example 3 1- (1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one-3-yl) -3- [s-methyl-N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethyl) amamino] propane hydrochloride e) 1-0,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1a) reakcí1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-chlorproDanem. Výtěžek činí 13,4 % teorie, 239947 IČ (methylenchlorid): 1 660 cm-1 (CO), b) 1-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimel»oxyfenyl/ /ethyl)-ami.no] propan-hydrochloridThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1a) by reaction of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one with 1-bromo-3-chloropropane. Yield: 13.4% of theory, 239947 IR (methylene chloride): 1,660 cm -1 (CO), b) 1-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl ) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl) amino] propane hydrochloride

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1 —(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyf enyl/-ethyl) aminem. Výtěžek produktu o teplotě tání 160 až 162 °C činí 29,2 % teorie. Příklad 4 1 -(7,8-dimethoxy-1,3-d ihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxyfenyl//pentyl)-amino]propan-hydrochlorid a) 1 —(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanThe title compound was prepared analogously to Example 1b) by reaction of 1- (1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane with N-methyl-N - (2- [3,4-dimethoxyphenyl] -ethyl) amine. Yield: 29.2% of theory. Example 4 1- (7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- dimethoxyphenyl // pentyl) -amino] propane hydrochloride a) 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkládu 1a) reakcí7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu s 1-brom-3-ohlorpropanem. Výtěžek produktu o teplotě tání 101 až 103 °C činí 87,3 % teorie. b) 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N«methyl-N-(5-/3,4-dimeths>xy-fenyl/pentyl)aminoj propan-hydrochloridThe title compound was prepared analogously to Example 1a) by reacting 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one with 1-bromo-3-chloropropane. The yield of the product, m.p. 101-103 ° C, was 87.3%. b) 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (5- / 3,4-dimeths) xynylphenylpentyl aminine propane hydrochloride

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakcí1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-N-(5-/3,4--dimethoxyfenyl/pentyl)aminem. Výtěžek produktu tajícího při 158 až ,60 °C činí 67,3 % teorie. Příklad5 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3,4-dimeiho-xybenzoylmethyDamino] propan-hydrochloridThe title compound was prepared analogously to Example 1b) by reaction of 1- (7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-chloropropane with N-methyl -N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) pentyl) amine. The yield of the product melting at 158-60 ° C was 67.3%. Example 5 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (3,4-dimei) -xybenzoylmethylamino] propane hydrochloride

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1b) reakci1 - (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methylarainot>ropanus Λ-brom-3,4-dimethoxyacetofenonem. Výtěžek produktu tajícího při 190 °C činí 1,29 g (77,0 % teorie). Příklad 6 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrBhydzío-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-dimethy-larainofenyl/propyl)aminoj propan-dihydrochlorid 5,7 g (19,4 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-N-methylaminopropanu a 4,7 g (19,4 mmol) 3-(4-dimethylaminofenyl)oropy'lbromidu se po při-dání 3,3 ml ethyldiizopropylaminu 1,5 hůdiny zahřívá na teplotu ,30 °C. fteakčnf směs se roz-pustí v chloroformu a 25% louhu sodném, organická fáze se oddělí, prorayje se vodou a po vy-suáení síranem hořečnetým se odpaří. Zbytek ss vyčistí chromatografií na silikagelu za pou-žití methylenchloridu s 5 % methanolu jako elučniho činidla. Získaný produkt se pak z ace-tonu vysrážf etherickou kyselinou chlorovodíkovou jako dihydrochlorid. ‘ 11 239947The title compound was prepared analogously to Example 1b) by reaction of 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N -methylarainotan-1-bromo-3,4-dimethoxyacetophenone. The yield of the product melting at 190 ° C was 1.29 g (77.0% of theory). Example 6 1- (7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (3- -dimethyl-larainophenyl / propyl) -amino propane dihydrochloride 5.7 g (19.4 mmol) of 1- (7,8-dimethoxyphenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one) 3-yl) -3-N-methylaminopropane and 4.7 g (19.4 mmol) of 3- (4-dimethylaminophenyl) oropyl bromide are added to the temperature after addition of 3.3 ml of ethyldiisopropylamine 1.5 wt. Deň: 30 ° C. The reaction mixture is dissolved in chloroform and 25% sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off, washed with water and evaporated after drying with magnesium sulfate. The residue is purified by chromatography on silica gel using methylene chloride with 5% methanol as eluent. The product obtained is then precipitated from the acetone with ethereal hydrochloric acid as the dihydrochloride. ‘11 239947

Produkt tající za rozkladu při 191 až 192 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (5,9 % teorie) Příklad 7 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl(-3-[N-niethyl-N-(4-dimethyla-minofenyl/-butyl)amino]propan-hydrobromidThe product melting at 191-192 ° C (decomposition) yields 0.6 g (5.9% of theory). Example 7 1- (7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine) -2-on-3-yl (-3- [N-methyl-N- (4-dimethylaminophenyl) butyl] amino] propane hydrobromide

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v přikladu 6 z 1-(7,8-dimethoxyfenýl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminODropanu a 4--(4-dimethylaminofenyl)butylbromidu. Výtěžek produktu o teplotě tání 116 až 118 °C ěiní 10,3 % teorie. Příklad 8 1 -(7,8-diiaethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(4-/4-amino--3,5-dibromfenyl/butyl)amino]propan-hydrobromid 1,1 g (3,6 mmol) 1-(7,8-dimethoxyfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylaminopropanu a 1,4 g (3,6 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)butylbromidu se ve3 ml ethyldiizopropylaminu 2 hodiny zahřívá na 130 °C, pak se nadbytek aminu oddestilujeve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridus 2 % ethanolu jako elučního činidla. PřísluSné frakce se odpaří ve vakuu, zbytek se tri-turuje s acetonem a vzniklá sraženina se odsaje.The title compound was prepared analogously to Example 6 from 1- (7,8-dimethoxyphenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-N -methylaminodropane and 4- (4-dimethylaminophenyl) butyl bromide. Yield of product, m.p. 116-118 ° C, is 10.3% of theory. Example 8 1- (7,8-diiaethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (4- -amino-3,5-dibromophenyl / butyl) amino] propane hydrobromide 1.1 g (3.6 mmol) of 1- (7,8-dimethoxyphenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- of benzazepin-2-on-3-yl) -3-N-methylaminopropane and 1.4 g (3.6 mmol) of 4- (4-amino-3,5-dibromophenyl) butyl bromide in 130 ml of ethyldiisopropylamine Then the excess amine is distilled off under vacuum and the residue is purified by chromatography on silica gel using methylene chloride / 2% ethanol as eluent. The appropriate fractions were evaporated in vacuo, the residue was triturated with acetone and the resulting precipitate was filtered off with suction.

Produkt o teplotě tání 159 až 161 °C rezultuje ve výtěžku 0,6 g (27,9 % teorie). Příklad 9 1-(7,8-dimethoyy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-LN-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/etyhl)aminq| propan 2,28 g (0,005 mol) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-i!>ethyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]-propanu se rozpustí v 10 ml absolutníhotoluenu a spolu s 1,0 g (0,0025 mol) 2,4-bis(4~aethoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan--2,4-disulfidu se 50 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří vevakuu na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na oxidu hlinitám za použitímethylenchloridu s 2 í ethanolu jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 1,45 g (61,4 % teorie).The product, m.p. 159-161 ° C, yielded 0.6 g (27.9% of theory). Example 9 1- (7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-2-thion-3-yl) -3-LN-methyl-N- (2- 4-dimethoxyphenyl / ethyl) amine | propane 2.28 g (0.005 mol) of 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [Ni! Ethyl N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino) propane was dissolved in 10 mL of absolutehotoluene and together with 1.0 g (0.0025 mol) of 2,4-bis (4-ethoxyphenyl) - 1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide was refluxed for 50 minutes. The solvent was evaporated on a rotary evaporator and the residue was purified by chromatography on alumina using ethylene chloride with 2 L of ethanol as eluent. Yield: 1.45 g (61.4% of theory).

Analýza: proAnalysis: for

Vypočteno C 66,07 % H 7,68 %nalezeno C 66,10 % H 7,71 % Příklad ,0 (472,6) N 5,93 % S 6,78 %;M 5,56 % S 6,76 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-jN-methyl-N-(3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)amino] propan-hydrochlorid 1,7 g (0,0154 mol oxidu seleničitého se při teplotě 70 °C přidá k 70 ml 1,4-dioxanua 2,8 ml vody. Po 15 minutách se přidá 1,4 g křemeliny a 6,9 g (0,0147 g) 1-(7,8-dimethoxy--1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3~benzazepin-2-on-3-yl)-3- [K-methyl-N-(3-/3,4-dimethojiyf enyl/propyl)arninoj propanu a směs se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se ne-rozpustné podíly odsají, filtrát se odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromá- 239947 tografií na silikagelu za použití methylenchloridu se 4 % ethanolu jako elučního činidla.Produkt se rozpustí v acetonu a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží jako hydro-chlorid. Výtěžek produktu o teplotě tání 189 až 192 °C činí 2,36 g (29,2 % teorie).Calculated C 66.07% H 7.68% Found C 66.10% H 7.71% Example, 0 (472.6) N 5.93% S 6.78%; M 5.56% S 6.76 %. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-1,2-dion-3-yl) -3-N-methyl-N- (3- 4-dimethoxyphenyl / propyl) amino] propane hydrochloride 1.7 g (0.0154 mol of selenium oxide are added to 70 ml of 1,4-dioxane and 2.8 ml of water at 70 ° C. 4 g of diatomaceous earth and 6.9 g (0.0147 g) of 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3- [K-methyl-N- (3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl) amino] propane and refluxing for 40 hours, after cooling the insoluble matter is filtered off with suction, the filtrate is evaporated to rotate. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride with 4% ethanol as eluent. The product was dissolved in acetone and precipitated as hydrochloride with ethereal hydrochloric acid, m.p. , 36 g (29.2% of theory).

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se získají následující sloučeniny. 1-(7,8-dimethoyy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(5-/3,4-dimethoxy-fenyl/pentyl)-amino]propan-hydrochlorid o teplotě tání ,58 až 160 °C. 1-/7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-raethyl-N-(5-/3,4-di-methoxyfenyl/-pentyl)amino]propan-&amp;ydroehlorid o teplotě tání 165 až 166 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[K-methy1-N-(2-hydroxy--2-/3,4-dimethoxygeny1/ethyl)aminoj propanjií (methylenchlorid): 1 655 cm ' (CO).The following compounds were obtained analogously to the previous examples. 1- (7,8-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) phenyl) pentyl) -amino] propane hydrochloride, m.p. 58 DEG-160 DEG. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (5- / 3,4 m.p. 165 DEG-166 DEG C. (di-methoxyphenyl) pentyl) amino] propane- &amp; 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [K-methyl-N- (2-hydroxy-2 - (3,4-dimethoxygenyl) ethyl) amino propane (methylene chloride): 1,655 cm @ -1 (CO).

Analýza: pro C26H36N2°6 (472,6) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 %; nalezeno C 66,01 % H 7,62 % il 5,80 %. 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan ve formě viskozního oleje: ΐδ (methylenchlorid): 3 400 cm”' (OH) 2 840 cm”' (raethoxyl) 2 800 cm”' (N-alkyl) 1 660 cm”’ (CO)For C26H36N2O6 (472.6) calculated C 66.08% H 7.68% N 5.93%; found C 66.01% H 7.62% il 5.80%. 1- (1-hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N-methyl- N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane as a viscous oil: ΐδ (methylene chloride): 3,400 cm @ -1 (OH) 2,840 cm @ -1 (methoxyl) 2800 cm @ -1 (N) -alkyl) 1,660 cm @ -1 (CO)

Analýza: pro C26H36N2°6 (472>59) vypočteno C 66,08 % H 7,68 % N 5,93 % nalezeno C 65,87 % H 7,75 « N 5,73 % 1-(7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3,5-benzodiazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl//ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-nitrofenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid o teplotě tání 207 až 208 °C (rozklád). 1-(1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-mehhyj.-N-(2-/3,4--dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid o teplotě tání 210 až 212 °C. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1 ,2-dion-3-yl)-3-[.N-methyl-N( 3-/3,4--dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan-hydrochlorid o teplotě táni 189 až 192 °C. 1 -(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-banzazeoin-2-on-3-yl)-3- [_N-methyi-N-( 2-/4-araino--3,5-dichlorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan o teplotě tání 122 až 126 °C. d 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-tienzazeoin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/2-amino--3,5-diehlorfenyl/2-2bydroxyethyl)aminojpropan ve formě pryskyřice. ΐδ (methylenchlorid): 3 360 cm”', 3 450 cm”' (NHg) 11 650 cm”' (laktamový karbony1) 13 233947 UV (ethanol): 240 nm (0,13) 280 - 290 nm (0,045) 3,0 nm (rameno, 0,03). 1-(7,8-dime thoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N- (2-/3-amino--4-chlorfenyl/72-hydroxyethyl)emino] propan ve formě pryskyřice, ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm“', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 236 nm (0,13) 282 - 292 nm (0,055) 310 rap (rameno, 0,02) 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-fluorfenyl/-2-hydroxyethyl)amino] propan ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 390 cm“', 3 480 cm”' (NHg) 1 645 m“' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 238 nm (0,18) 282 - 290 nm (0,07). 1-(7,8-diemthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino--3-chlor-5-methylfenyl/-2-hydroxyethyl)aminoj propan Ve formě pěny. ΐδ (methylenchlorid): 3 380 cm”', 3 470 cm“' (NHg) 1 650 cm"' (laktamový karbonyl) UV (ethanol): 239 nm (0,15) 280 - 290 nm (0,05) 305 nm (rameno, 0,01). 1-(7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N,-methyl-N-(3-/3,4-dime-thoxyfenyl/-propyl)aminoj propan-hydrochlorid o teplotě tání 172 až 175 °C. 1-(7-dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- [N-methyl-N-(2-/3,4-di-methoxyfenyl/-ethyl)aminojpropan.ΐδ (methylenchlorid): 1 660 cm”' (CO). 1_(7,8-d imethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-hydroxy--3-/3,4-dimethoxyfenyl/propyl)aminojpropan ve formě oleje.H, 7.68; N, 5.93. Found: C, 65.87;% H, 7.75; N, 5.73%. dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3,5-benzodiazepin-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane dihydrochloride o mp 232-234 ° C. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- / 4-amino) -3-nitrophenyl / ethyl) amino] propane hydrochloride, m.p. 207-208 ° C (decomp.). 1- (1-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- 4-dimethoxyphenyl ethyl) amino] propane dihydrochloride, m.p. 210-212 ° C. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-1,2-dion-3-yl) -3- [N-methyl-N (3- 4-dimethoxyphenyl / propyl) aminopropane hydrochloride, m.p. 189-192 ° C. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-banazazoin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- / 4-araino) -3,5-dichlorophenyl / 2-hydroxyethyl) amino] propane, m.p. 122-126 ° C. d 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-thienzazeoin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- [2- amino-3,5-dichlorophenyl (2-2-hydroxyethyl) aminopropane as a resin. ΐδ (methylene chloride): 3,360 cm '', 3,450 cm '' (NHg) 11,650 cm '' (lactam carbonyl) 13 233947 UV (ethanol): 240 nm (0.13) 280-290 nm (0.045) 3 , 0 nm (arm, 0.03). 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- amino - 4-chlorophenyl / 72-hydroxyethyl) emino] propane as resin, ΐδ (methylene chloride): 3,380 cm '', 3,470 cm '' (NHg) 1,650 cm '' (lactam carbonyl) UV (ethanol) : 236 nm (0.13) 282-292 nm (0.055) 310 rap (0.02) 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-2) -on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino] propane as a foam. δδ (methylene chloride): 3,390 cm @ -1, 3,480 cm @ -1 (NH NH) 1,645 m @ -1 (lactam carbonyl) UV (ethanol): 238 nm (0.18) 282-290 nm (0.07). 1- (7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- / 4-amino) - 3-chloro-5-methylphenyl / -2-hydroxyethyl) aminopropane In the form of foam. ΐδ (methylene chloride): 3 380 cm '', 3 470 cm '' (NHg) 1 650 cm '' (lactam carbonyl) UV (ethanol): 239 nm (0,15) 280 - 290 nm (0,05) 305 nm (arm, 0.01) 1- (7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N, -methyl-N] M.p. 172 DEG-175 DEG C. 1- (7-Dimethylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- &lt; / RTI &gt; benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propane-D (methylene chloride) 1 660 cm -1 (CO) 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (2-hydroxy- 3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl) aminopropane as an oil.

Analýza: pro C27H38N2°6 (486,6) vypočteno C 64,64 % H 7,87 % N 5,76 %; nalezeno C 66,61 % H 7,95 % N 5,74 %. 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/4-amino--3,5-dichlorfenyl/propyl)aminojpropan o teplotě tání 92 až 93 °C. 1-(7-dimethylamino-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N--(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminoj propan. Χδ (methylenchlorid): 1 650 cm“' (CO).Analysis calculated for C27H38N2O6 (486.6) C 64.64% H 7.87% N 5.76%; found C 66.61% H 7.95% N 5.74%. 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (3- / 4-amino) -3,5-dichlorophenyl / propyl) aminopropane, m.p. 92-93 ° C. 1- (7-dimethylamino-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N - (2- 3,4-dimethoxyphenyl / ethyl) amino propane. Χδ (methylene chloride): 1650 cm '(CO).

Claims (6)

239947 14 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-/3,4-di-methoxyřenyl/propyl)amino]propan-hydrochloid o teplotě tání 198 až 199 °C (rozklad). 1-(7-brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dime·thoxyřenyl/-éthyl)aminoj propan. NMR (deuterochlorořorm(: 7,2 ppm (1H, singlet, aromatický proton), 6,6 ppm (1H, singlet,aromatický proton), 2,3 ppm (3H, singlet, N-CH^). 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(3-/3,4-dimethoxyře-nyl/propyl)-amino]propan. ifi (methylenchlorid): 1 645 cm“1 (CO) teplota tání hydrochloridu 158 až 159 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU239947 14 1- (7-Bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- (3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl) amino] propane hydrochloride, m.p. 198-199 ° C (dec.). 1- (7-bromo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N-methyl-N- 4-dimethoxy-phenyl-ethyl) -amino propane. NMR (deuterochloroform (: 7.2 ppm (1H, singlet, aromatic proton), 6.6 ppm (1H, singlet, aromatic proton), 2.3 ppm (3H, singlet, N-CH 2). 8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [N- (3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl) - amino] propane ifi (methylene chloride): 1645 cm -1 (CO) mp hydrochloride 158-159 ° C 1. Způsob výroby nových derivátů benzazepinu obecného vzorce IA process for the preparation of novel benzazepine derivatives of the general formula (I) ve kterém A znamená zbytek -CHg-CHg- nebo -CH=CH- a B představuje skupinu -CS- nebo také, pokud C znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovou skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovým atomem, nebo· R, a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, znamená atom chloru, atom bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methylami-noskupina nebo dimethylaminoskupinu, představuje skupinu -CQ-, nebo A znamená zbytek -N=CH-, OH OH l l -CH-CHg- nebo -CH-CO-, nebo také zbytek -COCO- v případě, že5 5 Q znamená n-alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, n-alkylenovau skupinu se 2 až5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová skupina je nahražena karbonylovou skupinou,nebo methylen-n-hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je napojena na dusíkový atom, nebo a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo R, představuje atom chloru nebo bromu, triřluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methy-laminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a B znamená skupinu -CHg-, O představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v níž jedna methylenová sku-pina v případě, že B znamená methylenovou nebo karbonylovou skupinu, může být nahraže-na karbonylovou skupinou, nebo představuje methylen- hydroxyalkylenovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž methylenová skupina je spojena s dusíkovýmatomem. R1 znamená atom vodíku, chloru či bromu nebo triřluormethylovou skupinu, methoxyskupinu,aminoskupinu, methylarainoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, 15 239947 Rg představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo společně s R, představuje methylendi-oxyskupinu, Rj znamená a m vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinu,· methoxyskupinu,trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu, R^ představuje atom vodíku, methoxyskupinu, aminoskupiriu, methylaminoskupinu či dimethy-laminoskupinu, nebo společně s R^ oředstavuje methyl endioxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a Rg představuje atom vodíku, methylovou nebo allylovou skupinu, jakož i 1 -(7,8-dimethoxy-í,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepln-2-on-3-yl) -3- [li-methyl-N-(2-fe-nylethyl)-amino]propanu a 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-t«trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-/4-araino-3-nitrofenyl/ethy i)amino] propanu, a jejich edičních solí s kyselinami', zejména jejich fyziologicky snáěitelných adičníchsolí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeninaobecného vzorce XI (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v kterýchžto sloučenináchwherein A is -CHg-CHg- or -CH = CH- and B is -CS- or else when C is n-alkylene of 3 to 5 carbon atoms, n-alkylene of 2 to 5 carbon atoms, wherein one methylene group is replaced by a carbonyl group, or a methylene-n-hydroxyalkylene group having 1 to 3 carbon atoms in the alkylene moiety, wherein the methylene group is linked to the nitrogen atom, or R 1 and R 8 are each hydrogen or R 2 is a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, an amino group, a methylamino group, or a dimethylamino group, is -CQ-, or A is -N = CH-, OHOH 11 -CH-CHg- or -CH-CO-, or else the radical -COCO- in the case of 5 Q represents a n-alkylene group having 3 to 5 carbon atoms, the n-alkylene group having 2 to 5 carbon atoms in which one methylene group is replaced with a carbonyl group, or a methylene n-hydroxyalkylene group with C 1 -C 3 alkylenes the moiety, wherein the methylene group is attached to the nitrogen atom, or R8 is hydrogen or R1 is chlorine or bromine, trifluoromethyl, amino, methylamino or dimethylamino, and B is -CH2-, O is n- C 2 -C 5 alkylene wherein one methylene group when B is a methylene or carbonyl group may be replaced by a carbonyl group or is a methylene hydroxyalkylene group having from 1 to 3 carbon atoms in the alkylene moiety wherein the methylene group is linked to a nitrogen atom. R 1 is hydrogen, chloro or bromo or trifluoromethyl, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino; R 23 is hydrogen, chloro or bromo, or together with R 1 is methylenedioxy, R 1 is am, hydrogen, fluoro, chloro or bromo, methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro, R 1 is hydrogen, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino, or together with R 4 is methyl endoxy, R 8 is hydrogen, chloro or bromo and R 8 is an atom hydrogen, methyl or allyl, as well as 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3- [1-methyl- N- (2-phenylethyl) amino] propane and 1- (7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - -3- [N-methyl-N- (2- (4-araino-3-nitrophenyl) ethyl) amino] propane, and their acid addition salts, especially their physiologically tolerable addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that the compound of general formula XI (II) is reacted with a compound of formula III in which compounds (III) Rg, R^j, Rg, A, B a G mají shora uvedený význam, Rj a R^ představují vždy amino- nebo alkylaminoskupinu chráněnou chránící skupinou nebo majívýznam uvedený výěe pro R, resp. R^, jeden ze symbolů U a V znamená zbytek vzorce Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam a druhý z těchto symbolů představuje nukleofilní skupinu, jako atom halogenu, nebo sulfony-loxyskupinu, například atom chloru, bromu či jodu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensul-fonyloxyskupinu nebo ethoxysulfonyloxyskupinu, načež se popřípadě odětěpí použitá chrániči skupina, a k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená thiokarbonylovou skupinu, setakto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž B představuje karbonylovou skupinu, ne-chá reagovat s činidlem zavádějícím síru nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snáěítelheu edičnísůl s kyselinou.(III) R 8, R 8, R 8, A, B, and G are as defined above, R 1 and R 4 are each protected or protected by a protecting group, or as defined for R 1 and R 2, respectively. R5, one of U and V is a radical of formula R8-NH-, wherein R8 is as defined above and the other is a nucleophilic group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group such as chloro, bromo or iodo, methanesulfonyloxy , p-toluenesulfonyloxy or ethoxysulfonyloxy, whereupon the protecting group used is optionally removed, and the compound of formula I in which B is carbonyl is not reacted to form a compound of formula I wherein B is thiocarbonyl. with a sulfur introducing agent and / or converting the compound of formula (I) into an acid addition salt thereof, in particular its acid-compatible acid addition salt. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.2. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out in a solvent. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činid-la vázajícího kyselinu. 16 2399473. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out in the presence of an acid binding agent. 16 239947 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se chránící skupiny odStčpí hydrolytic-ky nebo hydrogenolyticky.4. A process according to claim 1 wherein the protecting groups are hydrolytically or hydrogenolytically removed. 5. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě me-zi 0 a 150 °C, například při teplotS varu použitého rozpouštědla.5. The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, for example at the boiling point of the solvent used. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo zavádSjící síru použi-je sirník fosforečný nebo 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid a reakce se provádí při teplotS mezi 50 a 150 °C, například ze varu reakční smSsi. Severografia, n. p., MOST - Cena 2,40 Kčs6. A process according to claim 1, wherein the sulfur introducing agent is phosphorus pentasulfide or 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-. disulfide and the reaction is carried out at a temperature of between 50 and 150 ° C, for example, from the reaction mixture. Severografia, n. P., MOST - Price 2,40 Kčs