JPH04364160A - チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤 - Google Patents

チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤

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JPH04364160A
JPH04364160A JP3193631A JP19363191A JPH04364160A JP H04364160 A JPH04364160 A JP H04364160A JP 3193631 A JP3193631 A JP 3193631A JP 19363191 A JP19363191 A JP 19363191A JP H04364160 A JPH04364160 A JP H04364160A
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thiourea
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carbamoyl
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Hirokazu Hasegawa
弘和 長谷川
Isamu Endo
勇 遠藤
Masashi Isozaki
正史 磯崎
Yukari Yoshiyama
吉山　ゆかり
Shigenori Nozawa
滋典 野沢
Norio Arakawa
荒川　典雄
Shingo Koyama
伸吾 小山
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Terumo Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なチオウレア誘導
体およびこれを含有するヘリコバクターピロリに対する
抗菌剤および抗潰瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒスタミンＨ２　拮抗剤の開発により潰
瘍の治療は容易になったが、現在投与中止後の再発率が
高いことが大きな問題となっている。再発は酸分泌を抑
制している間の防御因子の低下によって引き起こされる
と考えられることから、胃酸分泌抑制作用と防御因子増
強作用を併せ持つ薬剤が望まれている。また近年再発患
者にはヘリコバクターピロリが高率に増殖していること
が明らかになり、潰瘍再発との関連が注目されている。 このことから、ヘリコバクターピロリに対する抗菌作用
を有する薬剤が再発を防止できると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはチオウレ
ア誘導体を種々合成し、その生理作用を鋭意研究した結
果、本発明に係るチオウレア誘導体が強力な胃酸分泌抑
制作用と防御因子増強作用、さらにヘリコバクターピロ
リに対する抗菌作用を有することを見出し本発明を完成
するに至った。本発明のチオウレア誘導体は潰瘍の治療
に有用である。
【０００４】従って本発明はかかる有用な性質を有する
チオウレア誘導体およびこれを含有するヘリコバクター
ピロリに対する抗菌剤および抗潰瘍剤を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明は
一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】 （式中Ｒ１　およびＲ２　は同一または異なってそれぞ
れ低級アルキル基を示すかまたはＲ１　およびＲ２　が
一緒になって式−（ＣＨ２　）ｍ　−（式中ｍは４また
は５である）を有する基を示し、Ｒ３　は低級アルキル
基もしくはシクロアルキル基を示すか式−（ＣＨ２　）
ｌ−Ｒ４　（式中Ｒ４　は同一または異なった１乃至３
個の置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基、フ
リル基またはチエニル基を示し、ｌは０乃至２の整数を
示す）を有する基を示す。ｎは１乃至５の整数を示す。 ）で表わされるチオウレア誘導体またはその生理学的に
許容しうる塩である。 また本発明は前記式（Ｉ）で示されるチオウレア誘導体
またはその塩を含有するヘリコバクターピロリに対する
抗菌剤および抗潰瘍剤である。
【０００７】本発明の前記式（Ｉ）で示されるチオウレ
ア誘導体は下記式（ＩＩ）で示されるアミン誘導体
【０
００８】
【化３】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　およびｎは前述したものと同一
意義を有する）とイソチオシアン酸エステルを反応させ
ることにより得られる。溶媒としてエタノール、メタノ
ール、塩化メチレン、クロロホルムなどを用いることが
できる。反応温度は０°から溶媒の還流温度の範囲で行
うことが望ましい。
【０００９】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１　および
Ｒ２　はそれぞれ炭素数１乃至４を有する直鎖内または
分岐鎖状の低級アルキル基であり、その例として、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる
。
【００１０】
【作用】本発明のチオウレア誘導体はヘリコバクターピ
ロリに対する抗菌剤又は抗潰瘍剤として使用され、投与
量は症状により異なるが一般に成人１日量１０〜２００
０ｍｇ、好ましくは２０〜６００ｍｇであり、症状に応
じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投
与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特
に経口投与が望ましいが静注が可能である。
【００１１】本発明の化合物は有効成分若しくは有効成
分の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは
賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００１２】次に実施例および試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。
【００１３】
【実施例】
［実施例１］Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロピル〕−４−（フタロイルアミノ）ブチ
ルアミド（２．００ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、抱水ヒドラジン（８０％）（０．４０ｇ）を加え
、２時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホル
ムを加えて暫く撹拌した後濾過し、濾液を減圧下濃縮し
た。次いでその残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し
、イソチオシアン酸メチル（０．４８ｇ）を加えて室温
で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した
。 残渣とシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分より１−
〔３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−メチ
ル−チオウレア１．０９ｇを得た。
【００１４】このものの分光学的データは下記式（ＩＩ
Ｉ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．２〜３
．７（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
、６．５〜７．４（５Ｈ，ｍ）
【００１５】
【化４】
【００１６】［実施例２］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸ｎ−ブチルを用いて実
施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモ
イル〕プロピル〕−３−ｎ−ブチルチオウレアを得た。 このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支
持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：０．６〜２．６（２５Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．４（ｍ，５Ｈ）
【００
１７】
【化５】
【００１８】［実施例３］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸フェニルを用いて実施
例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−〔３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−３−フェニルチオウレアを得た。
【００１９】このものの分光学的データは下記式（Ｖ）
の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．５（ｍ，１０Ｈ）
【０
０２０】
【化６】
【００２１】［実施例４］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸ｐ−クロロフェニルを
用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３
−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイル〕プロピル〕−３−（ｐ−クロロフェニル
）チオウレアを得た。
【００２２】このものの分光学的データは下記式（ＶＩ
）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５〜７．５（ｍ，９Ｈ）
【００
２３】
【化７】
【００２４】［実施例５］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸シクロヘキシルを用い
て実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−〔
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カル
バモイル〕プロピル〕−３−シクロヘキシルチオウレア
を得た。
【００２５】このものの分光学的データは下記式（ＶＩ
Ｉ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．０〜２．６（２７Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８〜７．５（５Ｈ，ｍ）
【００
２６】
【化８】
【００２７】［実施例６］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸β−フェネチルを用い
て、実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カ
ルバモイル〕プロピル〕３−（β−フェネチル）チオウ
レアを得た。
【００２８】このものの分光学的データは下記式（ＶＩ
ＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、２．７〜３．８（１０Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【
００２９】
【化９】
【００３０】［実施例７］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸（１−ナフチル）を用
いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カ
ルバモイル〕プロピル〕−３−（１−ナフチル）チオウ
レアを得た。
【００３１】このものの分光学的データは下記式（ＩＸ
）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．６（１２Ｈ，ｍ）
【０
０３２】
【化１０】
【００３３】［実施例８］実施例１のイソチオシアン酸
メチルの代りにイソチオシアン酸−（３−ピリジル）を
用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３
−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕
カルバモイル〕プロピル〕−３−（３−ピリジル）チオ
ウレアを得た。
【００３４】このものの分光学的データは下記式（Ｘ）
の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７〜８．７（９Ｈ，ｍ）
【００
３５】
【化１１】
【００３６】［実施例９］実施例１のＮ−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−４−（
フタロイルアミノ）ブチルアミドの代りにＮ−〔３−〔
３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−４
−（フタロイルアミノ）ブチルアミドを用い、またイソ
チオシアン酸メチルの代りにイソチオシアン酸フェニル
を用いて、実施例１と同様に操作して、１−〔３−〔Ｎ
−〔３−〔３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−フェニルチオウ
レアを得た。
【００３７】このものの分光学的データは下記式（ＸＩ
）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．４〜２．７（１４Ｈ，
ｍ）、３．１〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【０
０３８】
【化１２】
【００３９】［実施例１０］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸Ｏ−メチルフェニル
を用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔
３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（Ｏ−メチルフェニ
ル）チオウレアを得た。
【００４０】このものの分光学的データは下記式（ＸＩ
Ｉ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ
）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．
４（１０Ｈ，ｍ）、８．２（１Ｈ，ｂｓ）
【００４１】
【化１３】
【００４２】［実施例１１］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸３．５−ジメチルフ
ェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔
Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（３，５−ジ
メチルフェニル）チオウレアを得た。
【００４３】このものの分光学的データは下記式（ＸＩ
ＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、２．３５（６Ｈ，Ｓ）、３．２〜３．８（６Ｈ，
ｍ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７
．４（９Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｂｓ）
【００４４
】
【化１４】
【００４５】［実施例１２］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２，４，６−トリメ
チルフェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔
３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２，
４，６−トリメチルフェニル）チオウレアを得た。
【００４６】このものの分光学的データは下記式（ＸＩ
Ｖ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．４〜２．６（２５Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．８（９Ｈ，ｍ）
【００４
７】
【化１５】
【００４８】［実施例１３］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸ｐ−イソプロピルフ
ェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔
Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（ｐ−イソプ
ロピルフェニル）チオウレアを得た。
【００４９】このものの分光学的データは下記式（ＸＶ
）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．３〜２．６（１６Ｈ，ｍ）、２．７〜３
．０（１Ｈ，ｍ）、３．１〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．
００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２〜７．４（１０
Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｂｓ）
【００５０】
【化１６】
【００５１】［実施例１４］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸Ｏ−メトキシフェニ
ルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（Ｏ−メトキシフ
ェニル）チオウレアを得た。
【００５２】このものの分光学的データは下記式（ＸＶ
Ｉ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．５（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．９（９Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．１〜７．７（１１Ｈ，ｍ）
【０
０５３】
【化１７】
【００５４】［実施例１５］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸３−メトキシフェニ
ルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（３−メトキシフ
ェニル）チオウレアを得た。
【００５５】このものの分光学的データは下記式（ＸＶ
ＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．１〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．１〜３．７（６Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，
ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３（１
Ｈ，ｂｓ）、６．６〜７．４（８Ｈ，ｍ）、８．２１（
１Ｈ，ｂｓ）
【００５６】
【化１８】
【００５７】［実施例１６］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸Ｏ−ｎ−ブトキシフ
ェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔
Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プ
ロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（Ｏ−ｎ−ブ
トキシフェニル）チオウレアを得た。
【００５８】このものの分光学的データは下記式（ＸＶ
ＩＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：０．９７（３Ｈ，ｂｔ）、
１．３〜２．７（２０Ｈ，ｍ）、３．１〜３．８（４Ｈ
，ｍ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６
．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｂｓ）
【００５９】
【化１９】
【００６０】［実施例１７］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸Ｏ−フェノキシフェ
ニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（Ｏ−フェノキ
シフェニル）チオウレアを得た。
【００６１】このものの分光学的データは下記式（ＸＩ
Ｘ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．７（１６Ｈ，
ｍ）、３．１〜４．３（８Ｈ，ｍ）、６．４〜７．９（
１５Ｈ，ｍ）、８．２（１Ｈ，ｂｓ）
【００６２】
【化２０】
【００６３】［実施例１８］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸３，４，５−トリメ
トキシフェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−
〔３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）チオウレアを得た。
【００６４】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜４．３（６Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，
ｓ）、３．８０（９Ｈ，ｓ）、６．３〜７．３（８Ｈ，
ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｂｓ）
【００６５】
【化２１】
【００６６】［実施例１９］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２−メトキシ−６−
メチルフェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−
〔３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２
−メトキシ−６−メチルフェニル）チオウレアを得た。
【００６７】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
Ｉ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．１〜４．２（６Ｈ，
ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
５．９〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
【００６８】
【化２２】
【００６９】［実施例２０］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸３−シアノフェニル
を用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔
３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（３−シアノフェニ
ル）チオウレアを得た。
【００７０】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２〜７．４（１１Ｈ，ｍ）
【０
０７１】
【化２３】
【００７２】［実施例２１］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２−メチルチオフェ
ニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２−メチルチ
オフェニル）チオウレアを得た。
【００７３】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＩＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．２〜３．８（４Ｈ，
ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．０〜７．４（１０Ｈ，ｍ）、７．８３
（１Ｈ，ｂｓ）
【００７４】
【化２４】
【００７５】［実施例２２］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２−トリフルオロメ
チルフェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔
３−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２−
トリフルオロメチルフェニル）チオウレアを得た。
【００７６】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＩＶ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（４Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，
ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７
．８（１１Ｈ，ｍ）
【００７７】
【化２５】
【００７８】［実施例２３］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸Ｏ−ニトロフェニル
を用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔
３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）チオウレアを得た。
【００７９】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
Ｖ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２〜２．７（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜４．１（８Ｈ，ｍ）、６．４〜８．８（
１１Ｈ，ｍ）
【００８０】
【化２６】
【００８１】［実施例２４］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２−メトキシメトキ
シフェニルを用いて実施例１と同様に操作して１−〔３
−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２−メ
トキシメトキシフェニル）チオウレアを得た。これをメ
タノール中２Ｎ−塩酸で処理することによって１−〔３
−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２−ヒ
ドロキシフェニル）チオウレアを得た。
【００８２】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＶＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（４Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，
ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２〜７
．７（１０Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｂｓ）
【００８
３】
【化２７】
【００８４】［実施例２５］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸３−（６−メトキシ
ピリシル）を用いて実施例１と同様に操作して１−〔３
−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
〕プロピル〕カルバモイル〕プロピル〕−３−〔３−（
６−メトキシピリジル）〕チオウレアを得た。
【００８５】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＶＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３〜２．６（１６Ｈ，
ｍ）、３．１〜３．９（４Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，
ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．４〜７．８（８Ｈ，ｍ）、８．０７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．５７（１Ｈｂｓ）
【００
８６】
【化２８】
【００８７】［実施例２６］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸フルフリルを用いて
実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔３−〔３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバ
モイル〕プロピル〕−３−フルフリルチオウレアを得た
。
【００８８】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＶＩＩＩ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２〜２．５（１６Ｈ，
ｍ）、３．１〜３．７（６Ｈ，ｍ）、３．９（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６
．１〜７．３（１０Ｈ，ｍ）
【００８９】
【化２９】
【００９０】［実施例２７］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸２−チエニルメチル
を用いて実施例１と同様に操作して１−〔３−〔Ｎ−〔
３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル
〕カルバモイル〕プロピル〕−３−（２−チエニルメチ
ル）チオウレアを得た。
【００９１】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
ＩＸ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２〜２．７（１６Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．７（６Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６
．５〜７．５（９Ｈ，ｍ）
【００９２】
【化３０】
【００９３】［実施例２８］実施例１のイソチオシアン
酸メチルの代りにイソチオシアン酸フェニルを用い、ま
たＮ−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕−６−（フタロイルアミノ）を用い、実施例
１と同様に操作して１−〔５−〔Ｎ−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕カルバモイル
〕ペンチル〕−３−フェニルチオウレアを得た。
【００９４】このものの分光学的データは下記式（ＸＸ
Ｘ）の構造を支持する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２〜２．６（２０Ｈ，
ｍ）、３．２〜３．８（６Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３〜７．４（１０Ｈ，ｍ）、８
．２５（１Ｈ，ｂｓ）
【００９５】
【化３１】
【００９６】［試験例］ （１）水浸拘束ストレス潰瘍に対する抑制作用ＳＤ系雄
性ラット（体重２００〜３００ｇ）を２４時間絶食させ
た後、本発明に係るチオウレア誘導体を３２ｍｇ／ｋｇ
体重の用量で経口投与し、１時間後ストレスケージに入
れて２３℃の水浴中で水浸拘束ストレスを負荷した。ス
トレス負荷後７時間目にラットをエーテル致死させ、胃
を摘出しホルマリン処理した後、腺胃部に発生した損傷
の面積（ｍｍ２　）を測定して、一匹あたりの損傷の総
和を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　　Ｉｎｄｅｘ）とした。そ
の結果を表１に示す。
【００９７】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗潰瘍作用を有することを見い出した。また、
表に示されない本発明に係るチオウレア誘導体について
も同様な抗潰瘍作用を有することが確認された。
【００９８】尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本
発明に係るチオウレア誘導体を経口投与したラットの潰
瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値を
１から引いて１００倍したものである。
【００９９】（２）エタノール潰瘍に対する抑制作用Ｓ
Ｄ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）を２４時間絶
食させた後、本発明に係るチオウレア誘導体を３２ｍｇ
／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１時間後エタノールを
０．５ｍｌ／１００ｇ体重の容量で経口投与した。エタ
ノール投与後１時間目にラットをエーテル致死させ、胃
を摘出しホルマリン処理した後、腺胃部に発生した損傷
の面積（ｍｍ２　）を測定して一匹あたりの損傷の総和
を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　　Ｉｎｄｅｘ）とした。その
結果を表１に示す。
【０１００】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗潰瘍作用を有することを見い出した。また、
表に示されない本発明に係るチオウレア誘導体について
も同様な抗潰瘍作用を有することが確認された。
【０１０１】尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本
発明に係るチオウレア誘導体を経口投与したラットの潰
瘍係数を経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値を
１から引いて１００倍したものである。
【０１０２】（３）ヘリコバクターピロリに対する抗菌
作用 本発明に係るチオウレア誘導体のヘリコバクターピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　　Ｐｙｌｏｒｉ）〔また
はカンピロバクターピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅ
ｒ　　Ｐｙｌｏｒｉ）〕に対する抗菌性評価は、ヘリコ
バクターの菌株としてＮＣＴＣ１１９１６株を用い、本
発明に係るチオウレア誘導体のヘリコバクターピロリに
対するＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ　　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｙ　　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：最小発育阻止濃度
）値を求めることによって行った。
【０１０３】ヘリコバクターピロリをまず平板培地上で
３〜５日間前培養した。培地は、まずミューラー・ヒン
トン培地（Ｄｉｆｃｏ社製）３８ｇを適当量の蒸留水に
溶解し、オートクレーブで滅菌した後、ウマ溶血液（日
生材社製；ウマ脱繊維血に凍結融解処理を施して溶血さ
せたもの）５０ｍｌおよびヘリコバクターピロリ以外の
菌の増殖を抑制するための抗生物質〔バンコマイシン（
５ｍｇ）、トリメトプリム（２．５ｍｇ）、ポリミキシ
ンＢ（１２５０ＩＵ）を１バイアル（２ｍｌ）中に含む
〕を含むカンピロバクター選択サプリメント：スキロー
（ＯＸＯＩＤ社製）２ｍｌを加え、そしてさらに適当量
の蒸留水を加えて全量を１ｌとした溶液をシャーレー上
に展開して固化したものを用いた。微好気条件下（５％
程度のＯ２　濃度）で３７℃において３〜５日間前培養
したヘリコバクターピロリを生理食塩水中で菌濃度が約
１０８　／ｍｌとなるように懸濁した。懸濁液を約１０
〜２０μｌ採取し、ＭＩＣ測定用培地上に十文字に画線
して接種した。 ＭＩＣ測定用培地は、前培養用培地と組成が同じ溶液と
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド；最終濃度２．５％以
下）に溶解した本発明のチオウレア誘導体を滅菌蒸留水
で倍々希釈系列にした溶液とを９：１の割合で混合し、
シャーレー上で固化したものを用いた。前培養と同様に
してヘリコバクターピロリを微好気条件下、３７℃で３
〜５日間培養した。培養終了後、菌画線部の菌の生育を
肉眼で観察し、菌の生育の見られなかった本発明のチオ
ウレア誘導体の最小濃度をＭＩＣとした。その結果を表
１に示す。
【０１０４】表１を見てわかるように、本発明の化合物
が顕著な抗菌作用を有することを見い出した。また表に
示されない本発明に係るチオウレア誘導体についても同
様な抗菌作用を有することが確認された。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】［急性毒性］ＩＣＲ系雄性マウス（５週令
）を用いて経口投与による急性毒性試験を行った。本発
明の化合物のＬＤ５０値はいずれも１０００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認された。
【０１０７】
【発明の効果】本発明によれば新規なチオウレア誘導体
およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤が提供され
る。本発明の上記化合物は優れた抗潰瘍作用を有するこ
とが明らかにされた。即ち酸分泌抑制することにより潰
瘍の治癒を促進し、さらに強力な防御因子増強作用とヘ
リコバクターピロリに対する抗菌作用により投与中止後
の再発を防止することができるため胃潰瘍などの治療薬
として有効に使用することができる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ１　およびＲ２　は同一または異なってそれぞ
    れ低級アルキル基を示すかまたはＲ１　およびＲ２　が
    一緒になって式−（ＣＨ２　）ｍ　−（式中ｍは４また
    は５である）を有する基を示し、Ｒ３　は低級アルキル
    基もしくはシクロアルキル基を示すか式−（ＣＨ２　）
    ｌ−Ｒ４　（式中Ｒ４　は同一または異なった１乃至３
    個の置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基、フ
    リル基またはチエニル基を示し、ｌは０乃至２の整数を
    示す）を有する基を示す。ｎは１乃至５の整数を示す。 ）で表わされるチオウレア誘導体またはその生理学的に
    許容しうる塩。
  2. 【請求項２】　　請求項１に記載のチオウレア誘導体ま
    たはその生理学的に許容しうる塩を含有するヘリコバク
    ターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　　ｐｙｌｏｒ
    ｉ）に対する抗菌剤。
  3. 【請求項３】　　請求項１に記載のチオウレア誘導体ま
    たはその生理学的に許容しうる塩を含有する抗潰瘍剤。
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