JPH02288856A - ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体 - Google Patents

５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体

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JPH02288856A
JPH02288856A JP2000143A JP14390A JPH02288856A JP H02288856 A JPH02288856 A JP H02288856A JP 2000143 A JP2000143 A JP 2000143A JP 14390 A JP14390 A JP 14390A JP H02288856 A JPH02288856 A JP H02288856A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾ
チオフェン誘導体、それらの製造方法、それらを含む薬
学的組成物および５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての
それらの使用方法に関する。
ロイコトリエンは多くの生物活性を有する酸化された多
不飽和脂肪酸である。これらは酵素５−リポキシゲナー
ゼによりアラキドン酸から生合成され、これにより不安
定なエポキシド中間体ロイコトリエンＡｌ（ＬＴＡ４）
が形成される。この中間体がさらに酵素作用を受けて２
つの一般的種類のロイコトリエンが形成される。第１の
種類はロイコトリエンＢａ（ＬＴＢａ）と称される。こ
れらの化合物は多形核白血球のような炎症性細胞に対し
て走化性を示し、炎症性細胞の脱顆粒および凝集を誘発
する。これらはまた血管の透過性を増大させ、これによ
り浮腫の形成をもたらす。２番目の種類のロイコトリエ
ンであるＬＴＣ，、ＬＴＤ４およびＬＴＥ、は、ＬＴＡ
、から、エポキシドへのグルタチオンの添加、そしてさ
らに、ペプチド部分の代謝性の変化により形成される。
これらの化合物はアナフィラキシ−の遅反応物質の主成
分であり、急速な過敏性反応に関与している。これらは
とりわけ、平滑筋の収縮、粘液分泌の増加、および血管
透過性の増大を起こすことができる。多くの文献がロイ
コトリエンの生合成および生物活性を論じている。それ
らの例としては、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎのｒ
ｌｓ［Ａｔ１ａｓｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅ　：　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ　　、（１９８７）１，２５　；
Ｐａｒｋｅｒの　ｒＡｎｎ、Ｒｅｖ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、
Ｊ　　、（１９８７）、５，６５；Ｎｅｅｄｌｅｍａｌ
等の　ｒＡｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ　（１９
８６）＋５５゜６９　；　５ｉｒｏｉｓの　ｒＡｄｖａ
ｎ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、Ｊ　（１９８５）、２１゜７
９：およびＫｕｌｋａｒｎｉとＰａｒａｌｅのｒＤｒｕ
ｇｓ　ｏｆ　Ｔｏ−ｄａｙＪ　（１９８５）、２１，３
２９が挙げられる。
多くの生物学的作用を有しているため、ロイコトリエン
は多くの炎症性疾患の病理に関与している（Ｂｒａｙ、
　ｒＡｇｅｎｔ　ＡｃｔｉｏｎｓＪ　、（１９８６）、
１９゜８７および前記した文献）。これらの疾患には乾
軽、接触性皮膚炎および他の皮膚疾患（Ｇｒｅａｖｅｓ
　。
ｒＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　：　Ｔｈｅｉｒ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　５１ｇｎ１ｆｉｃ−ａｎｃｅＪ　、　
Ｐ、Ｊ、Ｐｉｐｅｒ、ｅｄ　；　Ｒａｖｅｎ（１９８６
）、　ｐ１７５　；ＫｒａｇｂａｌｌｅおよびＶｏｏｒ
ｈｅｅｓのｒＡｃｔａ　Ｄｅｒｍａｔ。
ｖｅｎｅｒｅｏｌＪ　、（１９８５）、５ｕｐｐｌ　１
２０，１２）　、喘息およびアレルギー（Ｌｅｗｉｓお
よびＲｏｂｉｎ、　ｒＪ、ＡＩＩｅｒｇｙＣｌｉｎ　Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、Ｊ　、（１９８５）、７６．２５９）、
炎症性内臓疾患、眼炎症、関節炎、心筋虚血および循環
器ショック（Ｌｅｆｅｒ、　ｒ　ＩＳＩ　Ａｔ１ａｓ　
ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　：ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ
、（１９８８）２．１０９）が包含される。ロイコトリ
エンの生合成を効果的に抑制する治療薬は、これらの疾
患やロイコトリエンが関与する他の炎症性疾患の治療に
おいて有効なはずである（例えば、ＴａｙｌｏｒとＣ１
ａｒｋｅのｒ　ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ、５ｃ
ｉＪ　、（１９８６）、７，１００；およびＭａｓｓｉ
−ｃｏｔ等のｒＰｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎｓＪ　＋（
１９８６）、３２．４８１を参照）。
４−（ヒドロキシまたはアシルオキシ）−５＝置換−イ
ンドール、−ベンゾフランおよび一ベンゾチオフェン、
ただし５−置換基がメチル、アミノメチル、フェニルま
たは他の炭素を介して結合した置換基であるようなもの
は、化学文献において知られている。これらの文献の例
は、Ｍｏｏｄｙの　ｒＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｔｒａｎｓ、ＩＪ　　。
（１９８４）、１３３３　；　Ｅｌ−Ｒａｙｙｅｓおよ
びＡＩ−Ａｌ−５ａ１のｒＪ、Ｐｒａｋｔ、ｃｈｅｍｇ
Ｊ　（１９７６）３１Ｌ８１６　；　Ｓｅｅｍａｎｎ等
のｒＨｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ−Ｊ　、（１９７１
）、５４．２４１１．Ｒｅｍｅｒｓ等のｒＪ、ｏｒｇ、
ｃｈｅｍ、Ｊ　、（１９７１）、３６，１２３２　；　
Ｔｒｏｘｌｅｒ等のｒＨｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、
Ｊ　、（１９６３）、５Ｌ、１２０３；英国特許１，２
１１．０３０号および日本国特許公開公報８１．１０３
．１’６０　（「Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、Ｊ　、１９８２．
９６　：　６７４０ｖ）である。
５ｕｅｈｉｒｏとＥｉｍｕｒａ　（ｒＢｕｌｌ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、ＪａｐａｎＪ（１９６９）、４２，７３７
）は、５−オキソ−２−メチル−４，４−ビス（フェニ
ルメチル）−３−エトキシカルボニル−４，５−ジヒド
ロインドールのジェノン−フェノール転位を行ない、次
に、さらに化学変換反応を行なうことにより形成した、
化学物質としての、２−メチル−４−ヒドロキシ−５，
６−ビス（フェニルメチル）インドールを開示している
。
前記した参考文献はいずれも、ロイコトリエン生合成抑
制剤または抗炎症剤としてのこのような化合物の活性を
開示していない。
欧州特許出願１４６．２４３号は２−置換基がカルボニ
ル含有官能基であるか、またはこれを含むような、２−
置換ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを開示してい
る。これらの化合物は５リポキシゲナーゼ阻害剤および
／またはロイコトリエン生合成抑制剤として特許請求さ
れている。
欧州特許出願１６０．４０８号はりポキシゲナーゼ阻害
剤として３−オキシ−置換−ベンゾチオ７エン−２−カ
ルボキシアミドを開示している。
欧州特許出願１６５．８１０号は、ロイコトリエン生合
成抑制剤として３−置換ベンゾチオフェンおよびベンゾ
フランを開示している。
欧州特許出願１６６．５９１号はロイコトリエン合成抑
制剤および抗炎症剤として１−ベンジル−２−カルボキ
シアルキルインドール誘導体を開示している。
欧州特許出願１８７，４８７号は２位に５−テトラゾー
ルまたは５−テトラゾリルアミノカルボニル置換基を担
持している３−置換ベンゾフランおよびベンゾチオフェ
ンを開示している。これらの化合物は抗アレルギー剤お
よび抗炎症剤として特許請求されている。
欧州特許出願２００，４４３号はりポキシゲナーゼ阻害
剤、ロイコトリエン生合成抑制剤および抗炎症剤として
３−メチル−４−ヒドロキシ−５プロピル−７−ハロー
ベンゾフラン−２−カルボキシレート誘導体を開示して
いる。
米国特許４，７３７，５１９号は、構造式：〔式中りは
（ＣＨ＝ＣＨ）、ＮＣＨ，、ＳまたはＯであり；Ｒ１お
よびＲ２は水素、アルキル、アルケニル、および場合に
より置換されたフェニルであり；そしてＲ３は水素、ア
セチル、アミノアシル、置換ベンゾイルまたは他の置換
アシルである。但し多くのただし書きを条件としている
〕の置換す７タレン、インドール、ベンゾフランおよび
ベンゾチオフェンを開示している。これらの化合物は深
静脈血栓症および呼吸器系の粘液分泌亢進の治療に有用
であると示されている。これらはまたロイコトリエン生
産および／または５リポキシゲナーゼを抑制すると報告
されている。
上記した参考文献はいずれも、本発明の化合物を開示し
ておらず、また、このような化合物が５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有するかまたは抗炎症剤になり得ること
を示唆していない。
本発明によれば、式： 〔式中、Ｘは○、ＳまたはＮＲ’であり；Ｒ１はＨ１炭
素原子１〜４個のアルキルまたはベンジルであり； Ｒ２はＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり：Ｒ３はピリジル
、３．４−メチレンジオキシフェニル、Ｏ，ＳＳＮまた
はＮＲ’から独立して選択されるペテロ原子ｌまたは２
個を有する５員芳香族へテロ環ただし２つのへテロ原子
が存在する場合は１つはＮでなければならず、そして１
つのみ存在する場合はそれはＮではないもの；またはＦ
ｌＣＱｓ　Ｂｒｚ炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原
子１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のチオアル
キル、炭素原子１〜４個のアルキルスルホニルおよびＮ
Ｒ’Ｒ’から夫々選択される基１〜３個で場合により置
換されているフェニルであり； Ｒ４は炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシで
あり； Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたは炭素原子１〜４個の
アルキルであるか、または−緒になって−（Ｃ１（２）
４−を示し；そして、 Ｒ８はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物が提供される。
また式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物および、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤および抗炎症剤としての式
（Ｉ）の化合物の使用方法も提供される。
さらにまた、後述するような式（Ｉ）の化合物の製造方
法も提供される。
好ましい化合物は、式（Ｉ）において、下記条件： （ａ）　ＸはＮＲ’であり：および／または（ｂ）　Ｒ
３はフェニルであり；および／または（ｃ）　Ｒ２はＨ
またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、であるような化合物である。
特に好ましい化合物は、下記： ａ）　　１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメ
チルインドール ｂ）１−メチル−４−アセトキシ−５−フェニルメチル
インドール である。
合　　　成 本発明の化合物の製造を以下に記述し、そして実施例１
〜４で説明する。
Ｒ２がＨであり、ＸがＯ，ＳまたはＮＲ’　（ただしＲ
１は水素ではない）であるような式ＣＩ）の化合物に相
当する式（Ｉａ）の化合物はスキームＡに示した方法を
用いて合成してよい。ｔ−ブタノールのような溶媒中、
カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下芳香族
アルデヒドＲ３ＣＨＯで、４−オキソ−４，５，６，７
−チトラヒドロペンゾフラン（■、Ｘ＝Ｏ）、４−オキ
ソ−４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフエン（
Ｉｔ、Ｘ−５）または４−オキソ−４，５，６，７−チ
トラヒドロインドール（■、Ｘ＝ＮＲ’）を処理し、次
に、形成された陰イオンをプロトン性の酸で処理してプ
ロトン化することにより所望の生成物を得る。反応は室
温〜反応溶媒沸点の温度で行なう。
出発物質である環状ケトン（Ｉ［）は化学文献により知
られている。例えば、４−オキソ−４，５，６，７−チ
トラヒドロペンゾフランおよび４オキソ−４，５，６，
７−チトラヒドロインドールはＭａｔｓｕｍｏｔｏとＷ
ａｔａｎａｂｅ　（ｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓＪ、（
１９８４）、２２．２３１３）の方法で製造され、そし
て、ＦｉｅｓｅｒとＫｅｎｎｅｌｌｙ（ｒＪ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　　、（１９３５）。
５７．１６１１）は４−オキソ−４，５，６，７−チト
ラヒドロペンゾチオフエン（ＩＩｃ）の製造を報告して
いる。置換ベンズアルデヒドは市販のものでよく、また
は、化学文献で良く知られている多くの方法のいずれか
を用いて合成してもよい。
スキームＡ ■ Ｉａ 式（Ｉａ）の化合物の調製は実施例１で説明する。
ＸがＮＨであり、Ｒ２がＨであるような式（Ｉ）の化合
物に相当する式（Ｉｂ）の化合物は、スキームＢに示す
方法を用いて調製してよい。１ｅｎｎｓＨｉｃｋｅｙ、
　ＭｏｏｄｙおよびＲｅｅｓ　（ｒＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ　Ｊ　、（１９８４
）、２１８９）の方法を用いて、ＯＰがベンジルエーテ
ルまたはメチルエーテルのような保護ヒドロキシルであ
るような、置換ベンズアルデヒド（Ｉ［［）をエチルア
ジドアセテートのナトリウム塩のような、アルキルアジ
ドアセテートのアルカリ金属塩で処理する。この反応は
好ましくは一２０°Ｃ〜０°Ｃの温度でエタノールのよ
うな適当な溶媒中で行なう。得られた置換アジド桂皮酸
エステル（ＩＶ）を、トルエンまたはキシレンのような
溶媒中、約１００℃〜１５０°Ｃの温度まで加熱して（
Ｖ）を得る。式（Ｉｎ）の置換ベンズアルデヒドは化学
文献で良く知られた標準的な合成法を用いて製造してよ
い。
（’Ｖ）のエステルは水性の酸または塩基を用いた処理
のような、標準的な反応条件を用いてけん化し、相当す
るカルボン酸を得る。次に標準的な方法を用いてカルボ
ン酸を脱カルボキシル化し、保護された化合物（Ｖ１）
を得る。そのような方法の１つは金属銅のような触媒と
ともにキノリンのような溶媒中で酸を加熱することを包
含する。次に適切な知られた方法を用いて保護基の除去
を行ない（Ｉｂ）を得る。例えば、ベンジルエーテル保
護基の除去は、不活性炭素支持体上のパラジウム金属の
ような触媒の存在下、エタノールのような適当な溶媒中
で水素化を行＝１９− なうことにより達成されうる。
スキームＢ ■ ■ ↓ ■ ■ Ｉｂ しうる。スキームＢに示したようにして製造されうる式
（ＶＩ）の中間体を、水素化ナトリウムまたはナトリウ
ムアルコキシドのような塩基で処理し、次にハロゲン化
アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルのようなア
ルキル化剤Ｒ’Ｙで処理する。これらの反応はアルコー
ルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行ない、
そして−船釣には、約０°Ｃ〜溶媒沸点の温度で行なう
。次に、前記したように保護基を除去する。この方法は
実施例３で説明する。
スキームに の方法による式（Ｉ　ｂ）の化合物の合成は実施例之で
説明する。
ＸがＮＲ’でありＲ１がＨではなく、そしてＲ２がＨで
あるような式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉｃ）の化
合物はスキームＣのようにして製造Ｒ２が水素ではない
ような式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉｄ）の化合物
は、スキームＤに示すようにして、式（Ｉａ）の相当す
る化合物から製造されうる。この反応は、ピリジン、４
−、（Ｎ、Ｎジメチルアミノピリジン）、またはトリエ
チルアミンのようなアミン塩基の存在下、酸クロリドＲ
’　ＣＯＯｆｆまたは酸無水物（Ｒ’Ｃ０）２０のよう
なアシル化剤で出発物質を処理することにより行なう。
これらの反応は場合によりジクロロメタンのような不活
性溶媒の存在下で行なってよく、また、アミン塩基が室
温で液体の場合は、塩基を反応溶媒として用いてもよい
。これらの反応は溶媒の凍結温度〜沸点、好ましくは約
−１５°Ｃ〜室温で行なう。このようなアシル化反応は
化学文献において良く知られている。これらの化合物の
調製は実施例４で説明する。
スキームＤ Ｉａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｉｄ本発明の化合物の調製は実施例１〜４におい
て、さらに詳しく説明する。これらの実施例においては
、全ての温度はセ氏である。全ての反応は乾燥窒素雰囲
気下で行なった。減圧下の濃縮操作は水流アスピレータ
−を用いながらロータリーエバポレーターで行なった。
フラッシュクロマトグラフィーについては、５ｔｉｌｌ
、ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａ　（ｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅ
ｍＪ　、（１９７８）、４３．２９２３）の記載した中
圧カラムクロマトグラフィー法を参照した。クロマトグ
ラフィー用溶離剤として用いた混合溶媒の組成は、体積
パーセントで示した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
は磁場強度２ＱＱｍＨｚで得たものであり、ＮＭＲデー
タの略号は、Ｓ−一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
−四重線、ｍ＝多重線、ＣＤＣＱ３−重水素クロロホル
ム溶媒、ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素−ジメチルスルホキシ
ド溶媒とした。ＮＭＲのピーク位置は内部標準物質テト
ラメチルシランからの低磁場ｐｐｍ値として表わした。
赤外スペクトルは薄膜（純粋）または鉱油中細密粉砕懸
濁液（混合物）として測定し、データはｃｍ−’のピー
ク位置として表示した。質量スペクトルの略号は、ＣＩ
＝メタン化学イオン化とし、データは親イオンの質量に
対する比電荷として示した。
実施例　ｌ ｌ−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルイン
ドール（式（Ｉ　）；　Ｘ　＝ＮＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ。
Ｒ３−フェニル）の製造 ｔ−ブタノール（２５０ｍＩ１）中の１−メチル４−オ
キソ−４，５，６，７−チトラヒドロインドール（Ｍａ
ｔｓｕｍｏｔｏとＷａｔａｎａｂｅ、ｒＨｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓＪ　。
（１９８４）、邸、２３１３　；　９．８ｙ、　０．０
６６モル）およびベンズアルデヒド（７，０ｇ、０．０
６６モル）の溶液をカリウム−ｔ−ブトキシド（１４，
７ｇ、０．１３モル）で処理し、還流下に加熱した。１
８時間後、混合物を室温まで冷却し、ＩＮ塩酸で酸性化
した。
ｔ−ブタノールの大部分を減圧下に除去し、残存物をジ
クロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。油状の残存物を
、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、淡黄色固体（９，３９，５９％
）を得た。この物質をヘキサン／ｌ−クロロブタンより
再結晶させて白色針状結晶を得た。融点７５〜７７℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）７．２３（ｍ、５）１）、７．０２
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
、　ＩＨ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、６．
４３（ａ、Ｊ＝３Ｈｚ、　ＬＨ）、４，８６（ｓ　、　
ＩＨ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
　；　ＩＲ（ｍｕｌ１）３３４０　；質量スペクトル：
　（ＣＩ）２３８ 元素分析値：Ｃ□ｓＨ＋ｓＮ。
理論値：　Ｃ８０，９７Ｈ６，３７Ｎ　５．９０実測値
：　Ｃ８０，７８Ｈ６，３２Ｎ　５．８１実施例１の方
法を用いて製造される代表的な化合物を表１に示す。
表　　　１ ＮＣＲ，Ｐｈ Ｐｈ ＯＰｈ ＮＣＲ，Ｐｈ　　Ｐｈ ＮＣＨｓ　　　　４＝ＣＨｓＯ−Ｐｈ ＮＣＨｓ　　　３．４−（ＣＨ，Ｏ）！−ＰｈＮＣＨｓ
　　　３．４−（ＯＣＨｚＯ）−ＰｈＮＣＨ３３−ピリ
ジル ＮＣＨｓ　　　４−ＣＨｓ−Ｐｈ ＮＣＨｓ　　　４−Ｆ−Ｐｈ ＮＣＨ，４−Ｃα−ｐｈ ＮＣＨｓ　　　３．４−ＣＬ−Ｐｈ ＮＣＨ３３，４−Ｆａ−ｐｈ ＮＣＨｓ　　　４−ＣＨｓＳ−Ｐｈ ＮＣＨ３４−（ＣＨ，５Ｏ２）−Ｐｈ ＮＣＨｓ　　　４−（ＣＨｓ）ＩＮ−ＰｈＮＣＨ，２−
チエニル ｐｈ＝フェニル ８４−８６゜ １１２−１１３’ １０１−１０３’ １３３−１３５゜ ２０１−２０３゜ １０４−１０６゜ 油状物 実施例　２ ４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドール（式（
１）；　Ｘ＝ＮＨ，Ｒ”＝Ｈ，Ｒ”−フェニル）の製造 パートＡ ２−フェニルメトキシ−３−フェニルメチルベンズアル
デヒド Ｔｒａｍｐｏｓｃｈ　、　ＫｕｎｇおよびＢｌａｕ（ｒ
Ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、Ｊ　。
（１９８３）、２６．１２１）の方法を用いて、２−ヒ
ドロキシフェニルメタンヲ収率５６％で３−（フェニル
メチル）サリチルアルデヒドに変換した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）１１．３５（ｓ、　ＩＨ）、９
．３５（ｓ　、　ＩＨ）、７．４５−６−８５（ｍ　、
　８Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｂ）　；質量スペクトル（
ＣＩ）このヒドロキシアルデヒド（３１，３９，０，１
４７モル）を、−夜１００℃で、′Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１８０ｍ１２）中ベンジルプロミド（２５
，２ｇ、０．１４７モル）および炭酸カリウム（２２，
１９，０，１６モル）で処理した。室温に冷却した後、
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残存物の蒸留（１７０〜１８５°Ｃ１
０，１ｔｏｒｒ）により、収率７１％で、淡黄色粘稠油
状物として標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）１０．３（ｓ、　ＩＨＥＩ、７．
８−７．１（ｍ、　１３Ｈ）、４．９（ｓ、２Ｈ）、４
．０５（ｓ、２Ｈ） パートＢ エチル２−アジド−２′−ベンジ゛ルオキシー３′−フ
ェニルメチルシンナメート テトラヒドロ７ラン（４０ｍＱ）中エチルアジドアセテ
ート（５４，０９，０，４２モル）およびパートＡの生
成物（３５，８９，０，１１８モル）の溶液を、−５°
Ｃ〜０℃に保持したエタノール（３００ｍｆｆ）中ナト
リウム（１１，７９）の撹拌溶液に滴下して添加した。
添加が終了した時点で***液を２時間撹拌し、次に室温
に戻した。混合物を水２０００＋ｎｆｆに注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残存
物をトルエンを用いてクロマトグラフィーに付し、油状
物として標題化合物（３５，０ｇ、７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）８．２−８．０（ｍ、　ＩＨ）
、７．５−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．３−７．０（ｍ、
８Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、４
．１（Ｓ。
２）１）、１．３（ｔ、３Ｈ）　；質量スペクトル（Ｃ
Ｉ）４１４パートＣ ２−エトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ５−フェ
ニルメチルインドール キシレン（４００ｍ１２）中パートＢの生成物（３５，
０ｇ、０．０８モル）の溶液を沸騰キシレンｌ　ＯＯｍ
（ｌに滴下して添加した。３時間後、反応液を室温に冷
却し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をトルエンから
再結晶させて淡黄色結晶として標題化合物（２２，５９
，７，３％）を得た。融点１２９〜１３１°０ＯＮＭＲ
（ＣＤＣｆｆｓ）８．９（ブロードｓ、ＩＨ）、７．６
−７．１（ｍ、１３Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．４
（ｑ、２Ｈ）、４；１（ｓ、２Ｈ）、１．．４（ｔ。
３Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）３８６パートＤ ４−ベンジルオキシ−５−フェニルメチルインドール−
１−カルボン酸 水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２ｍＱ＞をメタノール
（１００ｍ１２）中パートＣの生成物（４，０ｇ、０．
０１モル）の懸濁液に滴下して添加した。添加が終了し
た後に、混合物を１８時間５０℃に加熱し、次に室温ま
で戻した。混合物を減圧下に濃縮し、残存物を熱水５０
０ｍ１２中のスラリーとし、ＩＮ塩酸でｐＨ１，ｏに調
整した。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮した。
ｎ−ブチルクロリドおよび少量のメタノールから残存物
を再結晶させて綿花状の白色結晶として標題化合物（３
，０２９，８４，６％）を得た。融点１８１〜１８３°
Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．８（ブロードｓ、ＩＨ）、７
．５−７．０（ｍ、１３Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、３
．９５（ｓ、２Ｈ）　；質量スペクトル（Ｃ１）３５８ パートＥ ４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドール パートＤの生成物（１１，０ｇ、０．０３５モル）、青
銅（２，２ｇ）および新らしく蒸留したキノリン（１６
５ｍｆｆ）の混合物を１５分間窒素を用いて激しく脱気
した。混合物を急速に還流温度とし、還流を１５分間行
なう間、不活性雰囲気を維持し、次に室温まで冷却した
。冷却された溶液をＩＮ水性塩酸に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をＩＮ水性塩酸で洗浄し、分離さ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトで濾過し、減
圧下に濃縮した。得られた油状物をトルエン中５％ヘキ
サンを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、４
５％収率で粘稠な油状物を得たが、これは放置すると固
化した。ｌ−クロロブタン／ヘキサンから再結晶させて
綿花状白色結晶として標題化合物（３，５９，３６％）
を得た。融点１０４〜１０６°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２ｓ）８．７５（ブロードｓ、ＩＨ）
、７．５−７．１（ｍ、　１２Ｈ）、７．０（Ｄ、ＩＨ
）、６．６５（ｍ、　ＬＨ）、５．２（ｓ、ｌＨ）、４
．１（ｓ、ＩＨ）；質量スペクトル（ＣＩ）３１４バー
トＦ ４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドール １０％Ｐｄ／Ｃ（０，２５９）およびパートＥの生成物
（１，７９，０，００５４モル）を含有するエタノール
（５０ｍｆｆ）の溶液を１８時間４５ｐｓｉ　（３，Ｉ
Ｘ　ＬＯ’Ｐａ）の水素ゲージ圧下で水素化した。溶液
をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物
を１−クロロブタンから白色針状物（１，０ｇ、８４％
）として再結晶させた。融点１３２〜１３４°ＣＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）１０．８５（ブロードｓ、ＬＨ）、８．９
５（ブロードｓ、ＩＨ）、７．２５−６．６（ｍ、９Ｈ
）、３．９５（ｓ、２Ｈ）；　　Ｉ　Ｒ（混合物）３５
３９．質量スペクトル（ＣＤ２２４元素分析値：　Ｃ＋
ｓＨ＋ｓＮＯ 理論値：　Ｃ８０，６９Ｈ５，８７Ｎ　６．２７実測値
：　Ｃ８０，７Ｈ５，８２Ｎ　６．１８実施例２の方法
を用いて製造される代表的化合物を表２に示す。
表　　　２ ２ａ　　　　Ｐｈ　　　　　　　　　８４％　　　　１
３２−１３４２ｂ　　　　４−Ｆ−Ｐｈ ２ｃ　　　　３−ＣＨｓ−Ｐｈ 実施例　３ １−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルイン
ドール（式（Ｉ　）；　Ｘ　＝ＮＣ，Ｈ，、Ｒ２＝Ｈ。
Ｒ３−フェニル） パートＡ ４−ベンジルオキシ−５−フェニルメチル（Ｎ。
エチル）インドール テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦＸＩＯｍＱ）中実流側２の
部分Ｅの生成物（１、７５ｇ、０．００５５モル）の溶
液を一５℃の水素化ナトリウム（０，１７ｍ、０．００
７２モル）懸濁液に滴下して添加した。混合物を室温で
３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（ｉｏｎα）中ヨウ化エチ
ル（０，６７ｍｎ、０．００８３モル）の溶液に滴下し
て添加した。形成した溶液を窒素下１８時間４５℃で撹
拌した。溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除
去した。残存物を２回のフラッシュクロマトグラフィー
に付し、まずヘキサン中２０％酢酸エチル、次にトルエ
ンで溶離した。標題化合物（１，６９，８３％）を無色
透明油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）７．５−６．９（ｍ、　１３Ｈ）、
６．５５（Ｄ、　ＩＨ）、５．１５（Ｓ、２Ｈ）、４．
２−４．０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（Ｔ、３Ｈ）　；質
量スペクトル３４２ パートＢ ■−エチルー４−ヒドロキシー５−フェニルメチルイン
ドール ｌＯ％Ｐｄ／　Ｃ（０，２５９）およびパートＡの生成
物（１，６９，０，００４６モル）を含有するＴＨＦ　
（５０ｍＱ）の溶液を４２時間４５ｐｓｉ（３，Ｉ　Ｘ
　１０’Ｐａ）の水素ゲージ圧下で水素添加した。溶液
をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物
を、トルエンな溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ
ィーに付した。標題化合物（０，７９，６０％）を茶色
の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．０（ブロードｓ、ｌＨ）、７．
３３５−７−０５（，６Ｈ）、６．８５（ｓ　、　２８
）、６．６（Ｄ、ｌＨ）、４．１（Ｑ、２Ｈ）、３．９
５（ｓ、２Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）　；質量スペクト
ル（ＣＩ）２５２元素分析値：　Ｃ１７ＨＩ７ＯＮ 理論値：　Ｃ８１，２４Ｈ６，８２Ｎ　５．５７実測値
：　Ｃ８０，８９Ｈ７，００Ｎ　５．４３実施例３の方
法を用いて製造される代表的な化合物を表３に示す。
表　　　３ ３ａ　　　ＣＪｓ　　　　　　Ｐｈ　　　　６０％　　
　（油状物）３ｂ　　　ＣＨＩＣＨＩＣＨ３Ｐｈ 実施例　４ １−メチル−４−アセトキシ−５−フェニルメチルイン
ドール（式（Ｉ　）　；　Ｘ　＝　ＮＣＨ３、Ｒ２−Ｃ
０ＣＨ，、Ｒ３麿フェニル）の製造 ピリジン（４０ｍｆｆ）中実流側１ａの生成物（４，２
５１？、０．０１８モル）の溶液を無水酢酸（２，７４
９，０，０２７モル）でＯｏＣで処理した。混合物を室
温まで戻し、１８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した
後、洗液が酸性となるまでｌＮ塩酸で洗浄することによ
りピリジンを除去した。次に有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状
物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、定量的な収率で粘稠な油状物
を得たが、これは徐々に固化した。■−クロロブタン／
ヘキサンから再結晶させて、白色針状物として標題化合
物（２，９９，５８％）を得た。融点５６〜５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＯｓ）７．４−７．２（ｍ、６Ｈ）、７
．０３（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３．’ｌＨ）
、４．００（ｓ　、　２Ｈ）、３−２３（ｓ、３Ｈ）、
２．３０（ｓ、３Ｈ）　；　ｔＲ（混合物）１７５２．
質量スペクトル（Ｃ１）元素分析値：　Ｃ＋ａＨ＋ｙＮ
Ｏｚ 理論値：　Ｃ７７，３９Ｈ６，１４Ｎ　５．０１実測値
：　Ｃ７７，４１Ｈ６，１４Ｎ　４．９６実施例４の方
法を用いて製造される代表的化合物を表４に示す。
表　　　　４ ＮＣＨ，Ｃ０ＣＨ５ ＮＣＨ、α℃Ｈ１ ＮＣＨ３Ｃ０ＣＨ５ ＮＣＨ，ＣＯＣＨ３ ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３ ＮＣＨ３Ｃ０ＣＨ３ Ｓ　　　　ＣＯＣＨ３ ０Ｃ０ＣＨ５ ＮＣＨｓ　　　Ｃ０ＣＨ２ＣＨｓ ＮＣＨｓ　　　Ｃ００ＣＨ３ ＮＨｃｏｃＨ。
ＮＣ）＋２０）１３　Ｃ０ＣＲ３ ｈ ２−ｔｈｉｅｎｙｌ ４−ＣＨ，０−Ｐｈ ３、針（ＣＨ３０）２−Ｐｈ ４−ＣＨ５−Ｐｈ ３．４−（ＯＣＨ２０）−Ｐｈ ｈ ｈ ｈ ｈ ｈ ｈ ５６−５８゜ ８４−８６゜ （油状物） ９２−９４゜ （油状物） ８７（油状物） ８９　　　６９−７１’ 薬学的組成物 本発明の化合物は、リューマチ様関節炎、変型性関節炎
、乾邂、接触性皮膚炎、アレルギー喘息、および気管支
炎を含むがこれらに限定されない炎症を、哺乳類の身体
における薬剤作用部位への活性薬剤の接触をもたらすよ
うないずれかの手段により治療するために投与できる。
これらは個々の治療薬として、または、治療薬の組み合
わせとして、薬品に関わる使用法として用いることので
きるいずれかの従来の手段により投与できる。これらは
単独でも投与できるが、−船釣には選択された投与経路
および標準的な薬学上の慣行に基づいて選択された薬学
的担体とともに投与する。
投与量は当然ながら特定の薬剤の薬力学的特性およびそ
の投与の方法および経路；投与対象の年齢、健康状態お
よび体重；症状の性質および範囲、併用療法の種類、治
療頻度、所望の効果などのような知られた要因に応じて
変化する。
通常は活性成分の１日当たり用量は約０．１〜１００ミ
リグラム／　ｋ　ｇ体重である。普通は０．５〜５０、
好ましくは１〜２５ｍｇ／　ｈｇ／日を１日に１〜６回
に分けて与えるか、または徐放性形態で与えるのが、所
望の結果を得るのに有効である。
内用薬として投与するのに適する組成物（投与形態）は
、活性成分約１〜約５００＋＋＋ｇ／単位を含有する。
これらの薬学的組成物においては、活性成分は通常組成
物の総重量を基にして約０．５〜９５重量％の量で存在
する。
活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体投与
形態、または、エリキシル、シロップおよび懸濁液のよ
うな液体投与形態として、経口投与できる。また、滅菌
液体投与形態として非経腸的に投与することもできる。
また、鼻用スプレーまたは肺吸入剤の形態で吸入により
投与することもできる。さらにまた、軟こう、クリーム
、ゲル、ペースト、ローション、スプレー、エアロゾル
、リポソームまたはパッチとして局所投与できる。活性
成分を投与するのに用いる投与形態は通常適当な担体、
希釈剤、保存料または他の賦形剤を含有し、これら添加
物についてはこの分野の標準的参考文献であるＲｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　
５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ、０ｓｏｌに記載されている。
ゼラチンカプセルは活性成分、および、乳糖、スクロー
ス、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を
含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤および粉剤を
調製できる。
錠剤およびカプセルは共に、長時間に渡り薬品の継続的
な放出を行なうために、徐放性製品に調製することがで
きる。圧縮錠剤は砂糖コーティングまたは膜コーティン
グを施すことにより、不快な味をマスキングしたり、環
境から錠剤を保護することができ、また、腸溶性コーテ
ィングを施して胃腸管内における選択的な崩壊を行なう
ことができる。
経口投与用の液体剤型は患者の許容性を増進するために
着色料およびフレーバーを含有できる。
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、水性テキストロ
ース（グルコース）、および関連する糖溶液、および、
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの
ようなグリコール類が非経腸溶液のための適当な担体で
ある。非経腸投与のための溶液は活性成分、適当な安定
化剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。
重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコ
ルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組み合わせて
、適当な安定化剤として用いられる。クエン酸およびそ
の塩およびナトリウムＥＩ）ＴＡも使用してよい。さら
に、非経腸溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−ま
たはプロピルパラベン、および、クロロブタノールのよ
うな保存料も含有できる。
局所用の軟こう、クリーム、ゲルおよびペーストは、ワ
ックス、パラフィン、澱粉、ポリエチレングリコール、
シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、動物性および植物
性の脂肪、タルクおよび酸化亜鉛のような希釈剤、およ
びこれらまたは他の希釈剤の混合物を含有できる。局所
用の溶液および乳液は、例えば、溶媒、可溶化剤、およ
び乳化剤のような慣用的な希釈剤（界面活性剤の存在下
を除き、分子量２００未満の溶媒を除く）を含有でき：
特定の例としては、水、エタノール、イソプロパツール
、炭酸エチル、ベンジルアルコール、プロピレングリコ
ール、油、グリセロール、および、ソルビトールの脂肪
酸エステルまたはこれらの混合物が挙げられる。
粉剤およびスプレーは乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物のような通常の希釈剤を含
有できる。エアロゾルスプレーは通常の高圧ガスを含有
できる。リポソームは活性成分を配合できるような脂質
二重層を形成する動物性または植物性の脂肪のような物
質から形成できる。
パッチは、ポリアクリルアミドのようなマトリックス、
および、物質が皮膚に供給される速度を制御するための
適当な重合体より形成された半透膜から作成できる。
本発明の化合物の投与のために用いることのできる薬学
的組成物を以下に示す。
カプセル：粉末活性成分５０ｍｇ、乳糖１７５ｍｇ、タ
ルク２４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６＋＋＋９を
各各の標準スピースハードゼラチンカプセルに充填する
ことにより、多量の単位カプセルを調製する。
ソフトゼラチンカプセル二大豆油中の活性成分の混合物
を調製し、ゼラチン中に陽圧置換ポンプで注入し、活性
成分５０ｍｇを含むソフトゼラチンカプセルを形成する
。カプセルは石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
錠剤：投与単位が、活性成分５０＋＋＋ｓ＋、ステアリ
ン酸マグネシウム６＋１１９、微結晶セルロース７０而
９、コーンスターチｌｌｒＡｇ、および乳糖２２５ｍｇ
となるように従来の方法を用いて多量の錠剤を調製する
。口あたりを好くしたり、または、吸収を遅延させるた
めに、適切なコーティングを適用してよい。
懸濁液：各５＋Ｊが、細密分割活性成分２５ｍｇ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香
酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液１．０ｇ（ＵＳ
Ｐ）およびバニリンＱ、０２５＋ｕｉを含有するように
経口投与用水性懸濁液を調製する。
注射液：プロピレングリコールおよび水１０体積％生活
性成分１．５重量％を撹拌することにより、注射投与に
適する非経腸用組成物を調製する。
溶液は常法に従って滅菌する。
具用スプレー：各１ｍαが、活性成分Ｉｏｎ９、メチル
パラベン１．８１ｎ９、プロピルパラベン０　、２ｒｎ
ｇおよびメチルセルロース１０ｍｇを含有するように水
溶液を調製する。溶液をｌ　ｍｍ容のバイアルに分注す
る。
肺吸入剤：活性成分の最終濃度が１０＋＋＋ｇ／容器と
なり、そして容器中のポリソルベート８０の最終濃度が
１重量％となるように、ポリソルベート８０中の活性成
分の均質な混合物を調製する。混合物を各カンに分注し
、弁をカンに取り付け、そして、ジクロロテトラフルオ
ロエタン必要量を加圧下に加える。
軟こう；７０℃において、白色ワセリン４８重量％、液
体ワセリンｌＯ％、グリセロールモノステアレート８％
、イソプロピルミリステート３％およびラノリン２０％
の混合物に、活性成分を添加する。十分に混合した後、
重亜硫酸アセトンナトリウムを含有する水中のメチルパ
ラベンおよびプロピルパラベンの温溶液を、各パラベン
の最終濃度が０．１５％で、水の最終濃度が８％で、重
亜硫酸アセトンナトリウムの最終濃度が０．５％となる
ように添加する。室温に達するまで混合物を撹拌する。
使　　用 本発明の化合物は酵素源としてラット好塩基性白血病（
ＲＢＬ−１）細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験系に
おいて５−リポキシゲナーゼを阻害することが示された
。試験方法はＪｏｋｓｃｈｉｋ等の開発した方法の変法
を用いた。（ｒＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＪ　。
（１９７８）、１６．７３３：　ｒＢｉｏｃｈｅｙｎ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ−ｍｕｎ、ｊ　、（１
９８０）、９５，１０３；　ｒＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ　、（１９８１）、１０２，
６２４）。
ホモゲナイズしたＲＢＬ−１細胞の１０，０ＯＯＧ上澄
みを５分間ｐＨ７，０のリン酸塩緩衝液中、被験物質と
ともにインキュベートした。１４ｃｍアラキドン酸を添
加して反応を開始し、２分間３７°Ｃで反応を継続させ
た。ドライアイス／エタノールスラリー中で凍結させる
ことにより反応を停止し、シリカゲルカラム上で、基質
と５−リポキシゲナーゼ生成物を分離した。生成された
個々のりポキシゲナーゼ生成物の量を測定し、パーセン
ト阻害を計算した。
本発明の選択された化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害
活性を表５に示す。
０．０５６ ０．１３ ０．４０ ０．０４２ ０．４２ 本発明の化合物はアラキドン酸誘発耳浮腫を抑制するこ
とがわかった。この検定試験は乾痔のような皮膚疾患の
治療における特定の使用を示している。また、この検定
試験は本発明の化合物によりもたらされたロイコトリエ
ンの減少を示しており、そして、病理過程にロイコトリ
エン生成が関与する他の疾患に対するこれらの化合物の
使用も示している。
検定方法はＹｏｕｎｇ等（ｒＪ、、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌ、Ｊ（１９８３）、８０．４８）の方法の
変法である。アラキドン酸１ｍｇをアセトン溶液として
ＣＦＩマウスの耳介の内側の表面に適用した。アセトン
に溶解した被験化合物は、アラキドン酸による刺激を行
なう直前に耳に適用した。刺激の１時間後、生検用パン
チで耳から６ｍｒｎ円板状検体を取り、重量を測定した
。結果は被験化合物の非存在下で起こる腫張のパーセン
ト抑制として測定した。
アラキドン酸耳浮腫検定における本発明の選択された化
合物の活性を表６に示す。
ｌａ ｂ Ｃ ｄ ｅ １ｇ ａ ｂ Ｃ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ＾１であり；Ｒ＾１はＨ
    、炭素原子１〜４個のアルキルまたはベンジルであり； Ｒ＾２はＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ＾４であり；Ｒ＾３はピ
    リジル、３，４−メチレンジオキシフェニル、Ｏ、Ｓ、
    ＮまたはＮＲ＾３から独立して選択されるヘテロ原子１
    または２個を有する５員芳香族ヘテロ環ただし２つのヘ
    テロ原子が存在する場合は１つはＮでなければならず、
    そして１つのみ存在する場合はそれはＮではないもの；
    またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１〜４個のアルキル、
    炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のチ
    オアルキル、炭素原子１〜４個のアルキルスルホニルお
    よびＮＲ＾６Ｒ＾７から夫々選択される基１〜３個で場
    合により置換されているフエニルであり； Ｒ＾４は炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシ
    であり； Ｒ＾６およびＲ＾７は独立してＨまたは炭素原子１〜４
    個のアルキルであるか、または一緒に なって−（ＣＨ２）＿４−を示し；そして、Ｒ＾８はＨ
    または炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物。 ２）ＸがＮＲ＾１である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾３がフェニルである請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ＾２がＨまたは▲数式、化学式、表等があります
    ▼である請求項１記載の化合物。 ５）ＸがＮＲ＾１でありＲ＾３がフェニルであり、そし
    てＲ＾２がＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼
    である請求項１記載の化合物。 ６）１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチル
    インドールである請求項１記載の化合物。 ７）１−メチル−４−アセトキシ−５−フェニルメチル
    インドールである請求項１記載の化合物。 ８）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
    キシゲナーゼ阻害量の請求項１記載の化合物よりなる薬
    学的組成物。 ９）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
    キシゲナーゼ阻害量の請求項２記載の化合物よりなる薬
    学的組成物。 １０）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害量の請求項３記載の化合物よりなる
    薬学的組成物。 １１）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害量の請求項４記載の化合物よりなる
    薬学的組成物。 １２）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害量の請求項５記載の化合物よりなる
    薬学的組成物。 １３）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害量の請求項６記載の化合物よりなる
    薬学的組成物。 １４）本質的に、薬学的に許容される担体および５−リ
    ポキシゲナーゼ阻害量の請求項７記載の化合物よりなる
    薬学的組成物。 １５）請求項１記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 １６）請求項２記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 １７）請求項３記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 １８）請求項４記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 １９）請求項５記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 ２０）請求項６記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 ２１）請求項７記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼ
    の阻害方法。 ２２）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ＸはＯ、ＳまたはＮＲ＾１でありＲ＾１はＨでは
    ないもの〕の化合物を、溶液中で塩基 の存在下に式Ｒ＾３ＣＨＯ〔ただしＲ＾３は請求項１で
    定義したもの〕のアルデヒドと反応さ せ；そして、 （ｂ）得られた化合物を酸性化して式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物とし；そして場合により、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた化合物を、式Ｒ＾４ＣＯＣ
    ｌの酸クロリドまたは式（Ｒ＾４ＣＯ）＿２Ｏの無水物
    〔ただしＲ＾４は請求項１で定義したもの〕と反応させ
    て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） の化合物とすること、 よりなる請求項１記載の化合物の製造方法。
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