DE69105859T2 - Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre. - Google Patents

Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre.

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Description

    Hintergrund der Erfindung 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Thioharnstoffderivate und ein dieselben enthaltendes antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori sowie ein dieselben enthaltendes Mittel gegen Ulcera.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Als Ergebnis der Entwicklung von Histamin H&sub2;-Antagonisten wurde die Therapie von Magengeschwüren einfacher. Es ist allerdings ein großes Problem, daß der Anteile an einer wiederauftretenden Erkrankung nach Absetzen des Arzneimittels hoch ist. Da das Wiederauftreten verinutlich auf eine Abnahine der Abwehrfaktoren während der Heinmung der Magensäuresekretion zurückzuführen ist, sollte hoffentlich ein Arzneimittel entwickelt werden, das gleichzeitig eine Aktivität gegen die Absonderung von Magensäure sowie eine Aktivität hinsichtlich einer Stärkung der Abwehrfaktoren besitzt. Weiterhin hat es sich vor kurzem gezeigt, daß bei einein hohen Anteil von Patienten mit wiederauftretender Erkrankung ein Wachstum von Melicobacter pylori stattfindet. Folglich wurde der Beziehung zwischen dein Mikroorganismus und dein Wiederauftreten von Magengeschwüren Beachtung geschenkt. Vermutlich wurde ein Arzneimittel mit antimikrobieller Aktivität gegen Helicobacter pylori das Wiederauftreten von Magengeschwüren verhindern.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen bezüglich der Synthese und physiologischen Wirkung der verschiedensten Thioharnstoffderivate haben wir gefunden, daß die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate nicht nur hohe antisekretorische (gegen Magensäure) und abwehrfaktorverstärkende Aktivität, sondern auch eine antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis. Die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eignen sich zur Therapie von Magengeschwüren.
  • Der Erfindung lag folglich die Aufgabe zugrunde, Thioharnstoffderivate mit den genannten wertvollen Aktivitäten bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines die betreffenden Thioharnstoffderivate enthaltenden antimikrobiellen Mittels.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines die Thioharnstoffderivate enthaltenden Mittels gegen Ulcera.
    • Dataillierte Beschreibung der Erfindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thioharnstoffderivate der Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m mit m gleich 4 oder 5;
  • R&sub3; eine Niedrigalkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; init R&sub4; gleich einer Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, gegebenenfalls 1- bis 3fach substituiert durch Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, und 1 gleich einer ganzen Zahl von 0 bis 2 und
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 5,
  • oder ein physiologisch akzeptables Salz hiervon.
  • Bei den angegebenen Definitionen stehen Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio für eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in der Alkyleinheit, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori sowie ein Mittel gegen Ulcera, die Thioharnstoffderivate der angegebenen Formel (I) oder deren Salze enthalten.
  • Die Thioharnstoffderivate der angegebenen Formel (I) erhält man durch Umsetzen eines Aminderivats der Formel (II)
  • worin R&sub1;, R&sub2; und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Isothiocyanatester.
  • Als Lösungsmittel können beispielsweise Ethanol, Methanol, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels.
  • In der angegebenen Formel (I) bedeuten R&sub1; und R&sub2; jeweils eine niedrige gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, lsobutyl und tert.-Butyl.
  • Die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate werden als antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori oder als Mittel gegen Ulcera verwendet. Deren Dosierung kann entsprechend den Symptomen verschieden sein, sie beträgt im allgemeinen 10 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 600 mg/Tag bei Erwachsenen. Die tägliche Dosis kann erforderlichenfalls entsprechend den Symptomen in eine bis drei Dosierung(en) unterteilt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner zur Verabreichung geeigneten Form verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist besonders zweckmäßig, eine intravenöse Verabreichung ist aber auch möglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiver Bestandteil oder einer der aktiven Bestandteile werden alleine oder in Mischung mit pharmazeutischen Trägern oder Streckmitteln in üblicher bekannter Weise zu den verschiedensten (Verabreichungs)formen, wie Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granulaten, Suspensionen, Einulsionen, injizierbaren Lösungen u.dgl., verarbeitet. Als Beispiele für Träger oder Streckmittel seien Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Glucose, Lactose, Dextrin, Alginsäure, Mannit, Talkum, Magnesiumstearat u.dgl. genannt.
  • Die folgenden Beispiele und Testbeispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die Beispiele sollen jedoch keine Beschränkung der Erfindung darstellen.
    • (Beispiele) Beispiel 1
  • Eine Lösung von N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]- 4-(phthaloylamino)-butylamid (2,00 g) in Ethanol (30 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (80%ig) (0,40 g) versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Chloroform wurde eine Weile gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methylisothiocyanat (0,48 g) zu der Lösung wurde das Gemisch 16 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Eine mit Chloroform/Methanol (20/1) eluierte Fraktion lieferte 1,09 g 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]carbamoyl]-propyl]-3-methylthioharnstoff.
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (III).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H. m), 3. 00 (3H, d. J = 4Hz), 3. 2-3. 7 (6H, m), 4. 0 0 (2H, t, J = 6 Hz ), 6. 5-7. 4 (5H, m)
    • Beispiel 2
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit n-Butylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinoethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-n-butylthioarnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (IV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 0. 6-2. 6 (25 H, m), 3. 2-3. 8 ( 6 H, m), 4. 03 (2 H, t, J = 6 Hz), 6. 3-7. 4 (m, 5 H)
    • Beispiel 3
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Nethylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (V).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16 H, m) , 3. 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 3-7. 5 (m, 10H)
    • Beispiel 4
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit p-Chlorphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl)-propyl]-3- (p-chlorphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 02 (2H, t, J = 6Hz), 6. 5-7. 5 (m. 9H)
    • Beispiel 5
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Gyclohexylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-cyclohexylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 0-2. 6 (27H, m), 3. 2-3. 8 (6H, m), 4. 05 (2H, t. J = 6Hz), 6. 8-7. 5 (5 H. m)
    • Beispiel 6
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit β-Phenethylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(β-phenethyl)- thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (VIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 7-3. 8 (10H, m), 4. 00 (2H. t, J = 6Hz), 6. 5-7. 4 (10H, m)
    • Beispiel 7
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 1-Naphthylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (1-naphthyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (IX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 3-7. 6 (12H, m)
    • Beispiel 8
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Pyridylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(3-pyridyl)thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (X).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 7-8. 7 (9H, m)
    • Beispiel 9
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-4-(phthaloylamino)-butylamid anstelle des N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]4-(phthaloylamino)-butylamids und von. Phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)- phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 4-2. 7 (14H, m), 3. 1-3. 8 (6H. m), 4. 00 (2H, t J = 6Hz), 6. 5-7. 4 (10H, m)
    • Beispiel 10
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Methylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-methylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 3 (3H, s ), 3. 2-3. 8 (6H, m), 4. 00 (2H, t, J=6Hz), 6. 3- 7. 4 (10H, m), 8. 2 (1H, bs)
    • Beispiel 11
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3,5-Dimethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (3,5-dimethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 35 (6H, S), 3. 2-3. 8 (6 H, m) 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 3 -7. 4 (9H, m) , 8. 21 (1H, b s)
    • Beispiel 12
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2,4,6-Trimethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2,4,6-trimethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 4-2. 6 (25H, m), 3. 2-3. 8 ( 6H. m), 4. 0 (2H. t. J=6Hz), 6. 3-7. 8 (9H, m)
    • Beispiel 13
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit p-Isopropylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (p-isopropylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XV).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1.23 (6H, d. J =7Hz), 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 7 - 3. 0 (1H, m), 3. 1 - 3. 8 (6 H. m), 4. 00 (2 H, t, J = 6Hz), 6. 2 - 7. 4 (10H, m), 8. 37 ( 1H, b s)
    • Beispiel 14
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Methoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-methoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVI).
  • NMR (CDOl&sub3;) δ : 1. 3-2. 5 (16H, m), 3. 2-3. 9 ( 9H, m), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 1 - 7. 7 (11H, m)
    • Beispiel 15
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Methoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(3-methoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 1-2. 6 (16H, m), 3. 1-3. 7 ( 6H, m), 3. 77 (3H, s), 3. 98 (2H, t, J =6Hz), 6. 3 (1H. bs), 6. 6 - 7. 4 (8 H, m), 8. 2 1 (1 H, bs)
    • Beispiel 16
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-n-Butoxy-phenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(O-n- butoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XVIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :0. 97 (3 H. bt), 1, 3- 2. 7 (20H m), 3. 1-3. 8 (4H, m), 3. 4 3 (s. 2H), 3. 94 (2H , t, J = 6Hz), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 1 - 7. 4 (10 H , m) 8. 04 (1H, b s)
    • Beispiel 17
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Phenoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbaMoyl]-propyl]-3-(O- phenoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XIX).
  • NMR (CDOl&sub3;) δ : 1. 3-2. 7 (16H, m), 3. 1-4. 3 ( 8H, m), 6. 4-7. 9 (15H, m), 8. 2 (1H, b s)
    • Beispiel 18
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3,4,5-Trimethoxyphenylisothioxyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XX).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (1.6H, m), 3. 2-4. 3 ( 6H, m), 3. 42 (2H, s), 3 80 (9H. s), 6. 3-7. 3 ( 8H, m), 8. 60 (1H, b s)
    • Beispiel 19
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methoxy-6-methylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (2-methoxy-6-methylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m), 2. 24 (3H, s), 3 1- 4. 2 (6H, m), 3. 43 (2H, s ), 3. 7 7 (3H, s), 5. 9- 7. 4 (10H m)
    • Beispiel 20
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-Cyanophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl-propyl]-3- (3-cyanophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXII).
  • NMR (ODCl&sub3;) δ : 1. 3-2. 6 (16H, m) 3. 2-3. 8 ( 6H. m), 4 00 (2H. t, J =6Hz) 6. 2 7. 4 (11H, m)
    • Beispiel 21
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methylthiophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2-methylthiophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3- 2. 6 (16H, m), 2. 33 (3H, s), 3 2-3. 8 (4H, m), 3 43 (2H, s), 4. 00 (2H, t, J = 6Hz), 6. 0 - 7 4 (10H, m), 7. 83 (1H. bs)
    • Beispiel 22
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Trifluormethylphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]- 3-(2-trifluormethylphenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 ,(16H, m), 3. 2-3. 8 ( 4 H, m,) 3. 43 (2H, s), 4. 00 (2H, t, J= 6Hz) 6. 3 -7. 8 (11H, m)
    • Beispiel 23
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit O-Nitrophenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (O-nitrophenyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXV).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 7 (16H, m), 3. 2-4. 1 ( 8H, m), 6. 4 - 8. 8 (11H, m)
    • Beispiel 24
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Methoxymethoxyphenylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl J-3- (2-methoxymethoxyphenyl)-thioharnstoff erhalten. Das erhaltene Produkt wurde mit 2N Salzsäure in Methanol behandelt, um 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3-(2-hydroxyphenyl)-thioharnstoff herzustellen.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVI).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 3-2. 6 (16H, m), 3. 2-3. 8 ( 4H, m), 3. 44 (2H. s), 4 00 (2H, t. J=6Hz, 6. 2 -7. 7 (10H, m), 7.80 (1H, bs)
    • Beispiel 25
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 3-(6-Methoxypyridyl)-isothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3- [3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- [3-(6-methoxypyridyl) -]-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 3- 2. 6 (16H, m), 3. 1- 3. 9 ( 4 H, m), 3. 43 (2H, s), 3. 90 (3H, s), 4. 00 (2H, t, J=6Hz), 6. 4 - 7. 8 (8H, m), 8. 07 (1H, d, J=2Hz ), 8. 57 (1Hbs)
    • Beispiel 26
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Furfurylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl)-3-furfurylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXVIII).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 5 (16H, m), 3, 1-3. 7 ( 6H, m), 3. 9 (2H, t, J=6Hz,) 4. 7 (2H, d, J=7Hz), 6. 1-7. 3 (10H, m)
    • Beispiel 27
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit 2-Thienylmethylisothiocyanat anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylisothiocyanats wiederholt. Hierbei wurde 1-[3-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-carbamoyl]-propyl]-3- (2-thienylmethyl)-thioharnstoff erhalten.
  • Die spektralphotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXIX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ :1. 2-2. 7 (16H, m), 3. 2-3. 7, ( 6H, m), 4. 0 (2H, t, J=6Hz), 4. 9 (2H, d, J=6Hz), 6. 5-7. 5 (9H, m)
    • Beispiel 28
  • Die Maßnahmen des Beispiels 1 wurden mit Phenylisothiocyanat anstelle des Methylisothiocyanats und mit N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-6-(phthaloylamino)hexylamid anstelle des in Beispiel 1 verwendeten N-[3-[3- (Piperidinomethyl)-phenoxy]-propyl]-4-(phthaloylamino)- butylamids wiederholt.
  • Hierbei wurde 1-[5-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]- propyl]-carbamoyl]-pentyl)-3-phenylthioharnstoff erhalten.
  • Die spektralpotometrischen Daten des Produkts stützen die Struktur der Formel (XXX).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ : 1. 2- 2. 6 (20H, m), 3 2-3. 8 ( 6H, m), 4. 00 (2 H, t, J=6Hz), 6. 3-7. 4 (10H, m) , 8. 25 (1H, b s)
    • Testbeispiel (1) Hemmwirkung gegen ein Magengeschwür, das durch die Zwangsbelastung durch Eintauchen in Wasser induziert wurde
  • SD-Rattenböcke (eines Gewichts von 200 - 300 g) wurden 24 h vor oraler Verabreichung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht hungern gelassen. Eine Stunde später wurde das jeweilige Versuchstier in einen Belastungskäfig gesetzt und einer Wassereintauch-Zwangsbelastung in einem Wasserbad bei 23ºC ausgesetzt. Nach 7-stündiger Belastungseinwirkung wurde die Ratte mit Äther getötet. Der Magen wurde entnommen und mit Formalin behandelt. Danach wurde die in der Drüsenmagenfläche entstandene Wundfläche (mm²) ermittelt. Die Ergebnisse sind als Summe der Wunden pro Versuchstier angegeben und als Magengeschwürindex bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • Wie aus der Tabelle hervorgeht, besitzen die erfindungsgemaßen Verbindungen eine höhere Aktivität gegen Geschwürbildung. Es zeigte sich, daß auch die nicht in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eine ähnlich Antigeschwüraktivität entfalten.
  • Die in der Tabelle angegebene prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) wurde nach folgender Gleichung berechnet: Prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) = Geschwürindex für Ratten, die eine orale Gabe des erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats erhalten haben Geschwürindex für Ratten, die kein erfindungsgemäßes Thioharnstoffderivat erhalten haben
    • (2) Hemmwirkung gegen ein ethanolinduziertes Magengeschwür
  • SD-Rattenböcke (eines Gewichts von 200 - 300 g) wurden 24 h vor einer oralen Verabreichung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht hungern gelassen. Eine Stunde später erhielten sie oral 0,5 ml Ethanol pro 100 g Körpergewicht. Eine Stunde nach der Ethanolgabe wurde die Ratte mit Äther getötet, der Magen entnommen und mit Formalin behandelt. Danach wurde die in der Drüsenmagenfläche entstandene Wundfläche (mm²) ermittelt. Die Ergebnisse sind als Summe der Wunden pro Versuchstier angegeben und als Magengeschwürindex bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Aktivität gegen Geschwürbildung aufweisen. Es zeigte sich, daß auch die nicht in der Tabelle angegebenen Thioharnstoffderivate gemäß der Erfindung eine ähnliche Aktivität gegen Geschwürbildung entfalten.
  • Die in der Tabelle angegebene prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%) wurde nach der zuvor angegebenen Gleichung ermittelt.
    • (3) Antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori
  • Die antimirkobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate gegen Helicobacter pylori (oder Campylobacter pylori) wurde unter Verwendung des Stammes NCTC 11916 als Helicobacter-Testorganismus und durch Bestimmen der MIC (Mindesthemmkonzentration) für den Stamm mit dem Thioharnstoffderivat ermittelt.
  • Helicobacter pylori wurden 3 - 5 Tage lang in einem Plattenmedium vorinkubiert. Das Medium wurde durch Auflösen von 38 g eines Mueller-Hinton-Mediums (hergestellt von Difco) in einer geeigneten Menge destillierten Wassers, Sterilisieren der Lösung in einem Autoklaven, Versetzen der Lösung mit 50 ml einer Pferdehämolyselösung (hergestellt von Nippon Seibutu Zairyou Center: entfibriniertes Pferdeblut, hämolysiert durch eine Lyophilisierungsbehandlung) und 2 ml Skirrow, einer Campylobacter-selektiven Ergänzung (hergestellt von OXOID) mit Vancomycin (5 mg), Trimethoprim (2,5 mg) und Polymyxin B (1250 IU) pro Phiole (2 ml), Auffüllen mit einer geeigneten Menge destillierten Wassers auf ein Volumen von 1 l insgesamt und Verlaufenlassen und Verfestigen der Lösung auf einer Petrischale zubereitet. Diese Antibiotika dienten einer Hemmung des Wachstums anderer Mikroorganismen als Helicobacter pylori. Die unter schwach aeroben Bedingungen (O&sub2;-Konzentration von etwa 5%) bei 37ºC während 3 - 5 Tagen vorinkubierte Helicobacter pylori wurden in einer Konzentration von etwa 10&sup8; Organismen/ml in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert.
  • Ein Medium wurde zur MIC-Bestimmung in sich kreuzenden Streifen mit etwa 10 - 20 ul der Suspension beimpft. Das Medium zur MIC-Bestimmung wurde durch Vermischen einer Lösung entsprechender Zusammensetzung, wie sie das Medium für die Vorinkubation aufwies, mit einer Lösung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in DMSO (Dimethylsulfoxid; Endkonzentration: 2,5% oder weniger) im Verhältnis 9/1 und Verfestigen des Gemischs auf einer Petrischale hergestellt. Die DMSO-Lösung wurde nach der Zweifachverdünnungsmethode zubereitet. Wie bei der Vorinkubation wurden Helicobacter pylori unter schwach aeroben Bedingungen 3 - 5 Tage lang bei 37ºC gezüchtet. Nach beendeter Züchtung wurde das Wachstum der Mikroorganismen auf den Streifen mit bloßen Augen bewertet. Die Mindestkonzentration an Thioharnstoffderivat, bei der kein Wachstum mehr festzustellen war, wurde als MIC bezeichnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
  • - Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität entfalten.
  • Es hat sich gezeigt, daß auch die nicht in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate eine ähnliche antimikrobielle Aktivität aufweisen. TABELLE 1 Pharmakologische Profile der Thioharnstoffderivate Beispiel Nr. Hemung gegen streßbedingtes Magengeschwür Hemmung gegen alkoholbedingtes Magengeschwür Antimikrobielle Aktivität gegen Helicobacter pylori Prozentuale Hemmung der Magengeschwürbildung (%)
    • Akute Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde bei ICR-Mäuseböcken (5 Wochen alt) unter oraler Verabreichung getestet. Bei sämtlichen erfindungsgemäßen Verbindungen war die LD&sub5;&sub0; 1000 mg/kg oder höher. Dies belegt die hohe Sicherheit im Vergleich zur wirksamen Dosis.
  • Erfindungsgemäß werden neue Thioharnstoffderivate sowie ein dieselben enthaltendes antimikrobielles Mittel und Mittel gegen Magengeschwüre bereitgestellt. Es hat sich gezeigt, daß die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Aktivitäten gegen Geschwürbildung aufweisen. Somit können sie wirksam als Therapeutikum für Magengeschwüre eingesetzt werden, da sie die Heilung von Magengeschwüren durch Hemmung der Magensäuresekretion fördern. Darüber hinaus können sie das Wiederauftreten (der Erkrankung) nach Absetzen (des Mittels) infolge ihrer starken, den Abwehrfaktor stärkenden Aktivität sowie ihrer antimikrobiellen Aktivität gegen Helicobacter pylori verhindern.

Claims (5)

1. Thioharnstoffderivat der Formel (I):
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m- mit m gleich 4 oder 5;
R&sub3; eine Niedrigalkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4;, worin R&sub4; fur, eine gegebenenfalls 1 - 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, aufweisende Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe steht und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 oder ein physiologisch akzeptables Salz hiervon.
2. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub3; für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; mit 1 gleich einer ganzen Zahl von 0 und R&sub4; gleich einer gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Niedrigalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, aufweisende Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppe steht.
3. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, worin R&sub3; für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-R&sub4; mit 1 gleich einer ganzen Zahl von 1 und R&sub4; gleich einer Furyl- oder Thienylgruppe steht.
4. Antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pylori, umfassend das Thioharnstoffderivat oder dessen physiologisch akzeptables Salz nach Ansprüchen 1 bis 3.
5. Mittel gegen Ulcera, umfassend das Thioharnstoffderivat oder dessen physiologisch akzeptables Salz nach Ansprüchen 1 bis 3.
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