JPH04360868A

JPH04360868A - トリフルオロメチルピロール誘導体およびこれを含有する肝臓疾患予防、治療薬

Info

Publication number: JPH04360868A
Application number: JP3137871A
Authority: JP
Inventors: Susumu Kotomo; 小友　進; Shohei Higuchi; 樋口　昭平; Iwao Arai; 巌新井; Yoshitaka Tanaka; 善孝田中; Shinako Takahashi; 高橋　品子; Yoshiyuki Kikuchi; 菊池　祥之
Original assignee: Central Glass Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1991-06-10
Publication date: 1992-12-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリフルオロメ
チルピロール誘導体およびこれを有効成分として含有す
る肝臓疾患の予防、治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は、ウィルス、アルコール、栄養不
足、肝循環障害などの種々の原因により急性または慢性
の障害を受け、脂肪肝、黄疸、肝硬変などの肝疾患を起
こす。最近、これらの肝臓疾患治療剤としてマロチレー
トなどが報告された。しかし、食事療法などの対症療法
、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法などを
含め、真に有効な治療法および治療剤はまだ見出されて
いない。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】上記のように肝疾患
、特に遷延または慢性化したものに対しては、未だ満足
すべきものがない。また、ステロイド剤、免疫賦活剤な
どによる薬物療法にあっては、重篤な副作用の問題があ
る。

【０００４】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決した肝臓疾患治療剤を開発すべく種々検討を重ね
た結果、新規なトリフルオロメチルピロール誘導体に、
実験肝障害モデルにおいて優れた肝臓障害抑制作用があ
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００５】本発明は、一般式

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ１　は水素原子、炭素数１〜１
２のアルキルもしくはアルケニル基、無置換あるいは置
換ベンジル基、低級アルキルカルボニル基、無置換ある
いは置換ベンゾイル基、低級アルキルメタンスルホニル
基、無置換あるいは置換ベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２　は水素、低級アルコキシカルボニル基、無置換あ
るいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
でモノ置換もしくはジ置換されたカルバモイル基を示し
、Ｒ３　は水素、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシ
カルボニル基、無置換あるいは置換フェニル基を示す）
で表わされる４−トリフルオロメチルピロール誘導体お
よびこれを含有する肝臓疾患予防、治療薬である。

【０００８】本発明で定義されるＲｎ　のうち、低級ア
ルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、
などが挙げられる。フェニル基、あるいはベンゼン環の
置換基としてはＦ，Ｃｌ，Ｂｒなどのハロゲン原子、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などの
低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
キシ基などの低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
トリフルオロメチル基などが挙げられる。炭素数１〜１
２までのアルキル基もしくはアルケニル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、アリル基、ヘキシル基
、オクチル基、ウンデセニル基、１１，１１，１１−ト
リフルオロウンデシル基などが挙げられる。低級アルキ
ルカルボニル基としてはアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基およびトリフルオロメチル基が、低級アルキ
ルメタンスルホニル基としては、メタンスルホニル基、
エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基などが挙げられる。

【０００９】また、低級アルキル置換カルバモイル基と
しては、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバ
モイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル基が、低級アルケニル置換カルバモイ
ル基としては、Ｎ−アリルカルバモイル基が、Ｎ−メタ
リルカルバモイル基が、低級アルキニル置換カルバモイ
ル基としては、Ｎ−プロパギルカルバモイル基等が挙げ
られる。

【００１０】本発明の、４−トリフルオロメチルピロー
ル誘導体〔Ｉ〕は，Ｒ２　が水素の場合には、次式のよ
うに相当する３，３，３−トリフルオロプロペン誘導体
から１−位が水素原子である４−トリフルオロメチルピ
ロール誘導体［Ｉ；Ｒ１　＝Ｈ］へ導く反応と、各種試
剤を作用させて１−位に置換基を導入する２段階をへて
製造される。

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉなどのハロゲ
ン原子または、Ｒ１　Ｏで表わされるカルボキシル基も
しくはスルホン酸基、およびＲ１　ＳＯ３　で表わされ
る硫酸エステル基を示す。）１−位無置換４−トリフルオロメチルピロール誘導体［
Ｉ；Ｒ１　＝Ｈ］は、３，３，３−トリフルオロプロペ
ン誘導体、例えば１−ニトロ−３，３，３−トリフルオ
ロプロペン、４，４，４−トリフルオロ−２−クロトニ
リル、４，４，４−トリフルオロ−２−クロトン酸エチ
ル、２−トリフルオロメチル−ｐ−クロロスチレンに、
水素化ナトリウム等の強塩基存在下にｐ−トリルスルホ
ニルメチルイソシアニドを反応させて環化するＴｏｓＭ
ＩＣ法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，５
３３７−５３４０，１９７２）　により製造できる。ま
た、３−フェニル−４−トリフルオロメチルピロール誘
導体の製造には、トリフルオロアセチルスチレンに、ア
ルカリグリシナートを作用させて環化する別途製造法（
特開昭　６１−９７２６２　号明細書）も利用できる。

【００１３】１−位への置換基導入方法は、４−トリフ
ルオロメチルピロール〔Ｉ；Ｒ１＝Ｈ〕に、１〜５当量
のＲ１　−Ｘで表わされるハロゲン化物を、トルエン、
酢酸エチル、ＴＨＦ，ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で
、ＮａＨ，ＫＯｔＢｕなどの強塩基や、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基存在下に反応させることに
より、容易に達成される。また、低級アルキル化には、
アセトンやエチルメチルケトン中、炭酸カリウムや炭酸
ナトリウムを添加して、硫酸ジアルキルエステルを作用
させること、低級アルキルカルボニル化や低級アルキル
スルホニル化には、相当するカルボン酸無水物やスルホ
ン酸無水物を、無溶媒あるいは、前述の有機塩基添加の
下で反応することでも製造できる。

【００１４】また、Ｒ２　が水素以外の場合には、対応
する３−トリフルオロメチルピロールに、ビルスマイヤ
ー反応で２−位にホルミル基を導入し、次いで酸化して
カルボン酸にした後、常法によりエステル化、あるいは
酸ハロゲン化物を経てアミド化合物に導くことができる
。

【００１５】これら本発明の新規化合物はは、ヒトや哺
乳動物に対する毒性が極めて低く、マウス（雄性）に対
する急性毒性ＬＤ５０値は、１０００ｍｇ／ｋｇより低
毒なレベルにある。

【００１６】急性もしくは慢性の肝臓疾患、例えば、脂
肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、または肝硬変
などを治療するには、患者の年齢、疾病の種類、程度な
どにより変動するが、通常、これら化合物は、成人に対
して、経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１日
に１〜３回に分けて投与する。本発明化合物を固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し経口または非経口投与に
適した形態に調整して使用することができる。その剤形
としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形
製剤、あるいは液剤、乳剤、坐剤などに調製して使用で
きる。上記各製剤を調製するためには、慣用的な製剤技
術に従って製造されるが、必要に応じて、助剤、安定剤
、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使用す
ることができる。例えば、液剤には、蒸留水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどの他、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤
保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。乳剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、
グリコース、ショ糖シロップ、ヒドロキシプロピルセル
ロース、食用油、グリセリン、エタノール、水などのほ
かアラビアゴム、レシチンなどの乳化剤、ツィーン、ス
パンなどの海面活性剤を含有してもよい。固形剤には、
乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトールなどの賦形
剤、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、軽質無水ケイ酸などの滑沢剤、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤な
どを用いることができる。

【００１７】

【実施例】以下、実施例、処方例および試験例を挙げて
本発明を具体的に説明する。実施例１３−シアノ−４−トリフルオロメチルピロールの製造４
，４，４−トリフルオロクロトニトリル１２．　８ｇ（
０．　１０６モル）とｐ−トリルスルホニルメチルイソ
シアニド２０．　０ｇ（０．　１０７モル）を、ＴＨＦ
９０ｍｌとＤＭＳＯ２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷
下、攪拌しながら６０％水素化ナトリウム６．　３６ｇ
（０．　１５９モル）の６０ｍｌＴＨＦ懸濁溶液に、３
０分かけて滴下した。室温でさらに２時間攪拌後、冷水
１ｌを加えて反応を停止し、有機物は酢酸エチル１００
ｍｌで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４　）し、溶媒を留去すると黄色固体が得られた。ジクロルメタンより再結晶して、白色結晶の標記化合物
を５．３１ｇ（３１．３％）得た。

【００１８】ｍｐ　　９７〜９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３２６０（ＮＨ）、２２４０（ＣＮ）、
１１７０（ＣＦ３　）ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ７．　５６（１
Ｈ、ｍ）、７．　８３（１Ｈ、ｍ）、１２．　４（１Ｈ
、ｂｓ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　−５
５．　９ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　　　基準）ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）　　１６０（Ｍ＋　）、１４１

【００１９】実施例２３−ニトロ−４−トリフルオロメチルピロールの製造１
−ニトロ−３，３，３−トリフルオロプロペン７．０５
ｇ（５０ミリモル）とｐ−トリルスルホニルメチルイソ
シアニド９．　７５ｇ（５０ミリモル）をエチルエーテ
ル８０ｍｌとＤＭＳＯ４０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌
しながら、６０％水素化ナトリウム４．　０ｇ（１００
ミリモル）の５０ｍｌ懸濁溶液へ３０分で滴下した。

【００２０】室温で３０分攪拌後、冷水０．　５ｌを加
え、エーテル抽出を行なった。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン溶
出）で分離し、ジクロルメタン−ｎ−　ヘキサンより再
結晶して白色結晶の標記化合物を２．　９１ｇ（３２．
　４％）得た。

【００２１】ｍｐ　　１３５〜１３７　　℃ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３２７０（ＮＨ）、１２６０、１１３５（ＣＦ３）
　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ　　７．　５３
（１Ｈ、ｍ）、８．　１１（１Ｈ、ｍ）、１２．６５（
１Ｈ、ｂｓ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）−５６．　８ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　１８０（Ｍ＋　）、１６４

【０
０２２】実施例３３−シアノ−１−メチル−４−トリフルオロメチルピロ
ールの製造３−シアノ−４−トリフルオロメチルピロール３．　０
０ｇ（１８．　８ミリモル）と硫酸ジメチル３．　７６
ｍｌ（３６．　９ミリモル）を１２０ｍｌのエチルメチ
ルケトンに溶解し、無水炭酸カリウム６．９３ｇ（５０
．１ミリモル）を加えて５時間、攪拌還流した。冷却後
固体をろ別し、ろ液に２５％アンモニア水６ｍｌを加え
、有機物をエーテル抽出した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロルメタン溶
出）で分離すると、白色結晶の標記化合物が１．　５７
ｇ（４８．　１％）得られた。

【００２３】ｍｐ　　３９〜４３．　５　　℃ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１５０、３１２０、２２３５（ＣＮ）、１２７
５、１１５０、１１１５　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（
ＣＤＣｌ３　）δ　　３．　６９（３Ｈ、ｓ）、６．　
９７（１Ｈ、ｍ）、７．　１５（１Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎ
ｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５８．　５ｐｐｍ（ＣＦＣ
ｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　１７４（Ｍ＋　）、１５５

【０
０２４】実施例４１−メチル−３−ニトロ−４−トリフルオロメチルピロ
ールの製造実施例３と同様な操作で合成し、白色結晶を得た。収率
　　６８％。

【００２５】ｍｐ　　１１３〜１１３．　５　　℃ＩＲ
（ＫＢｒ）　　３２００、１２７０、１１４０（ＣＦ３
　）　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　３．　７１（３
Ｈ、ｓ）、６．　９３（３Ｈ、ｍ）、７．　５１（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．１ｐｐｍ
（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）１９４（Ｍ＋　）、１７８、１６４
、１４８、４１（Ｂ）

【００２６】実施例５１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチルピ
ロールの製造実施例３と同様な操作を行ない、黄色液体を得た。収率
　　５３％。

【００２７】ＩＲ（Ｎｅａｔ）３１７５、　３１００、
２９６０、１２０５、１１５０ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ３．　５４（３Ｈ、
ｓ）、６．　６２（１Ｈ、ｍ）、６．　９１（１Ｈ、ｍ
）、７．　０−７．　７（５Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５４．８ｐｐｍ
（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２２５（Ｍ＋　）

【００２８】
実施例６３−（ｐ−クロロフェニル）−１−メチル−４−トリフ
ルオロメチル−ピロールの製造実施例３と同様な操作を行ない、黄色液体を得た。収率
　　７６％。

【００２９】ＩＲ（Ｎｅａｔ）３１６０、２９５０、１
２００、１１４５、１１０５ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ３．　５４（３Ｈ、
ｓ）、６．　５９（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｍ）
、７．３２（４Ｈ、ｓ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５４．　８ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２６１、２５９（Ｍ＋　）

【０
０３０】実施例７３−シアノ−１−プロピル−４−トリフルオロメチルピ
ロールの製造６０％水素化ナトリウム１６０ｍｇ（４．　０ミリモル
）を５ｍｌのＴＨＦに懸濁し氷冷下攪拌しながら、３−
シアノ−４−トリフルオロメチルピロール３９８ｍｇ（
３．　２ミリモル）の５ｍｌＴＨＦ溶液を滴化した。２
０分後に臭化プロピル９００ｍｇ（７．　４ミリモル）
を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に５０ｍｌの
水を加えてから酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。乾
燥（ＭｇＳＯ４　）後、溶媒を留去して得られた油状物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１で溶出）で分離すると、白色結
晶の標記化合物が３９０ｍｇ７３％）得られた。

【００３１】ｍｐ　　４１〜４１．　５　　℃ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１５０、３１１０、２２４０（ＣＮ）、１２７
５、１１６０、１１５０　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（
ＣＤＣｌ３　）δ　　０．　９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．
　５Ｈｚ）、１．　８４（２Ｈ、ｓｅｐ、Ｊ＝７．　５
Ｈｚ）、３．　９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、
７．　０３（１Ｈ、ｍ）、７．　２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５８．　４ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２０２（Ｍ＋　）、１８３実施
例７の方法に従って実施例８から１２の化合物を合成し
た。

【００３２】実施例８３−（ｐ−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル
−１−（１１，１１，１１−トリフルオロウンデシル）
ピロールの製造黄色液体．収率　　２３％ＩＲ（Ｎｅａｔ）２９３０、２８５５、１２５５、１１
３５　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　１．　２−２．
４（１８Ｈ、ｍ）、３．　８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．　７４（１Ｈ、ｍ）、７．　０４（１Ｈ、ｍ）
、７．　３−７．　５５（２Ｈ，ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５４．９、−６
６．８ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４５６、４５４（Ｍ＋　＋１）、４
３５、２５９（Ｂ）

【００３３】実施例９１−ベンジル−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピ
ロールの製造白色結晶．収率　　９３％ｍｐ　　５８．　５〜５９　　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１８０、２２３０（ＣＮ）、１２８０
、１１５０　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　５．　０７（２
Ｈ、ｓ）、７．　０２（１Ｈ、ｍ）、７．　１５−７．
　５（６Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５８．　０ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２５０（Ｍ＋　）、２３１

【００３
４】実施例１０１−ベンジル−３−ニトロ−４−トリフルオロメチルピ
ロールの製造白色結晶．収率　　定量的ｍｐ　　１１３〜１１３．　５　　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３２００、１２７０、１１４０　　ｃｍ
−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　３．　７１
（３Ｈ、ｓ）、６．　９３（３Ｈ、ｍ）、７．　５１（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　１ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　１９４（Ｍ＋　）、１７８、１
６４、１４８、４１（Ｂ）

【００３５】実施例１１３−シアノ−１−（ｐ−クロロベンジル）−４−トリフ
ルオロメチルピロールの製造白色結晶．収率　　７２％ｍｐ　　９４〜９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１４０、３１０５、２２３５（ＣＮ）
、１２６５、１１６０、１１２０　　ｃｍ−１　１Ｈ−
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　５．　０４（２Ｈ、ｓ）
、７．　０３（１Ｈ、ｍ）、７．　１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．　２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７
．　４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５８．　５ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２８６、２８４（Ｍ＋　）、１
２５（Ｂ）

【００３６】実施例１２１−（ｐ−クロロベンジル）−３−エトキシカルボニル
−４−トリフルオロ−メチルピロールの製造白色結晶．
収率　　８２％ｍｐ　　７９〜８３　　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１５５、３０２５、１７１０（ＣＯ）
、１２４０、１１４０　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｌ３　）δ　　１．　３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、４．２８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．　０５（
２Ｈ、ｓ）、７．　０−７．　５（６Ｈ、ｍ）１９Ｆ−
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５８．　３ｐｐｍ（ＣＦ
Ｃｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３３３、３３１（Ｍ＋　）、１
２５（Ｂ）

【００３７】実施例１３１−アセチル−３−シアノ−４−トリフルオロメチルピ
ロールの製造３−シアノ−４−トリフルオロメチルピロール４１０ｍ
ｇ（３．　３ミリモル）を１０ｍｌの無水酢酸に溶解し
、２．　５時間、加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し
、残さの褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶出）で分
離し、淡黄色の結晶である標記化合物を５３０ｍｇ（９
６％）得た。

【００３８】ｍｐ　　５７〜６０　　℃ＩＲ（ＫＢｒ）
３１４０、２２３０（ＣＮ）、１７５５（ＣＯ）、１２
７０、１２０５、１１２５　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ３　）δ　　２．　６４（３Ｈ、ｓ）、７．
　７２（１Ｈ、ｍ）、７．　９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−６０．　０ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２６４（Ｍ＋　）、１６０、１
０５（Ｂ）

【００３９】実施例１４１−ベンゾイル−３−シアノ−４−トリフルオロメチル
ピロールの製造３−シアノ−４−トロフルオロメチルピロール１．　０
０ｇ（６．　２５ミリモル）と塩化ベンゾイル１．　０
５ｇ（７．　５、ミリモル）のＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、
氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン０．　７６ｇ（
７．　５ミリモル）を滴下した。ただちに白色沈殿が生
じたが、そのまま１２時間室温で攪拌した。エチルエー
テル３０ｍｌで希釈してろ別し、溶媒を留去すると黄色
固形物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ジクロルメタン：ｎ−ヘキサン＝１：１で溶
出）で分離して、白色結晶の標記化合物を１．　４９ｇ
（９０％）得た。

【００４０】ｍｐ　　８８．　５〜９１　　℃ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３１５０、２２３５（ＣＮ）、１７１５（ＣＯ）
、１２８０１１６０、１１２０　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎ
ｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　７．　５−７．９（７Ｈ、
ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　７　　
ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２６４（Ｍ＋　）、１６０、１
０５（Ｂ）実施例１４の方法に従って実施例１５から２０の化合物
を合成した。

【００４１】実施例１５１−ベンゾイル−３−ニトロ−４−トリフルオロメチル
ピロールの製造白色結晶．収率　　５４％ｍｐ　　１１５．　５〜１２１　　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１９０、１７３０（ＣＯ）、１２４５
、１１３５　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　７．　５−７．
９（６Ｈ、ｍ）、８．　２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１
９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　６　　ｐ
ｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３２０（Ｍ＋　）、１４１（Ｂ
）

【００４２】実施例１６３−シアノ−１−メタンスルフォニル−４−トリフルオ
ロメチルピロールの製造淡黄色結晶．収率　　８４％ｍｐ　　１３６〜１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１８０、３０５０、２９６０、２２３
０（ＣＮ）、１３８０、１２５０、１１９０、１１２５
　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ　　３．　２８
（３Ｈ、ｓ）、８．　２２（１Ｈ、ｍ）、８．　４４（
１Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　−
５７．　３ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２３８（Ｍ＋　）、２１９、１
６０（Ｂ）

【００４３】実施例１７１−ベンゼンスルフォニル−３−シアノ−４−トリフル
オロメチルピロールの製造白色結晶．収率　　８９％ｍｐ　　１３１〜１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１３５、２１３０（ＣＮ）、１３８５
（ＳＯ２　）、１２５０、１１９０、１１３０　　ｃｍ
−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　７．　５−
８．１（７Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　５　　
ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３００（Ｍ＋　）、１４１（Ｂ
）

【００４４】実施例１８１−ベンゼンスルフォニル−３−ニトロ−４−トリフル
オロメチルピロールの製造白色結晶．収率　　７７％ｍｐ　　１４９．　５〜１５０．　５　　℃ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３１９５、３１５５、１４０５（ＳＯ２　）、１２
５５、１１５０　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ
３　）δ　　７．　５−８．１（７Ｈ、ｍ）、８．　１
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３
　）　　−５９．　４　　ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３２０（Ｍ＋　）、１４１（Ｂ
）

【００４５】実施例１９１−ベンゼンスルフォニル−３−エトキシカルボニル−
４−トリフルオロ−メチルピロールの製造無色液体　　
　　収率　　８５％ＩＲ（Ｎｅａｔ）３１８０、３０２０、１７５０（ＣＯ
）、１４０５（ＳＯ２　）、１２０５、１１７０　　ｃ
ｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　１．　３３（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、７．　５−８．　１（７Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　３　　
ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３４７（Ｍ＋　）、３１９、３
０２、１４１（Ｂ）

【００４６】実施例２０１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニル）−３−エトキ
シカルボニル−４−トリフルオロメチルピロールの製造
白色結晶　　　　収率　　７３％ｍｐ　　９４〜９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３１６０、３０２０、１７１０（ＣＯ）
、１４０５（ＳＯ２）、１２００、１１４０　　ｃｍ−
１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ　　１．　３３（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、７．　５（１Ｈ、ｍ）、７．　５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．　８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７
．　９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）　　−５９．　２　　
ｐｐｍ（ＣＦＣｌ３　基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　３８３、３８１（Ｍ＋　）、１
１１（Ｂ）

【００４７】実施例２１２−Ｎ−アリルカルバモイル−４−トリフルオロメチル
ピロールの製造４−トリフルオロメチル−３−ピロールカルボン酸１６
．９ｇを脱炭酸して得られた３−トリフルオロメチルピ
ロールをジクロロエタン８ｍｌに溶解し、オキシ塩化リ
ン４．３ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｇの
１０ｍｌジクロロエタン溶液を冷却下に３０分で加えた
。１．５時間加熱還流後、酢酸ナトリウム水溶液で処理
し、黄色液体の３−ホルミル−４−トリフルオロメチル
ピロールを得た。これをアセトン６０ｍｌ中、氷冷下に
ジョーンズ酸化試薬６．５ｍｌを３時間で加えた。室温
で更に２時間攪拌後、水を加えて反応を停止し、酢酸エ
チルで有機物を抽出した。溶媒を留去すると白色結晶の
４−トリフルオロメチル−２−ピロールカルボン酸が２
．３ｇ（１３．６％）得られた。このカルボン酸０．５
０ｇ（２．８ミリモル）の５０ｍｌトルエン溶液に、塩
化オキザリル０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去してから、ジクロロメタン２０ｍｌ
に溶解し、アリルアミン０．４ｍｌ（５．３ミリモル）
、トリエチルアミン１．０ｍｌの１０ｍｌジクロロメタ
ン溶液を滴加した。室温で１５時間攪拌後、常法に従っ
て処理し黄褐色の固形物を得た。これをシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝４９：１で溶出）で分離精製して、淡黄色結晶である
標記化合物を０．３２ｇ（６２％）得た。

【００４８】ｍｐ　　１３５〜１３８℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　　３２９０、３２３０（ＮＨ）、１６５０（ＣＯ）、
１６０５、１３１５、１１３５、１１００　　ｃｍ−１　１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ　　４．０７（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１５−５．４（２Ｈ、ｍ）、５
．７−６．２（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｍ）、７
．２４（１Ｈ、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）　　−５５．２　　ｐｐ
ｍ（ＣＦＣｌ３基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２１８（Ｍ＋）、１９９、１７
５、５７（Ｂ）

【００４９】実施例２２２−Ｎ−プロパギルカルバモイル−４−トリフルオロメ
チルピロールの製造実施例２１と同様の方法で製造した。

【００５０】淡褐色結晶　　　　　　収率　　７０％ｍ
ｐ　　１１９．５〜１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４１０、３２７５、３２２０（Ｎ
Ｈ）、１６５０（ＣＯ）、１５３０、１３５０、１１４
０、１１１０　　ｃｍ−１１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ　　２．２９（１Ｈ、ｔ
、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、４．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．０
（１Ｈ、ｂｓ）、６．９（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ
、ｍ）１９Ｆ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）　　−５５．４ｐｐｍ（
ＣＦＣｌ３基準）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　２１７（Ｍ＋＋１）、２１６（
Ｍ＋）、１６２（Ｂ）

【００５１】処方例１実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４９０ｍｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３９０ｍ
ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　
２０ｍｇ１包当り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０００ｍｇ上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００５２】処方例２実施例１７の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８１０ｍｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　　　　　　９０ｍｇ１カプセル当
り　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ上記配合
割合でカプセル剤を調製した。

【００５３】処方例３実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００ｍｇマンニトール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４００ｍｇ低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース４６０ｍｇ１包当り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ上記配合割
合で顆粒剤を調製した。

【００５４】処方例４実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００ｍｇ白糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４３０ｍｇ低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース４３０ｍｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍ
ｇ１包当り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０００ｍｇ上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００５５】処方例５実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６０ｍｇマンニトール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１２２ｍｇカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム１００ｍｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　３ｍｇ１錠当り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３００ｍｇ上記配合割合で錠剤を調製した。

【００５６】処方例６実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５２ｍｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム１２０ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
３ｍｇ１錠当り　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３００ｍｇ上記配合割合で錠剤を調製した。

【００５７】試験例１〔四塩化炭素誘発急性肝障害に対
する作用〕（検体）検体１；実施例１の化合物検体２；実施例２の化合物検体３；実施例９の化合物検体４；実施例１４の化合物検体５；実施例１７の化合物検体６；実施例１８の化合物検体７；実施例８の化合物検体８；実施例２１の化合物検体９；実施例２２の化合物対照検体；マロチネートを使用した。

【００５８】（試験動物）ＩＣＲ系マウス（生後６週齢
、体重３０ｇ）１０匹を一群とし、試験に供した。

【００５９】（試験方法）検体を５％アラビアゴム溶液
に懸濁調製し、各種濃度の検体を調製し、５％アラビア
ゴム溶液をコントロール群とした。検体および５％アラ
ビアゴム溶液のそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ体重を個別の動
物に経口投与した。その６０分後、オリーブ油で希釈し
た四塩化炭素溶液０．０３ｍｌ／ｋｇを経口投与した。１８時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血し遠心
分離後血清ＧＰＴ値を測定した。

【００６０】また、無処置群としてＩＣＲ系マウス（生
後６週齢、体重３０ｇ）３匹を一群として、試験終了後
、エーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清ＧＴＰ値を測
定し、正常血清ＧＴＰ値を測定した。

【００６１】試験結果は、以下の式により算出した血清
ＧＴＰ上昇抑制率（％）によって示した。血清ＧＴＰ上昇抑制率（％）＝（各検体群の血清ＧＴＰ値−正常血清ＧＴＰ値）／（
コントロール群の血清ＧＴＰ値−正常血清ＧＴＰ値）×
１００結果を表１に示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】

【発明の効果】本発明化合物は、四塩化炭素で誘発され
た実験的障害モデル（ラット）において、血清ＧＰＴお
よびＧＯＴ活性の上昇を著しく抑制し、顕著な肝障害抑
制効果を示した。したがって、本発明化合物は、肝疾患
の予防または治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ１　は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル
もしくはアルケニル基、無置換あるいは置換ベンジル基
、低級アルキルカルボニル基、無置換あるいは置換ベン
ゾイル基、低級アルキルメタンスルホニル基、無置換あ
るいは置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ２　は水素
、低級アルコキシカルボニル基、無置換あるいは低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルでモノ置換も
しくはジ置換されたカルバモイル基を示し、Ｒ３　は水
素、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基
、無置換あるいは置換フェニル基を示す）で表わされる
４−トリフルオロメチルピロール誘導体。
【請求項２】一般式【化２】（式中、Ｒ１　は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル
もしくはアルケニル基、無置換あるいは置換ベンジル基
、低級アルキルカルボニル基、無置換あるいは置換ベン
ゾイル基、低級アルキルメタンスルホニル基、無置換あ
るいは置換ベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ２　は水素
、低級アルコキシカルボニル基、無置換あるいは低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルでモノ置換も
しくはジ置換されたカルバモイル基を示し、Ｒ３　は水
素、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基
、無置換あるいは置換フェニル基を示す）で表わされる
４−トリフルオロメチルピロール誘導体を含有する肝臓
疾患予防、治療薬。