JPH04351602A

JPH04351602A - β−シクロデキストリン誘導体

Info

Publication number: JPH04351602A
Application number: JP15406691A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Yoshinaga; 雅信吉永
Original assignee: Toppan Printing Co Ltd
Current assignee: Toppan Inc
Priority date: 1991-05-29
Filing date: 1991-05-29
Publication date: 1992-12-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はシクロデキストリンの誘
導体に関し、更に詳しくは高い水溶性を有するシクロデ
キストリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に医薬、農薬等の薬品類等は用途上
、水溶性を有することが求められる。近年、これらの水
溶性を向上させる手段の一つとして、上記薬品類等をシ
クロデキストリンに包接させることによって水溶性を向
上させる方法が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うなシクロデキストリン包接化合物においても、シクロ
デキストリン自体の水への溶解度に限度があるため、そ
の水溶性は実用上未だ不十分であった。このため、シク
ロデキストリンの水に対する溶解度を向上させるため、
シクロデキストリンをメチル化、ヒドロキシエチル化、
ヒドロキシプロピル化するか、あるいはエピクロルヒド
リンを用いて架橋させたポリマーを合成する等の方法が
行なわれているが、未だ十分な効果は得られていなかっ
た。

【０００４】従って、本発明の目的は、水に対して高い
溶解性を有するシクロデキストリン誘導体を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は前記課題に鑑
みて鋭意研究の結果、本発明の上記目的は、少なくとも
一つのカルボキシル基又は少なくとも一つのカルボン酸
塩基を有するシクロデキストリン誘導体を提供すること
により達成されることを見出した。

【０００６】以下に本発明を更に詳細に説明する。

【０００７】本発明は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）
又はカルボン酸塩基（−ＣＯＯＭ）をシクロデキストリ
ン（以下、ＣＤと略記する）分子に確実に導入すること
により水に対する溶解度を大幅に向上させるものである
が、この結果得られる本発明のＣＤ誘導体としては、具
体的には、モノカルボン酸β−ＣＤ、ジカルボン酸β−
ＣＤ、ヘプタカルボン酸β−ＣＤ等が挙げられる。

【０００８】また、本発明に用いられるＣＤとしてはα
−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ等のいずれも用いることが
できる。

【０００９】少なくとも１つのカルボキシル基又は少な
くとも一つのカルボン酸塩基を有するＣＤ誘導体の合成
例を以下に示す。

【００１０】

【化１】

【００１１】

【化２】

【００１２】

【化３】上記反応について、具体的合成例について以下に示す。

【００１３】（Ａ）モノカルボン酸β−ＣＤの合成β−
ＣＤを脱水ピリジンに室温で溶解し、その系に２０℃以
下でピリジンに溶解したｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドを滴下する。滴下終了後、室温でさらに一昼夜攪拌
する。反応終了後、ピリジンを減圧下４０℃以下で留去
し残渣を大量のアセトンより再沈殿を行ない、沈殿物を
集めて水より再結晶を３度行なう。（収率：約２５％）

【００１４】得られたβ−ＣＤモノトシレートをＤＭＦ
に溶解し、ＫＩと７０〜８０℃の温度下一昼夜反応させ
る。反応終了後、ＤＭＦを減圧下で留去、残渣を大量のアセ
トンより再沈殿を行ない、沈殿物は集めてｎ−ブタノー
ル／エタノール／水系より再結晶を行なった。（収率：
約６０％）

【００１５】次にＤＭＦ中でグリコール酸（ｎ＝１）と
ＮａＨを室温、窒素気流下で反応させ、１時間後系を３
０〜４０℃の温度に上げ、そこにＤＭＦに溶解したβ−
ＣＤモノアイオダイドを滴下し、滴下終了後９０〜１０
０℃で一昼夜反応させる。反応終了後ＤＭＦを減圧下留
去し残渣を大量のアセトンより再沈殿させ、沈殿物は熱
メタノールに溶解させ、濾過後、再度大量のアセトンよ
り再沈殿させる。沈殿物は集めて水に溶解させ、強酸性
イオン交換樹脂で処理することで目的物を得る。（収率
：約３５％）

【００１６】（Ｂ）ジカルボン酸β−ＣＤの合成β−Ｃ
Ｄを室温下ピリジンに溶解し、これにピリジンに溶解し
たジフェニルメタンｐ，ｐ′−ジスルホニルクロライド
を５℃にて滴下した。滴下終了後２０℃以下にて１昼夜
攪拌した。反応終了後ピリジンを４０℃以下で減圧留去
し、残渣を大量のアセトンより再沈殿を行なう。沈殿物
を集め、水より再結晶を繰り返し精製し、化合物（１）
を得る。（収率：約１５％）

【００１７】得られた化合物（１）を、ＤＭＦ中でＫＩ
と７０〜８０℃の温度下１昼夜反応させ、終了後ＤＭＦ
を減圧下留去し、残渣を大量のアセトンより再沈殿させ
る。沈殿物は集めてｎ−ブタノール／エタノール／水系より
再結晶し精製し、化合物（２）を得る。（収率：約５５
％）

【００１８】次に、ＤＭＦ中でグリコール酸（ｎ＝１）
とＮａＨを室温、窒素気流下反応させ、１時間後、系を
３０〜４０℃に上げ、そこにＤＭＦに溶解した化合物（
２）を滴下し、滴下終了後９０〜１００℃の温度で一昼
夜反応させる。反応終了後ＤＭＦを減圧下留去し残渣を
大量のアセトンより再沈殿させ、沈殿物は熱エタノール
に溶解させ、濾過後、再度大量のアセトンより再沈殿さ
せ、化合物（３）を得る。沈殿物は集めて水に溶解させ
、強酸性イオン交換樹脂で処理することで目的物（４）
を得た。（収率：約２０％）

【００１９】（Ｃ）ヘプタカルボン酸β−ＣＤの合成Ｄ
ＭＦ中に室温でβ−ＣＤを溶解し、メタンスルホニルブ
ロマイドを加え添加後６０〜７０℃の温度で２４時間攪
拌した。反応終了後ＤＭＦを減圧下留去し、残渣を大量
のメタノールより再沈殿した。そして中和後氷冷水に加
え濾過し、沈殿物を氷冷水でよく洗浄し、乾燥すること
でβ−ＣＤヘプタブロマイドを得た。（収率：約８０％
）

【００２０】次にＤＭＦ中でグリコール酸（ｎ＝１）
とＮａＨを室温、窒素気流下反応させ、１時間後、系を
３０〜４０℃の温度に上げ、そこにＤＭＦに溶解したβ
−ＣＤヘプタブロマイドを滴下し、滴下終了後９０〜１
００℃の温度で一昼夜反応させる。反応終了後、ＤＭＦ
を減圧下留去し、残渣を大量のジエチルエーテルより再
沈殿させ、沈殿物は熱エタノールに溶解し、濾過後、再
度大量のジエチルエーテルより再沈殿させる。沈殿物は
集めて水に溶解させ、強酸性イオン交換樹脂で処理する
ことで目的物を得る。（収率：約１０％）

【００２１】（Ｄ）　　β−ＣＤを脱水ＤＭＦに溶解し
、窒素気流下ＮａＨと反応させる。室温で１時間攪拌後
、その系を６０〜７０℃に加温する。その温度にてβ−
プロピオラクトン（ｎ＝１）のＤＭＦ溶液をゆっくりと
滴下する。滴下終了後、系を１００℃に上げ、その温度
で１２時間反応させる。反応終了後、ＤＭＦを減圧下留
去させ、残渣を大量のアセトンより再沈殿させる。沈殿
物は熱メタノールに溶解させ、濾過後、再度大量のアセ
トンより再沈殿させる。沈殿物は集めて水に溶解させ、
強酸性イオン交換樹脂で処理することで目的物を得る。（収率：７５％）

【００２２】（Ｅ）ビスカルボン酸β−ＣＤの合成β−
ＣＤを脱水ＤＭＦに溶解し、窒素気流下ＮａＨと反応さ
せる。室温で１時間攪拌後、その系を６０〜７０℃に加
温する。その温度にて２−ブロモエチルマロン酸ジエチ
ルのＤＭＦ溶液をゆっくりと滴下する。滴下終了後、系
を１００℃に上げ、その温度で１２時間反応させる。反
応終了後、ＤＭＦを減圧下留去させ残渣を大量のアセト
ンより再沈殿させる。沈殿物を濾別し、乾燥後メタノー
ルに溶解させ、その系にナトリウムアルコラートのメタ
ノール溶液を滴下し、室温で２４時間反応させる。終了
後沈殿物を濾別し、濾液に強酸性イオン交換樹脂を加え
、１時間攪拌する。メタノールを濃縮後、残渣を大量の
アセトンより再沈殿させる。沈殿物を濾過し、乾燥する
ことで目的物を得る。（収率：約６０％）

【００２３】次にカルボン酸塩基を有するＣＤ誘導体の
合成について説明する。

【００２４】前記（Ａ）〜（Ｄ）に対応するモノ、ジ、
ヘプタカルボン酸塩β−ＣＤおよびカルボン酸塩β−Ｃ
Ｄ（Ｄ）のそれぞれの合成は、前記（Ａ）〜（Ｄ）に示
した反応の最終工程における強酸性のイオン交換樹脂に
よる処理を行なわないことにより目的物が得られる。

【００２５】また、（Ｆ）テトラデカカルボン酸塩β−
ＣＤの合成は以下のように行なうことができる。

【００２６】（Ｆ）テトラデカカルボン酸塩β−ＣＤの
合成 β−ＣＤとイミダゾールを室温下ＤＭＦに溶解し、これ
にＤＭＦに溶解したｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ドを滴下する。滴下終了後６時間室温にて撹拌し、反応
終了後ＤＭＦを減圧下留去して残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより分離、精製する。得られた化
合物をエタノールより再結晶し化合物（１）を精製した
。（収率：約７０％）

【００２７】化合物（１）をＤＭＦ中に溶解し、室温下窒素雰囲気で
ＮａＨと反応させる。そしてＤＭＦに溶解したクロロ酢
酸ナトリウム（ｎ＝１）をゆっくり滴下し、滴下終了後
６０〜７０℃で１２時間反応させる。反応終了後ＤＭＦ
を減圧下で留去し、残渣を大量のエチルエーテルより再
沈殿させる。沈殿物は集めて乾燥し、化合物（２）をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製す
る。（収率：約３５％）

【００２８】化合物（１）をＤＭＦ中に溶解し、室温下窒素雰囲気で
ＮａＨと反応させる。そしてＤＭＦに溶解したβ−プロ
ピオラクトン（ｘ＝１）をゆっくり滴下し、滴下終了後
９０〜１００℃で２４時間反応させる。反応終了後ＤＭ
Ｆを減圧下で留去し、残渣を大量のエチルエーテルより
再沈殿させる。沈殿物は集めて乾燥し、化合物（３）を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製
する。（収率：約４０％）

【００２９】化合物（２）及び（３）をそれぞれＴＨＦ
に溶解し、室温下ＴＨＦに溶解したテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドを滴下する。滴下終了後、還流下５
時間反応させ、その後沈殿物を濾別し、アセトンで繰り
返し洗浄することで化合物（４）を得る。

【００３１】なお目的物の確認はＮＭＲスペクトル、マ
ススペクトル、元素分析などの方法を用いて行なった。

【００３２】その他のＣＤ誘導体についても上記方法に
準じて同様に合成することができる。

【００３３】上記の如く得られるＣＤ誘導体の水に対す
る溶解度を調べた結果を以下に示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】本発明の高い水溶性を有するＣＤ誘導体は
、例えば医薬、農薬等の薬品、芳香剤、化粧品、洗剤、
塗料、染料、食料品の食品添加物等に用いることができ
る。

【００３６】以上詳細に述べたように、本発明によりカ
ルボキシル基又はカルボン酸塩基をＣＤに確実に導入す
ることにより、ＣＤの水に対する溶解度を大幅に向上さ
せることができ、この結果水溶性の高いＣＤ包接化合物
を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　少なくとも一つのカルボキシル基又は
少なくとも一つのカルボン酸塩基を有するシクロデキス
トリン誘導体。