JPH04334351A - ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents
ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ビフェニル誘導体、こ
れらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法に関
する。 【0002】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式:【0
003】 【化11】 により表されるビフェニル誘導体、その混合物を含むそ
の立体異性体及びこれらの塩、特に無機または有機の酸
または塩基とこれらの生理学上許される塩(これらは有
益な性質、特に有益な薬理学上の性質、特に凝集に対す
る抑制効果を有する)、これらの化合物を含む製薬組成
物並びにそれらの調製法に関する。 【0004】上記の一般式に於いて、ビフェニル部分の
環の一つがR1 により一置換または二置換されていて
もよく、その他の環がR2 により一置換または二置換
されていてもよいことを条件として、R1 及びR2
(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い)は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ
基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基
、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ基
、N−アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、アリー
ルカルボニルアミノ基、N−アルキル−アリールカルボ
ニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N−アル
キル−アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニ
ルアミノ基またはN−アルキル−アリールスルホニルア
ミノ基を表し、アリール部分はフェニル環(この環は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、
アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスル
フィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニ
ルアミノ基及びアルキルスルホニルアミノ基により一置
換、二置換または三置換されていてもよい)を含んでも
よく、またアルキル部分は1〜3個の炭素原子を含んで
もよく、またはR1 及びR2 はまた夫々ナフチル環
を表してもよく、 【0005】Xはシアノ基;またはアミノ基、アミノア
ルキル基、アミジノ基、グアニジノ基もしくはグアニジ
ノアルキル基(窒素原子の一つの位置にある水素原子の
一つは、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはシアノ基;C
1−3 アルコキシ基;C1−4 アルキル基;合計2
〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基;ア
ルキル部分中に1〜3個の炭素原子を有するフェニルア
ルコキシカルボニル基;フェニルオキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アルキルカルボニル基もしくはフェニル
アルキルカルボニル基(そのアルキル部分は1〜3個の
炭素原子を含んでもよく、且つ上記のフェニル基は上記
のR1基及びR2 基により一置換または二置換されて
いてもよい)により置換されていてもよい)を表し、A
は結合、酸素原子もしくは硫黄原子、または−NR3−
CO−基、−CO−NR3−基、−NR4− 基、−S
O−基、−SO2− 基、−CO−基、−SO2−NR
3− 基、−NR3−SO2− 基、−NR3−CO−
NR3−基もしくは−NR3−SO2−NR3− 基を
表し、Bは結合、直鎖もしくは分岐C1−6 アルキレ
ン(これはモノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく
、二重結合は基A、CまたはEの酸素原子、硫黄原子ま
たはリン原子に直接結合されていなくてもよく、また三
重結合は基A、CまたはEのヘテロ原子に直接結合され
ていなくてもよい)を表し、またはBはC3−7 シク
ロアルキレン基;フェニレン基もしくはナフチレン基(
これらは芳香族核中でハロゲン原子、アミノ基、ヒドロ
キシ基、C1−3 アルキル基またはC1−3 アルコ
キシ基により一置換、二置換または三置換されていても
よい)を表してもよく、Cは結合;−CO−基、−CO
−NR3−基、−CO−NR3−(CH2) n −R
5CR6− 基、−CO−NR3−(CH2) n −
NR5− 基もしくは−CO−NR3−(CH2) n
−CR5=CH−基を表し、または、基Aのヘテロ原
子が、基Cが結合されているのと同じ基Bの炭素原子に
結合されていない場合には、Cは酸素原子もしくは硫黄
原子;−SO−基、−SO2− 基、−NR4− 基、
−NR3−CO−基または−NR3−(CH2) n
−CHR5− 基を表してもよいが、基Cの酸素原子ま
たは硫黄原子は一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子
または−CO−基に直接続いて位置してはならず、また
基Cの酸素原子またはスルフェニル基もしくはスルフィ
ニル基は基Aの窒素原子に直接続いて位置してはならず
、また基Cの−CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄
原子または−CO−NR3−基に直接続いて位置しては
ならない、 【0006】Dは結合、直鎖もしくは分岐C1−4 ア
ルキレン(これらはモノ不飽和またはポリ不飽和であっ
てもよく、二重結合は基A、CまたはEの酸素原子、硫
黄原子またはリン原子、または基Bの三重結合に直接結
合されていなくてもよく、また三重結合は基A、Cまた
はEのヘテロ原子、または基Bの二重結合もしくは三重
結合に直接結合されていなくてもよい)を表し、または
Dはフェニレン基または(C1−3 アルキレン)フェ
ニレン基を表してもよく、そのフェニレン基はハロゲン
原子、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−3 アルキル基
またはC1−3 アルコキシ基により一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよく、且つEはカルボキシ基、
スルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾリル基またはアル
キル部分中に1〜3個の炭素原子を有するO−アルキル
−ホスホノ基;(R3)2NCO−基;C2−6(アル
コキシカルボニル) 基( そのアルコキシ部分は1位
、2位または3位でフェニル基(これは上記のR1 基
及びR2 基により一置換または二置換されていてもよ
い)、ピリジル基により置換されていてもよく、または
2位もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキ
サメチレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリジニル基
、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1−オキシド−チ
オモルホリノ基もしくは1,1−ジオキシドチオモルホ
リノ基;またはピペラジノ基(必要により4位でR5
基により置換されていてもよい) により置換されてい
てもよい) を表し、基A、B、CまたはDの少なくと
も一つは結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原
子に直接続いて位置してはならず、そしてXがアミノア
ルキル基を表す場合には、NH2 基と基Eの間の最短
距離は少なくとも12結合である、nは数0、1または
2を表し、R3 は水素原子または必要によりフェニル
で置換されていてもよいC1−3 アルキル基(そのフ
ェニル基は上記のR1 基及びR2 基により一置換ま
たは二置換されていてもよい)を表し、R4 は水素原
子;必要によりフェニルで置換されていてもよいC1−
3 アルキル基;ホルミル基;C1−3 アルキル基、
フェニル(C1−3 アルキル)基またはフェニル基に
より置換されたカルボニル基またはスルホニル基を表し
、これらのフェニル基は上記のR1 基及びR2 基に
より一置換または二置換されていてもよい、且つR5
は水素原子もしくはC1−3 アルキル基または−CO
−NR3−( C1−3 アルキレン) フェニル基(
そのフェニル基は上記のR1 基及びR2 基により
一置換または二置換されていてもよく、且つR3 は先
に定義されたとおりである) を表し、または基CがR
3 基及びR5 基により置換されている場合には、R
5 はR3 と一緒にC2−4 アルキレン基を表して
もよく、且つR6 は水素原子またはヒドロキシ基、カ
ルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアル
キル基( そのアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々
1〜3個の炭素原子を含んでいてもよい)を表す。 【0007】一般式Iの好ましい化合物は、ビフェニル
部分の環の一つがR1 により置換されていてもよく、
その他の環がR2 により置換されていてもよいことを
条件として、R1 及びR2 (これらは同じであって
もよく、また異なっていてもよい)は、フッ素原子、塩
素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、
トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、アルコキ
シ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ
基、ベンゾイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基
またはフェニルスルホニルアミノ基(そのアルキル部分
及びアルコキシ部分は夫々1〜3個の炭素原子を含んで
もよい)を表し、またはビフェニル部分の環の一つがR
1 により二置換されていてもよく、その他の環がR2
により二置換されていてもよいことを条件として、R
1 及びR2 (これらは同じであってもよく、また異
なっていてもよい)は、C1−3 アルキル基、塩素原
子または臭素原子を表し、Xはシアノ基;アミノ(C1
−3 アルキル)基;アミノ基、アミジノ基またはグア
ニジノ基(上記の基中の窒素原子の一つの位置にある水
素原子の一つは、アミノ基;C1−4 アルキル基;C
1−3 アルコキシ基;C2−5 (アルコキシカルボ
ニル)基;またはベンジルオキシカルボニル基、1−フ
ェニルエトキシカルボニル基、2−フェニルエトキシカ
ルボニル基もしくはフェニルオキシカルボニル基により
置換されていてもよい)を表し、【0008】Aは結合
、酸素原子もしくは硫黄原子、−NR3−CO−基、−
CO−NR3−基、−NR4− 基、−SO−基、−S
O2− 基、−CO−基、−SO2−NR3− 基、−
NR3−CO−NR3−基または−NR3−SO2−N
R3− 基を表し、Bは結合、直鎖もしくは分岐C1−
6 アルキレン基、C3−5 アルケニレン基またはC
3−5 アルキニレン基を表し、二重結合は基A、Cま
たはEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直接結合
されていなくてもよく、また三重結合は基A、Cまたは
Eのヘテロ原子に直接結合されていなくてもよく、また
はBはシクロヘキシレン基またはフェニレン基を表して
もよく、Cは結合;−CO−NR3−基、−CO−NR
3−(CH2) n −R5CR6− 基、−CO−N
R3−(CH2) n −NR5− 基もしくは−CO
−NR3−(CH2) n −CR5=CH−基を表し
、または、基Aのヘテロ原子が、基Cが結合されている
のと同じ基Bの炭素原子に結合されていない場合には、
Cは酸素原子もしくは硫黄原子;−SO−基、−SO2
− 基、−NR4− 基、−NR3−CO−基または−
NR3−(CH2) n −CHR5− 基を表しても
よく、基Cの酸素原子または硫黄原子は一般に基Aの酸
素原子もしくは硫黄原子または−CO−基に直接続いて
位置してはならず、また基Cの酸素原子またはスルフェ
ニル基もしくはスルフィニル基は基Aの窒素原子に直接
続いて位置してはならず、また基Cの−CO−基は基A
の酸素原子もしくは硫黄原子または−CO−NR3−基
に直接続いて位置してはならない、Dは結合、直鎖もし
くは分岐C1−4 アルキレン基、フェニレン基または
(C1−3 アルキレン)フェニレン基を表し、且つE
はカルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾ
リル基またはアルキル部分中に1〜3個の炭素原子を有
するO−アルキル−ホスホノ基;(R3)2NCO−基
;C2−5(アルコキシカルボニル) 基( そのアル
コキシ部分は1位、2位または3位でフェニル基または
ピリジル基により置換されていてもよく、またはアルコ
キシ部分は2位もしくは3位で2−オキソ−1−ピロリ
ジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基または1−
オキシド−チオモルホリノ基により置換されていてもよ
い) を表し、基A、B、CまたはDの少なくとも一つ
は結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直
接続いて位置してはならず、そしてXがアミノアルキル
基を表す場合には、NH2 基と基Eの間の最短距離は
少なくとも12結合である、【0009】nは数0、1
または2を表し、R3 は水素原子またはC1−3 ア
ルキル基を表し、R4 は水素原子;C1−3アルキル
基;C1−3 アルキル基またはフェニル基により置換
されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、且つR
5 は水素原子もしくはC1−3 アルキル基または−
CO−NR3−( C1−3 アルキレン) フェニル
基( そのフェニル部分は1個または2個のC1−3
アルコキシ基により置換されていてもよく、且つR3
は先に定義されたとおりである) を表し、または基C
がR3 基及びR5 基により置換されている場合には
、R5 はR3 と一緒にC2−4 アルキレン基を表
してもよく、且つR6 は水素原子またはヒドロキシ基
、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニル
アルキル基( そのアルキル部分及びアルコキシ部分は
夫々1〜3個の炭素原子を含んでいてもよい)を表して
もよい化合物、混合物を含むその立体異性体及びこれら
の塩である。上記の一般式Iの特に好ましい化合物は、
基Xに結合されたフェニル基がフッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子により置換されていてもよく、基Aに結合
されたフェニル環が、フッ素原子もしくは塩素原子また
はヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、
メチルスルフェニル基、メチルスルフィニル基、メチル
スルホニル基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基
、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基もし
くはベンゼンスルホニルアミノ基により置換されていて
もよく、または基Aに結合されたフェニル環は1個もし
くは2個のメチル基または1個もしくは2個の臭素原子
により置換されていてもよく、Xがアミノメチル基、ア
ミジノ基またはグアニジノ基(窒素原子の一つの位置に
ある水素原子は、C1−4 アルキル基、またはメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基もしくはベンジ
ルオキシカルボニル基により置換されていてもよい)を
表し、 【0010】Aが結合、酸素原子もしくは硫黄原子、−
NH−CO− 基、−NCH3−CO− 基、−CO−
NH−基、−CO−NCH3− 基、−NCH3−基、
−SO−基、−SO2− 基、−SO2−NH−基、−
SO2−NCH3−基、−CO−基、−NH−CO−N
H−基、−NH−SO2−NH− 基または−NCH3
−CO−NCH3−基を表し、Bが単結合、直鎖もしく
は分岐C1−5 アルキレン基、直鎖もしくは分岐C3
アルケニレン基を表し、その二重結合は基A、Cまた
はEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直接結合さ
れていなくてもよく、またはBがシクロヘキシレン基ま
たはフェニレン基を表してもよく、Cが結合;−CO−
NH− 基、−CO−NCH3− 基、−CO−NH−
(CH2)2−CH(CH2−COOH)− 基、−C
O−NCH3−(CH2)2−CH(CH2−COOH
)− 基、−CO−NH−(CH2)2−CH(CH2
−COOCH3)− 基、−CO−NCH3−(CH2
)2−CH(CH2−COOCH3)− 基、ピロリジ
ニレン−N−カルボニル基、ピペリジニレン−N−カル
ボニル基、ピペラジニレン−N−カルボニル基または4
−メタニルイリデン−ピレリジノカルボニル基(基−D
−Eがそのメタニルイリデン基に結合されている)、4
−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基
、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニレン−N−カ
ルボニル基もしくは4−メトキシカルボキシメチル−4
−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基−D−Eがそ
の4位に結合されている)、または[[[2−(メトキ
シフェニル)−エチル]アミノカルボニル]メチレン]
アミノカルボニル基(基−D−Eがそのメチレン炭素原
子に結合されている)を表し、または、基Aのヘテロ原
子が、基Cが結合されているのと同じ基Bの炭素原子に
結合されていない場合には、Cは酸素原子もしくは硫黄
原子、−SO−基、−SO2− 基、−NH−基、−N
CH3−基、−N(COCH3)−基、−N( ベンゾ
イル)−基、−N(SO2CH3)− 基、−NH−C
O− 基、1−ピロリジニレン基または1−ピペリジニ
レン基を表してもよく、基Cの酸素原子または硫黄原子
は一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−CO
−基に直接続いて位置してはならず、また基Cの酸素原
子またはスルフェニル基もしくはスルフィニル基は基A
の窒素原子に直接続いて位置してはならず、また基Cの
−CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−
CO−NH− 基もしくは−CO−−NCH3−基に直
接続いて位置してはならない、Dが結合、直鎖もしくは
分岐C1−3 アルキレン基または(C1−2 アルキ
レン)フェニレン基を表し、且つEがカルボキシ基、ス
ルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾリル基またはO−ア
ルキル−ホスホノ基;C2−5(アルコキシカルボニル
) 基( そのアルコキシ部分は1位または2位でフェ
ニル基により置換されていてもよい) を表し、または
Eはアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基も
しくはジメチルアミノカルボニル基を表してもよく、 【0011】基A、B、CまたはDの少なくとも一つは
結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接
続いて位置してはならず、そしてXがアミノメチル基を
表す場合には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なく
とも12結合である、化合物、その混合物を含むその立
体異性体及びこれらの塩である。しかしながら、一般式
Iの最も好ましい化合物は、基Xに結合されたフェニル
環が無置換であり、且つ基Aに結合されたフェニル環が
ヒドロキシ基またはメトキシ基により置換されていても
よく、Xがアミノメチル基またはアミジノ基(窒素原子
の一つの位置にある水素原子はメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基により置換されていてもよい)を表し、Aが結合、酸
素原子、−NH−CO− 基、−CO−NH− 基、−
CO−NCH3− 基、−SO2−NH−基または−N
H−SO2−NH− 基を表し、Bが結合、直鎖もしく
は分岐C1−5 アルキレン基、シクロヘキシレン基ま
たはフェニレン基を表し、Cが結合を表し、またはCが
基Aの酸素原子または−CO−NH− 基もしくは−C
O−NCH3− 基に直接続いて位置しない場合には、
Cは−CO−NH−基;基−D−Eに3位または4位で
結合されたピペリジニレン−N−カルボニル基;4−ピ
ペラジニレン−N−カルボニル基または4−メタニルイ
リデン−ピペリジノカルボニル基(基−D−Eがそのメ
タニルイリデン基に結合されている)を表してもよく、
またはCは4−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−
カルボニル基、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニ
レン−N−カルボニル基または4−メトキシカルボニル
メチレン−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基
−D−Eがその4位に結合されている)を表してもよく
、またはCは[[[2−(4−メトキシフェニル)−エ
チル]アミノカルボニル]−メチレン]−アミノカルボ
ニル基(基−D−Eがそのメチレン炭素原子に結合され
ている)を表してもよく、または、Cが基Aの酸素原子
またはカルボニル基に直接続いて位置しておらず、しか
も基Aのヘテロ原子が、基Cを有する基Bの同じ炭素原
子に結合されていない場合には、Cはまた−NH−CO
− 基を表してもよく、またはCが基Aの酸素原子に直
接続いて位置しておらず、しかも基Aのヘテロ原子が、
基Cを有する基Bの同じ炭素原子に結合されていない場
合には、Cはまた1−ピペリジニレン基を表してもよく
、 【0012】Dが結合、メチレン基、エチレン基、メチ
レン−フェニレン基またはエチレンフェニレン基を表し
、且つEがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基または
5−テトラゾリル基を表し、基A、B、CまたはDの少
なくとも一つは結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘ
テロ原子に直接続いて位置してはならず、そしてXがア
ミノメチル基を表す場合には、アミノ基と基Eの間の最
短距離は少なくとも12結合である、化合物、特に、ビ
フェニリル基が無置換であり、Xがアミノメチル基また
はアミジノ基(窒素原子の一つの位置にある水素原子は
メトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基により置換されていてもよい)であり、Aが結合、酸
素原子、−NH−CO− 基または−CO−NH− 基
を表し、Bが結合、直鎖C1−5 アルキレン基または
シクロヘキシレン基を表し、Cが結合を表し、またはC
が基Aのヘテロ原子またはカルボニル基に直接続いて位
置しない場合には、Cは−CO−NH− 基;基−D−
Eに3位または4位で結合されたピペリジニレン−N−
カルボニル基;ピペラジニレン−N−カルボニル基(基
−D−Eがその4位に結合されている);または[[[
2−(4−メトキシフェニル)−エチル]アミノカルボ
ニル]−メチレン]−アミノカルボニル基(基−D−E
がそのメチレン炭素原子に結合されている)を表しても
よく、Dが結合、メチレン基またはエチレン基を表し、
且つEがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を
表し、基A、B、CまたはDの少なくとも一つは結合を
表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接続いて
位置してはならず、そしてXがアミノメチル基を表す場
合には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なくとも1
2結合である、一般式Iの化合物、その混合物を含むそ
の立体異性体及びこれらの塩である。 【0013】本発明によれば、一般式Iの新規化合物は
、例えば、それ自体知られている下記の方法により得る
ことができる。 a)一般式I(式中、Xはアミジノ基を含む)の化合物
を調製するために、必要により反応混合物中で生成され
てもよい一般式: 【0014】 【化12】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
であり、R7 は水素原子またはC1−4 アルキル基
を表し、且つZ1 はアルコキシ基またはアラルコキシ
基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ
基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基、また
はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、
メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基もし
くはベンジルチオ基またはアミノ基を表す)の化合物を
一般式: NH2 −R8 (III) (式中、R8 は水素原子、C1−4 アルキル基、ヒ
ドロキシ基、C1−3 アルコキシ基またはアミノ基を
表す)のアミンまたはその酸付加塩と反応させること。 【0015】その反応は、メタノール、エタノール、n
−プロパノール、水、メタノール/水、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンの如き溶媒中で、0〜150 ℃
の温度、好ましくは20〜120 ℃の温度で、相当す
る遊離アミンまたは相当する酸付加塩、例えば炭酸アン
モニウムを用いて適当に行われる。一般式IIの化合物
は、例えば、塩酸の如き酸の存在下で相当するニトリル
を好適なアルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノール、イソプロパノール、またはベンジル
アルコールと反応させることにより、または相当するア
ミドを溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中で0〜50℃、好ましくは20℃の
温度でトリアルキルオキソニウム塩、例えばトリエチル
オキソニウム−テトラフルオロボレートと反応させるこ
とにより、またはピリジンもしくはジメチルホルムアミ
ドの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下
で相当するニトリルを硫化水素と適当に反応させ、その
後、得られるチオアミドを好適なアルキルハライドまた
はアラルキルハライドでアルキル化することにより得る
ことができる。 b)一般式I(式中、Xはアミノメチレン基を表す)の
化合物を調製するために、一般式: 【0016】 【化13】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
である)の化合物の還元。その還元は、好適な溶媒、例
えばメタノール、メタノール/水、メタノール/水/ア
ンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、触媒活
性化された水素、例えばラネーニッケル、白金もしくは
白金/木炭の存在下の水素の存在下で、または金属水素
化物、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウ
ムもしくはリチウムアンモニウムヒドリドの存在下で、
0〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度
で行われることが好ましい。 c)一般式I(式中、Xはグアニジノ基を表す)の化合
物を調製するために、一般式: 【0017】 【化14】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
である)の化合物、またはその酸付加塩をシアナミドと
反応させること。その反応は、溶媒、例えばジオキサン
、ジオキサン/水またはテトラヒドロフラン中で、好ま
しくは60〜120 ℃の温度、例えば反応混合物の沸
騰温度で適当に行われる。 d)一般式I(式中、Eはカルボキシル基を表す)の化
合物を調製するために、一般式: 【0018】 【化15】 (式中、A、B、C、D及びXは先に定義されたとおり
であり、且つE’(これは炭素原子に結合されている)
は、加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解に
よりカルボキシル基またはビス−(ヒドロキシカルボニ
ル)メチル基に変換し得る基を表す)の化合物を変換し
、必要により、その後、脱カルボキシル化すること。 【0019】例えば、カルボキシル基の官能性誘導体、
例えば未置換もしくは置換アミド、エステル、チオエス
テル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル、イ
ミノエステル、アミジンもしくは酸無水物、またはニト
リル基は、加水分解によりカルボキシル基に変換でき、
三級アルコールとのエステル、例えばtert. ブチ
ルエステルは酸による処理または熱分解によりカルボキ
シル基に変換でき、そしてアラルカノールとのエステル
、例えばベンジルエステルは水添分解によりカルボキシ
ル基に変換し得る。 【0020】加水分解は、酸、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で
、または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの存在下で、好適な溶媒、例え
ば水、水/メタノール、エタノール、水/エタノール、
水/イソプロパノールまたは水/ジオキサン中で−10
℃〜120 ℃の温度、例えば周囲温度〜反応混合物の
沸騰温度の温度で適当に行われる。有機酸、例えばトリ
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理する場合、存
在するアルコール性ヒドロキシ基は、同時に相当するア
シルオキシ基、例えばトリフルオロアセトキシ基に変換
し得る。 【0021】式VIの化合物中のE’がシアノ基または
アミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた酸、
例えば硫酸(これは同時に溶媒として適当に使用し得る
)の存在下で0〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば亜硝
酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。式VIの
化合物中のE’がtert. ブチルオキシカルボニル
基を表す場合、例えば、tert. ブチル基はまた、
必要により不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、好ましくは−10 ℃〜120 ℃の
温度、例えば0〜60℃の温度で、酸、例えばトリフル
オロ酢酸、ギ酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸、リン
酸またはポリリン酸で処理することにより開裂でき、ま
たは必要により不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランま
たはジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えばp
−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸
の存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例
えば40℃〜100 ℃の温度で熱により開裂し得る。 【0022】式VIの化合物中のE’がベンジルオキシ
カルボニル基を表す場合、例えば、ベンジル基はまた、
水素化触媒、例えばパラジウム/木炭の存在下で好適な
溶媒、例えばメタノール、エタノール、エタノール/水
、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホル
ムアミド中、好ましくは0〜50℃の温度、例えば周囲
温度で1〜5バールの水素圧力のもとに水添分解により
開裂し得る。水添分解中に、その他の基がまた同時に還
元でき、例えば、ニトロ基はアミノ基に還元でき、また
ベンジルオキシ基はヒドロキシ基に還元し得る。 【0023】必要とされることがあるその後の脱カルボ
キル化は、氷酢酸の如き溶媒中で高温、例えば反応混合
物の沸騰温度で行われることが好ましい。 e)一般式I(式中、Aは−NR3−CO−基、−CO
−NR3−基、−SO2−NR3− 基または−NR3
−SO2− 基を表す)の化合物を調製するために、一
般式: 【0024】 【化16】 の化合物を一般式: U2 −C−D−E (VIII)(式中、C、
D、E及びXは先に定義されたとおりであり、基U1
またはU2 の一つはHNR3− 基( R3 は先に
定義されたとおりである) を表し、その他の基U1
またはU2 はZ2 −A’−基(式中、A’はカルボ
ニル基またはスルホニル基を表し、且つZ2 はヒドロ
キシ基または求核性脱離基、例えばハロゲン原子、アル
コキシ基、アラルコキシ基、アリールオキシ基、アルキ
ルチオ基、アリールチオ基またはアルコキシカルボニル
オキシ基、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原
子、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェ
ノキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基またはイソブ
チルオキシカルボニルオキシ基を表す)を表す)の化合
物またはその反応性誘導体、例えばその内部酸無水物と
反応させること。 【0025】その反応は、溶媒、例えばメタノール、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランま
たはジメチルホルムアミド中で、必要により無機または
有機の塩基の存在下で、必要により反応促進剤、例えば
4−ジメチルアミノ−ピリジン、銅または塩化第一銅の
存在下で、またはZ2 がヒドロキシ基を表す場合には
、必要により酸活性剤、例えばN,N’−カルボニルジ
イミダゾールまたはN,N’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で、必要によりヒドロキシベンゾトリ
アゾールもしくはヒドロキシスクシンイミドの存在下で
、または必要により脱水剤の存在下で、または必要によ
りアミノ基を活性化する薬剤の存在下で、−20 ℃〜
200℃の温度、好ましくは−10 ℃〜160℃の温
度で都合よく行われる。 f)一般式I(式中、E−D−C基はHOOC−(CH
2)n −CO−NH− 基である)の化合物を調製す
るために、一般式:【0026】 【化17】 (式中、A、B、X及びnは先に定義されたとおりであ
る)の化合物の加水分解。その加水分解は、塩基、例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で好
適な溶媒、例えば水、水/メタノール、エタノール、水
/エタノール、水/イソプロパノールまたは水/ジオキ
サン中で−10 ℃〜120 ℃の温度、例えば周囲温
度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合よく行われる。 g)一般式I(式中、E基はC2−6(アルコキシカル
ボニル) 基( そのアルコキシ部分は1位、2位また
は3位でアリール基またはピリジル基により置換されて
いてもよく、または2位もしくは3位でピロリジノ基、
ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、2−オキソ−
1−ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基
もしくは1,1−ジオキシド−チオモルホリノ基;また
は必要により4位でR5 基により置換されていてもよ
いピペラジノ基により置換されていてもよい)を表す)
の化合物を調製するために、一般式: 【0027】 【化18】 (式中、A、B、C、D及びXは先に定義されたとおり
である)の化合物、またはその反応性誘導体、例えばそ
のエステル、酸無水物またはハロゲン化物を一般式:H
−R9 (XI) ( 式中、R9 はC1−5 アルコキシ基( そのア
ルコキシ部分は1位、2位または3位でアリール基また
はピリジル基により置換されていてもよく、または2位
もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメ
チレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基もしくは1,1−ジオキ
シド−チオモルホリノ基;または必要により4位でR5
基により置換されていてもよいピペラジノ基により置
換されていてもよい)を表す)の化合物と反応させるこ
と。 【0028】その反応は、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中、または相
当するアルコール中で、酸活性剤または脱水剤の存在下
で、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル
、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リ
ン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキ
シスクシンイミドもしくは1−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールもしく
はN,N’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニ
ルホスフィン/四塩化炭素、またはアミノ基を活性化す
る薬剤、例えば三塩化リンの存在下で、必要により塩基
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムte
rt. ブトキシドまたは1−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール/トリエチルアミンの存在下で、または三級有
機塩基、例えばトリエチルアミン、N−エチル−ジイソ
プロピルアミン、N−メチル−モルホリンまたはピリジ
ン(これは、同時に溶媒として利用できる)の存在下で
、−30 〜100 ℃の温度、好ましくは−10 〜
80℃の温度で都合よく行われる。しかしながら、その
反応はまた、必要により上記の酸結合剤の存在下で相当
する酸ハロゲン化物または酸無水物を用いて行われても
よい。 h)一般式I(式中、X基はシアノ基、アルコキシカル
ボニル基またはアラルコキシカルボニル基を含む)の化
合物を調製するために、一般式: 【0029】 【化19】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
であり、且つX’はアミノ基、アミノアルキル基、アミ
ジノ基、グアニジノ基またはグアニジノアルキル基を表
す)の化合物をブロモシアノゲンまたは一般式:Z3
−CO−OR3 ’ (XIII)( 式中、R
3 ’は必要によりフェニルで置換されていてもよいC
1−3 アルキルを表し、且つZ3 は求核性脱離基、
例えばハロゲン原子、アジド基、アルコキシカルボニル
オキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基またはアリ
ールオキシ基、例えば塩素原子もしくは臭素原子または
メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキ
シ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基もしくはニト
ロフェニルオキシ基を表す)のエステルと反応させるこ
と。 【0030】その反応は、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチ
レンまたはジエチルエーテルの如き溶媒中で、必要によ
り塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウ
ムtert. ブトキシドまたは1−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール/トリエチルアミンの存在下で、または
三級有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−エチル−
ジイソプロピルアミン、N−メチル−モルホリン、4−
ジメチルアミノピリジンまたはピリジン(これは、同時
に溶媒として利用できる)の存在下で、−30 〜10
0 ℃の温度、好ましくは−10〜80℃の温度で都合
よく行われる。 i)一般式I(式中、AまたはCはスルフィニル基また
はスルホニル基を表し、またはR1 もしくはR2 は
アルキルスルフィニル基もしくはアルキルスルホニル基
を表し、またはEは1−オキシドチオモルホリノ基もし
くは1,1−ジオキシドチオモルホリノ基を含む)の化
合物を調製するために、一般式: 【0031】 【化20】 (式中、A、B、C、D、E及びXは先に定義されたと
おりであるが、但しAまたはCが硫黄原子またはスルフ
ィニル基を表し、またはR1 もしくはR2 がスルフ
ェニル基もしくはスルフィニル基を含み、またはEがチ
オモルホリノ基もしくは1−オキシドチオモルホリノ基
を含むことを条件とする)の化合物の酸化。 【0032】その酸化は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば水、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、塩化メチレ
ン、氷酢酸/無水酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸
中で、使用される酸化剤に応じて−80 〜100 ℃
の温度で行われることが好ましい。 【0033】一般式Iの相当するS−オキシド化合物を
調製するために、酸化は、1当量の酸化剤、例えば氷酢
酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中で0〜20℃で、ま
たはアセトン中で0〜60℃で過酸化水素を使用して、
または氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中で0〜50℃
で過ギ酸の如き過酸を使用して、または塩化メチレンも
しくはクロロホルム中でm−クロロ過安息香酸を使用し
て、または水性メタノールもしくはエタノール中で−1
5 〜25℃でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、
または氷酢酸もしくは水性酢酸中で臭素を使用して、ま
たはエタノール中でN−ブロモ−スクシンイミドを使用
して、またはメタノール中でtert. ブチル−次亜
塩素酸エステルを使用して、または水性ピリジン中で0
〜50℃でヨードベンゾジクロリドを使用して、または
氷酢酸中で0〜20℃で硝酸を使用して、または氷酢酸
またはアセトン中で0〜20℃でクロム酸を使用して、
また塩化メチレン中で−70 ℃で塩化スルフリルを使
用して適当に行われ、得られるチオエーテル−塩素錯体
が水性エタノールで都合よく加水分解される。 【0034】一般式Iの相当するS,S−ジオキシド化
合物を調製するために、酸化は、1当量または2当量以
上の酸化剤、例えば氷酢酸/無水酢酸、トリフルオロ酢
酸またはギ酸中で20〜100 ℃で、またはアセトン
中で0〜60℃で過酸化水素を使用して、または氷酢酸
、トリフルオロ酢酸、塩化メチレンもしくはクロロホル
ム中で0〜60℃で過ギ酸またはm−クロロ過安息香酸
の如き過酸を使用して、または氷酢酸中で0〜20℃で
硝酸を使用して、または氷酢酸、水/硫酸またはアセト
ン中で0〜20℃でクロム酸または過マンガン酸カリウ
ムを使用して適当に行われる。 【0035】前記の反応a)〜i)に於いて、存在する
反応性基、例えばヒドロキシ、カルボキシ基、アミノ基
またはアルキルアミノ基は、通常の保護基( これらは
反応後に再度開裂される) により反応中に保護し得る
。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基
、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチル基、
トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基
であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリメチル
シリル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基
、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であっても
よく、そしてアミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ
基の保護基はアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカル
ボニル基、tert. ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル
基または2,4−ジメトキシベンジル基であってもよく
、そしてアミノ基に関してフタリル基がまた考えられる
。 【0036】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラ
ヒドロフラン/水またはジオキサン/水中で、酸、例え
ばトリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、ま
たはアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在下で加水分解により、または、例
えばヨードトリメチルシランの存在下で、0〜100
℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエーテル開
裂により行い得る。 【0037】しかしながら、ベンジル基、メトキシベン
ジル基またはベンジルオキシカルボニル基は、例えば、
水素を使用してパラジウム/木炭の如き触媒の存在下で
溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して0〜
50℃の温度、好ましくは周囲温度で、1〜7バール、
好ましくは3〜5バールの水素圧力のもとに水添分解に
より開裂し得る。 【0038】また、メトキシベンジル基は、セリウム(
IV)− アンモニウムニトリトの如き酸化剤の存在下
で溶媒、例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたはア
セトニトリル/水中で0〜50℃の温度、好ましくは周
囲温度で開裂し得る。しかしながら、2,4−ジメトキ
シベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸
中で開裂されることが好ましい。 【0039】tert. ブチル基またはtert.
ブチルオキシカルボニル基は、必要により溶媒、例えば
塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、
トリフルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することに
より開裂されることが好ましい。フタリル基は、ヒドラ
ジンまたは一級アミン、例えばメチルアミン、エチルア
ミンもしくはn−ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン
/水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂さ
れることが好ましい。 【0040】更に、得られた一般式Iの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び/またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス/トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも1個の光学活性炭素原子を有する化合物は
、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、得
られたシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーに
よりそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そ
してラセミ形態で生じる一般式Iの化合物は、それ自体
知られている方法(Allinger N.L. 及び
Eliel E.L.著“Topics in Ste
reochemistry”、6巻、Wiley In
terscience、1971を参照のこと) によ
りそれらの光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも2
個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は既知の方
法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び/または
分別結晶化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そ
のジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で
生じる場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に
分離し得る。鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物、特にその酸及び活性誘導体またはアルコー
ルと塩または誘導体、例えばエステルまたはアミンを生
成する光学活性物質と反応させ、こうして得られたジア
ステレオマーの塩混合物または誘導体の分離(例えば、
それらの異なる溶解性に基く分離)により行われること
が好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用によ
り純粋なジアステレオマーの塩または誘導体から遊離し
得る。特に普通の光学活性な酸は、例えば、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸またはキニン酸のD形態及びL形態を含む
。光学活性アルコールは、例えば、(+)メントールま
たは(−)メントールであってもよく、そしてアミド中
の光学活性アシル基は、例えば、(+)メンチルオキシ
カルボニルまたは(−)メンチルオキシカルボニルであ
ってもよい。 【0041】更に、得られた一般式Iの化合物は、その
塩、特に製薬上の使用のためには無機または有機の酸と
のそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸
の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を
含む。加えて、こうして得られた式Iの化合物は、それ
らがカルボキシル基を含む場合、続いて所望により、無
機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に特別に、製
薬上の使用のためには、それらの生理学上許される塩に
変換し得る。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含
む。 【0042】出発物質として使用される式II〜XIV
の化合物は、或る場合には文献により知られており、
または文献により知られている方法により得ることがで
きる( 例を参照のこと) 。更に、それらの幾つかは
、1990年11月2日に出願された本件出願人の未公
開のドイツ特許出願第P4035961.1 号に記載
されている。 【0043】前記のように、一般式Iの新規なビフェニ
ル誘導体及びその付加塩、特に無機または有機の酸また
は塩基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を
有する。こうして、Xが必要により置換されていてもよ
いアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基または生
体内で必要により置換されていてもよいアミノ基、アミ
ジノ基もしくはグアニジノ基に必要により変換し得る基
、例えば、アルコキシカルボニル基により置換されたア
ミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を含み、また
−C−D−Eがカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基
、O−アルキル−ホスホノ基もしくは5−テトラゾリル
基または生体内でカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ
基、O−アルキル−ホスホノ基もしくはテトラゾリル基
に変換し得る基、例えばアルコキシ置換カルボニル基を
含む一般式Iの新規化合物は、有益な薬理学上の性質を
有する。それらは、炎症及び骨退化に対する抑制効果を
有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び
腫瘍または転移の抑制作用を有する。 【0044】Xがシアノ基を表す一般式Iの化合物は、
一般式Iの相当するアミノメチル化合物及びアミジノ化
合物を調製するための有益な中間体化合物である。例え
ば、一般式Iの化合物を、以下のようにしてそれらの生
物作用に関して調べた。 【0045】ヒト血小板へのフィブリノーゲン結合肘前
の静脈を穿刺することにより得られた血液をクエン酸三
ナトリウム(最終濃度:13ミリモル) で凝固阻止し
、170xg で10分間遠心分離する。上澄の血小板
に富む血漿をセファロース(Sepharose)2B
カラム( ファーマシア(Pharmacia))に
注入し、90ミリモルの食塩、14ミリモルのクエン酸
三ナトリウム、5ミリモルのグルコース及び50ミリモ
ルのトリス( ヒドロキシメチル)アミノメタンの溶液
(pH7.4 に調節) で溶離する。血漿タンパク質
の前に現れるゲル濾過血小板(GFP)を結合実験に使
用する。 【0046】60ミリモルの塩化カルシウム溶液50μ
l 、0.6 ミリモルのアデノシンジホスフェート溶
液50μl 、物質溶液または溶媒100 μl 及び
フィブリノーゲン溶液(125I フィブリノーゲン3
μg を含む)50 μl をGFP 750 μl
に添加し、周囲温度で20分間インキュベートする。非
特異的結合を冷フィブリノーゲン3mg/ mlの存在
下で測定する。 【0047】インキュベートされた物質900 μl
をエッペンドルフ(Eppendorf) 管中のシリ
コンオイル(AP38:AR20、1:2 v/v 、
ワッカー・ケミ(Wacker Chemie))25
0 μl にピペットで注意して入れ、10,000x
gで2分間遠心分離する。上澄水溶液及び若干のオイル
を抜き取り、管の先端を血小板ペレットと一緒に切断し
、結合されたフィブリノーゲンの量をガンマ・カウンタ
ーで測定する。フィブリノーゲン結合の約50%の抑制
を生じる物質の濃度を一連の濃度から測定し、IC50
として得る。 【0048】2.抗血栓活性 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cros
s) の方法(J.Physiol.170、397(
1964))を使用して健康な被験者からの血小板に富
む血漿中で測定する。凝固を抑制するために、血液を1
:10の容積比で3.14%のクエン酸ナトリウムと混
合する。 【0049】コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少の進行を、凝集を誘発
する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝集の
速度を密度曲線の勾配角度から推定する。最高の透過率
がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。使用さ
れるコラーゲンの量は、できるだけ少量であるが、不可
逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミュンヘンのホ
ルモンケミ(Hormonchemie)により製造さ
れる通常の市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの
添加前に、血漿を物質と共に37℃で10分間インキュ
ベートする。 【0050】得られる測定から、EC50をグラフによ
り求め、これは凝集の抑制に関して光学密度の50%の
変化に相当する。 【0051】下記の表は、実測された結果を含む。 物質 フィブリノーゲン
血小板凝集の抑制 (実施例番号) 結合試験
EC50[nM]
IC50[nM]
1
290 1,100
1(1) 16
0 1,100 1(
2) 120
7,000 1(3)
1,800
13,000 1(4)
350 1,70
0 1(5) 65,0
00 >100,000 1
(6) 330
1,200 1(7)
1,900
3,800 1(39)
24 1
00 1(41)
520 2,600
1(45) 220
2,000 1(47)
470
2,700 1(65)
220 2,
400 1(67)
180 350
1(68) 560
3,400 1(69)
3,100
12,000 1(74)
2,700 10
,700 1(80)
31 40
1(94)
40 2
210
10,000 2(1)
>10,000 5
6,000 2(2)
46 45,000
2(11) 360
2,200 3
1,300
16,000 6
570
2,600 6(1)
5,600 3,700
【0052】 物質 フィブリノーゲン
血小板凝集の抑制 (実施例番号) 結合試験
EC50[nM]
IC50[nM]
6(2)
14,000 40,
000 6(3) 18
,000 17,000
6(4) 47,000
4,400 6
(8) 5,200
3,400 6(9)
970
1,300 6(46)
19,000
82,000 6(47)
4,900 42
,000 6(48) 2
5,000 590
6(49) 32,00
0 36,000
6(50) 340
890 6(52
) 16,000
38,000 6(56)
5,900
4,900 6(58)
34,000 2
3,000 6(72)
7,400 3,40
0 6(74) 24,0
00 3,200
6(75) 27,000
3,200 6(8
1) 25,000
34,000 6(86)
5,700
21,000 6(87)
3,800
60 6(98)
3
70 8(7) 59,
000 >10,000
10(1) 800
1,800
【0053】更に、実施例8(5)の化合物は、例えば
、8時間より長くにわたって1mg/kg の経口投与
後にアカゲザルの半ビボのコラーゲン誘発血小板凝集を
抑制する。新規化合物は良く許容される。何となれば、
例えば、マウスに実施例1(39) の化合物60mg
/kg を静脈内投与した後に、試験した三匹の動物は
死亡しなかったからである。同様の結果が30mg/k
g の投与量で実施例1、1(1)及び2(11) の
化合物で得られたが、実施例1(1)及び2(11)
の化合物では注射段階中に1匹または2匹の動物が鎮静
された。更に、実施例8(5)の化合物2.0g/kg
を経口経路により投与した場合、毒性作用はラットま
たはマウスのいずれにも観察されなかった。 【0054】細胞間の相互作用または細胞とマトリック
スの相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般
式Iの新規な環状イミノ誘導体及びその生理学上許され
る付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞
とマトリックスの相互作用が役割を果たす疾患と闘い、
または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血栓
、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症
及び腫瘍の転移を治療または予防するのに適する。また
、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(trans
luminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の
平行治療、またはショック、糖尿病及び炎症の治療に適
する。 【0055】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日4回までの投与で体重1kg当たり0.1
μg 〜20mg、好ましくは体重1kg当たり1μ
g 〜10mgである。この目的のため、本発明により
製造された一般式Iの化合物は、必要によりその他の活
性物質と組み合わせて、一種以上の不活性の通常の担体
及び/または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラク
トース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソ
ルビトール、水/ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメ
チルセルロースまたは脂肪物質、例えば硬質脂肪または
これらの混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば単純
錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液
、スプレーまたは座薬中に混入し得る。 【0056】以下の実施例は、本発明を説明することを
目的とする。 【0057】 【実施例】 例1 4’−シアノ−ビフェニリル−4−酢酸4’−ブロモ−
ビフェニリル−4−酢酸(融点:172 〜175 ℃
;4−アセチル−4’−ブロモ−ビフェニリルをモルホ
リン及び硫黄と反応させ、続いて水酸化カリウムで加水
分解することにより調製した)11.3g 、シアン化
第一銅3.48g 及びジメチルホルムアミド100
mlの混合物を12時間還流させ、冷却し、蒸発により
濃縮する。残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液と少量の
メタノールを添加した塩化メチレンとの間に分配させる
。水相を酸性にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン相を活性炭で処理し、蒸発させ、固体残渣をエーテ
ル及び石油エーテルの混合物ですり砕き、濾別する。 【0058】収量:5.1g( 理論値の55%) 、
Rf 値:0.46( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) メチル4−シアノ−ビフェニリル−4’−カル
ボキシレート 融点:140 〜142 ℃ ( 出発物質のメチル4−ブロモ−4’−ビフェニリル
カルボキシレート(融点:140 〜142 ℃) を
メタノール性塩酸による4−ブロモ−4’−ビフェニリ
ル−カルボン酸のエステル化により調製し、一方、4−
ブロモ−4’−ビフェニリル−カルボン酸を4−アセチ
ル−4’−ブロモ−ビフェニルを臭素及び水酸化ナトリ
ウム溶液と反応させることにより調製する)。 【0059】例2 4−シアノ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−ビフェ
ニル メチル4’−シアノ−ビフェニリル−4−アセテート2
0.5g をテトラヒドロフラン350 mlに溶解す
る。ホウ水素化リチウム1.8gを攪拌しながら添加し
、その混合物を周囲温度で2日間攪拌する。溶媒を蒸留
して除き、水を添加し、生成した沈澱を濾別する。中性
になるまでそれを洗浄し、さらに精製しないで使用する
。 【0060】収量:17.2g(理論値の94%) 、
Rf 値:0.38( シリカゲル;塩化メチレン)同
様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェ
ニル【0061】例3 4−(2−ブロモ−エチル)−4’−シアノ−ビフェニ
ル 4−シアノ−4’−(ヒドロキシエチル)−ビフェニル
17.2g 、ピリジン6.8ml及び塩化メチレン7
5mlの混合物を−5℃に冷却し、臭化チオニル7.8
mlを攪拌しながらそれに滴下して添加する。その混
合物を周囲温度にし、次いで2時間後にそれを45℃に
1時間加熱し、周囲温度で一夜放置する。塩化メチレン
相を、強酸性の反応がなくなるまで氷水で洗浄し、次い
で濾過し、蒸発させる。残渣を更に精製しないで使用す
る。 【0062】収量:20.4g(理論値の93%) 、
Rf 値:0.60( シリカゲル;塩化メチレン)同
様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−ブロモメチル−4’−シアノ−ビフェニル
【0063】例4 2−[(2−エトキシカルボニル−エチル)−アミノス
ルホニルオキシ]−フェノール β−アラニン−エチルエステル−塩酸塩1.54g を
ベンゾ−ジオキサチアゾール−2,2−ジオキシド1.
9gと混合し、ジメチルホルムアミド10mlに溶解し
たN−エチル−ジイソロピルアミン1.55g を添加
し、その間、氷で冷却する。その混合物を周囲温度で2
時間攪拌し、ジメチルホルムアミドを減圧で除き(最高
浴温度30℃) 、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製する( 溶離剤:シクロヘキサン/酢酸
エチル=8:2) 。 【0064】収量:1.4g( 理論値の48%) 、
Rf 値:0.31( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=7:3) 【0065】例5 3−カルボキシ−4’−シアノ−4−ヒドロキシ−ビフ
ェニル 塩化メチレン75ml中の4−シアノ−4’−メトキシ
−ビフェニル12g の溶液を、−20 ℃で30分間
攪拌した後に、塩化オキサリル25ml、塩化メチレン
50ml及び塩化アルミニウム25g の混合物に加え
る。−20 ℃で5時間攪拌した後、その反応混合物を
最初に氷で冷却し、次いで16時間以内に室温にする。 氷水に注ぎ、30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を結晶化の開始まで蒸発させる。 【0066】収量:10.3g(理論値の75%) 、
融点:244 〜246 ℃ 例6 4−(カルボキシメチルオキシ)−4’−シアノ−ビフ
ェニル 塩化メチレン250 mlに溶解した4−(tert.
ブチルオキシカルボニルメチルオキシ) −4’−シ
アノ−ビフェニル32.9g をトリフルオロ酢酸13
7 mlと徐々に混合する。 3時間攪拌した後、その反応混合物を蒸発、乾燥させ、
固体残渣を水ですり砕く。 【0067】収量:26.3g(理論値の98%) 、
融点:202 〜204 ℃ 【0068】例7 4−(tert. ブチルオキシカルボニルメチルオキ
シ) −4’−シアノ−ビフェニル 実施例13と同様にして4−シアノ−4’−ヒドロキシ
−ビフェニルとtert. ブチルブロモアセテートか
ら調製する 融点:110 〜112 ℃ 例8 3−クロロスルホニル−4’−シアノ−4−メトキシ−
ビフェニル ナトリウム4’−シアノ−4−メトキシ−3−ビフェニ
リル−スルホネート6.1gをオキシ塩化リン30ml
と共に還流させ、続いて水に注ぐことにより調製する。 【0069】収量:4.7g( 理論値の81%) 、
Rf 値:0.29( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=2:1) ( 使用した出発化合物は、4’−シアノ−4−メトキ
シ−ビフェニルをクロロスルホン酸と反応させることに
より調製する)。 【0070】最終化合物の調製 実施例1 4−アミジノ−4’−[[(2−カルボキシエチル)ア
ミノカルボニル]メチル]ビフェニル 4−アミジノ−4’−[[(2−メトキシカルボキシエ
チル)アミノカルボニル]メチル]ビフェニル0.5g
を周囲温度で16時間にわたって1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液と共に攪拌する。塩化アンモニウム0.7gを添
加し、その混合物を蒸発させ、残渣を水と共に攪拌する
。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄する。 【0071】収量:0.41g(理論値の97%) 、
融点:250 ℃より高い Rf 値:0.04( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25) 【0072】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチリ
ルアミノ)ビフェニル (ケン化のため、同部数の1Nの水酸化ナトリウム溶液
とメタノールの混合物を使用する) 融点:240 ℃より高い Rf 値:0.50( シリカゲル;ブタノール/氷酢
酸/水=3:1:1) (2) 4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)アミノカルボニル]ビフェニル 融点:260 ℃より高い (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)Rf 値
:0.06( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール
/濃アンモニア=4:1:0.25) (3) 4−アミジノ−4’−[[(カルボキシメチル
アミノ) カルボニル]メトキシ]−ビフェニル融点:
285 ℃( 分解) 計算値:(x0.5 H2O):C60.71 H 5
.39 N12.49実測値:
60.36 5.27 12.0
1(4) 4−アミジノ−4’−[[(2−カルボキシ
エチル) アミノカルボニル]メトキシ]ビフェニル融
点:290 ℃( 分解) 計算値:(x0.75H2O):C60.91 H 5
.78 N11.84実測値:
61.38 5.88 11.5
5(5) 4−アミジノ−4’−[[(3−カルボキシ
メチルフェニル)アミノカルボニル]メチル]ビフェニ
ル(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:
262 〜264 ℃ 【0073】(6) 4−アミジノ−4’−[[(4−
カルボキシピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビ
フェニル 融点:250 ℃より高い Rf 値:0.62( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/5%塩化ナトリウム溶
液=6:4)(7) 4−アミジノ−4’−[[(3−
カルボキシピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビ
フェニル融点:250 ℃より高い Rf 値:0.55( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/5%塩化ナトリウム溶
液=6:4)(8) 4−アミジノ−4’−[N−(4
−カルボキシブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニ
ル(9) 4−アミジノ−4’−[N−(3−カルボキ
シプロピオニル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(1
0)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチル)
アミノカルボニル]ビフェニル (11)4−アミノメチル−4’−[N−(4−カルボ
キシブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(12
)3−(5−カルボキシバレリルアミノ)−3’−グア
ニジノビフェニル (13)4−アミジノ−4’−[N−[(カルボキシメ
チルアミノ)−カルボニルメチル]−N−メチルアミノ
]ビフェニル (14)4−アミジノ−3’−ブロモ−4’−(4−カ
ルボキシブチリルアミノ)ビフェニル (15)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチリ
ルアミノ)−3’,5’−ジブロモ−ビフェニル【00
74】(16)4−アミジノ−4’−[2−(カルボキ
シメチルチオ)エチル]ビフェニル (17)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピルチオ)メチル]ビフェニル (18)4−アミジノ−4’−[(カルボキシメチルオ
キシ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル(19)4
−アミジノ−4’−[(N−カルボキシメチル−N−メ
チルアミノ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル (20)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチ
ルチオ)メチルカルボニル]ビフェニル (21)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−メトキシ−ビフェニル (22)4−アミジノ−4’−[[N−(3−カルボキ
シ−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カルボニル
]ビフェニル (23)4−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’
−(N−メチルアミジノ)−ビフェニル (24)4−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’
−(N−メトキシアミジノ)−ビフェニル(25)4−
(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’−ヒドラジノ
ビフェニル (26)4−[(3−カルボキシプロピル)アミノカル
ボニル]−4’−(N−エトキシカルボニルアミジノ)
ビフェニル (27)4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(3−カルボキシプロピル)アミノカルボ
ニル]ビフェニル (28)4−アミジノ−4’−[[[N−(2−カルボ
キシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニル (29)4−[2−[N−アセチル−N−(2−カルボ
キシエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’−アミジノ
ビフェニル (30)4−アミジノ−4’−[2−[N−(2−カル
ボキシエチル)−N−メタンスルホニルアミノ]エチル
オキシ]ビフェニル 【0075】(31)4−アミジノ−4’−[2−[N
−ベンゾイル−N−(2−カルボキシエチル)アミノ]
エチルオキシ]ビフェニル (32)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピルアミノ)スルホニル]ビフェニル (33)4−アミジノ−4’−[[N−(3−カルボキ
シプロピル)−N−メチルアミノ]スルホニル]ビフェ
ニル(34)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシ
エチルアミノ)カルボニルアミノ]ビフェニル (35)4−アミジノ−4’−[N−[[N−(2−カ
ルボキシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]−
N−メチルアミノ]ビフェニル (36)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルフェニル)アミノカルボニル]ビフェニル(ケン化の
ため、水酸化リチウムを使用する)融点:260 ℃よ
り高い (37)4−アミジノ−4’−[[(3−(2−カルボ
キシエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル
(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
60 ℃より高い (38)4−アミジノ−4’−[[(3−(2−カルボ
キシエチル)フェニル]アミノカルボニルメチル]ビフ
ェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
62 〜264 ℃ (39)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシメチ
ルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(ケン化
のため、水酸化リチウムを使用する)融点:241 〜
245 ℃( 分解)(40)4−アミジノ−4’−[
(4−カルボキシメチルピペリジノ)メチル]ビフェニ
ル 【0076】(41)4−アミジノ−4’−[(3−カ
ルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩
酸塩(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点
:240 〜244 ℃( 分解)(42)4−アミジ
ノ−4’−[(3−カルボキシメチルピペリジノ)メチ
ル]ビフェニル (43)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)カルボニル]ビフェニル (44)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)メチル]ビフェニル (45)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシピペ
リジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(ケン化
のため、水酸化リチウムを使用する)融点:260 〜
264 ℃( 分解)(46)4−アミジノ−4’−[
2−(4−カルボキシピペリジノ)エチル]ビフェニル (47)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(
ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)Rf 値:
0.16( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=
4:1) (48)4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシ
メチルピペリジノ)エチル]ビフェニル (49)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(50)
4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシメチルピ
ロリジノ)エチル]ビフェニル 【0077】(51)4−アミジノ−4’−[(3−カ
ルボキシピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(
52)4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシピ
ペリジノ)エチル]ビフェニル (53)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−メタンスルホニルアミノビフェニル
(54)4−アミジノ−3’−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)ビフェニ
ル(55)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチ
ルチオ)ビフェニル (56)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシブチ
ル)スルフィニル]ビフェニル (57)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシブチ
ル)スルホニル]ビフェニル (58)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)スルフィニルメチル]ビフェニル (59)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)スルホニルメチル]ビフェニル (60)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−ヒドロキシ−ビフェニル【0078
】(61)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペン
チルオキシ)−3’−メチルチオ−ビフェニル(62)
4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)−3’−メチルスルフィニルビフェニル(63)4−
アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)−
3’−メチルスルホニルビフェニル(64)4−アミジ
ノ−4’−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カル
ボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(ケン化のため、水酸
化リチウムを使用する)(65)4−アミジノ−4’−
[(4−カルボキシブチル)アミノカルボニル]ビフェ
ニル塩酸塩 (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
75 〜278 ℃( 分解)(66)4−アミジノ−
4’−(4−カルボキシブチルオキシ) ビフェニル 融点:300 ℃より高い 計算値:(x0.1 H2O):C68.80 H 6
.45 N 8.92実測値:
68.80 6.47 8.5
2(67)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシメ
チルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(ケン
化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:300
℃より高い 計算値:x1 HCl:C59.62 H 5.75
Cl 8.80 N13.91実測値:
59.02 5.80 9.1
513.30(68)4−アミジノ−4’−[[(4−
(2−カルボキシエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビ
フェニル二塩酸塩(ケン化のため、水酸化リチウムを使
用する)融点:282 〜286 ℃( 分解)(69
)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチル)ア
ミノスルホニルアミノ]ビフェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
65 ℃より高い Rf 値:0.84( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/10%塩化ナトリウム
溶液=60:40)(70)4−ブチルアミジノ−4’
−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル【0079】(71)4−[(4−カルボキ
シメチルピペリジノ)カルボニル]−4’−メチルアミ
ジノビフェニル(72)4−アミジノ−4’−[(4−
カルボキシメチレンピペリジノ)カルボニル]ビフェニ
ル (73)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシメチル
オキシフェニル)ビフェニル (74)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシピペ
リジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩 (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:3
03 〜308 ℃( 分解)(75)4−アミノメチ
ル−4’−[[(4−カルボキシピペリジノ)カルボニ
ル]メチル]ビフェニル(76)4−アミノメチル−4
’−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)メチル]ビ
フェニル (77)4−アミジノ−4’−[(4,4−ビス−カル
ボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(7
8)4−アミノメチル−4’−[(4−カルボキシメチ
レンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(79)4−
アミノメチル−4’−[(4,4−ビス−カルボキシメ
チル−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(80)4
−アミジノ−4’−[(4−カルボキシシクロヘキシル
)アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点:344
〜348 ℃( 分解)【0080】(81)4−アミ
ノメチル−3’−[(4−カルボキシブチル)アミノス
ルホニル]−4’−メトキシビフェニル 融点:268 〜270 ℃(190℃から焼結)Rf
値:0.14( シリカゲル;塩化メチレン/メタノ
ール/濃アンモニア=4:1:0.25) (82)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシブチ
ル)アミノスルホニル]−4’−メトキシビフェニルR
f 値:0.13( シリカゲル;塩化メチレン/メタ
ノール/濃アンモニア=2:1:0.25) (83)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
ブチル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフェニ
ル(84)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシブ
チル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフェニル
(85)4−アミジノ−4’−(2−カルボキシエチル
オキシ)ビフェニル (86)4−アミジノ−4’−(2−カルボキシメチル
オキシ)ビフェニル (87)4−アミジノ−4’−[(3,3−ビス−カル
ボキシメチルプロピル)アミノカルボニル]ビフェニル
(88)4−アミジノ−4’−[[N−(3,3−ビス
−カルボキシメチルプロピル)−N−メチル]アミノカ
ルボニル]ビフェニル (89)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフ
ェニル Rf 値:0.40( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=2:1) (90)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノカルボニル]−4’−ヒドロキシビ
フェニル 【0081】(91)4−アミジノ−3’−[N−(4
−カルボキシシクロヘキシル)−N−メチルアミノカル
ボニル]−4’−メトキシビフェニル (92)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノスルホニル]−4’−メトキシビフ
ェニル (93)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
シクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニル(94
)4−アミジノ−4’−[N−(4−カルボキシシクロ
ヘキシル)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル 融点:323 〜326 ℃ (95)4−アミジノ−4’−[N−(3−カルボキシ
プロピル)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル
(96)4−アミノメチル−3’−[N−(4−カルボ
キシ−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボニ
ル]−4’−ヒドロキシ−ビフェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
45 〜250 ℃( 分解)Rf 値:0.05(
シリカゲル;塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア
=2:1:0.5) (97)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
−シクロヘキシル)−アミノカルボニル]−4’−メト
キシ−ビフェニル (98)4−アミジノ−3’−[N−(4−カルボキシ
−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボニル]
−4’−ヒドロキシ−ビフェニル 融点:290 ℃から( 分解) Rf 値:0.34( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=2:1) 【0082】実施例2 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)ビフェニル塩酸塩 ジ[4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル−
ペンチルオキシ)ビフェニル]二水素カーボネート0.
5gを8Nの塩酸15ml中に周囲温度で5週間攪拌し
、40℃で5日間攪拌する。その混合物を水で希釈し、
濾過し、残渣を水洗し、アセトンで洗浄する。 【0083】収量:0.43g(理論値の92%) 、
融点:250 ℃より高い 計算値:(x0.6 HCl):C65.53 H
6.54 N 8.04 Cl 6.11 実測
値: 65.30
6.51 7.55 6.31
同様にして下記の化合物を得る。 【0084】(1) 4−アミジノ−4’−(3−カル
ボキシプロピルオキシ)ビフェニル 融点:290 ℃より高い 計算値:(x0.75HClx0.25H2O):
C61.84 H 5.88 N 8.48 Cl 8
.05 実測値:
61.85 5.90
8.46 8.27 (2) 4−アミジ
ノ−4’−(4−カルボキシブチルオキシ)ビフェニル (3) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−ニトロビフェニル (4) 4−アミジノ−3’−アミノ−4’−(5−カ
ルボキシペンチルオキシ)ビフェニル (5) 3−アセチルアミノ−4’−アミジノ−4−(
5−カルボキシペンチルオキシ)ビフェニル(6) 4
−アミジノ−3’−ベンゾイルアミノ−4’−(5−カ
ルボキシペンチルオキシ)ビフェニル(7) 4−アミ
ジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)−3−
クロロビフェニル (8) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3−フルオロビフェニル (9) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−2’,3’−ジメチルビフェニル(10)
4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)−3’−トリフルオロメチルビフェニル(11)4−
アミジノ−4’−[[2−カルボキシ−1−[[2−(
4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニル]エ
チルアミノ]カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩 (2Nの塩酸及びテトラヒドロフランの1:1 混合物
中で行う; 反応は72時間続く) Rf 値:0.50( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;アセトニトリル/水/酢酸=5:5
:0.1)【0085】実施例3 4−アミジノ−4’−[[[2−カルボキシ−1−[[
2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニ
ル]エチルアミノ]カルボニルメチル]アミノカルボニ
ル]ビフェニル塩酸塩 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’
−[[[2−ベンジルオキシカルボニル−1−[[2−
(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニル]
エチルアミノ]カルボニルメチル]アミノカルボニル]
ビフェニル0.67g をメタノール100 ml中で
5バールの圧力下の水素を用いて5%パラジウム木炭0
.5gの存在下で周囲温度で2時間にわたって水素化す
る。触媒を濾別し、濾液をメタノール及び少量の1N塩
酸で洗浄し、蒸発させる。残渣をエーテルですり砕き、
濾別する。 【0086】収量:0.48g(理論値の92%) 、
融点:202 〜205 ℃( 分解)同様にして下記
の化合物を得る。 【0087】(1) 4−[(3−カルボキシプロピル
アミノ)カルボニル]−4’−(N−メトキシカルボニ
ルアミジノ)ビフェニル (ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、10%の
パラジウム/木炭を触媒として使用する)(2) 4−
アミジノ−4’−[(4−カルボキシメチル−4−ヒド
ロキシ−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(3)
4−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル
]−4’−(N−メトキシカルボニルアミジノ)ビフェ
ニル ジオキサン中で10%のパラジウム/木炭を使用して行
う。 融点:194 〜196 ℃(分解) Rf 値:0.14( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) 実施例4 4−アミジノ−4’−[2−[(2−カルボキシエチル
)カルボニルアミノ]エチル]ビフェニル4−アミジノ
−4’−(2−スクシンイミドエチル)ビフェニル0.
27g をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、1
Nの水酸化ナトリウム溶液0.8 mlと混合し、周囲
温度で5時間攪拌する。生成した沈澱を濾別し、ジメチ
ルスルホキシドで洗浄し、0.01Nの塩酸で蒸解し、
吸引濾過し、水洗する。 収量:0.07g(理論値の25%) 、融点:240
℃より高い Rf 値:0.51( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=8:2) 【0088】実施例5 4−アミジノ−4’−[(4−ベンジルオキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニルトルエン
スルホン酸塩 4−アミジノ−4’−[(4−カルボニルメチルピペリ
ジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩1.6g、ベンジ
ルアルコール50ml及びp−トルエンスルホン酸1g
の混合物を100 ミリバールのもとに攪拌しながら4
時間にわたって70℃に加熱し、次いで水噴射減圧で1
40 〜150 ℃で蒸発させる。残渣をエーテルです
り砕き、得られた固体生成物を濾別し、ジメチルホルム
アミドに溶解し、その溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
ですり砕く。 【0089】収量:2.46g(理論値の98%) 、
融点:218 〜223 ℃( 分解)同様にして、夫
々の場合、ジメチルホルムアミド中で12倍のモル過剰
の当該アルコール及び15倍過剰のp−トルエンスルホ
ン酸で処理して下記の化合物を得る。 【0090】(1) 4−アミジノ−4’−[[4−(
n−ブチルオキシカルボニルメチル)ピペリジノ]カル
ボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (2) 4−アミジノ−4’−[[4−(2−フェニル
エチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]カルボニ
ル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (3) 4−アミジノ−4’−[[4−[2−(2−オ
キソ−ピロリジニル)エチル]オキシカルボニルメチル
ピペリジノ]カルボニル]ビフェニルトルエンスルホン
酸塩(4) 4−アミジノ−4’−[[4−[(3−ピ
リジル)メチル]オキシカルボニルメチルピペリジノ]
カルボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (5) 4−アミジノ−4’−[[4−[(2−モルホ
リノエチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]カル
ボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (6) 4−アミジノ−4’−[[4−[(2−チオモ
ルホリノエチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]
カルボニル]ビフェニル (7) 4−[[4−(n−ブチルオキシカルボニルメ
チル)ピペリジノ]カルボニル]−4’−(N−メチル
アミジノ)ビフェニル 実施例6 ジ−[4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)ビフェニル]二水素カーボネートメタ
ノール75mlを石油エーテル30mlでカバーし、塩
化水素ガスを、氷で冷却しながら飽和点まで導入する。 次いで4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペ
ンチルオキシ)ビフェニル2.1gを添加し、その混合
物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸発、
乾燥させ、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アンモニ
ウム5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で1
6時間攪拌する。得られた沈澱を濾別し、塩化メチレン
/メタノール(85:15) 及び水と共に攪拌するこ
とにより精製する。 【0091】収量:1.75g(理論値の75%) 、
融点:185 〜189 ℃( 分解)計算値:(x0
.5 H2CO3):C66.31 H 6.74 N
7.55実測値:
66.75 6.85 7.41同様
にして下記の化合物を得る。 【0092】(1) 4−アミジノ−4’−(4−メト
キシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル塩酸塩融点
:210 ℃から( 分解) Rf 値:0.13( シリカゲル;酢酸エチル/エタ
ノール=7:3) (2) 4−アミジノ−4’−[[(4−メトキシカル
ボニルメチル)アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:223 〜225 ℃( 分解)Rf 値:0.
06( シリカゲル;塩化メチレン/メタノール=10
:1) (3) 4−アミジノ−4’−[[(2−メトキシカル
ボニルエチル)アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:155 ℃( 分解) Rf 値:0.18( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=10:1) (4) 4−アミジノ−4’−[[3−(メトキシカル
ボニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニ
ル塩酸塩 融点:260 ℃より高い Rf 値:0.27( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (5) 4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)アミノカルボニルメチル]ビフェニル[そ
の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離
剤:塩化メチレン/エタノール/濃アンモニア=4:1
:0.25)により精製する]。 【0093】Rf 値:0.20( シリカゲル;塩化
メチレン/エタノール/濃アンモニア=4:1:0.2
5 )(6) 4−アミジノ−4’−[(3−メトキシ
カルボニルプロピル)アミノカルボニル]ビフェニル塩
酸塩融点:210 〜212 ℃ Rf 値:0.17( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25 )(7)
4−アミジノ−4’−[N−(3−メトキシカルボニ
ルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル塩酸塩(
8) 4−アミジノ−4’−(3−メトキシカルボニル
プロピルオキシ)ビフェニル二水素カーボネート融点:
203 〜205 ℃ (9) 4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニ
ルブチルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (メタノール及び濃アンモニア水の10:1混合物を使
用して中間体生成物として得られたイミノエステルをア
ミジンに変換する) 。 融点:190 〜194 ℃ 【0094】(10)4−アミジノ−4’−[N−(3
−メトキシカルボニルプロピオニル)−N−メチルアミ
ノ]ビフェニル塩酸塩 (11)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩(
12)4−アミジノ−4’−[N−[(メトキシカルボ
ニルメチル)−アミノカルボニルメチル]−N−メチル
アミノ]ビフェニル塩酸塩 (13)4−アミジノ−3’−ブロモ−4’−[(4−
メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフェニル塩酸
塩(14)4−アミジノ−3’,5’−ジブロモ−4’
−[(4−メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフ
ェニル塩酸塩 (15)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−ニトロ−ビフェニル塩酸塩
(16)4−アミジノ−3’−アミノ−4’−(5−メ
トキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(
17)3−アセチルアミノ−4’−アミジノ−4−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸
塩(18)4−アミジノ−3’−ベンゾイルアミノ−4
’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェ
ニル塩酸塩 (19)4−アミジノ−3’−メタンスルホニルアミノ
−4’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビ
フェニル塩酸塩 【0095】(20)4−アミジノ−3’−ベンゼンス
ルホニルアミノ−4’−(5−メトキシカルボニルペン
チルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (21)4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニ
ルブチルチオ)ビフェニル塩酸塩 (22)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルブチル)スルホニル]ビフェニル塩酸塩(23)4
−アミジノ−4’−[2−(メトキシカルボニルメチル
チオ)エチル]ビフェニル塩酸塩(24)4−アミジノ
−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)メ
チル]ビフェニル塩酸塩(25)4−アミジノ−4’−
[(3−メトキシカルボニルプロピル)スルホニルメチ
ル]ビフェニル塩酸塩(26)4−アミジノ−4’−[
[(メトキシカルボニルメチルオキシ)メチル]カルボ
ニルアミノ]ビフェニル塩酸塩 (27)4−アミジノ−4’−[[N−(メトキシカル
ボニルメチル)−N−メチルアミノ]メチル]カルボニ
ルアミノ]ビフェニル塩酸塩 (28)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチルチオ)メチルカルボニル]ビフェニル塩酸塩
(29)4−アミジノ−3’−ヒドロキシ−4’−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸
塩【0096】(30)4−アミジノ−3’−メトキシ
−4’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビ
フェニル塩酸塩 (31)4−アミジノ−3−クロロ−4’−(5−メト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(3
2)4−アミジノ−3−フルオロ−4’−(5−メトキ
シカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(33
)4−アミジノ−2’,3’−ジメチル−4’−(5−
メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (34)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−トリフルオロメチルビフェ
ニル塩酸塩 (35)4−アミジノ−4’−[[N−(3−メトキシ
カルボニル−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カ
ルボニル]ビフェニル塩酸塩 (36)4−[(5−メトキシカルボニルペンチルオキ
シ)−4’−(N−メチルアミジノ)ビフェニル(イミ
ノエステルを無水メタノールに吸収させ、20倍過剰の
メタノール性メチルアミン溶液と反応させる)(37)
4−アミジノ−4’−[[[N−(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニル塩酸塩 (38)4−[2−[N−アセチル−N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’−
アミジノビフェニル塩酸塩 (39)4−アミジノ−4’−[2−[N−メタンスル
ホニル−N−(2−メトキシカルボニルエチル)アミノ
]エチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 【0097】(40)4−アミジノ−4’−[2−[N
−ベンゾイル−N−(2−メトキシカルボニルエチル)
アミノ]エチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (41)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルプロピルアミノ)スルホニル]ビフェニル塩酸塩(
42)4−アミジノ−4’−[[N−(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)−N−メチルアミノ]スルホニル]
ビフェニル塩酸塩 (43)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)アミノカルボニルアミノ]ビフェニル塩酸
塩(44)4−アミジノ−4’−[N−[[N−(2−
メトキシカルボニルエチル)N−メチルアミノ]カルボ
ニル]−N−メチルアミノ]ビフェニル塩酸塩(45)
4−アミジノ−4’−[[3−(2−メトキシカルボニ
ルエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル塩
酸塩 融点:266 〜268 ℃( 分解)(46)4−ア
ミジノ−4’−[[[3−(メトキシカルボニルメチル
)フェニル]アミノカルボニル]メチル]ビフェニル塩
酸塩 Rf 値:0.48( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (47)4−アミジノ−4’−[[[3−(2−メトキ
シカルボニルエチル)フェニル]アミノカルボニル]メ
チル]ビフェニル塩酸塩 Rf 値:0.38( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (48)4−アミジノ−4’−[[(4−メトキシカル
ボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビフェ
ニル塩酸塩 融点:240 ℃( 分解) Rf 値:0.33( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (49)4−アミジノ−4’−[[(3−メトキシカル
ボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビフェ
ニル塩酸塩 Rf 値:0.78( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=8:2) 【0098】(50)4−アミジノ−4’−[(4−メ
トキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:268 〜270 ℃ (51)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル塩酸塩(5
2)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:277 〜280 ℃ (53)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル塩酸塩(5
4)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピロリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(5
5)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピロリジノ)メチル]カルボニル]ビフェニル塩
酸塩 (56)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩
融点:224 〜228 ℃( 分解)(57)4−ア
ミジノ−4’−[2−(4−メトキシカルボニルピペリ
ジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩(58)4−アミジノ
−4’−[(3−メトキシカルボニルメチルピペリジノ
)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩 融点:166 〜172 ℃ (59)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩
【0099】(60)4−アミジノ−4’−[(3−メ
トキシカルボニルメチルピロリジノ)カルボニルメチル
]ビフェニル塩酸塩 (61)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルメチルピロリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩
(62)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル
塩酸塩 (63)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルピペリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩(64
)4−アミジノ−4−(4−スルホブチルオキシ)ビフ
ェニル (65)4−アミジノ−4−(4−ホスホノブチルオキ
シ)ビフェニル塩酸塩 (66)4−アミジノ−4’−[4−(O−メチル−ホ
スホノ)ブチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (67)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−メチルチオビフェニル塩酸
塩(68)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボ
ニルペンチルオキシ)−3’−メチルスルホニルビフェ
ニル塩酸塩 (69)4−アミジノ−4’−[3−(5−テトラゾリ
ル)プロピルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (70)4−アミジノ−4’−[[2−メトキシカルボ
ニル−1−[[2−(4−メトキシフェニル)エチル]
アミノカルボニル]エチルアミノ]カルボニルメチル]
ビフェニル Rf 値:0.11( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (71)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル
塩酸塩 融点:172 〜177 ℃ (72)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルブチル)アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:208 〜212 ℃ (73)4−アミジノ−4’−[(4−エトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニルRf
値:0.19( シリカゲル;塩化メチレン/エタノー
ル=4:1) (74)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル二塩酸
塩融点:274 〜276 ℃ (75)4−アミジノ−4’−[[(4−(2−メトキ
シカルボニルエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビフェ
ニル二塩酸塩 融点:292 〜296 ℃( 分解) 計算値:(
x2 HClx H2O) :C54.53 H 6.
23 N11.54 Cl 14.61 実測値:
54.44
5.93 11.50 14.41【
0100】(76)4−アミジノ−4’−[(2−メト
キシカルボニルエチル)アミノスルホニルアミノ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:176 ℃以上で焼結( 分解)計算値:C48
.63 H 5.32 N12.97 S 7.42
Cl 9.03実測値: 48.58 5.2
7 12.66 7.51 8.81
(77)4−(n−ブチル−アミジノ)−4’−[(4
−エトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル (n−ブチルアミンを、その反応の第二段階に使用する
) (78)4−[(4−エトキシカルボニルメチルピペリ
ジノ)カルボニル]−4’−(N−メチルアミジノ)ビ
フェニル (メチルアミン水溶液を、その反応の第二段階に使用す
る) (79)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチレンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(8
0)4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニルメ
チルオキシフェニル)ビフェニル (81)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル 融点:294 〜296 ℃( 分解)(82)4−ア
ミジノ−4’−[(4−ジメチルアミノカルボニルメチ
ルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(83)4−ア
ミジノ−4’−[(4−スルホメチルピペリジノ)カル
ボニル]ビフェニル 融点: (84)4−アミジノ−4’−[(4−(5−テトラゾ
リルメチル)ピペリジノ]カルボニル]ビフェニル(8
5)4−アミジノ−4’−[(4,4−ビス−メトキシ
カルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル
【0101】(86)4−アミジノ−4’−(アミノカ
ルボニルメチルアミノカルボニル)ビフェニル塩酸塩4
−シアノ−4’−(メトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニル)ビフェニルから調製する。 融点:260 ℃より高い Rf 値:0.28( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (87)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルシクロヘキシル)−アミノカルボニル]ビフェニル
塩酸塩 融点:302 〜305 ℃( 分解)(88)4−ア
ミジノ−4’−(2−メトキシカルボニルエチルオキシ
)ビフェニル (89)4−アミジノ−4’−(メトキシカルボニルメ
チルオキシ)ビフェニル (90)4−アミジノ−4’−[(3,3−ビス−メト
キシカルボニルメチルプロピル)アミノカルボニル]ビ
フェニル (91)4−アミジノ−4’−[N−(3,3−ビス−
メトキシカルボニルメチルプロピル)−N−メチルアミ
ノカルボニル]ビフェニル (92)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルブチル)−アミノスルホニル]ビ
フェニル塩酸塩 Rf 値:0.19( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25) (93)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルブチル)−アミノカルボニル]ビ
フェニル (94)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミノカルボニ
ル]ビフェニル Rf 値:0.15( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (95)4−アミジノ−4’−ヒドロキシ−3’−[(
4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミノカルボ
ニル]ビフェニル 【0102】(96)4−アミジノ−4’−メトキシ−
3’−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル
)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル(97)
4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4−メトキ
シカルボニルシクロヘキシル)アミノスルホニル]ビフ
ェニル (98)4−アミジノ−4’−[N−(4−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル)−N−メチルアミノカルボニ
ル]ビフェニル塩酸塩 融点:295 〜300 ℃ (99)4−アミジノ−4’−[N−(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)−N−メチルアミノカルボニル]ビ
フェニル (100) 4−アミジノ−4’−ヒドロキシ−3’−
[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−N
−メチル−アミノカルボニル]ビフェニル 融点:195 ℃から( 分解) Rf 値:0.12( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) 実施例7 4−ヒドラジジノ−4’−(5−メトキシカルボニルペ
ンチルオキシ)ビフェニル 4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニルペンチ
ルオキシ)ビフェニル塩酸塩をメタノール中で周囲温度
で30倍過剰のヒドラジンと反応させる。その反応は3
日間続く。 【0103】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−(N−メトキシ−アミジノ)−4’−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(O
−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩及びエチルジイソ
プロピルアミンを塩基として使用する)。 【0104】実施例8 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4’−[(
4−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル
]ビフェニル 塩化メチレン80ml中の4−アミジノ−4’−[(4
−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル塩酸塩0.4g及びエチルクロロホルメート
0.11mlを、混合物のpHが9に保たれるまで、激
しく攪拌しながら0.1 Nの水酸化ナトリウム溶液と
混合する。有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。 収量:0.27g(理論値の60%) 、Rf 値:0
.60( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9
:1) 同様にして下記の化合物を得る。 【0105】(1) 4−(N−メトキシカルボニルア
ミジノ)−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピル
アミノ)カルボニル]ビフェニル (2) 4−[(3−ベンジルオキシカルボニルプロピ
ル)アミノカルボニル]−4’−(N−メトキシカルボ
ニルアミジノ)ビフェニル (3) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミ
ノカルボニル]ビフェニル (4) 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミノカル
ボニル]ビフェニル (5) 4−(N−メトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カ
ルボニル]ビフェニル Rf 値:0.59( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (6) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペリジ
ノ)カルボニル]ビフェニル 融点:139 〜142 ℃ Rf 値:0.66( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (7) 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−エトキシカルボニルメチルピペリジノ)カ
ルボニル]ビフェニル 融点:126 〜130 ℃ Rf 値:0.57( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (8) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルメチルピ
ペリジノ)カルボニル]−4’−(N−メトキシカルボ
ニルアミジノ)ビフェニル 融点:126 〜128 ℃ Rf 値:0.63( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=1:3) (9) 4−(N−メトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミ
ノカルボニル]ビフェニル 融点:349 〜351 ℃( 分解)【0106】実
施例9 4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボニルブチ
ル)スルフィニル]ビフェニル 塩化メチレン中−20 ℃で15時間にわたってm−ク
ロロ−過安息香酸で酸化することにより4−アミジノ−
4’−(4−メトキシカルボニルブチルチオ)ビフェニ
ルから調製する。同様にして下記の化合物を得る。 【0107】(1) 4−アミジノ−4’−[[4−[
[2−(1−オキシド−チオモルホリノ)エチル]オキ
シカルボニルメチル]ピペリジノ]カルボニル]ビフェ
ニル(2) 4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)スルフィニルメチル]ビフェニル(
3) 4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3’−メチルスルフィニルビフェニ
ル【0108】実施例10 4−アミノメチル−4’−[(4−メトキシカルボニル
メチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩4−
シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペ
リジノ)カルボニル]ビフェニル1.89g を、メタ
ノール性塩酸2mlを添加したメタノール40mlに溶
解する。 水素化を、5バールの圧力下で水素を用いて10%パラ
ジウム/木炭0.4gの存在下で周囲温度で行う。2.
2 時間後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣
をシリカゲルによるクロマトグラフィー( 溶離剤:塩
化メチレン/メタノール=9:1) により精製する。 【0109】収量:0.78g(理論値の37%) 、
融点:188 〜192 ℃ Rf 値:0.57( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=4:1) 同様にして下記の化合物を得る。 【0110】(1) 4−アミノメチル−4’−[(4
−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニ
ル塩酸塩 その化合物を、上記の混合物中の副生物として15%の
収率で生成する。 融点:160 〜164 ℃ Rf 値:0.16( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=4:1) (2) 4−アミノメチル−4’−[[(4−メトキシ
カルボニルピペリジノ)カルボニル]メチル]ビフェニ
ル(3) 4−アミノメチル−4’−[(4−メトキシ
カルボニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル(4
) 4−アミノメチル−4’−[(4,4−ビス−メト
キシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェ
ニル (5) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルブチル)アミノスルホニル]
ビフェニル Rf 値:0.17( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=15:1) (6) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルブチル)アミノカルボニル]
ビフェニル (7) 4−アミノメチル−3’−[(4−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニ
ル(8) 4−アミノメチル−4’−ヒドロキシ−3’
−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−
N−メチル−アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:220 ℃(160℃から焼結し、180 ℃から分
解する)Rf 値:0.30( シリカゲル;塩化メチ
レン/メタノール/濃アンモニア=9:1:0.1) (9) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−アミノカ
ルボニル]ビフェニル 【0111】実施例11 3−(5−カルボキシバレリルアミノ)−3’−グアニ
ジノビフェニル ジオキサン中で3−アミノ−3’−[(5−カルボキシ
バレリル)アミノ]ビフェニル塩酸塩をシアナミドと共
に3時間還流させることにより調製する。同様にして下
記の化合物を得る。 (1) 3−グアニジノ−3’−(5−メトキシカルボ
ニルバレリルアミノ)ビフェニル 実施例12 4−シアノ−4’−[[[3−(2−メトキシカルボニ
ルエチル)フェニル]アミノカルボニル]メチル]ビフ
ェニル テトラヒドロフラン20ml中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.4gの溶液を、4’−シアノ−ビフェニ
リル−4−酢酸1g 、メチル3−(3−アミノフェニ
ル)プロピオネート1.2g、1−ヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾール−水和物0.57g 及びテトラヒ
ドロフラン100 mlの混合物に、氷で冷却しながら
滴下して添加する。その混合物を更に1時間攪拌し、周
囲温度にし、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾別する
。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー(溶離剤:塩化メチレン/メタノール=30:
1)により精製する。 収量:1.58g(理論値の95%) 、融点:166
〜168 ℃ 【0112】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−[[3−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェ
ニル融点:129 〜132 ℃ (2) 4−シアノ−4’−[[[3−(メトキシカル
ボニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]メチル]
ビフェニル 融点:142 〜144 ℃ (3) 4−シアノ−4’−[[3−(メトキシカルボ
ニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル
(ジメチルホルムアミドを溶媒として使用する)融点:
148 〜149 ℃ (4) 4−シアノ−4’−[(メトキシカルボニルメ
チルオキシ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル(5
) 4−シアノ−4’−[[N−(メトキシカルボニル
メチル)−N−メチルアミノ]メチルカルボニルアミノ
]ビフェニル (6) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
30 〜134 ℃ (7) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
30 〜134 ℃ (8) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニルR
f 値:0.71( シリカゲル;塩化メチレン/エタ
ノール=9:1) (9) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル融
点:116 〜118 ℃ (10)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルブチル)アミノカルボニル]ビフェニル 融点:148 〜150 ℃ (11)4−シアノ−4’−[[4−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビフェニル
Rf 値:0.62( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (12)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
70 〜172 ℃ (13)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルシクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニル融点
:273 〜275 ℃( 分解)(14)4−(N−
ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’−[[[2
−ベンジルオキシカルボニル−1−[[2−(4−メト
キシフェニル)エチル]アミノカルボニル]エチルアミ
ノ]カルボニルメチル]アミノカルボニル]ビフェニル 融点:162 〜165 ℃ 【0113】4’−(N−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ)ビフェニル−4−カルボン酸を調製するために
、使用した出発物質はメチル4’−シアノ−ビフェニル
−4−カルボキシレートであり、これを実施例6と同様
にして4’−アミジノ−ビフェニル−4−カルボキシレ
ートに変換する。これを、1Nの水酸化ナトリウム溶液
の存在下で塩化メチレン及びメタノールの4:1 混合
物中でベンジルクロロホルメートと反応させることによ
りN−ベンジルオキシカルボニル誘導体に変換する。カ
ルボン酸を得るためのメチルエステルのケン化を、水酸
化リチウムを使用して行う。 【0114】グリシル−アスパラギン酸−β−ベンジル
エステル−α−[2−(4−メトキシフェニル)エチル
]アミドは、ペプチド合成の既知の方法により、まず実
施例15に従ってβ−ベンジル−N−tert−ブチル
オキシカルボニル−アスパルテートを2−(4−メトキ
シフェニル)エチルアミンと縮合させ、次いでアスパラ
ギン酸部分のアミノ官能基から保護基を除き、再度実施
例15に従ってその生成物をN−tert−ブチルオキ
シカルボニル−グリシンと反応させ、再度保護基を除く
ことにより調製する。 【0115】(15)4−シアノ−4’−ヒドロキシ−
3’−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル
)−N−メチル−アミノカルボニル]ビフェニルRf
値:0.40( シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エ
チル=7:3) (16)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニル−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボ
ニル]ビフェニル融点:218 〜220 ℃【011
6】実施例13 4−シアノ−4’−(5−メトキシカルボニルペンチル
オキシ)ビフェニル 4−シアノ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル1.95g
をジメチルホルムアミド25mlに溶解する。油中の
水素化ナトリウムの55%分散液0.44g を、0℃
に冷却したその混合物に添加し、得られる混合物を0.
5 時間攪拌する。6−ブロモ−カプロン酸1.28g
及びジメチルホルムアミド更に10mlを添加し、そ
の混合物を周囲温度で2時間攪拌する。ジメチルホルム
アミドを減圧で蒸留して除き、残渣を水ですり砕き、生
成した沈澱を濾別し、エタノールで再結晶する。 収量:2.1g( 理論値の62%) 、融点:62℃
から焼結 計算値:C74.75 H 6.87 N 4.15実
測値: 74.40 6.76 4.2
4同様にして下記の化合物を得る。 【0117】(1) 4−シアノ−4’−(3−メトキ
シカルボニルプロピルオキシ)ビフェニル 融点:107 〜108 ℃ (2) 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニル
ブチルオキシ)ビフェニル融点:97〜99℃(3)
4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペンチル
オキシ)−3’−ビフェニル (4) 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニル
ブチルチオ)ビフェニル (5) 3−クロロ−4−シアノ−4’−(5−エトキ
シカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル (6) 4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3−フルオロ−ビフェニル(7)
4−シアノ−2’,3’−ジメチル−4’−(5−エト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(8) 4
−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペンチルオ
キシ)−3’−トリフルオロメチルビフェニル(9)
4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフェニル (4−シアノ−4’−[[[N−(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニルを、ヨウ化メチルによるメチル化に
より4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボニル
エチル)−アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフェニ
ルから得る) 【0118】(10)4−[2−[N−アセチル−N−
(2−メトキシカルボニルエチルアミノ)エチルオキシ
]−4’−シアノ−ビフェニル (11)4−シアノ−4’−[2−[N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)−N−メタンスルホニルアミノ]
エチルオキシ]ビフェニル (12)4−[2−[N−ベンゾイル−N−(2−メト
キシカルボニルエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’
−シアノ−ビフェニル (13)4−シアノ−4’−[(メトキシカルボニルメ
チルアミノカルボニル)メチルオキシ]ビフェニル(1
4)4−シアノ−4’−[N−[(メトキシカルボニル
メチルアミノカルボニル)メチル]−N−メチルアミノ
]ビフェニル (エチルジイソプロピルアミンを塩基として使用した)
(15)4−シアノ−4’−[N−[[N−(2−メト
キシカルボニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニ
ル]−N−メチルアミノ]ビフェニル (ヨウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’
−[[(2−メトキシカルボニルエチル)−アミノカル
ボニル]アミノ]ビフェニルから調製する)。 【0119】(16)4−シアノ−4’−[[(4−メ
トキシカルボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキ
シ]ビフェニル (17)4−シアノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3’−メチルチオ]ビフェニル(1
8)4−シアノ−4’−[N−(3−メトキシカルボニ
ルプロピオニル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−[
(3−メトキシカルボニルプロピオニル)アミノ]ビフ
ェニルから調製する) (19)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−[
(4−メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフェニ
ルから調製する) 【0120】(20)4−シアノ−4’−[[N−(3
−メトキシカルボニルプロピル)−N−メチルアミノ]
スルホニル]ビフェニル (ヨウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’
−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミノスルホ
ニル]ビフェニルから調製する) (21)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−(
4−メトキシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニルか
ら調製する) (22)4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)チオメチル]カルボニル]ビフェニル(4
−ブロモアセチル−4’−シアノ−ビフェニル及びメチ
ル3−メルカプトプロピオネートから調製する)(23
)4−シアノ−4’−[2−(メトキシカルボニルメチ
ルチオ)エチル]ビフェニル ((22)と同様にして調製する) (24)4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)チオメチル]ビフェニル ((22)と同様にして調製する) 【0121】実施例14 4−シアノ−4’−[[(3−エトキシカルボニルピペ
リジノ)カルボニル]メチルチオ]ビフェニルカルボニ
ルジイミダゾール5.35g を、テトラヒドロフラン
30ml中の4−(カルボキシメチルオキシ)−4’−
シアノ−ビフェニル(塩基としてカリウムtert.ブ
トキシドを使用した以外は、実施例13に従って4−シ
アノ−4’−ヒドロキシ−ビフェニルとtert. ブ
チルブロモアセテートから調製し、その後、トリフルオ
ロ酢酸でエステル開裂した)7.6gの溶液に添加し、
得られる混合物を周囲温度で0.5 時間攪拌する。エ
チルピペリジン−3−カルボキシレート5.1 mlを
添加し、その混合物を周囲温度で22時間攪拌する。テ
トラヒドロフランを蒸発させて除き、残渣を酢酸エチル
に吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、0.1 Nの
塩酸ついで水で連続して洗浄する。 有機相の蒸発後に、残渣が油として残る。 収量:10.5g(理論値の89%) 、計算値:C7
0.39 H 6.16 N 7.14実測値: 7
0.12 6.45 7.14同様にして
下記の化合物を得る。 【0122】(1) 4−シアノ−4’−[[(4−エ
トキシカルボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキ
シ]ビフェニル 融点:98〜100 ℃ (2) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
24 〜125 ℃ Rf 値:0.61( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=1:1) (3) 4−シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(4)
4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニルメチル
ピロリジノ)カルボニル]ビフェニル(5) 4−シア
ノ−4’−[(4−エトキシカルボニルピペリジノ)カ
ルボニルメチル]ビフェニル【0123】(6) 4−
シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノ)カルボニルメチル]ビフェニル (7) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピロリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(
8) 4−シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニル
ピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(9) 4
−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’−
[(4−ベンゾイルオキシカルボニルメチル−4−ヒド
ロキシ−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(10)
4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチレ
ンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(11)4−シ
アノ−4’−[(4,4−ビス−メトキシカルボニルメ
チルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(12)4−
シアノ−4’−[(4−スルホメチルピペリジノ)カル
ボニル]ビフェニル (13)4−シアノ−4’−[[4−(5−テトラゾリ
ルメチル)ピペリジノ]カルボニル]ビフェニル実施例
15 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
アミノ)カルボニル]ビフェニル 4’−シアノ−ビフェニリル−4−酢酸2g、N−メチ
ル−モルホリン1.9ml及びテトラヒドロフラン10
0 mlの混合物を−30 ℃に冷却し、イソブチルク
ロロホルメート1.1 mlを添加する。その混合物を
1時間攪拌し、β−アラニン−エチルエステル塩酸塩1
.3gを添加し、得られる混合物を周囲温度で更に50
時間攪拌する。得られる溶液を0.5モルの硫酸水素カ
リウム溶液300 ml中で攪拌し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル相を蒸発により濃縮し、エーテルを添
加し、その後、生成物を結晶形態で得る。 収量:1.1g( 理論値の39%) 、融点:132
〜136 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 【0124】(1) 4−シアノ−4’−[(3−エト
キシカルボニルプロピルアミノ)カルボニル]ビフェニ
ル(2) 4−シアノ−4’−[[(2−エトキシカル
ボニルエチルアミノ)カルボニル]ビフェニル(3)
4−シアノ−4’−[[N−(3−メトキシカルボニル
−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カルボニル]
ビフェニル (4) 4−[[2−ベンジルオキシカルボニル−1−
[[2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカル
ボニル]エチルアミノ]カルボニルメチル]−4’−シ
アノ−ビフェニル (5) 4−シアノ−4’−[(4−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
18 〜120 ℃ (6) 4−シアノ−4’−[(4−ジメチルアミノカ
ルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル【
0125】実施例16 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニルブチリル
アミノ)ビフェニル 4−アミノ−4’−シアノ−ビフェニル(融点:171
〜173 ℃、酢酸エチル中でパラジウム/木炭の存
在下で4−シアノ−4’−ニトロ−ビフェニルを水素で
還元することにより調製した。4−シアノ−4’−ニト
ロ−ビフェニルは4−シアノ−ビフェニルを発煙硝酸と
反応させることにより調製する)6.6g及びN−エチ
ル−ジイソプロピルアミン5.8gを塩化メチレン70
mlに溶解し、グルタル酸モノメチルエステルクロリド
5.6gを攪拌しながら添加する。その混合物を周囲温
度で2時間攪拌する。有機相を、0.1 Nの水酸化ナ
トリウム溶液、0.1 Nの塩酸ついで水で連続して洗
浄する。有機相の蒸発後に、残渣をエタノールで再結晶
する。 収量:7.5g( 理論値の68%) 、融点:153
〜155 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 【0126】(1) 3−アミノ−3’−(5−メトキ
シカルボニルバレリルアミノ)ビフェニル (2) 3−ブロモ−4’−シアノ−4−(4−メトキ
シカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル (また、この化合物は、氷酢酸中の臭素による4−シア
ノ−4’−(4−メトキシカルボニルブチリルアミノ)
ビフェニルの臭素化により得ることができる)(3)
4−シアノ−3’,5’−ジブロモ−4’−(4−メト
キシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル(4) 3
−アセチルアミノ−4’−シアノ−4−(5−メトキシ
カルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(5) 3−ベ
ンゾイルアミノ−4’−シアノ−4−(5−メトキシカ
ルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(6) 4−シア
ノ−3’−メタンスルホニルアミノ−4’−(5−メト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル (7) 3−ベンゼンスルホニルアミノ−4’−シアノ
−4−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフ
ェニル (8) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)アミノスルホニル]ビフェニル(9) 4
−シアノ−4’−メトキシ−3’−[(4−メトキシカ
ルボニルブチル)アミノスルホニル]ビフェニル(中間
体生成物として生成したトリメチルシリル−5−トリメ
チルシリルアミノバレレートから調製し、続いてメタノ
ール性塩酸でエステル化した) Rf 値:0.31( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=15:1) 実施例17 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルブチル
)スルホニル]ビフェニル 90℃で、30%の過酸化水素を無水酢酸及び氷酢酸の
10:6の混合物中の4−シアノ−4’−(4−メトキ
シカルボニルブチルチオ)ビフェニルの溶液に徐々に添
加する。 その混合物を更に1時間攪拌し、氷水に注ぎ、中和し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を蒸発させ、残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製する。同様にし
て下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)スルホニルメチル]ビフェニル(2) 4
−シアノ−4’−[(5−メトキシカルボニルペンチル
オキシ)−3’−メチルスルホニルビフェニル【012
7】実施例18 3−アミノ−4’−シアノ−[(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)ビフェニル メタノール中5バールの圧力のもとに10%パラジウム
/木炭の存在下で周囲温度で水素で水素化することによ
り4−シアノ−4’−[(5−メトキシカルボニルペン
チルオキシ)−3’−ニトロ−ビフェニルから調製する
。 【0128】実施例19 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチル
ピペリジノ)−メチル]ビフェニル ジメチルホルムアミド中でジイソプロピルエチルアミン
の存在下でメチルピペリジル−4−アセテートを4−ブ
ロモメチル−4’−シアノ−ビフェニルでアルキル化す
ることにより調製する。同様にして下記の化合物を得る
。 【0129】(1) 4−シアノ−4’−[(3−メト
キシカルボニルメチルピペリジノ)−メチル]ビフェニ
ル(2) 4−シアノ−4’−[2−(4−メトキシカ
ルボニルピペリジノ)エチル]ビフェニル (3) 4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカル
ボニルメチルピペリジノ)エチル]ビフェニル(4)
4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニルメチル
ピロリジノ)メチル]ビフェニル (5) 4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカル
ボニルメチルピロリジノ)エチル]ビフェニル(6)
4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカルボニルピ
ペリジノ)エチル]ビフェニル 【0130】実施例20 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
アミノカルボニル)アミノ]ビフェニルジオキサン中で
50℃で4−アミノ−4’−シアノ−ビフェニルをエチ
ル3−イソシアネート−プロピオネートと反応させるこ
とにより調製する。 【0131】実施例21 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
) アミノスルホニルアミノ]ビフェニル4−アミノ−
4’−シアノ−ビフェニル0.68g 及び2−[(2
−エトキシカルボニルエチル) アミノスルホニルオキ
シ]フェノール1.1gをジメチルホルムアミド5ml
中で15時間にわたって80℃に加熱する。ジメチルホ
ルムアミドを減圧で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに
吸収させる。水洗した後、有機相を蒸発させ、残ってい
る残渣をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル;溶
離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル=7:3) により
精製する。 収量:0.8g( 理論値の62%) 、Rf 値:0
.19( シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エチル=
7:3) 【0132】実施例22 1ml中に活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル組
成: 活性物質 2.5mg
マンニトール 50.0mg注射
用の水 1.0 mlとす
る量調製:活性物質及びマンニトールを水に溶解する。 その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。 使用時に、その溶液に注射用の水を補給する。 【0133】実施例23 2ml中に活性物質35 mg を含む乾燥アンプル組
成: 活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg注射
用の水 2.0 mlとす
る量調製:活性物質及びマンニトールを水に溶解する。 その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。 使用時に、その溶液に注射用の水を補給する。 【0134】実施例24 活性物質50mgを含む錠剤 調製:(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し
、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5) を
乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、圧縮錠
剤を二層(biplanar)で製造し、両面で刻み、
一面にノッチを付ける。錠剤の直径:9mm。 【0135】実施例25 活性物質350mg を含む錠剤 調製:(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混
合し、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5)
を乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、圧
縮錠剤を二層で製造し、両面で刻み、一面にノッチを付
ける。錠剤の直径:12mm。 【0136】実施例26 活性物質50mgを含むカプセル 調製:(1) を(3) ですり砕く。この砕片を
(2) 及び(4) の混合物に添加し、充分に混合す
る。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ3の硬
質ゼラチン長だ円形カプセルに充填する。 【0137】実施例27 活性物質350mg を含むカプセル 調製:(1) を(3) ですり砕く。この砕片を
(2) 及び(4) の混合物に添加し、充分に混合す
る。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ0の硬
質ゼラチン長だ円形カプセルに充填する。
れらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法に関
する。 【0002】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式:【0
003】 【化11】 により表されるビフェニル誘導体、その混合物を含むそ
の立体異性体及びこれらの塩、特に無機または有機の酸
または塩基とこれらの生理学上許される塩(これらは有
益な性質、特に有益な薬理学上の性質、特に凝集に対す
る抑制効果を有する)、これらの化合物を含む製薬組成
物並びにそれらの調製法に関する。 【0004】上記の一般式に於いて、ビフェニル部分の
環の一つがR1 により一置換または二置換されていて
もよく、その他の環がR2 により一置換または二置換
されていてもよいことを条件として、R1 及びR2
(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い)は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ
基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基
、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ基
、N−アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、アリー
ルカルボニルアミノ基、N−アルキル−アリールカルボ
ニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N−アル
キル−アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニ
ルアミノ基またはN−アルキル−アリールスルホニルア
ミノ基を表し、アリール部分はフェニル環(この環は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、
アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスル
フィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニ
ルアミノ基及びアルキルスルホニルアミノ基により一置
換、二置換または三置換されていてもよい)を含んでも
よく、またアルキル部分は1〜3個の炭素原子を含んで
もよく、またはR1 及びR2 はまた夫々ナフチル環
を表してもよく、 【0005】Xはシアノ基;またはアミノ基、アミノア
ルキル基、アミジノ基、グアニジノ基もしくはグアニジ
ノアルキル基(窒素原子の一つの位置にある水素原子の
一つは、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはシアノ基;C
1−3 アルコキシ基;C1−4 アルキル基;合計2
〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基;ア
ルキル部分中に1〜3個の炭素原子を有するフェニルア
ルコキシカルボニル基;フェニルオキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アルキルカルボニル基もしくはフェニル
アルキルカルボニル基(そのアルキル部分は1〜3個の
炭素原子を含んでもよく、且つ上記のフェニル基は上記
のR1基及びR2 基により一置換または二置換されて
いてもよい)により置換されていてもよい)を表し、A
は結合、酸素原子もしくは硫黄原子、または−NR3−
CO−基、−CO−NR3−基、−NR4− 基、−S
O−基、−SO2− 基、−CO−基、−SO2−NR
3− 基、−NR3−SO2− 基、−NR3−CO−
NR3−基もしくは−NR3−SO2−NR3− 基を
表し、Bは結合、直鎖もしくは分岐C1−6 アルキレ
ン(これはモノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく
、二重結合は基A、CまたはEの酸素原子、硫黄原子ま
たはリン原子に直接結合されていなくてもよく、また三
重結合は基A、CまたはEのヘテロ原子に直接結合され
ていなくてもよい)を表し、またはBはC3−7 シク
ロアルキレン基;フェニレン基もしくはナフチレン基(
これらは芳香族核中でハロゲン原子、アミノ基、ヒドロ
キシ基、C1−3 アルキル基またはC1−3 アルコ
キシ基により一置換、二置換または三置換されていても
よい)を表してもよく、Cは結合;−CO−基、−CO
−NR3−基、−CO−NR3−(CH2) n −R
5CR6− 基、−CO−NR3−(CH2) n −
NR5− 基もしくは−CO−NR3−(CH2) n
−CR5=CH−基を表し、または、基Aのヘテロ原
子が、基Cが結合されているのと同じ基Bの炭素原子に
結合されていない場合には、Cは酸素原子もしくは硫黄
原子;−SO−基、−SO2− 基、−NR4− 基、
−NR3−CO−基または−NR3−(CH2) n
−CHR5− 基を表してもよいが、基Cの酸素原子ま
たは硫黄原子は一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子
または−CO−基に直接続いて位置してはならず、また
基Cの酸素原子またはスルフェニル基もしくはスルフィ
ニル基は基Aの窒素原子に直接続いて位置してはならず
、また基Cの−CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄
原子または−CO−NR3−基に直接続いて位置しては
ならない、 【0006】Dは結合、直鎖もしくは分岐C1−4 ア
ルキレン(これらはモノ不飽和またはポリ不飽和であっ
てもよく、二重結合は基A、CまたはEの酸素原子、硫
黄原子またはリン原子、または基Bの三重結合に直接結
合されていなくてもよく、また三重結合は基A、Cまた
はEのヘテロ原子、または基Bの二重結合もしくは三重
結合に直接結合されていなくてもよい)を表し、または
Dはフェニレン基または(C1−3 アルキレン)フェ
ニレン基を表してもよく、そのフェニレン基はハロゲン
原子、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−3 アルキル基
またはC1−3 アルコキシ基により一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよく、且つEはカルボキシ基、
スルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾリル基またはアル
キル部分中に1〜3個の炭素原子を有するO−アルキル
−ホスホノ基;(R3)2NCO−基;C2−6(アル
コキシカルボニル) 基( そのアルコキシ部分は1位
、2位または3位でフェニル基(これは上記のR1 基
及びR2 基により一置換または二置換されていてもよ
い)、ピリジル基により置換されていてもよく、または
2位もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキ
サメチレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリジニル基
、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1−オキシド−チ
オモルホリノ基もしくは1,1−ジオキシドチオモルホ
リノ基;またはピペラジノ基(必要により4位でR5
基により置換されていてもよい) により置換されてい
てもよい) を表し、基A、B、CまたはDの少なくと
も一つは結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原
子に直接続いて位置してはならず、そしてXがアミノア
ルキル基を表す場合には、NH2 基と基Eの間の最短
距離は少なくとも12結合である、nは数0、1または
2を表し、R3 は水素原子または必要によりフェニル
で置換されていてもよいC1−3 アルキル基(そのフ
ェニル基は上記のR1 基及びR2 基により一置換ま
たは二置換されていてもよい)を表し、R4 は水素原
子;必要によりフェニルで置換されていてもよいC1−
3 アルキル基;ホルミル基;C1−3 アルキル基、
フェニル(C1−3 アルキル)基またはフェニル基に
より置換されたカルボニル基またはスルホニル基を表し
、これらのフェニル基は上記のR1 基及びR2 基に
より一置換または二置換されていてもよい、且つR5
は水素原子もしくはC1−3 アルキル基または−CO
−NR3−( C1−3 アルキレン) フェニル基(
そのフェニル基は上記のR1 基及びR2 基により
一置換または二置換されていてもよく、且つR3 は先
に定義されたとおりである) を表し、または基CがR
3 基及びR5 基により置換されている場合には、R
5 はR3 と一緒にC2−4 アルキレン基を表して
もよく、且つR6 は水素原子またはヒドロキシ基、カ
ルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアル
キル基( そのアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々
1〜3個の炭素原子を含んでいてもよい)を表す。 【0007】一般式Iの好ましい化合物は、ビフェニル
部分の環の一つがR1 により置換されていてもよく、
その他の環がR2 により置換されていてもよいことを
条件として、R1 及びR2 (これらは同じであって
もよく、また異なっていてもよい)は、フッ素原子、塩
素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、
トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、アルコキ
シ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ
基、ベンゾイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基
またはフェニルスルホニルアミノ基(そのアルキル部分
及びアルコキシ部分は夫々1〜3個の炭素原子を含んで
もよい)を表し、またはビフェニル部分の環の一つがR
1 により二置換されていてもよく、その他の環がR2
により二置換されていてもよいことを条件として、R
1 及びR2 (これらは同じであってもよく、また異
なっていてもよい)は、C1−3 アルキル基、塩素原
子または臭素原子を表し、Xはシアノ基;アミノ(C1
−3 アルキル)基;アミノ基、アミジノ基またはグア
ニジノ基(上記の基中の窒素原子の一つの位置にある水
素原子の一つは、アミノ基;C1−4 アルキル基;C
1−3 アルコキシ基;C2−5 (アルコキシカルボ
ニル)基;またはベンジルオキシカルボニル基、1−フ
ェニルエトキシカルボニル基、2−フェニルエトキシカ
ルボニル基もしくはフェニルオキシカルボニル基により
置換されていてもよい)を表し、【0008】Aは結合
、酸素原子もしくは硫黄原子、−NR3−CO−基、−
CO−NR3−基、−NR4− 基、−SO−基、−S
O2− 基、−CO−基、−SO2−NR3− 基、−
NR3−CO−NR3−基または−NR3−SO2−N
R3− 基を表し、Bは結合、直鎖もしくは分岐C1−
6 アルキレン基、C3−5 アルケニレン基またはC
3−5 アルキニレン基を表し、二重結合は基A、Cま
たはEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直接結合
されていなくてもよく、また三重結合は基A、Cまたは
Eのヘテロ原子に直接結合されていなくてもよく、また
はBはシクロヘキシレン基またはフェニレン基を表して
もよく、Cは結合;−CO−NR3−基、−CO−NR
3−(CH2) n −R5CR6− 基、−CO−N
R3−(CH2) n −NR5− 基もしくは−CO
−NR3−(CH2) n −CR5=CH−基を表し
、または、基Aのヘテロ原子が、基Cが結合されている
のと同じ基Bの炭素原子に結合されていない場合には、
Cは酸素原子もしくは硫黄原子;−SO−基、−SO2
− 基、−NR4− 基、−NR3−CO−基または−
NR3−(CH2) n −CHR5− 基を表しても
よく、基Cの酸素原子または硫黄原子は一般に基Aの酸
素原子もしくは硫黄原子または−CO−基に直接続いて
位置してはならず、また基Cの酸素原子またはスルフェ
ニル基もしくはスルフィニル基は基Aの窒素原子に直接
続いて位置してはならず、また基Cの−CO−基は基A
の酸素原子もしくは硫黄原子または−CO−NR3−基
に直接続いて位置してはならない、Dは結合、直鎖もし
くは分岐C1−4 アルキレン基、フェニレン基または
(C1−3 アルキレン)フェニレン基を表し、且つE
はカルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾ
リル基またはアルキル部分中に1〜3個の炭素原子を有
するO−アルキル−ホスホノ基;(R3)2NCO−基
;C2−5(アルコキシカルボニル) 基( そのアル
コキシ部分は1位、2位または3位でフェニル基または
ピリジル基により置換されていてもよく、またはアルコ
キシ部分は2位もしくは3位で2−オキソ−1−ピロリ
ジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基または1−
オキシド−チオモルホリノ基により置換されていてもよ
い) を表し、基A、B、CまたはDの少なくとも一つ
は結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直
接続いて位置してはならず、そしてXがアミノアルキル
基を表す場合には、NH2 基と基Eの間の最短距離は
少なくとも12結合である、【0009】nは数0、1
または2を表し、R3 は水素原子またはC1−3 ア
ルキル基を表し、R4 は水素原子;C1−3アルキル
基;C1−3 アルキル基またはフェニル基により置換
されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、且つR
5 は水素原子もしくはC1−3 アルキル基または−
CO−NR3−( C1−3 アルキレン) フェニル
基( そのフェニル部分は1個または2個のC1−3
アルコキシ基により置換されていてもよく、且つR3
は先に定義されたとおりである) を表し、または基C
がR3 基及びR5 基により置換されている場合には
、R5 はR3 と一緒にC2−4 アルキレン基を表
してもよく、且つR6 は水素原子またはヒドロキシ基
、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニル
アルキル基( そのアルキル部分及びアルコキシ部分は
夫々1〜3個の炭素原子を含んでいてもよい)を表して
もよい化合物、混合物を含むその立体異性体及びこれら
の塩である。上記の一般式Iの特に好ましい化合物は、
基Xに結合されたフェニル基がフッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子により置換されていてもよく、基Aに結合
されたフェニル環が、フッ素原子もしくは塩素原子また
はヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、
メチルスルフェニル基、メチルスルフィニル基、メチル
スルホニル基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基
、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基もし
くはベンゼンスルホニルアミノ基により置換されていて
もよく、または基Aに結合されたフェニル環は1個もし
くは2個のメチル基または1個もしくは2個の臭素原子
により置換されていてもよく、Xがアミノメチル基、ア
ミジノ基またはグアニジノ基(窒素原子の一つの位置に
ある水素原子は、C1−4 アルキル基、またはメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基もしくはベンジ
ルオキシカルボニル基により置換されていてもよい)を
表し、 【0010】Aが結合、酸素原子もしくは硫黄原子、−
NH−CO− 基、−NCH3−CO− 基、−CO−
NH−基、−CO−NCH3− 基、−NCH3−基、
−SO−基、−SO2− 基、−SO2−NH−基、−
SO2−NCH3−基、−CO−基、−NH−CO−N
H−基、−NH−SO2−NH− 基または−NCH3
−CO−NCH3−基を表し、Bが単結合、直鎖もしく
は分岐C1−5 アルキレン基、直鎖もしくは分岐C3
アルケニレン基を表し、その二重結合は基A、Cまた
はEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直接結合さ
れていなくてもよく、またはBがシクロヘキシレン基ま
たはフェニレン基を表してもよく、Cが結合;−CO−
NH− 基、−CO−NCH3− 基、−CO−NH−
(CH2)2−CH(CH2−COOH)− 基、−C
O−NCH3−(CH2)2−CH(CH2−COOH
)− 基、−CO−NH−(CH2)2−CH(CH2
−COOCH3)− 基、−CO−NCH3−(CH2
)2−CH(CH2−COOCH3)− 基、ピロリジ
ニレン−N−カルボニル基、ピペリジニレン−N−カル
ボニル基、ピペラジニレン−N−カルボニル基または4
−メタニルイリデン−ピレリジノカルボニル基(基−D
−Eがそのメタニルイリデン基に結合されている)、4
−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基
、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニレン−N−カ
ルボニル基もしくは4−メトキシカルボキシメチル−4
−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基−D−Eがそ
の4位に結合されている)、または[[[2−(メトキ
シフェニル)−エチル]アミノカルボニル]メチレン]
アミノカルボニル基(基−D−Eがそのメチレン炭素原
子に結合されている)を表し、または、基Aのヘテロ原
子が、基Cが結合されているのと同じ基Bの炭素原子に
結合されていない場合には、Cは酸素原子もしくは硫黄
原子、−SO−基、−SO2− 基、−NH−基、−N
CH3−基、−N(COCH3)−基、−N( ベンゾ
イル)−基、−N(SO2CH3)− 基、−NH−C
O− 基、1−ピロリジニレン基または1−ピペリジニ
レン基を表してもよく、基Cの酸素原子または硫黄原子
は一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−CO
−基に直接続いて位置してはならず、また基Cの酸素原
子またはスルフェニル基もしくはスルフィニル基は基A
の窒素原子に直接続いて位置してはならず、また基Cの
−CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−
CO−NH− 基もしくは−CO−−NCH3−基に直
接続いて位置してはならない、Dが結合、直鎖もしくは
分岐C1−3 アルキレン基または(C1−2 アルキ
レン)フェニレン基を表し、且つEがカルボキシ基、ス
ルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾリル基またはO−ア
ルキル−ホスホノ基;C2−5(アルコキシカルボニル
) 基( そのアルコキシ部分は1位または2位でフェ
ニル基により置換されていてもよい) を表し、または
Eはアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基も
しくはジメチルアミノカルボニル基を表してもよく、 【0011】基A、B、CまたはDの少なくとも一つは
結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接
続いて位置してはならず、そしてXがアミノメチル基を
表す場合には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なく
とも12結合である、化合物、その混合物を含むその立
体異性体及びこれらの塩である。しかしながら、一般式
Iの最も好ましい化合物は、基Xに結合されたフェニル
環が無置換であり、且つ基Aに結合されたフェニル環が
ヒドロキシ基またはメトキシ基により置換されていても
よく、Xがアミノメチル基またはアミジノ基(窒素原子
の一つの位置にある水素原子はメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基により置換されていてもよい)を表し、Aが結合、酸
素原子、−NH−CO− 基、−CO−NH− 基、−
CO−NCH3− 基、−SO2−NH−基または−N
H−SO2−NH− 基を表し、Bが結合、直鎖もしく
は分岐C1−5 アルキレン基、シクロヘキシレン基ま
たはフェニレン基を表し、Cが結合を表し、またはCが
基Aの酸素原子または−CO−NH− 基もしくは−C
O−NCH3− 基に直接続いて位置しない場合には、
Cは−CO−NH−基;基−D−Eに3位または4位で
結合されたピペリジニレン−N−カルボニル基;4−ピ
ペラジニレン−N−カルボニル基または4−メタニルイ
リデン−ピペリジノカルボニル基(基−D−Eがそのメ
タニルイリデン基に結合されている)を表してもよく、
またはCは4−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−
カルボニル基、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニ
レン−N−カルボニル基または4−メトキシカルボニル
メチレン−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基
−D−Eがその4位に結合されている)を表してもよく
、またはCは[[[2−(4−メトキシフェニル)−エ
チル]アミノカルボニル]−メチレン]−アミノカルボ
ニル基(基−D−Eがそのメチレン炭素原子に結合され
ている)を表してもよく、または、Cが基Aの酸素原子
またはカルボニル基に直接続いて位置しておらず、しか
も基Aのヘテロ原子が、基Cを有する基Bの同じ炭素原
子に結合されていない場合には、Cはまた−NH−CO
− 基を表してもよく、またはCが基Aの酸素原子に直
接続いて位置しておらず、しかも基Aのヘテロ原子が、
基Cを有する基Bの同じ炭素原子に結合されていない場
合には、Cはまた1−ピペリジニレン基を表してもよく
、 【0012】Dが結合、メチレン基、エチレン基、メチ
レン−フェニレン基またはエチレンフェニレン基を表し
、且つEがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基または
5−テトラゾリル基を表し、基A、B、CまたはDの少
なくとも一つは結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘ
テロ原子に直接続いて位置してはならず、そしてXがア
ミノメチル基を表す場合には、アミノ基と基Eの間の最
短距離は少なくとも12結合である、化合物、特に、ビ
フェニリル基が無置換であり、Xがアミノメチル基また
はアミジノ基(窒素原子の一つの位置にある水素原子は
メトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル
基により置換されていてもよい)であり、Aが結合、酸
素原子、−NH−CO− 基または−CO−NH− 基
を表し、Bが結合、直鎖C1−5 アルキレン基または
シクロヘキシレン基を表し、Cが結合を表し、またはC
が基Aのヘテロ原子またはカルボニル基に直接続いて位
置しない場合には、Cは−CO−NH− 基;基−D−
Eに3位または4位で結合されたピペリジニレン−N−
カルボニル基;ピペラジニレン−N−カルボニル基(基
−D−Eがその4位に結合されている);または[[[
2−(4−メトキシフェニル)−エチル]アミノカルボ
ニル]−メチレン]−アミノカルボニル基(基−D−E
がそのメチレン炭素原子に結合されている)を表しても
よく、Dが結合、メチレン基またはエチレン基を表し、
且つEがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を
表し、基A、B、CまたはDの少なくとも一つは結合を
表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接続いて
位置してはならず、そしてXがアミノメチル基を表す場
合には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なくとも1
2結合である、一般式Iの化合物、その混合物を含むそ
の立体異性体及びこれらの塩である。 【0013】本発明によれば、一般式Iの新規化合物は
、例えば、それ自体知られている下記の方法により得る
ことができる。 a)一般式I(式中、Xはアミジノ基を含む)の化合物
を調製するために、必要により反応混合物中で生成され
てもよい一般式: 【0014】 【化12】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
であり、R7 は水素原子またはC1−4 アルキル基
を表し、且つZ1 はアルコキシ基またはアラルコキシ
基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ
基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基、また
はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、
メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基もし
くはベンジルチオ基またはアミノ基を表す)の化合物を
一般式: NH2 −R8 (III) (式中、R8 は水素原子、C1−4 アルキル基、ヒ
ドロキシ基、C1−3 アルコキシ基またはアミノ基を
表す)のアミンまたはその酸付加塩と反応させること。 【0015】その反応は、メタノール、エタノール、n
−プロパノール、水、メタノール/水、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンの如き溶媒中で、0〜150 ℃
の温度、好ましくは20〜120 ℃の温度で、相当す
る遊離アミンまたは相当する酸付加塩、例えば炭酸アン
モニウムを用いて適当に行われる。一般式IIの化合物
は、例えば、塩酸の如き酸の存在下で相当するニトリル
を好適なアルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノール、イソプロパノール、またはベンジル
アルコールと反応させることにより、または相当するア
ミドを溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中で0〜50℃、好ましくは20℃の
温度でトリアルキルオキソニウム塩、例えばトリエチル
オキソニウム−テトラフルオロボレートと反応させるこ
とにより、またはピリジンもしくはジメチルホルムアミ
ドの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下
で相当するニトリルを硫化水素と適当に反応させ、その
後、得られるチオアミドを好適なアルキルハライドまた
はアラルキルハライドでアルキル化することにより得る
ことができる。 b)一般式I(式中、Xはアミノメチレン基を表す)の
化合物を調製するために、一般式: 【0016】 【化13】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
である)の化合物の還元。その還元は、好適な溶媒、例
えばメタノール、メタノール/水、メタノール/水/ア
ンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、触媒活
性化された水素、例えばラネーニッケル、白金もしくは
白金/木炭の存在下の水素の存在下で、または金属水素
化物、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウ
ムもしくはリチウムアンモニウムヒドリドの存在下で、
0〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度
で行われることが好ましい。 c)一般式I(式中、Xはグアニジノ基を表す)の化合
物を調製するために、一般式: 【0017】 【化14】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
である)の化合物、またはその酸付加塩をシアナミドと
反応させること。その反応は、溶媒、例えばジオキサン
、ジオキサン/水またはテトラヒドロフラン中で、好ま
しくは60〜120 ℃の温度、例えば反応混合物の沸
騰温度で適当に行われる。 d)一般式I(式中、Eはカルボキシル基を表す)の化
合物を調製するために、一般式: 【0018】 【化15】 (式中、A、B、C、D及びXは先に定義されたとおり
であり、且つE’(これは炭素原子に結合されている)
は、加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解に
よりカルボキシル基またはビス−(ヒドロキシカルボニ
ル)メチル基に変換し得る基を表す)の化合物を変換し
、必要により、その後、脱カルボキシル化すること。 【0019】例えば、カルボキシル基の官能性誘導体、
例えば未置換もしくは置換アミド、エステル、チオエス
テル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル、イ
ミノエステル、アミジンもしくは酸無水物、またはニト
リル基は、加水分解によりカルボキシル基に変換でき、
三級アルコールとのエステル、例えばtert. ブチ
ルエステルは酸による処理または熱分解によりカルボキ
シル基に変換でき、そしてアラルカノールとのエステル
、例えばベンジルエステルは水添分解によりカルボキシ
ル基に変換し得る。 【0020】加水分解は、酸、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で
、または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの存在下で、好適な溶媒、例え
ば水、水/メタノール、エタノール、水/エタノール、
水/イソプロパノールまたは水/ジオキサン中で−10
℃〜120 ℃の温度、例えば周囲温度〜反応混合物の
沸騰温度の温度で適当に行われる。有機酸、例えばトリ
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸で処理する場合、存
在するアルコール性ヒドロキシ基は、同時に相当するア
シルオキシ基、例えばトリフルオロアセトキシ基に変換
し得る。 【0021】式VIの化合物中のE’がシアノ基または
アミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた酸、
例えば硫酸(これは同時に溶媒として適当に使用し得る
)の存在下で0〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば亜硝
酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。式VIの
化合物中のE’がtert. ブチルオキシカルボニル
基を表す場合、例えば、tert. ブチル基はまた、
必要により不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、好ましくは−10 ℃〜120 ℃の
温度、例えば0〜60℃の温度で、酸、例えばトリフル
オロ酢酸、ギ酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸、リン
酸またはポリリン酸で処理することにより開裂でき、ま
たは必要により不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランま
たはジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えばp
−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸
の存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例
えば40℃〜100 ℃の温度で熱により開裂し得る。 【0022】式VIの化合物中のE’がベンジルオキシ
カルボニル基を表す場合、例えば、ベンジル基はまた、
水素化触媒、例えばパラジウム/木炭の存在下で好適な
溶媒、例えばメタノール、エタノール、エタノール/水
、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホル
ムアミド中、好ましくは0〜50℃の温度、例えば周囲
温度で1〜5バールの水素圧力のもとに水添分解により
開裂し得る。水添分解中に、その他の基がまた同時に還
元でき、例えば、ニトロ基はアミノ基に還元でき、また
ベンジルオキシ基はヒドロキシ基に還元し得る。 【0023】必要とされることがあるその後の脱カルボ
キル化は、氷酢酸の如き溶媒中で高温、例えば反応混合
物の沸騰温度で行われることが好ましい。 e)一般式I(式中、Aは−NR3−CO−基、−CO
−NR3−基、−SO2−NR3− 基または−NR3
−SO2− 基を表す)の化合物を調製するために、一
般式: 【0024】 【化16】 の化合物を一般式: U2 −C−D−E (VIII)(式中、C、
D、E及びXは先に定義されたとおりであり、基U1
またはU2 の一つはHNR3− 基( R3 は先に
定義されたとおりである) を表し、その他の基U1
またはU2 はZ2 −A’−基(式中、A’はカルボ
ニル基またはスルホニル基を表し、且つZ2 はヒドロ
キシ基または求核性脱離基、例えばハロゲン原子、アル
コキシ基、アラルコキシ基、アリールオキシ基、アルキ
ルチオ基、アリールチオ基またはアルコキシカルボニル
オキシ基、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原
子、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フェ
ノキシ基、メチルチオ基、フェニルチオ基またはイソブ
チルオキシカルボニルオキシ基を表す)を表す)の化合
物またはその反応性誘導体、例えばその内部酸無水物と
反応させること。 【0025】その反応は、溶媒、例えばメタノール、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランま
たはジメチルホルムアミド中で、必要により無機または
有機の塩基の存在下で、必要により反応促進剤、例えば
4−ジメチルアミノ−ピリジン、銅または塩化第一銅の
存在下で、またはZ2 がヒドロキシ基を表す場合には
、必要により酸活性剤、例えばN,N’−カルボニルジ
イミダゾールまたはN,N’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で、必要によりヒドロキシベンゾトリ
アゾールもしくはヒドロキシスクシンイミドの存在下で
、または必要により脱水剤の存在下で、または必要によ
りアミノ基を活性化する薬剤の存在下で、−20 ℃〜
200℃の温度、好ましくは−10 ℃〜160℃の温
度で都合よく行われる。 f)一般式I(式中、E−D−C基はHOOC−(CH
2)n −CO−NH− 基である)の化合物を調製す
るために、一般式:【0026】 【化17】 (式中、A、B、X及びnは先に定義されたとおりであ
る)の化合物の加水分解。その加水分解は、塩基、例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で好
適な溶媒、例えば水、水/メタノール、エタノール、水
/エタノール、水/イソプロパノールまたは水/ジオキ
サン中で−10 ℃〜120 ℃の温度、例えば周囲温
度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合よく行われる。 g)一般式I(式中、E基はC2−6(アルコキシカル
ボニル) 基( そのアルコキシ部分は1位、2位また
は3位でアリール基またはピリジル基により置換されて
いてもよく、または2位もしくは3位でピロリジノ基、
ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、2−オキソ−
1−ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基
もしくは1,1−ジオキシド−チオモルホリノ基;また
は必要により4位でR5 基により置換されていてもよ
いピペラジノ基により置換されていてもよい)を表す)
の化合物を調製するために、一般式: 【0027】 【化18】 (式中、A、B、C、D及びXは先に定義されたとおり
である)の化合物、またはその反応性誘導体、例えばそ
のエステル、酸無水物またはハロゲン化物を一般式:H
−R9 (XI) ( 式中、R9 はC1−5 アルコキシ基( そのア
ルコキシ部分は1位、2位または3位でアリール基また
はピリジル基により置換されていてもよく、または2位
もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメ
チレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基もしくは1,1−ジオキ
シド−チオモルホリノ基;または必要により4位でR5
基により置換されていてもよいピペラジノ基により置
換されていてもよい)を表す)の化合物と反応させるこ
と。 【0028】その反応は、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中、または相
当するアルコール中で、酸活性剤または脱水剤の存在下
で、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル
、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リ
ン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキ
シスクシンイミドもしくは1−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾールもしく
はN,N’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニ
ルホスフィン/四塩化炭素、またはアミノ基を活性化す
る薬剤、例えば三塩化リンの存在下で、必要により塩基
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムte
rt. ブトキシドまたは1−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール/トリエチルアミンの存在下で、または三級有
機塩基、例えばトリエチルアミン、N−エチル−ジイソ
プロピルアミン、N−メチル−モルホリンまたはピリジ
ン(これは、同時に溶媒として利用できる)の存在下で
、−30 〜100 ℃の温度、好ましくは−10 〜
80℃の温度で都合よく行われる。しかしながら、その
反応はまた、必要により上記の酸結合剤の存在下で相当
する酸ハロゲン化物または酸無水物を用いて行われても
よい。 h)一般式I(式中、X基はシアノ基、アルコキシカル
ボニル基またはアラルコキシカルボニル基を含む)の化
合物を調製するために、一般式: 【0029】 【化19】 (式中、A、B、C、D及びEは先に定義されたとおり
であり、且つX’はアミノ基、アミノアルキル基、アミ
ジノ基、グアニジノ基またはグアニジノアルキル基を表
す)の化合物をブロモシアノゲンまたは一般式:Z3
−CO−OR3 ’ (XIII)( 式中、R
3 ’は必要によりフェニルで置換されていてもよいC
1−3 アルキルを表し、且つZ3 は求核性脱離基、
例えばハロゲン原子、アジド基、アルコキシカルボニル
オキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基またはアリ
ールオキシ基、例えば塩素原子もしくは臭素原子または
メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキ
シ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基もしくはニト
ロフェニルオキシ基を表す)のエステルと反応させるこ
と。 【0030】その反応は、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチ
レンまたはジエチルエーテルの如き溶媒中で、必要によ
り塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウ
ムtert. ブトキシドまたは1−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール/トリエチルアミンの存在下で、または
三級有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−エチル−
ジイソプロピルアミン、N−メチル−モルホリン、4−
ジメチルアミノピリジンまたはピリジン(これは、同時
に溶媒として利用できる)の存在下で、−30 〜10
0 ℃の温度、好ましくは−10〜80℃の温度で都合
よく行われる。 i)一般式I(式中、AまたはCはスルフィニル基また
はスルホニル基を表し、またはR1 もしくはR2 は
アルキルスルフィニル基もしくはアルキルスルホニル基
を表し、またはEは1−オキシドチオモルホリノ基もし
くは1,1−ジオキシドチオモルホリノ基を含む)の化
合物を調製するために、一般式: 【0031】 【化20】 (式中、A、B、C、D、E及びXは先に定義されたと
おりであるが、但しAまたはCが硫黄原子またはスルフ
ィニル基を表し、またはR1 もしくはR2 がスルフ
ェニル基もしくはスルフィニル基を含み、またはEがチ
オモルホリノ基もしくは1−オキシドチオモルホリノ基
を含むことを条件とする)の化合物の酸化。 【0032】その酸化は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば水、水/ピリジン、アセトン、氷酢酸、塩化メチレ
ン、氷酢酸/無水酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸
中で、使用される酸化剤に応じて−80 〜100 ℃
の温度で行われることが好ましい。 【0033】一般式Iの相当するS−オキシド化合物を
調製するために、酸化は、1当量の酸化剤、例えば氷酢
酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸中で0〜20℃で、ま
たはアセトン中で0〜60℃で過酸化水素を使用して、
または氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中で0〜50℃
で過ギ酸の如き過酸を使用して、または塩化メチレンも
しくはクロロホルム中でm−クロロ過安息香酸を使用し
て、または水性メタノールもしくはエタノール中で−1
5 〜25℃でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、
または氷酢酸もしくは水性酢酸中で臭素を使用して、ま
たはエタノール中でN−ブロモ−スクシンイミドを使用
して、またはメタノール中でtert. ブチル−次亜
塩素酸エステルを使用して、または水性ピリジン中で0
〜50℃でヨードベンゾジクロリドを使用して、または
氷酢酸中で0〜20℃で硝酸を使用して、または氷酢酸
またはアセトン中で0〜20℃でクロム酸を使用して、
また塩化メチレン中で−70 ℃で塩化スルフリルを使
用して適当に行われ、得られるチオエーテル−塩素錯体
が水性エタノールで都合よく加水分解される。 【0034】一般式Iの相当するS,S−ジオキシド化
合物を調製するために、酸化は、1当量または2当量以
上の酸化剤、例えば氷酢酸/無水酢酸、トリフルオロ酢
酸またはギ酸中で20〜100 ℃で、またはアセトン
中で0〜60℃で過酸化水素を使用して、または氷酢酸
、トリフルオロ酢酸、塩化メチレンもしくはクロロホル
ム中で0〜60℃で過ギ酸またはm−クロロ過安息香酸
の如き過酸を使用して、または氷酢酸中で0〜20℃で
硝酸を使用して、または氷酢酸、水/硫酸またはアセト
ン中で0〜20℃でクロム酸または過マンガン酸カリウ
ムを使用して適当に行われる。 【0035】前記の反応a)〜i)に於いて、存在する
反応性基、例えばヒドロキシ、カルボキシ基、アミノ基
またはアルキルアミノ基は、通常の保護基( これらは
反応後に再度開裂される) により反応中に保護し得る
。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基
、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチル基、
トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基
であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリメチル
シリル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基
、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であっても
よく、そしてアミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ
基の保護基はアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカル
ボニル基、tert. ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル
基または2,4−ジメトキシベンジル基であってもよく
、そしてアミノ基に関してフタリル基がまた考えられる
。 【0036】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラ
ヒドロフラン/水またはジオキサン/水中で、酸、例え
ばトリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、ま
たはアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在下で加水分解により、または、例
えばヨードトリメチルシランの存在下で、0〜100
℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエーテル開
裂により行い得る。 【0037】しかしながら、ベンジル基、メトキシベン
ジル基またはベンジルオキシカルボニル基は、例えば、
水素を使用してパラジウム/木炭の如き触媒の存在下で
溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して0〜
50℃の温度、好ましくは周囲温度で、1〜7バール、
好ましくは3〜5バールの水素圧力のもとに水添分解に
より開裂し得る。 【0038】また、メトキシベンジル基は、セリウム(
IV)− アンモニウムニトリトの如き酸化剤の存在下
で溶媒、例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたはア
セトニトリル/水中で0〜50℃の温度、好ましくは周
囲温度で開裂し得る。しかしながら、2,4−ジメトキ
シベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸
中で開裂されることが好ましい。 【0039】tert. ブチル基またはtert.
ブチルオキシカルボニル基は、必要により溶媒、例えば
塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、
トリフルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することに
より開裂されることが好ましい。フタリル基は、ヒドラ
ジンまたは一級アミン、例えばメチルアミン、エチルア
ミンもしくはn−ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン
/水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂さ
れることが好ましい。 【0040】更に、得られた一般式Iの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び/またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス/トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも1個の光学活性炭素原子を有する化合物は
、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、得
られたシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーに
よりそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そ
してラセミ形態で生じる一般式Iの化合物は、それ自体
知られている方法(Allinger N.L. 及び
Eliel E.L.著“Topics in Ste
reochemistry”、6巻、Wiley In
terscience、1971を参照のこと) によ
りそれらの光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも2
個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は既知の方
法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び/または
分別結晶化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そ
のジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で
生じる場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に
分離し得る。鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物、特にその酸及び活性誘導体またはアルコー
ルと塩または誘導体、例えばエステルまたはアミンを生
成する光学活性物質と反応させ、こうして得られたジア
ステレオマーの塩混合物または誘導体の分離(例えば、
それらの異なる溶解性に基く分離)により行われること
が好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用によ
り純粋なジアステレオマーの塩または誘導体から遊離し
得る。特に普通の光学活性な酸は、例えば、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸またはキニン酸のD形態及びL形態を含む
。光学活性アルコールは、例えば、(+)メントールま
たは(−)メントールであってもよく、そしてアミド中
の光学活性アシル基は、例えば、(+)メンチルオキシ
カルボニルまたは(−)メンチルオキシカルボニルであ
ってもよい。 【0041】更に、得られた一般式Iの化合物は、その
塩、特に製薬上の使用のためには無機または有機の酸と
のそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸
の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を
含む。加えて、こうして得られた式Iの化合物は、それ
らがカルボキシル基を含む場合、続いて所望により、無
機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に特別に、製
薬上の使用のためには、それらの生理学上許される塩に
変換し得る。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含
む。 【0042】出発物質として使用される式II〜XIV
の化合物は、或る場合には文献により知られており、
または文献により知られている方法により得ることがで
きる( 例を参照のこと) 。更に、それらの幾つかは
、1990年11月2日に出願された本件出願人の未公
開のドイツ特許出願第P4035961.1 号に記載
されている。 【0043】前記のように、一般式Iの新規なビフェニ
ル誘導体及びその付加塩、特に無機または有機の酸また
は塩基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を
有する。こうして、Xが必要により置換されていてもよ
いアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基または生
体内で必要により置換されていてもよいアミノ基、アミ
ジノ基もしくはグアニジノ基に必要により変換し得る基
、例えば、アルコキシカルボニル基により置換されたア
ミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を含み、また
−C−D−Eがカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基
、O−アルキル−ホスホノ基もしくは5−テトラゾリル
基または生体内でカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ
基、O−アルキル−ホスホノ基もしくはテトラゾリル基
に変換し得る基、例えばアルコキシ置換カルボニル基を
含む一般式Iの新規化合物は、有益な薬理学上の性質を
有する。それらは、炎症及び骨退化に対する抑制効果を
有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び
腫瘍または転移の抑制作用を有する。 【0044】Xがシアノ基を表す一般式Iの化合物は、
一般式Iの相当するアミノメチル化合物及びアミジノ化
合物を調製するための有益な中間体化合物である。例え
ば、一般式Iの化合物を、以下のようにしてそれらの生
物作用に関して調べた。 【0045】ヒト血小板へのフィブリノーゲン結合肘前
の静脈を穿刺することにより得られた血液をクエン酸三
ナトリウム(最終濃度:13ミリモル) で凝固阻止し
、170xg で10分間遠心分離する。上澄の血小板
に富む血漿をセファロース(Sepharose)2B
カラム( ファーマシア(Pharmacia))に
注入し、90ミリモルの食塩、14ミリモルのクエン酸
三ナトリウム、5ミリモルのグルコース及び50ミリモ
ルのトリス( ヒドロキシメチル)アミノメタンの溶液
(pH7.4 に調節) で溶離する。血漿タンパク質
の前に現れるゲル濾過血小板(GFP)を結合実験に使
用する。 【0046】60ミリモルの塩化カルシウム溶液50μ
l 、0.6 ミリモルのアデノシンジホスフェート溶
液50μl 、物質溶液または溶媒100 μl 及び
フィブリノーゲン溶液(125I フィブリノーゲン3
μg を含む)50 μl をGFP 750 μl
に添加し、周囲温度で20分間インキュベートする。非
特異的結合を冷フィブリノーゲン3mg/ mlの存在
下で測定する。 【0047】インキュベートされた物質900 μl
をエッペンドルフ(Eppendorf) 管中のシリ
コンオイル(AP38:AR20、1:2 v/v 、
ワッカー・ケミ(Wacker Chemie))25
0 μl にピペットで注意して入れ、10,000x
gで2分間遠心分離する。上澄水溶液及び若干のオイル
を抜き取り、管の先端を血小板ペレットと一緒に切断し
、結合されたフィブリノーゲンの量をガンマ・カウンタ
ーで測定する。フィブリノーゲン結合の約50%の抑制
を生じる物質の濃度を一連の濃度から測定し、IC50
として得る。 【0048】2.抗血栓活性 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cros
s) の方法(J.Physiol.170、397(
1964))を使用して健康な被験者からの血小板に富
む血漿中で測定する。凝固を抑制するために、血液を1
:10の容積比で3.14%のクエン酸ナトリウムと混
合する。 【0049】コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少の進行を、凝集を誘発
する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝集の
速度を密度曲線の勾配角度から推定する。最高の透過率
がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。使用さ
れるコラーゲンの量は、できるだけ少量であるが、不可
逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミュンヘンのホ
ルモンケミ(Hormonchemie)により製造さ
れる通常の市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの
添加前に、血漿を物質と共に37℃で10分間インキュ
ベートする。 【0050】得られる測定から、EC50をグラフによ
り求め、これは凝集の抑制に関して光学密度の50%の
変化に相当する。 【0051】下記の表は、実測された結果を含む。 物質 フィブリノーゲン
血小板凝集の抑制 (実施例番号) 結合試験
EC50[nM]
IC50[nM]
1
290 1,100
1(1) 16
0 1,100 1(
2) 120
7,000 1(3)
1,800
13,000 1(4)
350 1,70
0 1(5) 65,0
00 >100,000 1
(6) 330
1,200 1(7)
1,900
3,800 1(39)
24 1
00 1(41)
520 2,600
1(45) 220
2,000 1(47)
470
2,700 1(65)
220 2,
400 1(67)
180 350
1(68) 560
3,400 1(69)
3,100
12,000 1(74)
2,700 10
,700 1(80)
31 40
1(94)
40 2
210
10,000 2(1)
>10,000 5
6,000 2(2)
46 45,000
2(11) 360
2,200 3
1,300
16,000 6
570
2,600 6(1)
5,600 3,700
【0052】 物質 フィブリノーゲン
血小板凝集の抑制 (実施例番号) 結合試験
EC50[nM]
IC50[nM]
6(2)
14,000 40,
000 6(3) 18
,000 17,000
6(4) 47,000
4,400 6
(8) 5,200
3,400 6(9)
970
1,300 6(46)
19,000
82,000 6(47)
4,900 42
,000 6(48) 2
5,000 590
6(49) 32,00
0 36,000
6(50) 340
890 6(52
) 16,000
38,000 6(56)
5,900
4,900 6(58)
34,000 2
3,000 6(72)
7,400 3,40
0 6(74) 24,0
00 3,200
6(75) 27,000
3,200 6(8
1) 25,000
34,000 6(86)
5,700
21,000 6(87)
3,800
60 6(98)
3
70 8(7) 59,
000 >10,000
10(1) 800
1,800
【0053】更に、実施例8(5)の化合物は、例えば
、8時間より長くにわたって1mg/kg の経口投与
後にアカゲザルの半ビボのコラーゲン誘発血小板凝集を
抑制する。新規化合物は良く許容される。何となれば、
例えば、マウスに実施例1(39) の化合物60mg
/kg を静脈内投与した後に、試験した三匹の動物は
死亡しなかったからである。同様の結果が30mg/k
g の投与量で実施例1、1(1)及び2(11) の
化合物で得られたが、実施例1(1)及び2(11)
の化合物では注射段階中に1匹または2匹の動物が鎮静
された。更に、実施例8(5)の化合物2.0g/kg
を経口経路により投与した場合、毒性作用はラットま
たはマウスのいずれにも観察されなかった。 【0054】細胞間の相互作用または細胞とマトリック
スの相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般
式Iの新規な環状イミノ誘導体及びその生理学上許され
る付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞
とマトリックスの相互作用が役割を果たす疾患と闘い、
または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血栓
、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症
及び腫瘍の転移を治療または予防するのに適する。また
、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(trans
luminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の
平行治療、またはショック、糖尿病及び炎症の治療に適
する。 【0055】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日4回までの投与で体重1kg当たり0.1
μg 〜20mg、好ましくは体重1kg当たり1μ
g 〜10mgである。この目的のため、本発明により
製造された一般式Iの化合物は、必要によりその他の活
性物質と組み合わせて、一種以上の不活性の通常の担体
及び/または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラク
トース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソ
ルビトール、水/ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメ
チルセルロースまたは脂肪物質、例えば硬質脂肪または
これらの混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば単純
錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液
、スプレーまたは座薬中に混入し得る。 【0056】以下の実施例は、本発明を説明することを
目的とする。 【0057】 【実施例】 例1 4’−シアノ−ビフェニリル−4−酢酸4’−ブロモ−
ビフェニリル−4−酢酸(融点:172 〜175 ℃
;4−アセチル−4’−ブロモ−ビフェニリルをモルホ
リン及び硫黄と反応させ、続いて水酸化カリウムで加水
分解することにより調製した)11.3g 、シアン化
第一銅3.48g 及びジメチルホルムアミド100
mlの混合物を12時間還流させ、冷却し、蒸発により
濃縮する。残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液と少量の
メタノールを添加した塩化メチレンとの間に分配させる
。水相を酸性にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン相を活性炭で処理し、蒸発させ、固体残渣をエーテ
ル及び石油エーテルの混合物ですり砕き、濾別する。 【0058】収量:5.1g( 理論値の55%) 、
Rf 値:0.46( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) メチル4−シアノ−ビフェニリル−4’−カル
ボキシレート 融点:140 〜142 ℃ ( 出発物質のメチル4−ブロモ−4’−ビフェニリル
カルボキシレート(融点:140 〜142 ℃) を
メタノール性塩酸による4−ブロモ−4’−ビフェニリ
ル−カルボン酸のエステル化により調製し、一方、4−
ブロモ−4’−ビフェニリル−カルボン酸を4−アセチ
ル−4’−ブロモ−ビフェニルを臭素及び水酸化ナトリ
ウム溶液と反応させることにより調製する)。 【0059】例2 4−シアノ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−ビフェ
ニル メチル4’−シアノ−ビフェニリル−4−アセテート2
0.5g をテトラヒドロフラン350 mlに溶解す
る。ホウ水素化リチウム1.8gを攪拌しながら添加し
、その混合物を周囲温度で2日間攪拌する。溶媒を蒸留
して除き、水を添加し、生成した沈澱を濾別する。中性
になるまでそれを洗浄し、さらに精製しないで使用する
。 【0060】収量:17.2g(理論値の94%) 、
Rf 値:0.38( シリカゲル;塩化メチレン)同
様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェ
ニル【0061】例3 4−(2−ブロモ−エチル)−4’−シアノ−ビフェニ
ル 4−シアノ−4’−(ヒドロキシエチル)−ビフェニル
17.2g 、ピリジン6.8ml及び塩化メチレン7
5mlの混合物を−5℃に冷却し、臭化チオニル7.8
mlを攪拌しながらそれに滴下して添加する。その混
合物を周囲温度にし、次いで2時間後にそれを45℃に
1時間加熱し、周囲温度で一夜放置する。塩化メチレン
相を、強酸性の反応がなくなるまで氷水で洗浄し、次い
で濾過し、蒸発させる。残渣を更に精製しないで使用す
る。 【0062】収量:20.4g(理論値の93%) 、
Rf 値:0.60( シリカゲル;塩化メチレン)同
様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−ブロモメチル−4’−シアノ−ビフェニル
【0063】例4 2−[(2−エトキシカルボニル−エチル)−アミノス
ルホニルオキシ]−フェノール β−アラニン−エチルエステル−塩酸塩1.54g を
ベンゾ−ジオキサチアゾール−2,2−ジオキシド1.
9gと混合し、ジメチルホルムアミド10mlに溶解し
たN−エチル−ジイソロピルアミン1.55g を添加
し、その間、氷で冷却する。その混合物を周囲温度で2
時間攪拌し、ジメチルホルムアミドを減圧で除き(最高
浴温度30℃) 、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製する( 溶離剤:シクロヘキサン/酢酸
エチル=8:2) 。 【0064】収量:1.4g( 理論値の48%) 、
Rf 値:0.31( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=7:3) 【0065】例5 3−カルボキシ−4’−シアノ−4−ヒドロキシ−ビフ
ェニル 塩化メチレン75ml中の4−シアノ−4’−メトキシ
−ビフェニル12g の溶液を、−20 ℃で30分間
攪拌した後に、塩化オキサリル25ml、塩化メチレン
50ml及び塩化アルミニウム25g の混合物に加え
る。−20 ℃で5時間攪拌した後、その反応混合物を
最初に氷で冷却し、次いで16時間以内に室温にする。 氷水に注ぎ、30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を結晶化の開始まで蒸発させる。 【0066】収量:10.3g(理論値の75%) 、
融点:244 〜246 ℃ 例6 4−(カルボキシメチルオキシ)−4’−シアノ−ビフ
ェニル 塩化メチレン250 mlに溶解した4−(tert.
ブチルオキシカルボニルメチルオキシ) −4’−シ
アノ−ビフェニル32.9g をトリフルオロ酢酸13
7 mlと徐々に混合する。 3時間攪拌した後、その反応混合物を蒸発、乾燥させ、
固体残渣を水ですり砕く。 【0067】収量:26.3g(理論値の98%) 、
融点:202 〜204 ℃ 【0068】例7 4−(tert. ブチルオキシカルボニルメチルオキ
シ) −4’−シアノ−ビフェニル 実施例13と同様にして4−シアノ−4’−ヒドロキシ
−ビフェニルとtert. ブチルブロモアセテートか
ら調製する 融点:110 〜112 ℃ 例8 3−クロロスルホニル−4’−シアノ−4−メトキシ−
ビフェニル ナトリウム4’−シアノ−4−メトキシ−3−ビフェニ
リル−スルホネート6.1gをオキシ塩化リン30ml
と共に還流させ、続いて水に注ぐことにより調製する。 【0069】収量:4.7g( 理論値の81%) 、
Rf 値:0.29( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=2:1) ( 使用した出発化合物は、4’−シアノ−4−メトキ
シ−ビフェニルをクロロスルホン酸と反応させることに
より調製する)。 【0070】最終化合物の調製 実施例1 4−アミジノ−4’−[[(2−カルボキシエチル)ア
ミノカルボニル]メチル]ビフェニル 4−アミジノ−4’−[[(2−メトキシカルボキシエ
チル)アミノカルボニル]メチル]ビフェニル0.5g
を周囲温度で16時間にわたって1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液と共に攪拌する。塩化アンモニウム0.7gを添
加し、その混合物を蒸発させ、残渣を水と共に攪拌する
。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄する。 【0071】収量:0.41g(理論値の97%) 、
融点:250 ℃より高い Rf 値:0.04( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25) 【0072】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチリ
ルアミノ)ビフェニル (ケン化のため、同部数の1Nの水酸化ナトリウム溶液
とメタノールの混合物を使用する) 融点:240 ℃より高い Rf 値:0.50( シリカゲル;ブタノール/氷酢
酸/水=3:1:1) (2) 4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)アミノカルボニル]ビフェニル 融点:260 ℃より高い (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)Rf 値
:0.06( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール
/濃アンモニア=4:1:0.25) (3) 4−アミジノ−4’−[[(カルボキシメチル
アミノ) カルボニル]メトキシ]−ビフェニル融点:
285 ℃( 分解) 計算値:(x0.5 H2O):C60.71 H 5
.39 N12.49実測値:
60.36 5.27 12.0
1(4) 4−アミジノ−4’−[[(2−カルボキシ
エチル) アミノカルボニル]メトキシ]ビフェニル融
点:290 ℃( 分解) 計算値:(x0.75H2O):C60.91 H 5
.78 N11.84実測値:
61.38 5.88 11.5
5(5) 4−アミジノ−4’−[[(3−カルボキシ
メチルフェニル)アミノカルボニル]メチル]ビフェニ
ル(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:
262 〜264 ℃ 【0073】(6) 4−アミジノ−4’−[[(4−
カルボキシピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビ
フェニル 融点:250 ℃より高い Rf 値:0.62( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/5%塩化ナトリウム溶
液=6:4)(7) 4−アミジノ−4’−[[(3−
カルボキシピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビ
フェニル融点:250 ℃より高い Rf 値:0.55( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/5%塩化ナトリウム溶
液=6:4)(8) 4−アミジノ−4’−[N−(4
−カルボキシブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニ
ル(9) 4−アミジノ−4’−[N−(3−カルボキ
シプロピオニル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(1
0)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチル)
アミノカルボニル]ビフェニル (11)4−アミノメチル−4’−[N−(4−カルボ
キシブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(12
)3−(5−カルボキシバレリルアミノ)−3’−グア
ニジノビフェニル (13)4−アミジノ−4’−[N−[(カルボキシメ
チルアミノ)−カルボニルメチル]−N−メチルアミノ
]ビフェニル (14)4−アミジノ−3’−ブロモ−4’−(4−カ
ルボキシブチリルアミノ)ビフェニル (15)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチリ
ルアミノ)−3’,5’−ジブロモ−ビフェニル【00
74】(16)4−アミジノ−4’−[2−(カルボキ
シメチルチオ)エチル]ビフェニル (17)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピルチオ)メチル]ビフェニル (18)4−アミジノ−4’−[(カルボキシメチルオ
キシ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル(19)4
−アミジノ−4’−[(N−カルボキシメチル−N−メ
チルアミノ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル (20)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチ
ルチオ)メチルカルボニル]ビフェニル (21)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−メトキシ−ビフェニル (22)4−アミジノ−4’−[[N−(3−カルボキ
シ−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カルボニル
]ビフェニル (23)4−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’
−(N−メチルアミジノ)−ビフェニル (24)4−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’
−(N−メトキシアミジノ)−ビフェニル(25)4−
(5−カルボキシペンチルオキシ)−4’−ヒドラジノ
ビフェニル (26)4−[(3−カルボキシプロピル)アミノカル
ボニル]−4’−(N−エトキシカルボニルアミジノ)
ビフェニル (27)4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(3−カルボキシプロピル)アミノカルボ
ニル]ビフェニル (28)4−アミジノ−4’−[[[N−(2−カルボ
キシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニル (29)4−[2−[N−アセチル−N−(2−カルボ
キシエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’−アミジノ
ビフェニル (30)4−アミジノ−4’−[2−[N−(2−カル
ボキシエチル)−N−メタンスルホニルアミノ]エチル
オキシ]ビフェニル 【0075】(31)4−アミジノ−4’−[2−[N
−ベンゾイル−N−(2−カルボキシエチル)アミノ]
エチルオキシ]ビフェニル (32)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピルアミノ)スルホニル]ビフェニル (33)4−アミジノ−4’−[[N−(3−カルボキ
シプロピル)−N−メチルアミノ]スルホニル]ビフェ
ニル(34)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシ
エチルアミノ)カルボニルアミノ]ビフェニル (35)4−アミジノ−4’−[N−[[N−(2−カ
ルボキシエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]−
N−メチルアミノ]ビフェニル (36)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルフェニル)アミノカルボニル]ビフェニル(ケン化の
ため、水酸化リチウムを使用する)融点:260 ℃よ
り高い (37)4−アミジノ−4’−[[(3−(2−カルボ
キシエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル
(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
60 ℃より高い (38)4−アミジノ−4’−[[(3−(2−カルボ
キシエチル)フェニル]アミノカルボニルメチル]ビフ
ェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
62 〜264 ℃ (39)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシメチ
ルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(ケン化
のため、水酸化リチウムを使用する)融点:241 〜
245 ℃( 分解)(40)4−アミジノ−4’−[
(4−カルボキシメチルピペリジノ)メチル]ビフェニ
ル 【0076】(41)4−アミジノ−4’−[(3−カ
ルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩
酸塩(ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点
:240 〜244 ℃( 分解)(42)4−アミジ
ノ−4’−[(3−カルボキシメチルピペリジノ)メチ
ル]ビフェニル (43)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)カルボニル]ビフェニル (44)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)メチル]ビフェニル (45)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシピペ
リジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(ケン化
のため、水酸化リチウムを使用する)融点:260 〜
264 ℃( 分解)(46)4−アミジノ−4’−[
2−(4−カルボキシピペリジノ)エチル]ビフェニル (47)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(
ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)Rf 値:
0.16( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=
4:1) (48)4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシ
メチルピペリジノ)エチル]ビフェニル (49)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシメチ
ルピロリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(50)
4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシメチルピ
ロリジノ)エチル]ビフェニル 【0077】(51)4−アミジノ−4’−[(3−カ
ルボキシピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(
52)4−アミジノ−4’−[2−(3−カルボキシピ
ペリジノ)エチル]ビフェニル (53)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−メタンスルホニルアミノビフェニル
(54)4−アミジノ−3’−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)ビフェニ
ル(55)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシブチ
ルチオ)ビフェニル (56)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシブチ
ル)スルフィニル]ビフェニル (57)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシブチ
ル)スルホニル]ビフェニル (58)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)スルフィニルメチル]ビフェニル (59)4−アミジノ−4’−[(3−カルボキシプロ
ピル)スルホニルメチル]ビフェニル (60)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−ヒドロキシ−ビフェニル【0078
】(61)4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペン
チルオキシ)−3’−メチルチオ−ビフェニル(62)
4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)−3’−メチルスルフィニルビフェニル(63)4−
アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)−
3’−メチルスルホニルビフェニル(64)4−アミジ
ノ−4’−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カル
ボニルメチル]ビフェニル塩酸塩(ケン化のため、水酸
化リチウムを使用する)(65)4−アミジノ−4’−
[(4−カルボキシブチル)アミノカルボニル]ビフェ
ニル塩酸塩 (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
75 〜278 ℃( 分解)(66)4−アミジノ−
4’−(4−カルボキシブチルオキシ) ビフェニル 融点:300 ℃より高い 計算値:(x0.1 H2O):C68.80 H 6
.45 N 8.92実測値:
68.80 6.47 8.5
2(67)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシメ
チルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(ケン
化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:300
℃より高い 計算値:x1 HCl:C59.62 H 5.75
Cl 8.80 N13.91実測値:
59.02 5.80 9.1
513.30(68)4−アミジノ−4’−[[(4−
(2−カルボキシエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビ
フェニル二塩酸塩(ケン化のため、水酸化リチウムを使
用する)融点:282 〜286 ℃( 分解)(69
)4−アミジノ−4’−[(2−カルボキシエチル)ア
ミノスルホニルアミノ]ビフェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
65 ℃より高い Rf 値:0.84( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;メタノール/10%塩化ナトリウム
溶液=60:40)(70)4−ブチルアミジノ−4’
−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル【0079】(71)4−[(4−カルボキ
シメチルピペリジノ)カルボニル]−4’−メチルアミ
ジノビフェニル(72)4−アミジノ−4’−[(4−
カルボキシメチレンピペリジノ)カルボニル]ビフェニ
ル (73)4−アミジノ−4’−(4−カルボキシメチル
オキシフェニル)ビフェニル (74)4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシピペ
リジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩 (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:3
03 〜308 ℃( 分解)(75)4−アミノメチ
ル−4’−[[(4−カルボキシピペリジノ)カルボニ
ル]メチル]ビフェニル(76)4−アミノメチル−4
’−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)メチル]ビ
フェニル (77)4−アミジノ−4’−[(4,4−ビス−カル
ボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(7
8)4−アミノメチル−4’−[(4−カルボキシメチ
レンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(79)4−
アミノメチル−4’−[(4,4−ビス−カルボキシメ
チル−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(80)4
−アミジノ−4’−[(4−カルボキシシクロヘキシル
)アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点:344
〜348 ℃( 分解)【0080】(81)4−アミ
ノメチル−3’−[(4−カルボキシブチル)アミノス
ルホニル]−4’−メトキシビフェニル 融点:268 〜270 ℃(190℃から焼結)Rf
値:0.14( シリカゲル;塩化メチレン/メタノ
ール/濃アンモニア=4:1:0.25) (82)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシブチ
ル)アミノスルホニル]−4’−メトキシビフェニルR
f 値:0.13( シリカゲル;塩化メチレン/メタ
ノール/濃アンモニア=2:1:0.25) (83)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
ブチル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフェニ
ル(84)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシブ
チル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフェニル
(85)4−アミジノ−4’−(2−カルボキシエチル
オキシ)ビフェニル (86)4−アミジノ−4’−(2−カルボキシメチル
オキシ)ビフェニル (87)4−アミジノ−4’−[(3,3−ビス−カル
ボキシメチルプロピル)アミノカルボニル]ビフェニル
(88)4−アミジノ−4’−[[N−(3,3−ビス
−カルボキシメチルプロピル)−N−メチル]アミノカ
ルボニル]ビフェニル (89)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノカルボニル]−4’−メトキシビフ
ェニル Rf 値:0.40( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=2:1) (90)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノカルボニル]−4’−ヒドロキシビ
フェニル 【0081】(91)4−アミジノ−3’−[N−(4
−カルボキシシクロヘキシル)−N−メチルアミノカル
ボニル]−4’−メトキシビフェニル (92)4−アミジノ−3’−[(4−カルボキシシク
ロヘキシル)アミノスルホニル]−4’−メトキシビフ
ェニル (93)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
シクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニル(94
)4−アミジノ−4’−[N−(4−カルボキシシクロ
ヘキシル)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル 融点:323 〜326 ℃ (95)4−アミジノ−4’−[N−(3−カルボキシ
プロピル)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル
(96)4−アミノメチル−3’−[N−(4−カルボ
キシ−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボニ
ル]−4’−ヒドロキシ−ビフェニル (ケン化のため、水酸化リチウムを使用する)融点:2
45 〜250 ℃( 分解)Rf 値:0.05(
シリカゲル;塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア
=2:1:0.5) (97)4−アミノメチル−3’−[(4−カルボキシ
−シクロヘキシル)−アミノカルボニル]−4’−メト
キシ−ビフェニル (98)4−アミジノ−3’−[N−(4−カルボキシ
−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボニル]
−4’−ヒドロキシ−ビフェニル 融点:290 ℃から( 分解) Rf 値:0.34( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=2:1) 【0082】実施例2 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)ビフェニル塩酸塩 ジ[4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル−
ペンチルオキシ)ビフェニル]二水素カーボネート0.
5gを8Nの塩酸15ml中に周囲温度で5週間攪拌し
、40℃で5日間攪拌する。その混合物を水で希釈し、
濾過し、残渣を水洗し、アセトンで洗浄する。 【0083】収量:0.43g(理論値の92%) 、
融点:250 ℃より高い 計算値:(x0.6 HCl):C65.53 H
6.54 N 8.04 Cl 6.11 実測
値: 65.30
6.51 7.55 6.31
同様にして下記の化合物を得る。 【0084】(1) 4−アミジノ−4’−(3−カル
ボキシプロピルオキシ)ビフェニル 融点:290 ℃より高い 計算値:(x0.75HClx0.25H2O):
C61.84 H 5.88 N 8.48 Cl 8
.05 実測値:
61.85 5.90
8.46 8.27 (2) 4−アミジ
ノ−4’−(4−カルボキシブチルオキシ)ビフェニル (3) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3’−ニトロビフェニル (4) 4−アミジノ−3’−アミノ−4’−(5−カ
ルボキシペンチルオキシ)ビフェニル (5) 3−アセチルアミノ−4’−アミジノ−4−(
5−カルボキシペンチルオキシ)ビフェニル(6) 4
−アミジノ−3’−ベンゾイルアミノ−4’−(5−カ
ルボキシペンチルオキシ)ビフェニル(7) 4−アミ
ジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ)−3−
クロロビフェニル (8) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−3−フルオロビフェニル (9) 4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチ
ルオキシ)−2’,3’−ジメチルビフェニル(10)
4−アミジノ−4’−(5−カルボキシペンチルオキシ
)−3’−トリフルオロメチルビフェニル(11)4−
アミジノ−4’−[[2−カルボキシ−1−[[2−(
4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニル]エ
チルアミノ]カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩 (2Nの塩酸及びテトラヒドロフランの1:1 混合物
中で行う; 反応は72時間続く) Rf 値:0.50( 逆相の既製のプレートRP8(
E.メルク社) ;アセトニトリル/水/酢酸=5:5
:0.1)【0085】実施例3 4−アミジノ−4’−[[[2−カルボキシ−1−[[
2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニ
ル]エチルアミノ]カルボニルメチル]アミノカルボニ
ル]ビフェニル塩酸塩 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’
−[[[2−ベンジルオキシカルボニル−1−[[2−
(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカルボニル]
エチルアミノ]カルボニルメチル]アミノカルボニル]
ビフェニル0.67g をメタノール100 ml中で
5バールの圧力下の水素を用いて5%パラジウム木炭0
.5gの存在下で周囲温度で2時間にわたって水素化す
る。触媒を濾別し、濾液をメタノール及び少量の1N塩
酸で洗浄し、蒸発させる。残渣をエーテルですり砕き、
濾別する。 【0086】収量:0.48g(理論値の92%) 、
融点:202 〜205 ℃( 分解)同様にして下記
の化合物を得る。 【0087】(1) 4−[(3−カルボキシプロピル
アミノ)カルボニル]−4’−(N−メトキシカルボニ
ルアミジノ)ビフェニル (ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、10%の
パラジウム/木炭を触媒として使用する)(2) 4−
アミジノ−4’−[(4−カルボキシメチル−4−ヒド
ロキシ−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(3)
4−[(4−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル
]−4’−(N−メトキシカルボニルアミジノ)ビフェ
ニル ジオキサン中で10%のパラジウム/木炭を使用して行
う。 融点:194 〜196 ℃(分解) Rf 値:0.14( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) 実施例4 4−アミジノ−4’−[2−[(2−カルボキシエチル
)カルボニルアミノ]エチル]ビフェニル4−アミジノ
−4’−(2−スクシンイミドエチル)ビフェニル0.
27g をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、1
Nの水酸化ナトリウム溶液0.8 mlと混合し、周囲
温度で5時間攪拌する。生成した沈澱を濾別し、ジメチ
ルスルホキシドで洗浄し、0.01Nの塩酸で蒸解し、
吸引濾過し、水洗する。 収量:0.07g(理論値の25%) 、融点:240
℃より高い Rf 値:0.51( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=8:2) 【0088】実施例5 4−アミジノ−4’−[(4−ベンジルオキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニルトルエン
スルホン酸塩 4−アミジノ−4’−[(4−カルボニルメチルピペリ
ジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩1.6g、ベンジ
ルアルコール50ml及びp−トルエンスルホン酸1g
の混合物を100 ミリバールのもとに攪拌しながら4
時間にわたって70℃に加熱し、次いで水噴射減圧で1
40 〜150 ℃で蒸発させる。残渣をエーテルです
り砕き、得られた固体生成物を濾別し、ジメチルホルム
アミドに溶解し、その溶液を蒸発させ、残渣をエーテル
ですり砕く。 【0089】収量:2.46g(理論値の98%) 、
融点:218 〜223 ℃( 分解)同様にして、夫
々の場合、ジメチルホルムアミド中で12倍のモル過剰
の当該アルコール及び15倍過剰のp−トルエンスルホ
ン酸で処理して下記の化合物を得る。 【0090】(1) 4−アミジノ−4’−[[4−(
n−ブチルオキシカルボニルメチル)ピペリジノ]カル
ボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (2) 4−アミジノ−4’−[[4−(2−フェニル
エチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]カルボニ
ル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (3) 4−アミジノ−4’−[[4−[2−(2−オ
キソ−ピロリジニル)エチル]オキシカルボニルメチル
ピペリジノ]カルボニル]ビフェニルトルエンスルホン
酸塩(4) 4−アミジノ−4’−[[4−[(3−ピ
リジル)メチル]オキシカルボニルメチルピペリジノ]
カルボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (5) 4−アミジノ−4’−[[4−[(2−モルホ
リノエチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]カル
ボニル]ビフェニルトルエンスルホン酸塩 (6) 4−アミジノ−4’−[[4−[(2−チオモ
ルホリノエチル)オキシカルボニルメチルピペリジノ]
カルボニル]ビフェニル (7) 4−[[4−(n−ブチルオキシカルボニルメ
チル)ピペリジノ]カルボニル]−4’−(N−メチル
アミジノ)ビフェニル 実施例6 ジ−[4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)ビフェニル]二水素カーボネートメタ
ノール75mlを石油エーテル30mlでカバーし、塩
化水素ガスを、氷で冷却しながら飽和点まで導入する。 次いで4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペ
ンチルオキシ)ビフェニル2.1gを添加し、その混合
物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸発、
乾燥させ、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アンモニ
ウム5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で1
6時間攪拌する。得られた沈澱を濾別し、塩化メチレン
/メタノール(85:15) 及び水と共に攪拌するこ
とにより精製する。 【0091】収量:1.75g(理論値の75%) 、
融点:185 〜189 ℃( 分解)計算値:(x0
.5 H2CO3):C66.31 H 6.74 N
7.55実測値:
66.75 6.85 7.41同様
にして下記の化合物を得る。 【0092】(1) 4−アミジノ−4’−(4−メト
キシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル塩酸塩融点
:210 ℃から( 分解) Rf 値:0.13( シリカゲル;酢酸エチル/エタ
ノール=7:3) (2) 4−アミジノ−4’−[[(4−メトキシカル
ボニルメチル)アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:223 〜225 ℃( 分解)Rf 値:0.
06( シリカゲル;塩化メチレン/メタノール=10
:1) (3) 4−アミジノ−4’−[[(2−メトキシカル
ボニルエチル)アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:155 ℃( 分解) Rf 値:0.18( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=10:1) (4) 4−アミジノ−4’−[[3−(メトキシカル
ボニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニ
ル塩酸塩 融点:260 ℃より高い Rf 値:0.27( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (5) 4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)アミノカルボニルメチル]ビフェニル[そ
の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離
剤:塩化メチレン/エタノール/濃アンモニア=4:1
:0.25)により精製する]。 【0093】Rf 値:0.20( シリカゲル;塩化
メチレン/エタノール/濃アンモニア=4:1:0.2
5 )(6) 4−アミジノ−4’−[(3−メトキシ
カルボニルプロピル)アミノカルボニル]ビフェニル塩
酸塩融点:210 〜212 ℃ Rf 値:0.17( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25 )(7)
4−アミジノ−4’−[N−(3−メトキシカルボニ
ルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル塩酸塩(
8) 4−アミジノ−4’−(3−メトキシカルボニル
プロピルオキシ)ビフェニル二水素カーボネート融点:
203 〜205 ℃ (9) 4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニ
ルブチルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (メタノール及び濃アンモニア水の10:1混合物を使
用して中間体生成物として得られたイミノエステルをア
ミジンに変換する) 。 融点:190 〜194 ℃ 【0094】(10)4−アミジノ−4’−[N−(3
−メトキシカルボニルプロピオニル)−N−メチルアミ
ノ]ビフェニル塩酸塩 (11)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩(
12)4−アミジノ−4’−[N−[(メトキシカルボ
ニルメチル)−アミノカルボニルメチル]−N−メチル
アミノ]ビフェニル塩酸塩 (13)4−アミジノ−3’−ブロモ−4’−[(4−
メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフェニル塩酸
塩(14)4−アミジノ−3’,5’−ジブロモ−4’
−[(4−メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフ
ェニル塩酸塩 (15)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−ニトロ−ビフェニル塩酸塩
(16)4−アミジノ−3’−アミノ−4’−(5−メ
トキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(
17)3−アセチルアミノ−4’−アミジノ−4−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸
塩(18)4−アミジノ−3’−ベンゾイルアミノ−4
’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェ
ニル塩酸塩 (19)4−アミジノ−3’−メタンスルホニルアミノ
−4’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビ
フェニル塩酸塩 【0095】(20)4−アミジノ−3’−ベンゼンス
ルホニルアミノ−4’−(5−メトキシカルボニルペン
チルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (21)4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニ
ルブチルチオ)ビフェニル塩酸塩 (22)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルブチル)スルホニル]ビフェニル塩酸塩(23)4
−アミジノ−4’−[2−(メトキシカルボニルメチル
チオ)エチル]ビフェニル塩酸塩(24)4−アミジノ
−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)メ
チル]ビフェニル塩酸塩(25)4−アミジノ−4’−
[(3−メトキシカルボニルプロピル)スルホニルメチ
ル]ビフェニル塩酸塩(26)4−アミジノ−4’−[
[(メトキシカルボニルメチルオキシ)メチル]カルボ
ニルアミノ]ビフェニル塩酸塩 (27)4−アミジノ−4’−[[N−(メトキシカル
ボニルメチル)−N−メチルアミノ]メチル]カルボニ
ルアミノ]ビフェニル塩酸塩 (28)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチルチオ)メチルカルボニル]ビフェニル塩酸塩
(29)4−アミジノ−3’−ヒドロキシ−4’−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸
塩【0096】(30)4−アミジノ−3’−メトキシ
−4’−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビ
フェニル塩酸塩 (31)4−アミジノ−3−クロロ−4’−(5−メト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(3
2)4−アミジノ−3−フルオロ−4’−(5−メトキ
シカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩(33
)4−アミジノ−2’,3’−ジメチル−4’−(5−
メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル塩酸塩 (34)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−トリフルオロメチルビフェ
ニル塩酸塩 (35)4−アミジノ−4’−[[N−(3−メトキシ
カルボニル−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カ
ルボニル]ビフェニル塩酸塩 (36)4−[(5−メトキシカルボニルペンチルオキ
シ)−4’−(N−メチルアミジノ)ビフェニル(イミ
ノエステルを無水メタノールに吸収させ、20倍過剰の
メタノール性メチルアミン溶液と反応させる)(37)
4−アミジノ−4’−[[[N−(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニル塩酸塩 (38)4−[2−[N−アセチル−N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’−
アミジノビフェニル塩酸塩 (39)4−アミジノ−4’−[2−[N−メタンスル
ホニル−N−(2−メトキシカルボニルエチル)アミノ
]エチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 【0097】(40)4−アミジノ−4’−[2−[N
−ベンゾイル−N−(2−メトキシカルボニルエチル)
アミノ]エチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (41)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルプロピルアミノ)スルホニル]ビフェニル塩酸塩(
42)4−アミジノ−4’−[[N−(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)−N−メチルアミノ]スルホニル]
ビフェニル塩酸塩 (43)4−アミジノ−4’−[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)アミノカルボニルアミノ]ビフェニル塩酸
塩(44)4−アミジノ−4’−[N−[[N−(2−
メトキシカルボニルエチル)N−メチルアミノ]カルボ
ニル]−N−メチルアミノ]ビフェニル塩酸塩(45)
4−アミジノ−4’−[[3−(2−メトキシカルボニ
ルエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル塩
酸塩 融点:266 〜268 ℃( 分解)(46)4−ア
ミジノ−4’−[[[3−(メトキシカルボニルメチル
)フェニル]アミノカルボニル]メチル]ビフェニル塩
酸塩 Rf 値:0.48( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (47)4−アミジノ−4’−[[[3−(2−メトキ
シカルボニルエチル)フェニル]アミノカルボニル]メ
チル]ビフェニル塩酸塩 Rf 値:0.38( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (48)4−アミジノ−4’−[[(4−メトキシカル
ボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビフェ
ニル塩酸塩 融点:240 ℃( 分解) Rf 値:0.33( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (49)4−アミジノ−4’−[[(3−メトキシカル
ボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキシ]ビフェ
ニル塩酸塩 Rf 値:0.78( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=8:2) 【0098】(50)4−アミジノ−4’−[(4−メ
トキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:268 〜270 ℃ (51)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル塩酸塩(5
2)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:277 〜280 ℃ (53)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル塩酸塩(5
4)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピロリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩(5
5)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボニル
メチルピロリジノ)メチル]カルボニル]ビフェニル塩
酸塩 (56)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩
融点:224 〜228 ℃( 分解)(57)4−ア
ミジノ−4’−[2−(4−メトキシカルボニルピペリ
ジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩(58)4−アミジノ
−4’−[(3−メトキシカルボニルメチルピペリジノ
)カルボニルメチル]ビフェニル塩酸塩 融点:166 〜172 ℃ (59)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩
【0099】(60)4−アミジノ−4’−[(3−メ
トキシカルボニルメチルピロリジノ)カルボニルメチル
]ビフェニル塩酸塩 (61)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルメチルピロリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩
(62)4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル
塩酸塩 (63)4−アミジノ−4’−[2−(3−メトキシカ
ルボニルピペリジノ)エチル]ビフェニル塩酸塩(64
)4−アミジノ−4−(4−スルホブチルオキシ)ビフ
ェニル (65)4−アミジノ−4−(4−ホスホノブチルオキ
シ)ビフェニル塩酸塩 (66)4−アミジノ−4’−[4−(O−メチル−ホ
スホノ)ブチルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (67)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)−3’−メチルチオビフェニル塩酸
塩(68)4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボ
ニルペンチルオキシ)−3’−メチルスルホニルビフェ
ニル塩酸塩 (69)4−アミジノ−4’−[3−(5−テトラゾリ
ル)プロピルオキシ]ビフェニル塩酸塩 (70)4−アミジノ−4’−[[2−メトキシカルボ
ニル−1−[[2−(4−メトキシフェニル)エチル]
アミノカルボニル]エチルアミノ]カルボニルメチル]
ビフェニル Rf 値:0.11( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (71)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル
塩酸塩 融点:172 〜177 ℃ (72)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルブチル)アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:208 〜212 ℃ (73)4−アミジノ−4’−[(4−エトキシカルボ
ニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニルRf
値:0.19( シリカゲル;塩化メチレン/エタノー
ル=4:1) (74)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル二塩酸
塩融点:274 〜276 ℃ (75)4−アミジノ−4’−[[(4−(2−メトキ
シカルボニルエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビフェ
ニル二塩酸塩 融点:292 〜296 ℃( 分解) 計算値:(
x2 HClx H2O) :C54.53 H 6.
23 N11.54 Cl 14.61 実測値:
54.44
5.93 11.50 14.41【
0100】(76)4−アミジノ−4’−[(2−メト
キシカルボニルエチル)アミノスルホニルアミノ]ビフ
ェニル塩酸塩 融点:176 ℃以上で焼結( 分解)計算値:C48
.63 H 5.32 N12.97 S 7.42
Cl 9.03実測値: 48.58 5.2
7 12.66 7.51 8.81
(77)4−(n−ブチル−アミジノ)−4’−[(4
−エトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル (n−ブチルアミンを、その反応の第二段階に使用する
) (78)4−[(4−エトキシカルボニルメチルピペリ
ジノ)カルボニル]−4’−(N−メチルアミジノ)ビ
フェニル (メチルアミン水溶液を、その反応の第二段階に使用す
る) (79)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルメチレンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(8
0)4−アミジノ−4’−(4−メトキシカルボニルメ
チルオキシフェニル)ビフェニル (81)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル 融点:294 〜296 ℃( 分解)(82)4−ア
ミジノ−4’−[(4−ジメチルアミノカルボニルメチ
ルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(83)4−ア
ミジノ−4’−[(4−スルホメチルピペリジノ)カル
ボニル]ビフェニル 融点: (84)4−アミジノ−4’−[(4−(5−テトラゾ
リルメチル)ピペリジノ]カルボニル]ビフェニル(8
5)4−アミジノ−4’−[(4,4−ビス−メトキシ
カルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル
【0101】(86)4−アミジノ−4’−(アミノカ
ルボニルメチルアミノカルボニル)ビフェニル塩酸塩4
−シアノ−4’−(メトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニル)ビフェニルから調製する。 融点:260 ℃より高い Rf 値:0.28( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=4:1) (87)4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボ
ニルシクロヘキシル)−アミノカルボニル]ビフェニル
塩酸塩 融点:302 〜305 ℃( 分解)(88)4−ア
ミジノ−4’−(2−メトキシカルボニルエチルオキシ
)ビフェニル (89)4−アミジノ−4’−(メトキシカルボニルメ
チルオキシ)ビフェニル (90)4−アミジノ−4’−[(3,3−ビス−メト
キシカルボニルメチルプロピル)アミノカルボニル]ビ
フェニル (91)4−アミジノ−4’−[N−(3,3−ビス−
メトキシカルボニルメチルプロピル)−N−メチルアミ
ノカルボニル]ビフェニル (92)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルブチル)−アミノスルホニル]ビ
フェニル塩酸塩 Rf 値:0.19( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール/濃アンモニア=4:1:0.25) (93)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルブチル)−アミノカルボニル]ビ
フェニル (94)4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4
−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミノカルボニ
ル]ビフェニル Rf 値:0.15( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (95)4−アミジノ−4’−ヒドロキシ−3’−[(
4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミノカルボ
ニル]ビフェニル 【0102】(96)4−アミジノ−4’−メトキシ−
3’−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル
)−N−メチルアミノカルボニル]ビフェニル(97)
4−アミジノ−4’−メトキシ−3’−[(4−メトキ
シカルボニルシクロヘキシル)アミノスルホニル]ビフ
ェニル (98)4−アミジノ−4’−[N−(4−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル)−N−メチルアミノカルボニ
ル]ビフェニル塩酸塩 融点:295 〜300 ℃ (99)4−アミジノ−4’−[N−(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)−N−メチルアミノカルボニル]ビ
フェニル (100) 4−アミジノ−4’−ヒドロキシ−3’−
[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−N
−メチル−アミノカルボニル]ビフェニル 融点:195 ℃から( 分解) Rf 値:0.12( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) 実施例7 4−ヒドラジジノ−4’−(5−メトキシカルボニルペ
ンチルオキシ)ビフェニル 4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニルペンチ
ルオキシ)ビフェニル塩酸塩をメタノール中で周囲温度
で30倍過剰のヒドラジンと反応させる。その反応は3
日間続く。 【0103】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−(N−メトキシ−アミジノ)−4’−(5
−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(O
−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩及びエチルジイソ
プロピルアミンを塩基として使用する)。 【0104】実施例8 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4’−[(
4−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル
]ビフェニル 塩化メチレン80ml中の4−アミジノ−4’−[(4
−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]
ビフェニル塩酸塩0.4g及びエチルクロロホルメート
0.11mlを、混合物のpHが9に保たれるまで、激
しく攪拌しながら0.1 Nの水酸化ナトリウム溶液と
混合する。有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。 収量:0.27g(理論値の60%) 、Rf 値:0
.60( シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9
:1) 同様にして下記の化合物を得る。 【0105】(1) 4−(N−メトキシカルボニルア
ミジノ)−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピル
アミノ)カルボニル]ビフェニル (2) 4−[(3−ベンジルオキシカルボニルプロピ
ル)アミノカルボニル]−4’−(N−メトキシカルボ
ニルアミジノ)ビフェニル (3) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミ
ノカルボニル]ビフェニル (4) 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミノカル
ボニル]ビフェニル (5) 4−(N−メトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペリジノ)カ
ルボニル]ビフェニル Rf 値:0.59( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (6) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ
)−4’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペリジ
ノ)カルボニル]ビフェニル 融点:139 〜142 ℃ Rf 値:0.66( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=9:1) (7) 4−(N−エトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−エトキシカルボニルメチルピペリジノ)カ
ルボニル]ビフェニル 融点:126 〜130 ℃ Rf 値:0.57( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (8) 4−(N−ベンジルオキシカルボニルメチルピ
ペリジノ)カルボニル]−4’−(N−メトキシカルボ
ニルアミジノ)ビフェニル 融点:126 〜128 ℃ Rf 値:0.63( シリカゲル;シクロヘキサン/
酢酸エチル=1:3) (9) 4−(N−メトキシカルボニルアミジノ)−4
’−[(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)アミ
ノカルボニル]ビフェニル 融点:349 〜351 ℃( 分解)【0106】実
施例9 4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボニルブチ
ル)スルフィニル]ビフェニル 塩化メチレン中−20 ℃で15時間にわたってm−ク
ロロ−過安息香酸で酸化することにより4−アミジノ−
4’−(4−メトキシカルボニルブチルチオ)ビフェニ
ルから調製する。同様にして下記の化合物を得る。 【0107】(1) 4−アミジノ−4’−[[4−[
[2−(1−オキシド−チオモルホリノ)エチル]オキ
シカルボニルメチル]ピペリジノ]カルボニル]ビフェ
ニル(2) 4−アミジノ−4’−[(3−メトキシカ
ルボニルプロピル)スルフィニルメチル]ビフェニル(
3) 4−アミジノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3’−メチルスルフィニルビフェニ
ル【0108】実施例10 4−アミノメチル−4’−[(4−メトキシカルボニル
メチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル塩酸塩4−
シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチルピペ
リジノ)カルボニル]ビフェニル1.89g を、メタ
ノール性塩酸2mlを添加したメタノール40mlに溶
解する。 水素化を、5バールの圧力下で水素を用いて10%パラ
ジウム/木炭0.4gの存在下で周囲温度で行う。2.
2 時間後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣
をシリカゲルによるクロマトグラフィー( 溶離剤:塩
化メチレン/メタノール=9:1) により精製する。 【0109】収量:0.78g(理論値の37%) 、
融点:188 〜192 ℃ Rf 値:0.57( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=4:1) 同様にして下記の化合物を得る。 【0110】(1) 4−アミノメチル−4’−[(4
−カルボキシメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニ
ル塩酸塩 その化合物を、上記の混合物中の副生物として15%の
収率で生成する。 融点:160 〜164 ℃ Rf 値:0.16( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=4:1) (2) 4−アミノメチル−4’−[[(4−メトキシ
カルボニルピペリジノ)カルボニル]メチル]ビフェニ
ル(3) 4−アミノメチル−4’−[(4−メトキシ
カルボニルメチルピペリジノ)メチル]ビフェニル(4
) 4−アミノメチル−4’−[(4,4−ビス−メト
キシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェ
ニル (5) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルブチル)アミノスルホニル]
ビフェニル Rf 値:0.17( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=15:1) (6) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルブチル)アミノカルボニル]
ビフェニル (7) 4−アミノメチル−3’−[(4−メトキシカ
ルボニルシクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニ
ル(8) 4−アミノメチル−4’−ヒドロキシ−3’
−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−
N−メチル−アミノカルボニル]ビフェニル塩酸塩融点
:220 ℃(160℃から焼結し、180 ℃から分
解する)Rf 値:0.30( シリカゲル;塩化メチ
レン/メタノール/濃アンモニア=9:1:0.1) (9) 4−アミノメチル−4’−メトキシ−3’−[
(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル)−アミノカ
ルボニル]ビフェニル 【0111】実施例11 3−(5−カルボキシバレリルアミノ)−3’−グアニ
ジノビフェニル ジオキサン中で3−アミノ−3’−[(5−カルボキシ
バレリル)アミノ]ビフェニル塩酸塩をシアナミドと共
に3時間還流させることにより調製する。同様にして下
記の化合物を得る。 (1) 3−グアニジノ−3’−(5−メトキシカルボ
ニルバレリルアミノ)ビフェニル 実施例12 4−シアノ−4’−[[[3−(2−メトキシカルボニ
ルエチル)フェニル]アミノカルボニル]メチル]ビフ
ェニル テトラヒドロフラン20ml中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.4gの溶液を、4’−シアノ−ビフェニ
リル−4−酢酸1g 、メチル3−(3−アミノフェニ
ル)プロピオネート1.2g、1−ヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾール−水和物0.57g 及びテトラヒ
ドロフラン100 mlの混合物に、氷で冷却しながら
滴下して添加する。その混合物を更に1時間攪拌し、周
囲温度にし、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾別する
。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー(溶離剤:塩化メチレン/メタノール=30:
1)により精製する。 収量:1.58g(理論値の95%) 、融点:166
〜168 ℃ 【0112】同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−[[3−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェ
ニル融点:129 〜132 ℃ (2) 4−シアノ−4’−[[[3−(メトキシカル
ボニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]メチル]
ビフェニル 融点:142 〜144 ℃ (3) 4−シアノ−4’−[[3−(メトキシカルボ
ニルメチル)フェニル]アミノカルボニル]ビフェニル
(ジメチルホルムアミドを溶媒として使用する)融点:
148 〜149 ℃ (4) 4−シアノ−4’−[(メトキシカルボニルメ
チルオキシ)メチルカルボニルアミノ]ビフェニル(5
) 4−シアノ−4’−[[N−(メトキシカルボニル
メチル)−N−メチルアミノ]メチルカルボニルアミノ
]ビフェニル (6) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
30 〜134 ℃ (7) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
30 〜134 ℃ (8) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニルR
f 値:0.71( シリカゲル;塩化メチレン/エタ
ノール=9:1) (9) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル融
点:116 〜118 ℃ (10)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルブチル)アミノカルボニル]ビフェニル 融点:148 〜150 ℃ (11)4−シアノ−4’−[[4−(2−メトキシカ
ルボニルエチル)ピペラジノ]カルボニル]ビフェニル
Rf 値:0.62( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=9:1) (12)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペラジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
70 〜172 ℃ (13)4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルシクロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニル融点
:273 〜275 ℃( 分解)(14)4−(N−
ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’−[[[2
−ベンジルオキシカルボニル−1−[[2−(4−メト
キシフェニル)エチル]アミノカルボニル]エチルアミ
ノ]カルボニルメチル]アミノカルボニル]ビフェニル 融点:162 〜165 ℃ 【0113】4’−(N−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ)ビフェニル−4−カルボン酸を調製するために
、使用した出発物質はメチル4’−シアノ−ビフェニル
−4−カルボキシレートであり、これを実施例6と同様
にして4’−アミジノ−ビフェニル−4−カルボキシレ
ートに変換する。これを、1Nの水酸化ナトリウム溶液
の存在下で塩化メチレン及びメタノールの4:1 混合
物中でベンジルクロロホルメートと反応させることによ
りN−ベンジルオキシカルボニル誘導体に変換する。カ
ルボン酸を得るためのメチルエステルのケン化を、水酸
化リチウムを使用して行う。 【0114】グリシル−アスパラギン酸−β−ベンジル
エステル−α−[2−(4−メトキシフェニル)エチル
]アミドは、ペプチド合成の既知の方法により、まず実
施例15に従ってβ−ベンジル−N−tert−ブチル
オキシカルボニル−アスパルテートを2−(4−メトキ
シフェニル)エチルアミンと縮合させ、次いでアスパラ
ギン酸部分のアミノ官能基から保護基を除き、再度実施
例15に従ってその生成物をN−tert−ブチルオキ
シカルボニル−グリシンと反応させ、再度保護基を除く
ことにより調製する。 【0115】(15)4−シアノ−4’−ヒドロキシ−
3’−[N−(4−メトキシカルボニルシクロヘキシル
)−N−メチル−アミノカルボニル]ビフェニルRf
値:0.40( シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エ
チル=7:3) (16)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニル−シクロヘキシル)−N−メチル−アミノカルボ
ニル]ビフェニル融点:218 〜220 ℃【011
6】実施例13 4−シアノ−4’−(5−メトキシカルボニルペンチル
オキシ)ビフェニル 4−シアノ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル1.95g
をジメチルホルムアミド25mlに溶解する。油中の
水素化ナトリウムの55%分散液0.44g を、0℃
に冷却したその混合物に添加し、得られる混合物を0.
5 時間攪拌する。6−ブロモ−カプロン酸1.28g
及びジメチルホルムアミド更に10mlを添加し、そ
の混合物を周囲温度で2時間攪拌する。ジメチルホルム
アミドを減圧で蒸留して除き、残渣を水ですり砕き、生
成した沈澱を濾別し、エタノールで再結晶する。 収量:2.1g( 理論値の62%) 、融点:62℃
から焼結 計算値:C74.75 H 6.87 N 4.15実
測値: 74.40 6.76 4.2
4同様にして下記の化合物を得る。 【0117】(1) 4−シアノ−4’−(3−メトキ
シカルボニルプロピルオキシ)ビフェニル 融点:107 〜108 ℃ (2) 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニル
ブチルオキシ)ビフェニル融点:97〜99℃(3)
4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペンチル
オキシ)−3’−ビフェニル (4) 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニル
ブチルチオ)ビフェニル (5) 3−クロロ−4−シアノ−4’−(5−エトキ
シカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル (6) 4−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3−フルオロ−ビフェニル(7)
4−シアノ−2’,3’−ジメチル−4’−(5−エト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(8) 4
−シアノ−4’−(5−エトキシカルボニルペンチルオ
キシ)−3’−トリフルオロメチルビフェニル(9)
4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフェニル (4−シアノ−4’−[[[N−(2−メトキシカルボ
ニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニル]メチル
オキシ]ビフェニルを、ヨウ化メチルによるメチル化に
より4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボニル
エチル)−アミノカルボニル]メチルオキシ]ビフェニ
ルから得る) 【0118】(10)4−[2−[N−アセチル−N−
(2−メトキシカルボニルエチルアミノ)エチルオキシ
]−4’−シアノ−ビフェニル (11)4−シアノ−4’−[2−[N−(2−メトキ
シカルボニルエチル)−N−メタンスルホニルアミノ]
エチルオキシ]ビフェニル (12)4−[2−[N−ベンゾイル−N−(2−メト
キシカルボニルエチル)アミノ]エチルオキシ]−4’
−シアノ−ビフェニル (13)4−シアノ−4’−[(メトキシカルボニルメ
チルアミノカルボニル)メチルオキシ]ビフェニル(1
4)4−シアノ−4’−[N−[(メトキシカルボニル
メチルアミノカルボニル)メチル]−N−メチルアミノ
]ビフェニル (エチルジイソプロピルアミンを塩基として使用した)
(15)4−シアノ−4’−[N−[[N−(2−メト
キシカルボニルエチル)−N−メチルアミノ]カルボニ
ル]−N−メチルアミノ]ビフェニル (ヨウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’
−[[(2−メトキシカルボニルエチル)−アミノカル
ボニル]アミノ]ビフェニルから調製する)。 【0119】(16)4−シアノ−4’−[[(4−メ
トキシカルボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキ
シ]ビフェニル (17)4−シアノ−4’−(5−メトキシカルボニル
ペンチルオキシ)−3’−メチルチオ]ビフェニル(1
8)4−シアノ−4’−[N−(3−メトキシカルボニ
ルプロピオニル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−[
(3−メトキシカルボニルプロピオニル)アミノ]ビフ
ェニルから調製する) (19)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−[
(4−メトキシカルボニルブチリル)アミノ]ビフェニ
ルから調製する) 【0120】(20)4−シアノ−4’−[[N−(3
−メトキシカルボニルプロピル)−N−メチルアミノ]
スルホニル]ビフェニル (ヨウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’
−[(3−メトキシカルボニルプロピル)アミノスルホ
ニル]ビフェニルから調製する) (21)4−シアノ−4’−[N−(4−メトキシカル
ボニルブチリル)−N−メチルアミノ]ビフェニル(ヨ
ウ化メチルによるメチル化により4−シアノ−4’−(
4−メトキシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニルか
ら調製する) (22)4−シアノ−4’−[[(2−メトキシカルボ
ニルエチル)チオメチル]カルボニル]ビフェニル(4
−ブロモアセチル−4’−シアノ−ビフェニル及びメチ
ル3−メルカプトプロピオネートから調製する)(23
)4−シアノ−4’−[2−(メトキシカルボニルメチ
ルチオ)エチル]ビフェニル ((22)と同様にして調製する) (24)4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)チオメチル]ビフェニル ((22)と同様にして調製する) 【0121】実施例14 4−シアノ−4’−[[(3−エトキシカルボニルピペ
リジノ)カルボニル]メチルチオ]ビフェニルカルボニ
ルジイミダゾール5.35g を、テトラヒドロフラン
30ml中の4−(カルボキシメチルオキシ)−4’−
シアノ−ビフェニル(塩基としてカリウムtert.ブ
トキシドを使用した以外は、実施例13に従って4−シ
アノ−4’−ヒドロキシ−ビフェニルとtert. ブ
チルブロモアセテートから調製し、その後、トリフルオ
ロ酢酸でエステル開裂した)7.6gの溶液に添加し、
得られる混合物を周囲温度で0.5 時間攪拌する。エ
チルピペリジン−3−カルボキシレート5.1 mlを
添加し、その混合物を周囲温度で22時間攪拌する。テ
トラヒドロフランを蒸発させて除き、残渣を酢酸エチル
に吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、0.1 Nの
塩酸ついで水で連続して洗浄する。 有機相の蒸発後に、残渣が油として残る。 収量:10.5g(理論値の89%) 、計算値:C7
0.39 H 6.16 N 7.14実測値: 7
0.12 6.45 7.14同様にして
下記の化合物を得る。 【0122】(1) 4−シアノ−4’−[[(4−エ
トキシカルボニルピペリジノ)カルボニル]メチルオキ
シ]ビフェニル 融点:98〜100 ℃ (2) 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
24 〜125 ℃ Rf 値:0.61( シリカゲル;塩化メチレン/エ
タノール=1:1) (3) 4−シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(4)
4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニルメチル
ピロリジノ)カルボニル]ビフェニル(5) 4−シア
ノ−4’−[(4−エトキシカルボニルピペリジノ)カ
ルボニルメチル]ビフェニル【0123】(6) 4−
シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニルメチルピペ
リジノ)カルボニルメチル]ビフェニル (7) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルメチルピロリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(
8) 4−シアノ−4’−[(3−エトキシカルボニル
ピペリジノ)カルボニルメチル]ビフェニル(9) 4
−(N−ベンジルオキシカルボニルアミジノ)−4’−
[(4−ベンゾイルオキシカルボニルメチル−4−ヒド
ロキシ−ピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(10)
4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチレ
ンピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(11)4−シ
アノ−4’−[(4,4−ビス−メトキシカルボニルメ
チルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル(12)4−
シアノ−4’−[(4−スルホメチルピペリジノ)カル
ボニル]ビフェニル (13)4−シアノ−4’−[[4−(5−テトラゾリ
ルメチル)ピペリジノ]カルボニル]ビフェニル実施例
15 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
アミノ)カルボニル]ビフェニル 4’−シアノ−ビフェニリル−4−酢酸2g、N−メチ
ル−モルホリン1.9ml及びテトラヒドロフラン10
0 mlの混合物を−30 ℃に冷却し、イソブチルク
ロロホルメート1.1 mlを添加する。その混合物を
1時間攪拌し、β−アラニン−エチルエステル塩酸塩1
.3gを添加し、得られる混合物を周囲温度で更に50
時間攪拌する。得られる溶液を0.5モルの硫酸水素カ
リウム溶液300 ml中で攪拌し、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル相を蒸発により濃縮し、エーテルを添
加し、その後、生成物を結晶形態で得る。 収量:1.1g( 理論値の39%) 、融点:132
〜136 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 【0124】(1) 4−シアノ−4’−[(3−エト
キシカルボニルプロピルアミノ)カルボニル]ビフェニ
ル(2) 4−シアノ−4’−[[(2−エトキシカル
ボニルエチルアミノ)カルボニル]ビフェニル(3)
4−シアノ−4’−[[N−(3−メトキシカルボニル
−2−プロペニル)−N−メチルアミノ]カルボニル]
ビフェニル (4) 4−[[2−ベンジルオキシカルボニル−1−
[[2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノカル
ボニル]エチルアミノ]カルボニルメチル]−4’−シ
アノ−ビフェニル (5) 4−シアノ−4’−[(4−エトキシカルボニ
ルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル融点:1
18 〜120 ℃ (6) 4−シアノ−4’−[(4−ジメチルアミノカ
ルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル【
0125】実施例16 4−シアノ−4’−(4−メトキシカルボニルブチリル
アミノ)ビフェニル 4−アミノ−4’−シアノ−ビフェニル(融点:171
〜173 ℃、酢酸エチル中でパラジウム/木炭の存
在下で4−シアノ−4’−ニトロ−ビフェニルを水素で
還元することにより調製した。4−シアノ−4’−ニト
ロ−ビフェニルは4−シアノ−ビフェニルを発煙硝酸と
反応させることにより調製する)6.6g及びN−エチ
ル−ジイソプロピルアミン5.8gを塩化メチレン70
mlに溶解し、グルタル酸モノメチルエステルクロリド
5.6gを攪拌しながら添加する。その混合物を周囲温
度で2時間攪拌する。有機相を、0.1 Nの水酸化ナ
トリウム溶液、0.1 Nの塩酸ついで水で連続して洗
浄する。有機相の蒸発後に、残渣をエタノールで再結晶
する。 収量:7.5g( 理論値の68%) 、融点:153
〜155 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 【0126】(1) 3−アミノ−3’−(5−メトキ
シカルボニルバレリルアミノ)ビフェニル (2) 3−ブロモ−4’−シアノ−4−(4−メトキ
シカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル (また、この化合物は、氷酢酸中の臭素による4−シア
ノ−4’−(4−メトキシカルボニルブチリルアミノ)
ビフェニルの臭素化により得ることができる)(3)
4−シアノ−3’,5’−ジブロモ−4’−(4−メト
キシカルボニルブチリルアミノ)ビフェニル(4) 3
−アセチルアミノ−4’−シアノ−4−(5−メトキシ
カルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(5) 3−ベ
ンゾイルアミノ−4’−シアノ−4−(5−メトキシカ
ルボニルペンチルオキシ)ビフェニル(6) 4−シア
ノ−3’−メタンスルホニルアミノ−4’−(5−メト
キシカルボニルペンチルオキシ)ビフェニル (7) 3−ベンゼンスルホニルアミノ−4’−シアノ
−4−(5−メトキシカルボニルペンチルオキシ)ビフ
ェニル (8) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)アミノスルホニル]ビフェニル(9) 4
−シアノ−4’−メトキシ−3’−[(4−メトキシカ
ルボニルブチル)アミノスルホニル]ビフェニル(中間
体生成物として生成したトリメチルシリル−5−トリメ
チルシリルアミノバレレートから調製し、続いてメタノ
ール性塩酸でエステル化した) Rf 値:0.31( シリカゲル;塩化メチレン/メ
タノール=15:1) 実施例17 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルブチル
)スルホニル]ビフェニル 90℃で、30%の過酸化水素を無水酢酸及び氷酢酸の
10:6の混合物中の4−シアノ−4’−(4−メトキ
シカルボニルブチルチオ)ビフェニルの溶液に徐々に添
加する。 その混合物を更に1時間攪拌し、氷水に注ぎ、中和し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を蒸発させ、残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製する。同様にし
て下記の化合物を得る。 (1) 4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニ
ルプロピル)スルホニルメチル]ビフェニル(2) 4
−シアノ−4’−[(5−メトキシカルボニルペンチル
オキシ)−3’−メチルスルホニルビフェニル【012
7】実施例18 3−アミノ−4’−シアノ−[(5−メトキシカルボニ
ルペンチルオキシ)ビフェニル メタノール中5バールの圧力のもとに10%パラジウム
/木炭の存在下で周囲温度で水素で水素化することによ
り4−シアノ−4’−[(5−メトキシカルボニルペン
チルオキシ)−3’−ニトロ−ビフェニルから調製する
。 【0128】実施例19 4−シアノ−4’−[(4−メトキシカルボニルメチル
ピペリジノ)−メチル]ビフェニル ジメチルホルムアミド中でジイソプロピルエチルアミン
の存在下でメチルピペリジル−4−アセテートを4−ブ
ロモメチル−4’−シアノ−ビフェニルでアルキル化す
ることにより調製する。同様にして下記の化合物を得る
。 【0129】(1) 4−シアノ−4’−[(3−メト
キシカルボニルメチルピペリジノ)−メチル]ビフェニ
ル(2) 4−シアノ−4’−[2−(4−メトキシカ
ルボニルピペリジノ)エチル]ビフェニル (3) 4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカル
ボニルメチルピペリジノ)エチル]ビフェニル(4)
4−シアノ−4’−[(3−メトキシカルボニルメチル
ピロリジノ)メチル]ビフェニル (5) 4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカル
ボニルメチルピロリジノ)エチル]ビフェニル(6)
4−シアノ−4’−[2−(3−メトキシカルボニルピ
ペリジノ)エチル]ビフェニル 【0130】実施例20 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
アミノカルボニル)アミノ]ビフェニルジオキサン中で
50℃で4−アミノ−4’−シアノ−ビフェニルをエチ
ル3−イソシアネート−プロピオネートと反応させるこ
とにより調製する。 【0131】実施例21 4−シアノ−4’−[(2−エトキシカルボニルエチル
) アミノスルホニルアミノ]ビフェニル4−アミノ−
4’−シアノ−ビフェニル0.68g 及び2−[(2
−エトキシカルボニルエチル) アミノスルホニルオキ
シ]フェノール1.1gをジメチルホルムアミド5ml
中で15時間にわたって80℃に加熱する。ジメチルホ
ルムアミドを減圧で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに
吸収させる。水洗した後、有機相を蒸発させ、残ってい
る残渣をカラムクロマトグラフィー( シリカゲル;溶
離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル=7:3) により
精製する。 収量:0.8g( 理論値の62%) 、Rf 値:0
.19( シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エチル=
7:3) 【0132】実施例22 1ml中に活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル組
成: 活性物質 2.5mg
マンニトール 50.0mg注射
用の水 1.0 mlとす
る量調製:活性物質及びマンニトールを水に溶解する。 その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。 使用時に、その溶液に注射用の水を補給する。 【0133】実施例23 2ml中に活性物質35 mg を含む乾燥アンプル組
成: 活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg注射
用の水 2.0 mlとす
る量調製:活性物質及びマンニトールを水に溶解する。 その溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。 使用時に、その溶液に注射用の水を補給する。 【0134】実施例24 活性物質50mgを含む錠剤 調製:(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し
、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5) を
乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、圧縮錠
剤を二層(biplanar)で製造し、両面で刻み、
一面にノッチを付ける。錠剤の直径:9mm。 【0135】実施例25 活性物質350mg を含む錠剤 調製:(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混
合し、(4) の水溶液でグラニュールにする。(5)
を乾燥グラニュールに添加する。この混合物から、圧
縮錠剤を二層で製造し、両面で刻み、一面にノッチを付
ける。錠剤の直径:12mm。 【0136】実施例26 活性物質50mgを含むカプセル 調製:(1) を(3) ですり砕く。この砕片を
(2) 及び(4) の混合物に添加し、充分に混合す
る。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ3の硬
質ゼラチン長だ円形カプセルに充填する。 【0137】実施例27 活性物質350mg を含むカプセル 調製:(1) を(3) ですり砕く。この砕片を
(2) 及び(4) の混合物に添加し、充分に混合す
る。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ0の硬
質ゼラチン長だ円形カプセルに充填する。
Claims (11)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 により表されるビフェニル誘導体、混合物を含むその立
体異性体及びこれらの塩。(式中、ビフェニル部分の環
の一つがR1 により一置換または二置換されていても
よく、その他の環がR2 により一置換または二置換さ
れていてもよいことを条件として、R1 及びR2 (
これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい
)は、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、トリ
フルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基
、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、
アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルアミノ基、
N−アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、アリール
カルボニルアミノ基、N−アルキル−アリールカルボニ
ルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N−アルキ
ル−アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基またはN−アルキル−アリールスルホニルアミ
ノ基を表し、アリール部分はフェニル環(この環は、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフ
ィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニル
アミノ基及びアルキルスルホニルアミノ基により一置換
、二置換または三置換されていてもよい)を含んでもよ
く、またアルキル部分は1〜3個の炭素原子を含んでも
よく、またはR1及びR2 はまた夫々ナフチル環を表
してもよく、Xはシアノ基;またはアミノ基、アミノア
ルキル基、アミジノ基、グアニジノ基もしくはグアニジ
ノアルキル基(窒素原子の一つの位置にある水素原子の
一つは、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはシアノ基;C
1−3 アルコキシ基;C1−4アルキル基;C2−5
(アルコキシカルボニル)基;フェニル(C1−3
アルコキシ)カルボニル基;フェニルオキシカルボニル
基、ベンゾイル基、(C1−3 アルキル)カルボニル
基もしくはフェニル(C1−3 アルキル)カルボニル
基(上記のフェニル基は上記のR1 基及びR2 基に
より一置換または二置換されていてもよい)により置換
されていてもよい)を表し、Aは結合、酸素原子もしく
は硫黄原子、または−NR3−CO−基、−CO−NR
3−基、−NR4− 基、−SO−基、−SO2− 基
、−CO−基、−SO2−NR3− 基、−NR3−S
O2− 基、−NR3−CO−NR3−基もしくは−N
R3−SO2−NR3− 基を表し、Bは結合、直鎖も
しくは分岐C1−6 アルキレン(これはモノ不飽和ま
たはポリ不飽和であってもよく、二重結合は基A、Cま
たはEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直接結合
されていなくてもよく、また三重結合は基A、Cまたは
Eのヘテロ原子に直接結合されていなくてもよい)を表
し、またはBはC3−7 シクロアルキレン基;フェニ
レン基もしくはナフチレン基(これらは芳香族核中でハ
ロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−3 アル
キル基またはC1−3 アルコキシ基により一置換、二
置換または三置換されていてもよい)を表してもよく、
Cは結合;−CO−基、−CO−NR3−基、−CO−
NR3−(CH2) n −R5CR6− 基、−CO
−NR3−(CH2) n −NR5− 基もしくは−
CO−NR3−(CH2) n −CR5=CH−基を
表し、または、基Aのヘテロ原子が、基Cが結合されて
いるのと同じ基Bの炭素原子に結合されていない場合に
は、Cは酸素原子もしくは硫黄原子;−SO−基、−S
O2− 基、−NR4− 基、−NR3−CO−基また
は−NR3−(CH2) n −CHR5− 基を表し
てもよいが、基Cの酸素原子または硫黄原子は一般に基
Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−CO−基に直接
続いて位置してはならず、また基Cの酸素原子またはス
ルフェニル基もしくはスルフィニル基は基Aの窒素原子
に直接続いて位置してはならず、また基Cの−CO−基
は基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−CO−NR
3−基に直接続いて位置してはならない、Dは結合、直
鎖もしくは分岐C1−4 アルキレン基(これらはモノ
不飽和またはポリ不飽和であってもよく、二重結合は基
A、CまたはDの酸素原子、硫黄原子またはリン原子、
または基Bの三重結合に直接結合されていなくてもよく
、また三重結合は基A、CまたはEのヘテロ原子、また
は基Bの二重結合もしくは三重結合に直接結合されてい
なくてもよい)を表し、またはDはフェニレン基または
(C1−3 アルキレン)フェニレン基を表してもよく
、そのフェニレン基はハロゲン原子、アミノ基、ヒドロ
キシ基、C1−3 アルキル基またはC1−3 アルコ
キシ基により一置換、二置換または三置換されていても
よく、且つEはカルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、
5−テトラゾリル基またはアルキル部分中に1〜3個の
炭素原子を有するO−アルキル−ホスホノ基;(R3)
2NCO−基;C2−6(アルコキシカルボニル) 基
( そのアルコキシ部分は1位、2位または3位でフェ
ニル基(これは上記のR1 基及びR2 基により一置
換または二置換されていてもよい)、ピリジル基により
置換されていてもよく、または2位もしくは3位でピロ
リジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、2
−オキソ−1−ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモ
ルホリノ基、1−オキシド−チオモルホリノ基もしくは
1,1−ジオキシドチオモルホリノ基;またはピペラジ
ノ基(必要により4位でR5 基により置換されていて
もよい) により置換されていてもよい) を表すが、
基A、B、CまたはDの少なくとも一つは結合を表さず
、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接続いて位置し
てはならず、そしてXがアミノアルキル基を表す場合に
は、NH2 基と基Eの間の最短距離は少なくとも12
結合であり、nは数0、1または2を表し、R3 は水
素原子または必要によりフェニルで置換されていてもよ
いC1−3 アルキル基(そのフェニル基は上記のR1
基及びR2 基により一置換または二置換されていて
もよい)を表し、R4 は水素原子;必要によりフェニ
ルで置換されていてもよいC1−3 アルキル基;ホル
ミル基;C1−3 アルキル基、フェニル(C1−3
アルキル)基またはフェニル基により置換されたカルボ
ニル基またはスルホニル基を表し、これらのフェニル基
は上記のR1 基及びR2 基により一置換または二置
換されていてもよい、且つR5 は水素原子もしくはC
1−3 アルキル基または−CO−NR2−( C1−
3 アルキレン) フェニル基( そのフェニル基は上
記のR1 基及びR2基により一置換または二置換され
ていてもよい) を表し、そしてR3 は先に定義され
たとおりであり、または基CがR3 基及びR5 基に
より置換されている場合には、R5 はR3 と一緒に
C2−4 アルキレン基を表してもよく、且つR6 は
水素原子またはヒドロキシ基、カルボキシアルキル基も
しくはアルコキシカルボニルアルキル基( そのアルキ
ル部分及びアルコキシ部分は夫々1〜3個の炭素原子を
含んでいてもよい)を表す)。 - 【請求項2】 ビフェニル部分の環の一つがR1 に
より置換されていてもよく、その他の環がR2 により
置換されていてもよいことを条件として、R1 及びR
2 (これらは同じであってもよく、また異なっていて
もよい)は、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニ
ル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基
、アルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、
アルキルスルホニルアミノ基またはフェニルスルホニル
アミノ基(そのアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々
1〜3個の炭素原子を含んでもよい)を表し、またはビ
フェニル部分の環の一つがR1 により二置換されてい
てもよく、その他の環がR2 により二置換されていて
もよいことを条件として、R1 及びR2 (これらは
同じであってもよく、また異なっていてもよい)は、C
1−3 アルキル基、塩素原子または臭素原子を表し、
Xはシアノ基;アミノ(C1−3 アルキル)基;アミ
ノ基、アミジノ基またはグアニジノ基(上記の基中の窒
素原子の一つの位置にある水素原子の一つは、アミノ基
;C1−4 アルキル基;C1−3 アルコキシ基;C
2−5 (アルコキシカルボニル)基;またはベンジル
オキシカルボニル基、1−フェニルエトキシカルボニル
基、2−フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニ
ルオキシカルボニル基により置換されていてもよい)を
表し、Aは結合、酸素原子もしくは硫黄原子、−NR3
−CO−基、−CO−NR3−基、−NR4− 基、−
SO−基、−SO2− 基、−CO−基、−SO2−N
R3− 基、−NR3−CO−NR3−基または−NR
3−SO2−NR3− 基を表し、Bは結合、直鎖もし
くは分岐C1−6 アルキレン基、C3−5 アルケニ
レン基またはC3−5 アルキニレン基を表し、二重結
合は基A、CまたはEの酸素原子、硫黄原子またはリン
原子に直接結合されていなくてもよく、また三重結合は
基A、CまたはEのヘテロ原子に直接結合されていなく
てもよく、またはBはシクロヘキシレン基またはフェニ
レン基を表してもよく、Cは結合;−CO−NR3−基
、−CO−NR3−(CH2) n −R5CR6−
基、−CO−NR3−(CH2) n −NR5− 基
もしくは−CO−NR3−(CH2) n −CR5=
CH−基を表し、または、基Aのヘテロ原子が、基Cが
結合されているのと同じ基Bの炭素原子に結合されてい
ない場合には、Cは酸素原子もしくは硫黄原子;−SO
−基、−SO2− 基、−NR4− 基、−NR3−C
O−基または−NR3−(CH2) n −CHR5−
基を表してもよく、基Cの酸素原子または硫黄原子は
一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−CO−
基に直接続いて位置してはならず、また基Cの酸素原子
またはスルフェニル基もしくはスルフィニル基は基Aの
窒素原子に直接続いて位置してはならず、また基Cの−
CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄原子または−C
O−NR3−基に直接続いて位置してはならない、Dは
結合、直鎖もしくは分岐C1−4 アルキレン基、フェ
ニレン基または(C1−3 アルキレン)フェニレン基
を表し、且つEはカルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基
、5−テトラゾリル基またはアルキル部分中に1〜3個
の炭素原子を有するO−アルキル−ホスホノ基;(R3
)2NCO−基;C2−6(アルコキシカルボニル)
基( そのアルコキシ部分は1位、2位または3位でフ
ェニル基またはピリジル基により置換されていてもよく
、または2位もしくは3位のアルコキシ部分は2−オキ
ソ−1−ピロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基または1−オキシド−チオモルホリノ基により置換
されていてもよい) を表すが、基A、B、CまたはD
の少なくとも一つは結合を表さず、基Eは基AまたはC
のヘテロ原子に直接続いて位置してはならず、そしてX
がアミノアルキル基を表す場合には、NH2 基と基E
の間の最短距離は少なくとも12結合である、nは数0
、1または2を表し、R3 は水素原子またはC1−3
アルキル基を表し、R4 は水素原子;C1−3 ア
ルキル基;C1−3 アルキル基またはフェニル基によ
り置換されたカルボニル基またはスルホニル基を表し、
且つR5 は水素原子もしくはC1−3 アルキル基ま
たは−CO−NR3−( C1−3 アルキレン) フ
ェニル基( そのフェニル部分は1個または2個のC1
−3 アルコキシ基により置換されていてもよく、且つ
R3 は先に定義されたとおりである) を表し、また
は基CがR3 基及びR5 基により置換されている場
合には、R5 はR3 と一緒にC2−4 アルキレン
基を表してもよく、且つR6 は水素原子またはヒドロ
キシ基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカル
ボニルアルキル基( そのアルキル部分及びアルコキシ
部分は夫々1〜3個の炭素原子を含んでいてもよい)を
表す請求項1に記載の一般式Iにより表されるビフェニ
ル誘導体、混合物を含むその立体異性体及びこれらの塩
。 - 【請求項3】 基Xに結合されたフェニル基はフッ素
原子、塩素原子または臭素原子により置換されていても
よく、基Aに結合されたフェニル環は、フッ素原子もし
くは塩素原子またはヒドロキシ基、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基、メチルスルフェニル基、メチルスルフ
ィニル基、メチルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、
アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホ
ニルアミノ基もしくはベンゼンスルホニルアミノ基によ
り置換されていてもよく、または基Aに結合されたフェ
ニル環は1個もしくは2個のメチル基または1個もしく
は2個の臭素原子により置換されていてもよく、Xはア
ミノメチル基、アミジノ基またはグアニジノ基(窒素原
子の一つの位置にある水素原子は、C1−4 アルキル
基、またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基もしくはベンジルオキシカルボニル基により置換され
ていてもよい)を表し、Aは結合、酸素原子もしくは硫
黄原子、−NH−CO− 基、−NCH3−CO− 基
、−CO−NH−基、−CO−NCH3− 基、−NC
H3−基、−SO−基、−SO2− 基、−SO2−N
H−基、−SO2−NCH3−基、−CO−基、−NH
−CO−NH−基、−NH−SO2−NH− 基または
−NCH3−CO−NCH3−基を表し、Bは結合、直
鎖もしくは分岐C1−5 アルキレン基、直鎖もしくは
分岐C3 アルケニレン基を表し、その二重結合は基A
、CまたはEの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直
接結合されていなくてもよく、またはBはシクロヘキシ
レン基またはフェニレン基を表してもよく、Cは結合;
−CO−NH− 基、−CO−NCH3− 基、−CO
−NH−(CH2)2−CH(CH2−COOH)−
基、−CO−NCH3−(CH2)2−CH(CH2−
COOH)− 基、−CO−NH−(CH2)2−CH
(CH2−COOCH3)− 基、−CO−NCH3−
(CH2)2−CH(CH2−COOCH3)− 基、
ピロリジニレン−N−カルボニル基、ピペリジニレン−
N−カルボニル基、ピペラジニレン−N−カルボニル基
または4−メタニルイリデン−ピレリジノカルボニル基
(基−D−Eがそのメタニルイリデン基に結合されてい
る)、4−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−カル
ボニル基、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニレン
−N−カルボニル基もしくは4−メトキシカルボニルメ
チル−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基−D
−Eがその4位に結合されている)、または[[[2−
(メトキシフェニル)−エチル]アミノカルボニル]メ
チレン]アミノカルボニル基(基−D−Eがそのメチレ
ン炭素原子に結合されている)を表し、または、基Aの
ヘテロ原子が、基Cが結合されているのと同じ基Bの炭
素原子に結合されていない場合には、Cは酸素原子もし
くは硫黄原子、−SO−基、−SO2− 基、−NH−
基、−NCH3−基、−N(COCH3)−基、−N(
ベンゾイル)−基、−N(SO2CH3)− 基、−
NH−CO− 基、1−ピロリジニレン基または1−ピ
ペリジニレン基を表してもよく、基Cの酸素原子または
硫黄原子は一般に基Aの酸素原子もしくは硫黄原子また
は−CO−基に直接続いて位置してはならず、また基C
の酸素原子またはスルフェニル基もしくはスルフィニル
基は基Aの窒素原子に直接続いて位置してはならず、ま
た基Cの−CO−基は基Aの酸素原子もしくは硫黄原子
または−CO−NH− 基もしくは−CO−−NCH3
−基に直接続いて位置してはならない、Dは結合、直鎖
もしくは分岐C1−3 アルキレン基または(C1−2
アルキレン)フェニレン基を表し、且つEはカルボキ
シ基、スルホ基、ホスホノ基、5−テトラゾリル基また
はO−メチル−ホスホノ基;C2−5(アルコキシカル
ボニル) 基( そのアルコキシ部分は1位または2位
でフェニル基により置換されていてもよい) を表し、
またはEはアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニ
ル基もしくはジメチルアミノカルボニル基を表してもよ
く、基A、B、CまたはDの少なくとも一つは結合を表
さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接続いて位
置してはならず、そしてXがアミノメチル基を表す場合
には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なくとも12
結合である、請求項1に記載の一般式Iにより表される
ビフェニル誘導体、混合物を含むその立体異性体及びこ
れらの塩。 - 【請求項4】 基Xに結合されたフェニル環は無置換
であり、且つ基Aに結合されたフェニル環はヒドロキシ
基またはメトキシ基により置換されていてもよく、Xは
アミノメチル基またはアミジノ基(窒素原子の一つの位
置にある水素原子はメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基により置
換されていてもよい)を表し、Aは結合、酸素原子、−
NH−CO− 基、−CO−NH− 基、−CO−NC
H3− 基、−SO2−NH−基または−NH−SO2
−NH− 基を表し、Bは結合、直鎖もしくは分岐C1
−5 アルキレン基、シクロヘキシレン基またはフェニ
レン基を表し、Cは結合を表し、またはCが基Aの酸素
原子または−CO−NH− 基もしくは−CO−NCH
3− 基に直接続いて位置しない場合には、Cは−CO
−NH− 基;基−D−Eに3位または4位で結合され
たピペリジニレン−N−カルボニル基;4−ピペラジニ
レン−N−カルボニル基または4−メタニルイリデン−
ピぺリジノカルボニル基(基−D−Eがそのメタニルイ
リデン基に結合されている)を表してもよく、またはC
は4−ヒドロキシ−4−ピペリジニレン−N−カルボニ
ル基、4−カルボキシメチル−4−ピペリジニレン−N
−カルボニル基または4−メトキシカルボニルメチレン
−4−ピペリジニレン−N−カルボニル基(基−D−E
がその4位に結合されている)を表してもよく、または
Cは[[[2−(メトキシフェニル)−エチル]アミノ
カルボニル]−メチレン]−アミノカルボニル基(基−
D−Eがそのメチレン炭素原子に結合されている)を表
してもよく、または、Cが基Aの酸素原子またはカルボ
ニル基に直接続いて位置しておらず、しかも基Aのヘテ
ロ原子が、基Cを有する基Bの同じ炭素原子に結合され
ていない場合には、Cはまた−NH−CO− 基を表し
てもよく、またはCが基Aの酸素原子に直接続いて位置
しておらず、しかも基Aのヘテロ原子が、基Cを有する
基Bの同じ炭素原子に結合されていない場合には、Cは
また1−ピペリジニレン基を表してもよく、Dは結合、
メチレン基、エチレン基、メチレン−フェニレン基また
はエチレンフェニレン基を表し、且つEはカルボキシル
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメ
チルアミノカルボニル基または5−テトラゾリル基を表
すが、基A、B、CまたはDの少なくとも一つは結合を
表さず、基Eは基AまたはCのヘテロ原子に直接続いて
位置してはならず、そしてXがアミノメチル基を表す場
合には、アミノ基と基Eの間の最短距離は少なくとも1
2結合である、請求項1に記載の一般式Iにより表され
るビフェニル誘導体、それらの混合物を含むその立体異
性体及びこれらの塩。 - 【請求項5】 ビフェニリル基が無置換であり、Xが
アミノメチル基またはアミジノ基(窒素原子の一つの位
置にある水素原子はメトキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基により置換されていてもよい)を
表し、Aが結合、酸素原子、−NH−CO− 基または
−CO−NH− 基を表し、Bが結合、直鎖C1−5
アルキレン基またはシクロヘキシレン基を表し、Cは結
合を表し、またはCが基Aのヘテロ原子またはカルボニ
ル基に直接続いて位置しない場合には、Cは−CO−N
H− 基;基−D−Eに3位または4位で結合されたピ
ペリジニレン−N−カルボニル基;ピペラジニレン−N
−カルボニル基(基−D−Eがその4位に結合されてい
る);または[[[2−(4−メトキシフェニル)−エ
チル]アミノカルボニル]−メチレン]−アミノカルボ
ニル基(基−D−Eがそのメチレン炭素原子に結合され
ている)を表してもよく、Dが結合、メチレン基または
エチレン基を表し、且つEがカルボキシル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンジルオ
キシカルボニル基を表すが、基A、B、CまたはDの少
なくとも一つは結合を表さず、基Eは基AまたはCのヘ
テロ原子に直接続いて位置してはならず、そしてXがア
ミノメチル基を表す場合には、アミノ基と基Eの間の最
短距離は少なくとも12結合である、請求項1に記載の
一般式Iにより表されるビフェニル誘導体、その混合物
を含むその立体異性体及びこれらの塩。 - 【請求項6】4−アミジノ−4’−[(4−カルボキシ
メチルピペリジノ)カルボニル]−ビフェニル、4−ア
ミジノ−4’−[(4−カルボキシメチルピペラジノ)
カルボニル]−ビフェニル、4−アミジノ−4’−[(
4−カルボキシシクロヘキシル)アミノカルボニル]−
ビフェニル、4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフェニル、
4−アミジノ−4’−[(4−メトキシカルボニルシク
ロヘキシル)アミノカルボニル]ビフェニル及び4−(
N−メトキシカルボニルアミジノ)−4’−[(4−メ
トキシカルボニルメチルピペリジノ)カルボニル]ビフ
ェニル、である請求項1に記載の一般式Iにより表され
るビフェニル誘導体、その混合物を含むその立体異性体
及びこれらの塩。 - 【請求項7】 無機または有機の酸または塩基との請
求項1〜6項の少なくとも一項に記載の化合物の生理学
上許される付加塩。 - 【請求項8】 請求項1〜6項の少なくとも一項に記
載の化合物または請求項7に記載の生理学上許される付
加塩を、必要により一種以上の不活性な担体及び/また
は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。 - 【請求項9】 請求項1〜7の少なくとも一項に記載
の化合物を含有することを特徴とする大小の細胞凝集物
が生じる疾患または細胞マトリックス相互作用が役割を
果たす疾患を治療または予防するのに適した医薬組成物
。 - 【請求項10】 請求項1〜7の少なくとも一項に記
載の化合物を非化学的な方法により一種以上の不活性な
担体及び/または希釈剤に混入することを特徴とする請
求項8に記載の製薬組成物の調製法。 - 【請求項11】a)一般式I(式中、Xはアミジノ基を
含む)の化合物を調製するために、必要により反応混合
物中で生成されてもよい一般式: 【化2】 (式中、A、B、C、D及びEは請求項1〜6に定義さ
れたとおりであり、R7 は水素原子またはC1−4
アルキル基を表し、且つZ1 はアルコキシ基、アラル
コキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基またはア
ミノ基を表す)の化合物を一般式: NH2 −R8 (III) (式中、R8 は水素原子、C1−4 アルキル基、ヒ
ドロキシ基、C1−3 アルコキシ基またはアミノ基を
表す)のアミンまたはその酸付加塩と反応させ、または
b)一般式I(式中、Xはアミノメチレン基を表す)の
化合物を調製するために、一般式: 【化3】 (式中、A、B、C、D及びEは請求項1〜6に定義さ
れたとおりである)の化合物を還元し、またはc)一般
式I(式中、Xはグアニド基を表す)の化合物を調製す
るために、一般式: 【化4】 (式中、A、B、C、D及びEは請求項1〜6に定義さ
れたとおりである)の化合物、またはその酸付加塩をシ
アナミドと反応させ、または d)一般式I(式中、Eはカルボキシル基を表す)の化
合物を調製するために、一般式: 【化5】 (式中、A、B、C、D及びXは請求項1〜6に定義さ
れたとおりであり、且つE’(これは炭素原子に結合さ
れている)は、加水分解、酸による処理、熱分解または
水添分解によりカルボキシル基またはビス−(ヒドロキ
シカルボニル)メチル基に変換し得る基を表す)の化合
物をこのような化合物に変換し、続いて、所望により、
こうして得られたビス−(ヒドロキシカルボニル)メチ
ル化合物を脱カルボキシル化し、またはe)一般式I(
式中、Aは−NR3−CO−基、−CO−NR3−基、
−SO2−NR3− 基または−NR3−SO2− 基
を表す)の化合物を調製するために、一般式: 【化6】 の化合物を一般式: U2 −C−D−E (VIII)(式中、C、
D、E及びXは請求項1〜6に定義されたとおりであり
、基U1 またはU2 の一つはHNR3− 基( R
3 は請求項1〜6に定義されたとおりである) を表
し、その他の基U1 またはU2 はZ2 −A’−基
(式中、A’はカルボニル基またはスルホニル基を表し
、且つZ2 はヒドロキシ基または求核性脱離基を表す
)を表す)の化合物またはその反応性誘導体と反応させ
、またはf)一般式I(式中、E−D−C基はHOOC
−(CH2)n −CO−NH− 基を表す)の化合物
を調製するために、一般式:【化7】 (式中、A、B、X及びnは請求項1〜6に定義された
とおりである)の化合物を加水分解し、またはg)一般
式I(式中、E基はC2−6(アルコキシカルボニル)
基( そのアルコキシ部分は1位、2位または3位でア
リール基またはピリジル基により置換されていてもよく
、または2位もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ
基、ヘキサメチレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリ
ジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくは1
,1−ジオキシド−チオモルホリノ基;または必要によ
り4位でR5 基により置換されていてもよいピペラジ
ノ基により置換されていてもよい)を表す)の化合物を
調製するために、一般式: 【化8】 (式中、A、B、C、D及びXは請求項1〜6に定義さ
れたとおりである)の化合物、またはその反応性誘導体
を一般式: H−R9 (XI) ( 式中、R9 はC1−5 アルコキシ基( そのア
ルコキシ部分は1位、2位または3位でアリール基また
はピリジル基により置換されていてもよく、または2位
もしくは3位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメ
チレンイミノ基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基もしくは1,1−ジオキ
シド−チオモルホリノ基;または必要により4位でR5
基により置換されていてもよいピペラジノ基により置
換されていてもよい)を表す)の化合物と反応させ、ま
たはh)一般式I(式中、X基はシアノ基、アルコキシ
カルボニル基またはアラルコキシカルボニル基を含む)
の化合物を調製するために、一般式: 【化9】 (式中、A、B、C、D及びEは請求項1〜6に定義さ
れたとおりであり、且つX’はアミノ基、アミノアルキ
ル基、アミジノ基、グアニジノ基またはグアニジノアル
キル基を表す)の化合物をブロモシアノゲンまたは一般
式: Z3 −CO−OR3 ’ (XIII)( 式
中、R3 ’は必要によりフェニルで置換されていても
よいC1−3 アルキルを表し、且つZ3 は求核的に
交換可能な基を表す)のエステルと反応させ、またはi
)一般式I(式中、AまたはCはスルフィニル基または
スルホニル基を表し、またはR1 もしくはR2 はア
ルキルスルフィニル基もしくはアルキルスルホニル基を
表し、またはEは1−オキシドチオモルホリノ基もしく
は1,1−ジオキシドチオモルホリノ基を含む)の化合
物を調製するために、一般式: 【化10】 (式中、A、B、C、D、E及びXは請求項1〜6に定
義されたとおりであるが、但しAまたはCが硫黄原子ま
たはスルフィニル基を表し、またはR1 もしくはR2
がスルフェニル基もしくはスルフィニル基を含み、ま
たはEがチオモルホリノ基もしくは1−オキシドチオモ
ルホリノ基を含むことを条件とする)の化合物を酸化し
、そして必要により、反応性の基を保護するために反応
a)〜i)中に使用された保護基を開裂し、且つ/また
は所望により、こうして得られた一般式Iの化合物をそ
れらのシス/トランス異性体、鏡像体及び/またはジア
ステレオマーに分割し、且つ/またはこうして得られた
一般式Iの化合物をそれらの塩、更に特に製薬上の使用
のために無機または有機の酸または塩基とそれらの生理
学上許される塩に変換することを特徴とする請求項1〜
7に記載のビフェニル誘導体の調製法。
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