HUT60462A - Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT60462A
HUT60462A HU9200212A HU9200212A HUT60462A HU T60462 A HUT60462 A HU T60462A HU 9200212 A HU9200212 A HU 9200212A HU 9200212 A HU9200212 A HU 9200212A HU T60462 A HUT60462 A HU T60462A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
biphenyl
symbol
formula
amino
Prior art date
Application number
HU9200212A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200212D0 (en
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Guenter Linz
Thomas Mueller
Wolfgang Eisert
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9200212D0 publication Critical patent/HU9200212D0/hu
Publication of HUT60462A publication Critical patent/HUT60462A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/11—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű bifenilszármazékokés sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A bifenilváz szubsztituált is lehet, de előnyösen szubsztituálatlan, és a fontosabb vegyületek képletében
X adott esetben szubsztituált amino-, amino-alkil-, amidino- vagy guanidinocsoport; továbbá bizonyos megszorításokkal vegyértékvonal, oxigénatom, -NH-CO- vagy -CO-NH- képletű két csoport;
vegyértékvonal, vegyértékvonal, alkilén- vagy ciklohexiléncsoport;
-CO-NH- képletű csoport, vagy egy olyan savamidból származtatható csoport, ahol a nitrogénatom valamely heterociklus része;
vegyértékvonal, metilén- vagy etiléncsoport; és karboxi-, alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
A találmány szerint az (I) úgy állítják elő, hogy vagy egy imidsav-észtért egy aminnal, ► · · · vagy amint ciánamiddal vagy valamilyen acilezőszerrel, egy amint, amidint vagy guanidint cián-bromiddal vagy valamilyen reaktív szénsavészter-származékkal reagáltatnak; vagy egy nitrilt redukálnak; vagy hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogcnolízis által savvá alakítanak egy ilyen átalakításra alkalmas csoportot magában foglaló vegyületet; vagy egy dikarbonsav-imido-származékot hidrolizálnak; vagy egy karbonsavat észteresítenek; vagy egy tio-, illetve szulfinilvegyületet oxidálnak; és az így kapott terméket adott esetben izomerekre választják szét és/vagy sóvá alakítják.
V
H52cr Co'Tt λ?3 (40,
25~^ 2%f Ό ! 25^/^ , Wcxb
Cö'^D 242/00
4G(tO W&*z 3V^/ 3{/^^z 3</^Γζ
Eljárás bifenilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerké szítmények előállítására
Dr. Kari Thomae GmbH., BIBERACH/RISS,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók: dr. HIMMELSBACH Frank, MITTELBIBERACH, dr. PIEPER Helmut, BIBERACH, dr. AUSTEL Volkhard, BIBERACH, dr. LINZ Günter, MITTELBIBERACH, dr. MÜLLER Thomas, BIBERACH, dr. dr. dr. EISERT Wolfgang, BIBERACH, dr. WEISENBERGER Johannes, BIBERACH, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1992. 01. 24.
Elsőbbsége: 1991. 01. 24. (P 41 02 024.3)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, értékes farmakológiai hatásokat mutató, elsősorban a vérlemezkék
- 2 aggregációját gátló hatású bifenilszármazékok - beleértve azok sztereoizomerjeit és a sztereoizomer keverékeket - és sóik, mindenekelőtt a fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzet sóik, továbbá a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben, megengedve, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje egy , a másik pedig egy R2 szimbólumnak megfelelő csoporttal mono- vagy diszubsztituált, ahol és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkil-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, (alkil-karbonil)-amino-, N-alkil-(alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, N-alkil-(aril-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, N-alkil-(alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino- vagy N-alkil-(aril-szulfonil)-amino-csoport; és ahol az arilcsoport naftilcsoport, továbbá adott esetben halogénatommal, hidroxi- vagy aminocsoporttal, illetve 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (alkil-szulfonil ) -amino-csoporttal mono-, di- vagy triszubtituált fenilcsoport lehet;
X jelentése cianocsoport, illetve amino-, amino-alkil-, amidino-, guanidino- vagy guanidino-alkil-csoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén hidroxi-, amino-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil(-l-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenoxi-karbonil-, benzoil-, 1-3 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-karbonil-csoport állhat, megengedve, hogy a felsorolt helyettesítőkben jelen lévő fenilcsoport adott esetben az és R2 szimbólumoknak megfelelő csoportokkal monovagy diszubsztituált;
A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve az -NR-j-CO-, -CO-NR3~, -NR4~, -SO2-NR3~, -NR3~SO2-,
-NR3-CO-NR3~ vagy -NR3~SO2-NR3- általános képletű csoportok valamelyike;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, és ahol kizárt a kettős kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjaival, illetve kizárt a hármas kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely heteroatomjával; 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, valamint fenilén- vagy naftiléncsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben halogénatommal, amino-, hidroxi-, továbbá 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált;
C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, illetve -CO-NR3~, -CO-NR3~(CH2)^-CR^Rg-,
-CO~NR„-(CH„) -NRC- vagy -C0-NRo-(CH„) -CRc=CH3 2 n 5 3 2 n 5 általános képletű csoport; továbbá annak az esetnek a kizárásával, amikor az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoportnak ugyanahhoz a szénatomjához kapcsolódik,, amelyhez a C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint az -NR^-, -NR^-CO- vagy -NR^-(CH^) n _<~HR|-- általános képletű csoportok valamelyike is lehet; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő csoportból egy oxigénvagy kénatom közvetlen kapcsolatban legyen az A szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy kénatomjával, illetve karbonilcsoportjával; és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigénatom, valamint szulfonil- vagy szulfinilcsoport és az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely nitrogénatomja között; továbbá kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumank megfelelő csoport karbonilcsoportja és az A szimbólumnak megfelelő csoport oxigén- vagy kénatom, illetve -CO-NR^- általános képletű csoport között;
D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, és ahol kizárt a kettős kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjával, illetve a B szimbólummal jelölt csoport hármas kötésű szénatomjával, továbbá kizárt a hármas kötés közvetlen kapcsolata az A, C
vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely heteroatomjával, illetve a B szimbólumnak megfelelő csoport valamely szén-szén kettős vagy hármas kötésben lévő szénatomjával; fenilén- vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig adott esetben halogénatómmá1, valamint amino-, hidroxi-, illetve 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált; és
E jelentése karboxi-, szulfo-, foszfonil-, 5-tetrazolilvagy O-alkil-foszfonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos; (R^^N-CO- általános képletű csoport; összesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-, 2- vagy 3-helyzetben fenilcsoporttal, amely viszont adott esetben az R^ és R£ meghatározásaként megadott csoportok közül visel egyet vagy kettőt, valamint piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-hexahidroazepinil-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolin-l-oxid-4-il- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoporttal, továbbá adott esetben 4-helyzetben egy R^ helyettesítőt viselő 1-piperazinil-csoporttal szubsztituált lehet;
azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólumnak megfelelő csoport és a.z A vagy C szimbólumnak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-alkil-csoportot jelent, a legrövidebb molekulaláncban, amely az aminocsoportot és az E
szimbólumnak megfelelő csoportot összeköt, legkevesebb 12 kémiai kötés található ; továbbá a szubsztituensek általános képleteiben n értéke 0, 1 vagy 2;
R.jolPFtCSG h í. cl ISO CJO H 3. t ΟΓΠ f 13 SZdlcXtClTiOS t ciclott GSQtlDGPx. fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a fenilcsoport viszont az R^ és R2 meghatározásánál megadott csoportokkal mono- vagy diszubsztituált lehet;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, formilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált karbonil- vagy szulfonilcsoport, ahol a gyűrű egy vagy két, az és R2 szimbólumok meghatározásánál felsorolt csoportot viselhet;
R,_ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkilén-NR^-CO- általános képletű csoport, amely általános képletben az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig az R^ és R2 meghatározásaként megadott csoportokkal mono- vagy diszubsztituált lehet, és R^ jelen. tése a fenti; illetve ha a C szimbólumnak megfelelő csoportban R^ és R^ egyaránt jelent van, akkor együttes jelentésük 2-4 szénatomos alkiléncsoport is lehet; és
Rg jelentése hidrogénatom illetve hidroxi-, karboxi-alkilvagy (alkoxi-karbonil)-alkilcsoport, ahol az alkil- vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos lehet.
·% ·**· ·· ·· *
- 7 Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a sztereoizomereket, azok keverékeit, valamint a sókat is -, amelyek képletében - megengedve, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje
R^ a másik pedig csoporttal szubsztituáit, ahol és R2 jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom, alkil-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, (alkil-karbonil)-amino-, benzoil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino- vagy (fenil-szulfonil)-amino-csoport, mindig 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot értve a fenti, így elnevezett csoportok alatt;
illetve megengedve, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje R^, míg a másik R2 csoporttal diszubsztituált, amikor is és R2 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot, valamint klór- vagy brómatomot jelenthet X jelentése cianocsoport, 1-3 szénatomos amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-fenil-etoxi-karbonil-, 2-fenil-etoxi-karbonil- vagy fenoxi-karbonil-csoport állhat;
A jelentése vegyértékvonal, oxigén- vagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve az -NR^-CO-, -CO-NR3~, -NR4~, -SO2-NR3-, -NR3-CO-NR3~ vagy -NR3-SO2~NR3általános képletű csoportok valamelyike;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ciklohexilén- vagy feniléncsoport, illetve 3-5 szénatomos alkenilén- vagy alkiniléncsoport, kizárva azt az esetet, amikor a kettős kötés közvetlen kapcsolatban van az r C vagy E szimbólummal jelölt csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjával, továbbá kizárva azt az esetet, amikor a hármas kötés és az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoport valamely heteroatomja között közvetlen kapcsolat van;
C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a
-C0-NRo-, -CO-NR^-(CH) -CR.R,-, -CO- NR_-(CH„) NRC- vagy -CO-NR^-(CH)n-CR3=CH- általános képletű csoportok valamelyike, illetve annak kizárásával, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoportnak ugyanahhoz a szénatomjához kapcsolódik, mint a C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint az -NR^-, -NR^-CO- vagy -NR^-(CI^)n“CHR- általános képletű csoportok valamelyike is lehet; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom közvetlen kapcsolatban legyen egy oxigén- vagy kénatommal, illetve karbonilcsoporttal, mint az A szimbólumnak megfelelő csoporttal; és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigénatom, valamint szulfonil- vagy szulfinilcsoport és valamely A-nak megfelelő csoport nitrogénatomja között;
továbbá kizárt, hogy egy karbonilcsoport a C szimbólumnak megfelelő csoportokból közvetlen kapcsolatban legyen az A-nak megfelelő csoportok közül egy oxigén- vagy kénatommal, illetve egy -CO-NR^- általános képletű csoporttal ;
D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve fenilén- vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkilénlánc 1-3 szénatomos lehet; és
E jelentése karboxi-, szulfo-, foszfonil-, 5-tetrazolilvagy O-alkil-foszfonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, (R^^N-CO- általános képletű csoport, illetve mindösszesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport adott esetben 1-, 2- vagy 3-helyzetben fenil- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoporttal szubsztituált;
azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól eltérő jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólum jelentésének megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumnak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-alkil-csoportot jelent, a legrövidebb távolságot véve alapul, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport között az atomok láncolatában legalább 12 kémiai kötés található; továbbá a szubsztituenseket leíró általános képletekben
- 10 n értéke 0 , 1 vagy 2 ·, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, illetve 1-3 alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített karboni.l- vagy ssii l fnni lesöpört;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkilén-NR^-CO- általános képletű csoport, amely általános képletben az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, és az előzőekben megadott jelentésű; illetve ha a C szimbólumnak megfelelő csoportban és R^ egyaránt jelen van, akkor együttes jelentésük 2-4 szénatomos alkiléncsoport is lehet; és
Rg jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, karboxi-alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilvagy alkoxiesoport 1-3 szénatomos.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a lehetséges sztereoizomereket, azok keverékeit és a sókat is -, amelyek képletében adott esetben az X szimbólumnak megfelelő csoportot hordozó gyűrű fluor-, klór- vagy brómatommal monoszubsztituált, míg a másik gyűrű, amelyhez az A-val jelölt csoport kapcsolódik, fluor- vagy klóratommal, illetve hidroxi-, metoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino-, (metil-szulfonil)-amino- vagy (fenil-szulfonil)-amino-csoporttal monoszubsztituált, vagy metil11 csoporttal, illetve brómatommal diszubsztituált,
X jelentése amino-metil-, amidino- vág guanidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vacry benzil-oxi-karboni 1-csoport is állhat;
A jelentése kémiai kötést szimbolizáló vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)-, -N(CH )-, -SO2-NH-, -SO2-N(CH3)-, -NH-CO-NH-, -NH-SO2-NHvagy -N(CH3)-CO-N(CH3)- képletű csoport;
B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ciklohexilén- vagy feniléncsoport, illetve 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötés közvetlenül kapcsolódik az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjához;
C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a -CO-NH-, -CO-N (CH ) -, -CO-NH- (CH2) 2~CH (CH^COOH) -,
-co-n(ch3)-(ch2)2-ch(ch2-cooh)-, -co-NH-(ch2)2~ch(ch2-cooch3)vagy -CO-N(CH3)-(CH2)2~CH(CH2~COOCH3)- képletű csoportok valamelyike; pirrolidin-, piperidin- vagy piperazingyűrűt tartalmazó kétértékű csoport, amely a nitrogénatomján lévő egyik vegyértékével karbonilcsoporton keresztül létesít kapcsolatot, a másik szabad vegyértékpedig a gyűrű valamely más tagján található; 1,4-piperidiniil-csoport, amely 4-helyzetben metincsoporthoz, és ezen keresztül az E-D- molekularészhez, 1-helyzetben pedig karbonilcsoporton keresztül a molekula másik részéhez kapcsolódik; 4-hidroxi-piperidin-l,4-diil-, 4-(karboximetil)-piperidin-1,4-diil- vagy 4-/(metoxi-karbonil)-metil_7-piperidin-l, 4-diil-csoport, ahol az 1-helyzetű szabad vegyérték mindig karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a molekula egyik feléhez, és a 4-helyzetű szabad vegyértékhez kapcsolódik az E-D- molekularész; illetve -Cí^-NH-CO- képletű csoport, amelynél a metiléncsoport szénatomjához kapcsolódik, az E-Dmolekularész, és ahol ametiléncsoport egyik hidrogénatomja helyén Z”2-(metoxi-fenil)-etil_7-karbamoil-csoport áll; továbbá annak kizárásával, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint a C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén-, vagy kénatom, szulfinil-, szulfonil-, imino- vagy metilcsoportot viselő iminocsoport, valamint -NÍCO-CH^)-, -N(benzoil)-, -N(SO2~CH^)- vagy -NH-CO- képletű csoport, azonfelül pirrolidindiil- vagy piperidindiilcsoport, ahol az egyik szabad vegyérték a nitrogénatomon található; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom közvetlen kapcsolatban legyen az A szimbólumnak megfelelő csoport oxigén- vagy kénatomjával, illetve karbonilcsoportjával; és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigénatom, valamint szulfonil- vagy szulfinilcsoport és az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely nitrogénatomja között;
és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő csoport karbonilcsoportja és az A szimbólumnak megfelelő oxigénvagy kénatom, illetve -CO-NH- vagy -CO-NÍCH^)- képletű csoport között;
- 13 D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve
1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkiléncsoport 1 vagy 2 szénatomos; és
E jelentése karboxi-. szulfo- , fősz foni1-, 5-tetrazoli1 - vagy
O-metil-foszfonil-csoport, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1- vagy 2-helyzetben fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, illetve karbamoil-, metil-karbamoil- vagy dimetil-karbamoil-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumnak legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólum jelentésének megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumnak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-metil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport közötti legrövidebb összeköttetést biztosító atomcsoportok által alkotott láncban legalább 12 kémiai kötés található.
Egészen különlegesen előnyös tulajdonságokkal bírnak azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a lehetséges sztereoizomereket, azok kevereit > valamint a sókat is -, amelyek képletében az X helyettesítőt viselő gyűrű szubsztituálatlan, a másik gyűrű pedig, amelyhez az A szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódik, adott esetben hidroxi- vagy metoxicsoporttal szubsztituált;
X jelentése amino-metil- vagy amidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport is állhat;
« ·
- 14 A jelentése vegyértékvonal, oxigénatom, illetve az -NH-CO-, -CO-NH-, —CO—N(CHg)—, -SO2“NH- vagy -NH-SO2-NH- képletű csoportok valamelyike;
B jelentése vegyértékvonal, ciklohexilén-, fenilén- vagy
1-5 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport;
c jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve annak kizárásával, hogy C közvetlenül egy, az A szimbólumnak megfelelő oxigénatomot vagy -CO-NH-, illetve -CO-N(CH^)képletű csoportot követ, -CO-NH- képletű csoport; piperidindiilssoport, amelyhez 1-helyzetben karbonilcsoport, 3vagy 4-helyzetben pedig az E-D- molekularész kapcsolódik;
1,4-piperazindiil-csoport, amelynek az 1-helyzetű szabad vegyértékéhez karbonilcsoport kapcsolódik; 1,4-piperidindiil-csoport, amely 4-helyzetben metincsoporthoz, és ezen keresztül az E-D- molekularészhez, 1-helyzetben pedig karbonilcsoporton keresztül a molekula többi részéhez csatlakozik;
4-hidroxi-piperidin-l,4-diil-, 4-(karboxi-metil)-piperidin-1,4-diil- vagy 4-/’(metoxi-karbonil)-metilj-piperidin-l, 4-diil-csoport, ahol az 1-helyzetű szabad vegyérték mindig karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a molekula egyik feléhez, és a 4-helyzetű szabad vegyértékhez kapcsolódik az E-D- molekularész; illetve -CH2-NH-CO- képletű csoport, amelynek a metiléncsoportjához kapcsolódik az E-Dmolekularész, és ahol ametiléncsoport egyik hidrogénatomjának helyén /'2-( 4-metoxi-fenil) -etilj-karbamoil-csoport áll; továbbá annak kizárásával, hogy C közvetlenül az A szimbólumnak megfelelő csoport oxigénatomja vagy karbonilcsoportja után következik, valamint kizárva, hogy az A t · · · ·· ···· ···«·* · • · ·· ··· ·
- 15 szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a
B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint a C szimbólumnak megfelelő csoport, -NH-CO- képletű csoport; és még továbbá, annak kizárásával,
Ή η πγ c v ö 7χ1 p nti 1- 3 3 A n z o Tur? n 3.R mo-cj felölő ox i Οθ Π.3.tOTlIxO z kapcsolódik, valamint kizárva, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint amely a C szimbólumnak megfelelő csoportot is viseli, piperidindiilcsoport, ahol az egyik szabad vegyérték a nitrogénatomon található ;
D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve metilén-, etilén-, metilén-fenilén- vagy etilén-fenilén-csoport; és
E jelentése karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karbamoil-, dimetil-karbamoil- vagy
5-tetrazolil-csöpört;
azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolata az E szimbólumnak megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumoknak megfelelő valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-metil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport közötti legrövidebb összeköttetést biztosító molekularész legalább 12 kémiai kötést foglal magában;
de kiváltképpen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a bifenilváz helyettesítetlen;
Λ · • · ····
X jelentése amino-metil- vagy amidinocsoport, ahol adott esetben a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok közül egynek a helyén metoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport áll;
A jelentése vegyért.ékvona] . oxigénatom, illetve -NH-CO- vagy -CO-NH- képletű csoport;
B jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexiléncsoport;
C jelentése vegyértékvonal, illetve annak kizárásával, hogy C közvetlenül egy, az A szimbólumnak megfelelő heteroatomot vagy karbonilcsoportot követ, -CO-NH- képletű csoport;
piperidindiilcsoport, amelyhez 1-helyzetben karbonilcsoport, 3- vagy 4-helyzetben pedig az E-D- molekularész kapcsolódik; 1,4-piperazindiil-csoport, amely 1-helyzetben karbonilcsoportot visel, és ezen keresztül van kapcsolata a molekula többi részéhez, az E-D- molekularészhez pedig a 4-helyzetű szénatomjával kapcsolódik; vagy -CH^-NH-CO- képletű csoport, amelynek a metiléncsoportjához kapcsolódik az E-D- molekularész, és ahol a metiléncsoport egyik hidrogénatomjának helyén /2-(4-metoxi-fenil)-etil7-karbamoil-csoport áll;
D jelentése vegyértékvonal, illetve metilén- vagy etiléncsoport; és
E jelentése karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző
Λ · «· « « ···« ···«·« · »· ·· ·♦« · • » · · « · •« · · ♦ · ·
- 17 jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolata az E szimbólumnak megfelelő csoport és A vagy C szimbólumnak megfelelő valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-metil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólummal jelölt csoport közötti legrövidebb összeköttetést biztosító molekularész legalább 12 kémiai kötést foglal magában.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új vegyületeket például az alábbi, önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése amidinocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű, adott esetben a reakcióelegyben képződött vegyületet, amelynek képletében az A, B, C, D és E szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Z^ jelentése alkoxi- vagy aralkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy benzil-oxi-csoport, alkil-tio- vagy aralkil-tio-csoport, így metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy benzil-tio-csoport, illetve aminocsoport, egy (III) általános képletű aminnal - a képletben Rg jelentése hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy egy (III) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, propanolban, vízben, metanol és víz elegyében, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reagens lehet
a szabad amin, illetve annak valamely savaddíciós sója, ilyen például az ammónium-karbonát is.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására több lehetőség is adódik, például eljárhatunk olyan módon, hogy a megfelelő nitrilt a megfelelő alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropil-alkoholban vagy benzil-alkoholban valamilyen sav jelenlétében alakítjuk át a kívánt vegyületté; vagy a megfelelő savamidot alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 20 °C-on valamilyen trialkil-oxónium-sóval, például (trietil-oxónium)-£tetrafluoro-borátj-tal reagálhatjuk; vagy a megfelelő nitrilt célszerűen alkalmas oldószerben, így piridinban vagy N,N-dimetil-formamidban és valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatva tioamiddá alakítjuk, majd ezt alkilezzük a megfelelő alkil-, illetve aralkil-halogeniddel.
b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X amino-metil-csoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben az A, B, C, D és E szimbólumok jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos - redukciójával állíthatjuk elő.
A redukálást végezhetjük katalitikusán aktivált hidrogénnel, így hidrogéngázzal, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol és víz elegyében, metanol, víz és ammónium-hidroxid elegyében,
4« · » · *«·«· «·>«·#· «« ·« ««« · • · · · · · • · · · 9 C·
- 19etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, illetve valamilyen komplex fém-hidriddel, így nátrium-/tetrahidrido-borát/-tál, lítium-Z'tetrahidrido-borát_7-tal vagy lítium-/’tetrahidrido-aluminátytal, 0 és 100 °C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérdékleten.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X guanidinocsoportot jelent, egy (V) általános képletű vegyület - a képletben A, B, C, D és E jelentése a bevezetőben megadott - vagy savaddíciós sója és ciánamid reakciójával állíthatjuk elő.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például dioxánban, dioxán és víz elegyében vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
d) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E jelentése karboxicsoport, egy (VI) általános képletű vegyületből - a képletben A, B, C, D és X a bevezetőben meghatározott jelentésűek, E’ pedig egy szénatomhoz kapcsolódó, hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxi-, illetve dikarboxi-metil-csoporttá alakítható csoportot jelent - állíthatjuk elő úgy, hogy a felsorolt műveletek valamelyikével elvégezzük az átalakítást, és szükség esetén a kapott terméket ddcarboxilezzük.
A különböző karbonsavszármazékok közül például a helyettesített vagy helyettesitetlen savamidokat, az észtereket, tioésztereket, trimetil-szilil-észtereket, ortosavésztereket, imidsavésztereket, amidineket, savanhidrideket vagy nitrileket hid• t> «« ···· • < · * ·< ·♦ ··· · • · · · · · «· · · · · ·
- 20 rolízissel, a tercier alkoholokkal képzett észtereket, például a terc-butil-észtert savas kezeléssel vagy termolízissel, az aralkanolokkal képzett észtereket, például a benzil-észtereket pedig hidrogenolízissel alakíthatjuk át a megfelelő karbonsavvá.
A hidrolízist általában valamilyen sav, így sósav, kénsav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, illetve valamilyen bázis, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, víz és metanol, víz és etanol, víz és izopropil-alkohol vagy víz és dioxán elegyében, -10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban végezzük. Ha az alkalmazott sav valamilyen szerves sav, például triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, akkor adott esetben a jelen lévő alkoholos hidroxicsoportok egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá, például trifluor-acetoxi-csoporttá alakulhatnak át. Amennyiben a (VI) általános képletben E' jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport, akkor ezeket a csoportokat oly módon is átalakíthatjuk karboxicsoporttá, hogy a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel reagáltatjuk valamilyen sav, például kénsav jelenlétében. Célszerű a reakciót úgy kivitelezni, hogy a sav egyidejűleg oldószerként is szolgál, a hőmérséklet-tartomány, ahol a reagáltatást végezzük, 0-tól 50 °C-ig terjedhet.
Ha a (VI) általános képletben E' terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoport lehasítása történhet valamilyen savval, például trifluor-ecetsavval, hangyasavval, p-toluolszulfonsavval, kénsavval, foszforsavval vagy poli21 * < * 9 « · ·· «· foszforsavval, adott esetben valamilyen inért oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, célszerűen -10 és +120 °C, előnyösen 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; illetve termikus úton, adott esetben ugyancsak valamilyen inért oldószerben, például metiléndikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő, például 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha E' jelentése a (VI) általános képletben benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a benzilcsoport lehasítását valamilyen hidrogénező katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etanol és víz elegyében, ecetsavban, etil-ecetátban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában kivitelezett hidrogenolízissel végezhetjük. Számolnunk kell azonban azzal, hogy a hidrogenolízissel egyidejűleg más csoportok is átalakulást szenvedhetnek, így például a nitrocsoport aminocsoporttá, a benzil-oxi-csoport pedig hidroxicsoporttá redukálódhat .
Adott esetben a szintézis utolsó lépése dekarboxilezés, amelynek kivitelezése előnyösen valamilyen oldószerben, például ecetsavban, magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten történhet.
e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -NR3~CO-, -CO-NR^, -SO2-NR _ vagy ···
-NR3~SO2- általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A képletekben C, D, E és X a bevezetőben megadott jelentésűek, az és szimbólumok egyike egy R^-NH- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, míg a másik jelentése egy Z2-A'- általános képletű csoport, amely általános képletben A1 karbonil- vagy szulfonilcsoportot, Z2 pedig hidroxicsoportot, illetve egy nukleofil kilépő csoportot, így halogénatomot, továbbá alkoxi-, aralkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, aril-tiovagy alkoxi-karbonil-oxi-csoportot jelent, vagyis Z2 jelentése például klór-, bróm- vagy jódatom, valamint metoxi-, etoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, metil-tio-, fenil-tio- vagy izobutoxi-karbonil-oxi-csoport lehet; vagy a Z2-A'- általános képlet jelentése valamilyen reakcióképes savszármazék, például belső anhidrid.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldszerben, így metanolban, metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, tolulban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen szerves vagy szervetlen bázis, valamint a reakciósebességet fokozó reagens, például 4-(dimetil-amino)-piridin, illetve réz vagy réz/I/-klorid jelenlétében, továbbá, ha Z2 jelentése hidroxicsoport, akkor a fentieken kívül, adott esetben valamilyen a sav aktiválására szolgáló reagens, így N,N'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, adott esetben hidroxi-benzo-triazol vagy hidroxi-szukcinimid jelenlétében, illetve adott esetben vízelvonó szer jelenlétében, vagy adott esetben valamilyen az aminocsoportot aktiváló reagens jelenlétében, -20 és +200 °C, előnyösen -10 és +160 °C közötti hőmérsékleten végezzük .
képletében az E-D-C- szimbólum jelentése egy HO-CO-(CH2)n“CO-NHáltalános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben A, B és X jelentése, valamint n értéke azonos a bevezetőben megadottakkal - hidrolízisével állítjuk elő.
A hidrolízist célszerű valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, víz és metanol, víz és etanol, víz és izopropil-alkohol vagy víz és dioxán elegyében, -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban végezni.
g) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E jelentése egy mindösszesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-hexahidroazepinil-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-1,1-dioxid-4-il-csoporttal, továbbá adott esetben 4-helyzetben egy Rt- szubsztituenst viselő 1-piperazinil-csoporttal helyettesített lehet, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet - a képletben az A, B, C, D és X szimbólumok jelentése megegyezik a bevezetőben megadottakkal, vagy annak valamely reaktív származékát, ami lehet például észter, savanhidrid vagy savhalogenid, egy (XI) általános képletű vegyülettel, - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, 2- vagy 3-helyzetben 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-hexahidroazepinil-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoporttal, illetve adott esetben a 4-helyzetű nitrogénatomján helyettesítőt viselő 1-piperazinil-csoporttal szubsztituált - reagáltatjuk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban, kloroformban, N,N-dimetil-formamidban vagy a megfelelő alkoholban, valamilyen a savat aktiváló reagens vagy vízelvonó szer, például izobutil-(klór-formiát), szulfinil-klorid, klór-trimetil-szilán, sósav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszofar-triklorid, fősz fór (V)-oxid, Ν, N 1-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxiszukcinimid vagy 1-hidroxi-benzo-triazol keveréke, N,N1-karbonil-diimidazol, N,N'-szulfinil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye jelenlétében, illetve valamilyen az aminocsoportot aktiváló reagens, például foszfor-triklorid és adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálium-(terc-butilát) vagy 1-hidroxi-benzo-triazol és trietil-amin elegyének a jelenlétében, vagy valamilyen szerves tercier bázis, így trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak, -30 és tlOO °C, előnyösen -10 és t80 °C köötti hőmérsékleten végezzük. A megfelelő savanhid ridet vagy savhalogenidet reagáltatva, adott esetben az előzőekben megadott savmegkötő szerek valamelyikének jelenlétében, szintén a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk .
h) Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében az X szimbólumnak megfelelő csoport ciano-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoportot foglal magában, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A, B, C, D és E szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, és X' jelentése amino-, amino-alkil-, amidino-, guanidino- vagy guanidino-alkil-csoport, cián-bromiddal vagy egy (XIII) általános képletű észterrel a képletben R^ 1-3 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, és jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport, így halogénatom, azido-, alkoxi-karbonil-oxi-, aralkoxi-karbonil-oxi- vagy aril-oxi-csoport, közelebbről meghatározva például klór- vagy brómatom, illetve metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, benzil-oxi-karbonil-oxi- vagy nitro-fenil-oxi-csoport - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban, kloroformban, N,N-dimetil-formamidban, dioxánban, metilén-dikloridban vagy dietil-éterben, adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálium-(terc-butilát) vagy 1-hidroxi-benzo-triazol és trietil-amin elegyének a jelenlétében, illetve valamilyen szerves tercier bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy piridin - amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében,
-30 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
i) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A vagy C szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, illet-
alkil-szulfiml- vagy alkxl-szulfuail-csoportoL jelent, továbbá E jelentése egy tiomorfolin-l-oxid-4-il- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoportot magában foglaló csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet a képletben A, B, C, D, E és X jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, azzal a megszorítással, hogy A vagy C kénatomot vagy szulfinilcsoportot, vagy R^ alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoportot jelent, továbbá E jelentése egy tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csoportot magában foglaló csoport - oxidálunk.
Az oxidáció kivitelezésénél célszerű valamilyen oldószert vagy oldószerelegyet, így vizet, víz és piridin elegyét, acetont, ecetsavat, metilén-dikloridot, ecetsav és ecetsavanhidrid elegyét, hígított kénsavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazni, a reagáltatás hőmérsékletét pedig az oxidálószertől függően úgy választjuk meg, hogy az a -80 °C-tól a +100 °C-ig terjedő tartományba essék.
A megfelelő S-oxidok előállításánál célszerűen úgy járunk el, hogy az oxidálószert számított menyiségben alkalmazzuk. Végezhetjük az oxidálást például hidrogén-peroxiddal ecetsavban, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0-20 °C-on, vagy acetonban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten;
valamilyen persavval, például perhangyasavval ecet savban vagy trifluor-ecetsavban 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, vagy 3-klór-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy kloroformban, a -20 és +60 °C közé eső hőmérséklet-tartományban; nátrium-metaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban -15 és +25 °C közötti hőmérsékleten; elemi brómmal ecetsavban vagy vizes ecetsavban, illetve N-bróm-szukcinimiddel etanolban, továbbá terc-butil-hipoklorittal metanolban -80 és -30 °C közötti hőmérsékleten; (diklór-jód)-benzollal vizes piridinben 0-50 °C-on; salétromsavval 0-20 °C-on; krómsavval ecetsavban vagy acetonban 0-20 °C-on; és szulfonil-kloriddal metilén-dikloridban -70 °C-on, amikor is a kapott tioéter-klór-komplexet célszerűen vizes-etanolos hidrolízisnek vetjük alá.
Az (I) általános képletű S,S-dioxidok előállítása során célszerűen két vagy több mólekvivalens oxidálószert alkalmazunk, és oxidálhatjuk a megfelelő kiindulási vegyületet például hidrogén-peroxiddal ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, illetve acetonban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; valamilyen persavval, például perhangyasavval vagy 3-klór-perbenzoesavval ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metilén-dikloridban vagy kloroformban 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten; salétromsavval ecetsavban 0-20 °C-on; valamint krómsavval vagy kálium-permanganáttal ecetsavban, víz és kénsav elegyében vagy acetonban 0-20 °C-on.
A fentiekben pontokba szedve ismertetett eljárások bármelyikénél előfordulhat, hogy adott esetben valamilyen funkciós csoportot, például egy hidroxi-, karboxi-, amino- vagy alkil-amino-csoportot a reagáltatás időtartamára meg kell védenünk. E célra általában a szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk, amelyeket azután a reagáltatást követően ismét el kell távolítanunk a molekulából.
Csak megemlítjük, hogy például a hidroxicsoport átmeneti megvédésére a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport egyaránt megfelel, trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzilvagy tetrahidropiranil-csoporttal a karboxicsoport, acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoporttal az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoport átmeneti védelmét biztosíthatjuk, míg a ftaloilcsoport az aminocsoport speciális védőcsoportja.
A reagáltatást követően, adott esetben a védőcsoport lehasítását végezhetjük hidrolitikus úton, valamilyen vizes oldószerben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrafurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav, vagy valamilyen alkálivegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, illetve éterkötés esetén jód-trimetil-szilán jelenlétében, 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítására alkalmas eljárás például a hidrogenolízis, amelynek a kivitelezése hidrogéngázzal, valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében,
- 29 megfelelő oldószerben, így etanolban, metanolban, etil-acetatban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti, de előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogénatmoszférában történhet.
A metoxi-benzil-csoportot lehasíthatjuk oxidálószerekkel is, például cérium(IV)-szulfáttal, valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy acetonitril és víz elegyében, 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten.
A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport eltávolítását a molekulából előnyösen anizol jelenlétében, trifluor-ecetsavval végezzük.
A terc-butoxi- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehasítására a savas kezelés - ezt végezhetjük trifluor-ecetsavval vagy sósavval, adott esetben valamilyen oldószert is, például metilén-dikloridot, dioxánt vagy dietil-étert alkalmazva - a megfelelő eljárás.
A ftaloilcsoport lehasítása legelőnyösebben hidrazinnal vagy primér aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy butil-aminnal, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, tolul és víz elegyében vagy dioxánban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten történhet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá, amint azt a bevezetőben már említettük, adott esetben enantiomerekre és/vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Valamely cisz-transz elegyből például megkaphatjuk mind a tiszta cisz-, mind a tiszta transzι ····«·· ί ········ • · · · * ·
- 30 -izomert, illetve azok a vegyületek, amelyek képletében legalább egy optikailag aktív szénatom található, optikai antipódokra választhatók szét, és így tiszta enantiomerek formájában is előállíthatok.
A cisz-transz izomerelegyből például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el a tiszta cisz- és tiszta transz-izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon /lásd Allinger N.L. és Eliel E.L.: in Topics in Strerochemistry, 6. kötet, Wiley Intrescience, 1971.J optikai antipódokra, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két asszimetriás szénatom található, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján, önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy frakcionált kristályosítással, diasztereomerekre választhatók szét, és ha racém formában kapjuk ezeket, akkor a fentebb már említett módon ugyancsak enantiomerekre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással királis tölteten, vagy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy a racém vegyület sóját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal, illetve ezek aktivált származékaival képezzük meg, és az így kapott diasztereomer sópárokat vagy egyéb származékokat például eltérő oldhatósági tulajdonságaik alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diasztereomerekből alkalmas reagensekkel a vegyület egységes optikai antipódjait visszanyerjük. Különösen kiterjedten alkalmazzák ilyen célra • Λ
- 31 az optikailag aktív savak közül például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a di(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforsav, a glutaminsav, az aszparaginsav és a kínasav Dvagy L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg amidok optikailag aktív acilcsoportjaként a ( + )vagy (-)-mentil-oxi-karbonil-csoport a leginkább ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonkívül sókká, elsősorban a gyógyszerészeiben felhasználható, fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká is alakíthatjuk. E célra mindenekelőtt például az alábbi savak használatosak: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
Azokból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében karboxicsoport található, kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázisokkal, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető bázisokkal - ilyenek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a ciklohexil-amin, a (2-hidroxi-etil)-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin és a trisz(2-hidroxi-etil)-amin - addiciós sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként használható (II)-(XII) általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomból, részben ismert, a szakirodalomban közölt eljárásokkal könnyen előállíthatok (lásd a hivatkozási példákat), azonkívül ezek közül többek is leírtak az 1980. november 2-án benyújtott, még közzé nem tett,P 4035961.1 számú német szövetségi ♦ · ·· «· · ··· ··«·*· · ·· ·« ··· ·
- 32 köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben.
Amint azt már a bevezetőben is megemlítettük, az (I) általános képletű, új bifenilszármazékok, valamint addíciós sóik elsősorban a fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sókat értve alatta - értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Azt találtuk például, hogy azok az (I) általános képletű, új vegyületek, amelyek képletében az X jelentésének megfelelő szubsztituens - adott esetben helyettesített - amino-, amidino- vagy guanidinocsoportot, illetve in vivő körülmények között, azaz az élő szervezetben - adott esetben helyettesített - amino-, amidino- vagy guanidinocsoporttá átalakulni képes csoportot, például alkoxicsoporttal helyettesített amino-, amidino- vagy guanidinocsoportot foglal magában, továbbá az E-D-C- szimbólumokkal leírt csoportban karboxi-, szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport, illetve in vivő körülmények között karboxi-, szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoporttá átalakulni képes csoport található, farmakológiai tulajdonságaikat tekintve kiemelkedően értékesek,mivel amellett, hogy gyulladásgátló és a csontritkulást gátló hatással bírnak, különösen hatékony trombózis és daganatellenes szereknek bizonyultak, gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint az áttételek képződését.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X cianocsoportot jelnet, a megfelelő (I) általános képletű amino-metil- és amidino-származékok előállításának értékes köztitermékei .
• · * >
- 33 Az alábbiakban beszámolunk az (I) általános képletű vegyületek biolgóiai hatásainak a vizsgálatáról.
Fibrinogén-kötődés emberi vérlemezkéken
A könyökhaj lati vénából vett vért trinátrium-citráttal (végkoncentárció: 13 mM) kezeljük, hogy az alvadást megakadályozzuk, majd 10 percig 170 g-vel centrifugáljuk. A felülúszóként kapott vérlemezkékben dús plazmát felvisszük egy Speharose 2B oszlopra (Pharmacia), és az oszlopot eluáljuk az alábbi összetételű, 7,4-es pH-ra beállított oldattal: 90 mM nátrium-klorid, 14 mM trinátrium-citrát, 5 mM glukóz és 50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol (TRIS). Az oszlopról a plazmafehérjék előtt megjelenő, szűrt vérlemezkéket használjuk a kötődési vizsgálatokhoz.
/U1 60 mM kalcium-klorid-oldat, 50 ^ul 0,6 mM adenozin-difoszfát-oldat, 100 ^ul, a vizsgálandó anyagot tartalmazó 125 oldat, illetve tiszta oldószer és 50 yUl, 3 ^ug I-fibrinogént tartalmazó fibrinogénoldat elegyéhez 750 ^ul fenti, vérlemezkéket tartalmazó eluátumot adunk, majd a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 3 mg/ml, sugárzó izotópot nem tartalmazó, úgynevezett hideg fibrinogén jelenlétében határozzuk meg.
Az inkubálást követően 900 ^ul reakcióelegyet óvatosan rápipettázunk 250 ^ul szilikonolajra (1:2 térfogatarányú AP 38:AR 20; Wacker Chemie) egy Eppendorf-edényben, és 2 percig 10 000 g-vel centrifugáljuk. A vizes felülúszót, valamint az olaj egy részét leszívjuk, és az Eppendorf-edény kónuszos • « a Λ · · < · ····*· 4 • * · · «·· * • · · 4 » « végét a vérlemezke-üledékkel együtt levágjuk, majd gamma-számlálóban meghatározzuk a kötött fibrinogén mennyiségét. Különböző mennyiségű hatóanyag jelenlétében végzett sorozatmérésekkel megkapjuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely a fibrinogén kötődését 50 %-ban gátolja, ez a szám az TC^g-érték.
Antitrombotikus hatás
Módszer; A vérlemezke-aggregációt Born és Cross /J.Physol. 170, 397 (1964)/ szerint, egészséges kísérleti személyektől nyert, vérlemezkékben dús plazmában mérjük. A véralvadás megakadályozása végett a vérhez 1:10 arányban 3,14 %-os nátrium-citrát-oldatot adunk.
Kollagénnel kiváltott aggregáció:
A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűsége az aggregációt kiváltó anyag hatására csökken, a csökkenés időbeli lefutását fotometriás úton mérjük, illetve regisztráljuk. A görbe hajlásszögéből az aggregáció sebességére lehet következtetni. A görbének a legnagyobb fényáteresztő képességhez tartozó pontja szolgál az optikai sűrűség számításának alapjául.
A kollagén mennyiségét a lehető legkisebbre választjuk, amikor azonban már irreverzibilisen lefutó reakciógörbét kapunk. Célszerű a Firma Hormonchemie kollagénkészítményét használni a kísérletekhez.
A kollagén hozzáadása a plazmához minden esetben a hatóanyaggal 37 °C-on végzett 10 perces inkubálás után történik.
A kapott mérési adatokból grafikusan határozzuk meg az
EC;. θ-értékeket, amelyek az optikai sűrűség 50 %-os megváltozását
- 35 ··· kiváltó hatóanyag-koncentrációnak felelnek meg, és elvben az aggregáció gátlását mutatják.
Az 1. táblázatban megadjuk a kapott eredményeket.
1. táblázat
Példa száma (vegyület száma) Fibrinogén-kötődési teszt IC50 /nM/ Vérlemezke-aggregáció gátlása EC50 /nM/
1 290 1 100
KD 160 1 100
1(2) 120 7 000
Κ3) 1 800 13 000
1(4) 350 1 700
1(5) 65 000 >100 000
1(6) 330 1 200
1(7) 1 900 3 800
1(39) 24 100
1(41) 520 2 600
1(45) 220 2 000
1(47) 470 2 700
1(65) 220 2 400
1(67) 180 350
1(68) 560 3 400
1(69) 3 100 12 000
1(74) 2 700 10 700
1(80) 31 4 0
1(94) 40
2 210 10 000
2(1) >10 000 56 000
2(2) 46 45 000
2(11) 360 2 200
3 1 300 16 000
6 570 2 600
6(1) 5 600 3 700
« 9 i
Példa száma (vegyület száma) Fibrinogén-kötődési teszt IC5Q /nM/ Vérlemezke-aggregáció gátlása EC50 /nM/
6(2) 14 000 40 000
6(3) 18 000 17 000
6(4) 47 000 4 400
6(8) 5 200 3 400
6(9) 970 1 300
6(46) 19 000 82 000
6(47) 4 900 42 000
6(48) 25 000 590
6(49) 32 000 36 000
6(50) 340 890
6(52) 16 000 38 000
6(56) 5 900 4 900
6(58) 34 000 23 000
6(72) 7 400 3 400
6(74) 24 000 3 200
6(75) 27 000 3 200
6(81) 25 000 34. 000
6(86) 5 700 21 000
6(87) 3 800 60
6(98) 370
8(7) 59 000 >10 000
10(1) 800 1 800
A fentieken kívül Rhesus-majmon ex vivő körülmények között vizsgáltuk a vérlemezkék kollagénnel kiváltott agg regációját, és megállapítottuk, hogy például a 8(5) jelű vegyület 1 mg/kg orális dózisa 8 óránál hosszabb idejű gátlást okoz.
Az új vegyületeket a szervezet jól elviseli, például az 1/(39) jelű vegyület 60 mg/kg intravénás dózisával kezelt három egér közül egy sem pusztult el. Hasonló eredményeket kaptunk az 1. példa szerinti vegyület, valamint az 1(1) és 2(11) jelű vegyületek 30 mg/kg-os dózisaival, melyeknek beadásakor egy, illetve két állat szedált volt. A 8(5) jelű vegyület 2,0 g/kg-os dózisának orális beadása után sem patkányon nem lehetett toxikus hatásra utaló tüneteket megfigyelni.
A sejt-sejt, illetve a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásra gyakorolt gátló tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű, új ciklusos iminszármazékok és fiziológiásán elviselhető addíciós sóik alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásnak bármiféle szerepe van. így például ezekkel a hatóanyagokkal kezelhetjük vagy megelőzhetjük az artériás vagy vénás trombózist, az agyérrendszeri betegségeket, a tüdőembóliát, a szívinfarktust, az érelmeszesedést, a csontritkulást és a tumoros áttételképződést. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat trombolitikus vagy fibrinolitikus szerek kiegészítő terápiájaként, továbbá érsebészeti beavatkozásoknál, például érplasztikai műtéteknél, valamint sokkos állapotok, cukorbetegségek vagy gyulladásos folyamatok gyógyszeres kezelésére.
A felsorolt betegségek leküzdésére vagy megelőzésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat naponta legfeljebb négyszer, a testtömeg kilogrammjára számítva 0,1zug és 20 mg, előnyösen 1/Ug és 10 mg közötti dózisban adhatjuk a páciensnek. E célból a találmány szerinti eljárással elő-
állított (I) általános képletű vegyületeket - adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva - egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, sztearil-akohollal, (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, illetve ezek megfelelő elegyeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények valamelyikévé - ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a porok, szuszpenziók és oldatok, valamint a permet és a kúp - alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a jobb érthetőség kedvéért az alábbiakban példákon mutatjuk be, előtte azonban hivatkozási példákban megadjuk az eljárás kiindulási anyagaiként szolgáló vegyületek némelyikének előállítását.
I. hivaktozási példa
41-Ciano-4-bifenil-ecetsav
II, 3 g, 172-175 °C olvadáspontú 4'-bróm-4-bifenil-ecetsav (a vegyületet 4-acetil-4'-bróm-bifenilből állítjuk elő úgy, hogy azt morfolinnal és kénnel reagáltatjuk, majd a kapott terméket kálium-hidroxiddal hidrolizáluk), 3,48 g réz(I)-cianid és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 12 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A párlási maradékhoz 1 M nátrium-hidroxid-oldatot, metilén-dikloridot és kevés metanolt adunk, összerázzuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist aktív szénnel derítjük, azután bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot detil-éter és petroléter e legyével. el dörzsöljük, majd szűrjük. Az így kapott termék tömege 5,1 g, 55 %-a az elméletileg számítottnak, Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol - 9:1).
Az itt leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a
4'-ciano-4-bifenil-karbonsav-metil-észtert, amelynek az olvadáspontja: 140-142 °C.
A szükséges kiindulási vegyületet, azaz a 4'-bróm-4-bifenilkarbonsav-metil-észtert, amelynek az olvadáspontja 140-142 °C, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat metanolos hidrogén-klorid-oldattal észteresítjük. A 4-bróm-4-bifenilkarbonsav 4-acetil-4'-bróm-bifenilből állítható elő ismert módon, nátrium-hidroxid jelenlétében brómmal reagáltatva.
2. hivatkozási példa
4-Ciano-41 -(2-hidroxi-etil)-bifenil
20,5 g 4'-ciano-4-bifenil-ecetsav-metil-észtert feloldunk
350 ml tetrahidrofuránban, keverés közben hozzáadunk 1,8 g lítium-Z”tetrahidrido-borát_7-ot, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet két napon át. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot vízzel felvesszük, és a kivált csapadékot szűrjük, majd semlegesre mossuk. Az így kapott terméket, amelynek a tömege 17,2 g (94 %), minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. R^-értéke: 0,38 (szilikagél; metilén-diklorid) .
A fent leírtak szerint állítjuk eő a 4-ciano-4'-(hidroxi-metil)-bifenilt.
3. hivatkozási példa
4-(2-Bróm-etil)-41-ciano-bifenil
17,2 g 4-ciano-4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil, 6,8 ml piridin és 75 ml metilén-dikorid elegyét lehűtjük -5 °C-ra, és keverés közöben becsepegtetünk 7,8 ml szulfinil-bromidot. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, kétórányi reagáltatás után felmelegítjük 45 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 1 óra hosszat. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, majd vízzel mossuk, amíg már nem mutat erősen savanyú kémhatást, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradék tömege 20,4 g, az elméletileg számítottnak 93 %-a, az R^-értéke: 0,60 (szilikagél; metilén-diklorid).
Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Mindenben a fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 4-(bróim-metil)-4'-ciano-bifenilt.
4. hivatkozási példa
2-Z~/N~Z~(Etoxi-karbonil) -etiiy-szulfamoil·} oxij-fenol
1,54 g etil-(3-amino-propionát)-hidrokloridot és 1,55 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amint feloldunk 10 ml N,Ν-dimetil-formamidban, és jeges hűtés mellett beadagolunk 1,9 g 2,1,3-benzo-tia-dioxolán-2,2-dioxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, majd legfeljebb 30 °C-os fürdőbe helyezve a lombikot, vákuumban ledesztilláljuk az Ν,Ν-dimetil-formamidot. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,4 g terméket kapunk. R^-érték: 0,31 (szilikagél; ciklohexán:etilacetát = 7:3). A kitermelés 48 %-a az elméletinek.
41-Ciano-4-hidroxi-3-bifenilkarbonsav ml oxalil-diklorid, 50 ml metilén-diklorid és 25 g alumínium-klorid elegyét -20 °C-on keverjük 30 percig,majd cseppenként beadagoljuk 12 g 4-ciano-41-metoxi-bifenil 75 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet -20 °C-on keverjük 5 óra hosszáig, majd először jéggel hűtve, lassan, mintegy 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és továbbbi 3 órán át keverjük, végül jeges vízre öntjük. 30 percnyi keverés után a két réteget elválasztjuk és a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot betöményítjük, amíg a maradék kristályosodik. A kitermelés 10,3 g, 75 %-a az elméletileg számítottnak. A termék olvadáspontja: 244-246 °C.
6. hivatkozási példa
4-Ciano~4'-(karboxi-metoxi)-bifenil
250 ml metilén-dikloridban feloldunk 32,9 g 4-Z~(terc-butoxi-karbonil)-metoxiJ-41-ciano-bifenilt, lassan hozzáadunk 137 ml trifluor-ecetsavat, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kitermelés 26,3 g, a számítottnak 98 %-a, a termék olvadáspontja: 202-204 °C.
• · · · *
• · ·
7. hivatkozási példa
4-Z'(terc-Butoxi-karbonil) -metoxi7~4 ' -ciano-bifenil
A vegyületet a 13. példában megadottakkal azonos módon eljárva állítjuk elő 4-ciano-4-hidroxi-bifenilből és terc-butil-(bróm-acetát)-ból. A termék olvadáspontja: 110-112 °C.
8. hivatkozási példa
4'-Ciano-4-metoxi-bifenil-3-szulfonil-klorid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6,1 g nátrium-(4'-ciano-4-metoxi-3-bifenil-szulfonát)-ot 30 ml foszfor-triklorid-oxiddal visszafolyató hűtő alatt forralunk 3,5 óra hosszáig, majd az elegyet vízre öntjük. A kitermelés 4,7 g, 81 %-a a számítottnak. A termék R^-értéke: 0,29 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 2:1) .
A kiindulási vegyületet 4-ciano-4'-metoxi-bifenilből állíthatjuk elő oly módon, hogy azt klór-kénsavval szulfonáljuk.
1. példa
4-Amidino-4 ' - [fN- (2-karboxi-etil) -karbamoiV-metil}-bifenil
Bemérünk 0,5 g 4-amidino-4 '(metoxi-karbonil)-etilj-karbamoil}-metil7-bifenilt és 10 ml 1 M nátrium-hidroxi-oldatot, majd az elegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. 0,7 g ammónium -kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A képződött kristályokat kiszűrjük, jól leszívatjuk és acetonnal mossuk, aminek eredményeképpen 0,41 g, 250 °C felett olvadó anyagot kapunk. A kitermelés 97 %-a az elméletinek. A termék R^-értéke:0,04 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
A fenti eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket :
(1) 4-Amidino-4 ' -Z(4-karboxi-butiril) -aminoZ-bifenil
A hidrolízist azonos mennyiségű 1 M nátrium-hidroxid-oldat es metanol e1.egyeve1 végezzük. A kapott termek 240 C felett olvad, Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; butanol:etil-acetát:víz = 3:1:1).
(2) 4-Amidino-4 ' -/.N- (3-karboxi-propil) -karbamoiiy-bifenil
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék 260 °C felett olvad, Rf-értéke: 0,06 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(3) 4-Amidino-4'- /N-(karboxi-metil)-karbamoil/-metoxi -bife- nil
A termék 285 °C-on bomlás közben olvad. Elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(4 ) 4-Amidino-4 ' - (2-karboxi-etil) -karbamoiiy-metoxi} -bifenil
A vegyület290 °C-on bomlás közben olvad. Elementáranalízis alapján a termék 0,75 mól kötött vizet tartalmaz.
(5 ) 4-Amidino-4 ' -Ζ/Ν-ΛΒ- (karboxi-metil) -fenilZ-karbamoilJ -metil/-bifenil.
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék olvadáspontja: 262-264 °C.
• · · · (6) 4-Amidino-4 ' -//(4-karboxi-piperidino) -karbonil7-metoxi} -
-bifenil
A vegyület 250 °C felett olvad, R^-értéke: 0,62 (Merek RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(7) 4-Amidino-4 ' - [£(3-karboxi-piperidino) -karbonilj -metoxij -bifenil
A vegyület 250 °C felett olvad, R^-értéke: 0,55 (Merek RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez: metanol:5 %-os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(8) 4-Amidino-4'-/N-(4-karboxi-butiril)-N-metil-aminoJ-bifenil (9) 4-Amidino-4 ' -/N- (3-karboxi-propionil) -N-metil-amino_7-bifenil (10) 4-Amidino-4’ -/N-(2-karboxi-etil)-karbamoi17-bifenil (11) 4-(Amino-metil)-4'-/N-(4-karboxi-butiril)-N-metil-aminp/-
-bifenil (12) 3-Guanidino-3 ' -/(5-karboxi-valeril) -amino7-bifenil (13) 4-Amidino-4 ' -Zn-^/N- (karboxi-metil) -karbamoilj-metil^ -N-
-metil-amino_7-bifenil (14) 4-Amidino-3 ' -bróm-4 ' -/‘(karboxi-butiril) -amino/-bifenil (15) 4-Amidino-3 ' , 5 1 -dibróm-4 ' -/(4-kaboxi-butiril) ~amino7~bifenil (16 ) 4-Amidino-4 ' - £2-/(karboxi-metil) -tioj-etil} -bifenil (17) 4-Amidino-4 ' - £/(3-karboxi-propil) -tio_7-metil^ -bifenil (18) 4-Amidino-4 1 - {/'(karboxi-metoxi) -acetil_7-amino^ -bifenil (19) 4-Amidino-4 ' -Z'J/N- (karboxi-metil) -N-metil-amino7-acetil5 -
-aminoj-bifenil (20) 4-Amidino-4' ~l[2~ (karboxi-etil)-tio7-acetil}-bifenil • · •» ·· * · • ♦ * · · • * ♦ · * (21) 4-Amidino-4 ' -/(5-karboxi-pentil) -oxi_7-3 ' -metoxi-bifenil (22) 4-Amidino-4 ' -/N- (3-karboxi-allil) -N-metil-karbamoil_7-bifenil (23) 4-/‘(5-Karboxi-pentil) -oxi_7-4 1 - (N-metil-amidino) -bifenil (24) 4'-/(5-Karboxi-pentil)-oxi7-0-metil-4-bifenilkarboxamid-oxim (25) 4 ' -/(5-Karboxi-pentil) -oxi7-4-bifenilkarboxamid-hidrazon (26) 4-/N-(Etoxi-karbonil)-amidino7-4'-/N-(3-karboxi-propil)-karbamoil/“bifenil (27) 4-^N-/”(Benzil-oxi) -karbonil/-amidino -4 1-/N-(3-karboxi-propil)-karbamoil/-bifenil (28) 4-Amidino-4'-£/N-(2-karboxi-etil)-N-metil-karbamoil/-metoxi}-
-bifenil (29) 4-{2-/N-Acetil-N-(2-karboxi-etil)-amino/-etoxi}-4'-amidino-
-bifenil (30) 4-Amidino-4'-£2-/N-(2-karboxi-etil)-N-(metil-szulfonil)-amino_/-etoxi} -bifenil (31) 4-Amidin-4'-£2-/N-benzoil-N-(2-kaboxi-etil)-amino/~etoxi}-bifenil (3 2) 4-Amidino-4 ' -/N- (3-karboxi-propil) -szulfamoil/-bifenil (33) 4-Amidino-4'-/N-(3-karboxi-propil)-N-metil-szulfamoil7_
-bifenil (34) 4-Amidino-4 1 -/3- (2-karboxi-etil) -ureido/-bifenil (35) 4-Amidino-4'-/3-(2-karboxietil)-1,3-dimetil-ureido/-bifenil (36) 4-Amidino-4 '-[/3- (karboxi-metil) - fen il_7-karbamoil} -bifenil.
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a kapott termék
260 °C feletti hőmérsékleten olvad.
(37) 4-Amidino-4 ' - ^/3- (2-karboxi-etil) -fenil7-karbamoil$ -bifenil
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a kapott termék
260 °C feletti hőmérsékleten olvad.
·«·· ·*·· • ·» · » ·4 ·» »« ··· • · < · · · «« « » ** · (38) 4-Amidino-4'-[[[3-(2-karboxi-etil)-fenilZ-karbamoil metil-bifenil (39) 4-Amidino-4'-£/4-(karboxi-metil)-piperidino7-karbonil£-bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 241-245 °C -on bomlás közben olvad.
(40) 4-Amidino-4 ' - £/4- (karboxi-metil) -piperidino7~metil] -bifenil A termék olvadáspontja 318-320 °C, bomlás közben.
(41) 4-Amidino-4 1 - {/3-(karboxi-metil)-piperidino_7-karbonil -bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 240-244 °Con bomlás közben olvad.
(42) 4-Amidino-4 ' - £/”3- (karboxi-metil) -piperidinoj-metill -bifenil (43) 4-Amidno-4'-£f3-(karboxi-metil)-pirrolidin-l-ilj-karbonil}-bifenil (44 ) 4-Amidino-4 ' - £/3- (karboxi-metil) -pirrolidin-l-il_7-metil}-bifenil (45) 4-Amidino-4 ' - £/'(4-karboxi-piperidino) -karbonilj-inetil} -bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a kapott termék 260-264 °C-on bomlás közben oviad.
(46) 4-Amidino-4'—/2 —(4-karboxi-piperidino)-éti17-bifenil (47 ) 4-Amidino-4 ' -L'£/~3 - (karboxi-metil) -piperidinoj-karbonil^ -metil/-bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék R^-értéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 4:1).
(48) 4-Amidino-4 1 -12-/'3-(karboxi-metil) -piperidinoj-etil( -bifenil
(49) 4-Amidino-4' (karboxi-metil) -pirrolidin-l-il7-
-karbonil} -metil_7-bifenil (50) 4-Amidino-4 ' -£2-/3- (karboxi-metil) -pirrolidin-l-ilj-etil^ -
-bifenil (51) 4-Amidino-4'-£/3-(karboxi-piperidino)-karbonil7-metill·-
-bifenil (52) 4-Amidino-4' -[2 - (3-karboxi-piperidino) -éti 17-bifenil (53) 4-Amidino-4 ' -/7(karboxi-pentil) -oxi7~3 ' - £(me ti 1-szül fo- nál) -aminoj-bifenil (54) 4-Amidino-3' -/(fenil-szulfonil) -aminoj-4 ' - 5-karboxi-pentil)-oxi7-bifenil (55) 4-Amidino-4 ' -/(4-karboxi-butil) -tio7-bifenil (56) 4-Amidino-4 ' -/7( 4-karboxi-butil) -szulfinilj-bifenil (57) 4-Amidino-4 1-/'(4-karboxi-butil)-szulfonilj-bifenil (58) 4-Amidino-4'- £/(3-karboxi-propil)-szulfinil7_metil·} -bifenil (59 ) 4-Amidino-4 ' -,£/( 3-karboxi-propil) -szül főni lj-me ti 1£ -bifenil (60) 4-Amidino-3 ' -hidroxi-4 ' -/'(5-karboxi-pentil) -oxij-bifenil (61) 4-Amidino-4 ' -/?(5-karboxi-pentil) -oxi_/-3 ' - (metil-tio) -bifenil (62) 4-Amidino-4 ' -/'(5-karboxi-pentil) -oxi7-3 ' - (metil-szulfonil) -
-bifenil (63) 4-Amidino-4 ' -/7(5-hidroxi-pentil) -oxi7~3 ' - (metil-szul- fonil)-bifenil (64 ) 4-Amidino-4 ' -Z7/*4- (karboxi-metil) -piper id ino.7-karbon i 12 -metilj-bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük.
(65) 4-Amidino-4'-/N-(4-karboxi-butil)-karbamoil/-bifenil-hidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 275-278°C -on bomlás közben olvad.
(66) 4-Aiuidino-4 ' - (4-karboxi-butoxi) -bifenil
A termék 300 UC felett olvad, elementáranalízis alapján 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.
(67) 4-Amidino-41 (karboxi-metil)-piperazin-l-ilj-kar- bonilj-bifenil-hidroklórid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 300 °C felett olvad.
(68) 4-Amidino-4'-£/4-(2-karboxi-etil)-piperazin-l-ilj-karbonil} -bifenil-dihidroklorid
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 282-286 °Con bomlás közben olvad.
(69) 4-Amidino-4'-£/N-(2-karboxi-etil)-szulfamoib7-amino}-bifenil
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék 265 °C felett olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,84 (Merek RP8 fordított fázisú kromatográfiás lemez; metanol: 10 %os nátrium-klorid-oldat = 6:4).
(70) 4-^N-Butil-amidino-4 1 - { /4- (karboxi-metil) -piperidino.7-karbonil} -bifenil (71) 4- 4-(Karboxi-metil)-piperidino7-karbonil|-4'-(N-metil-
-amidino)-bifenil (72) 4-Amidino-4 ' -£/'4- (karboxi-metilén) -piperidinoj-karbonil^-bifenil
A vegyület 317-319 °C-on bomlás közben olvad.
(73) 4-Amidino-4'-f4-(karboxi-metoxi)-fenil_7-bifenil (74) 4-Amidino-4 ' -Z(4-karboxi-piperidino) -karbonilJ-bifenil-
-hidroklorid
A hidrolíziust lítium-hidroxiddal végezzük, a termék 303-308 °C -on bomlás közben olvad.
(75) 4-(Amino-metil )-4 '-^ZT(4-karboxi-piperidino) -karbonilj-metál]; -bifenil (76) 4-(Amino-metil)-4 ’-//4-(karboxi-metil)-piperidino/-metil -
-bifenil (77) 4-Amidino-4'-//4,4-bisz(karboxi-metil)-piperidinoj-karbonil}; -bifenil (78) 4- (Amidinó'metil) - 4 ' - £/“4- (karboxi-metilén) -piperidino_7 -karbonil^ -bifenil (79) 4- (Amino-m_etil) -4 ’ - J/~4,4-bisz (karboxi-metil) -piperidinoj-karbonil^-bifenil (80) 4-Amidino-4 1 -/N- (4-karboxi-ciklohexil) -karbamoil_7-bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 344-348 °C, bomlás közben.
(81) 4- (Amino-metil) -3 ' -/N- (4-karboxi-butil) -szulfamoiU-4 1 -metoxi-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 268-270 °C (190 °C-on zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,14 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(82) 4-Amidino-3'-/N-(4-karboxi-butil)-szulfamoi L7-41-metoxi-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol: tömény ammónium-hidroxid
2:1:0,25) .
(83) 4-(Amino-metil )-3'-/N-(4-karboxi-butil)-karbamoil7_
-4'-metoxi-bifenil (84) 4-Amidino-3'-/N-(4-karboxi-butil)-karbamoil7-4'-metoxi-
-bifenil (85) 4-Amidino-4'-(2-karboxi-etoxi)-bifenil (86) 4-Amidino-4'-(karboxi-metoxi)-bifenil (87) 4-Amidino-4 ' -{n-/~3,3-bisz (karboxi-metil) -propil7-karba- moill-bifenil (88) 4-Amidino-4 ' -fN-Z~3,3-bisz (karboxi-metil) -propil7-N-metil-karbamoil* -bifenil (89) 4-Amidino-3'-/N-(4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil7~4'-metoxi-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol = 2:1).
(90) 4-Amidino-4'-hidroxi-3'-/N-(4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil_7-bifenil (91) 4-Amidino-3 ' -Z'N- (4-karboxi-ciklohexil) -N-metil-karbamoil7-
4'-metoxi-bifenil (92) 4-Amidino-3 ' -Z'N- (4-karboxi-ciklohexil) -szulfamoiU_4 1 -
-metoxi-bifenil (93) 4-(Amino-metil)-3'-jN-(4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil7-
-bifenil (94) 4-Amidino-4'-ZN-(4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoilJ-
-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 323-326 °C.
(95) 4-Amidino-4 ' -Z’N- (3-karboxi-propil) -N-metil-karbamoiL7-bifenil
A vegyület 282-285 °C-on bomlás közben olvad.
(96) 4-(Amino-metil)-41-hidroxi-3'-/N-(4-karboxi-ciklohexil)-
-N-metil-karbamoiV-bifenil
A hidrolízist lítium-hidroxiddal végezzük. A termék 245-250 °C-on bomlás közben olvad, R^-értéke: 0,05 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,5).
(97) 4-(Amino-metil)-3'-/N-(4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil7-
-4'-metoxi-bifenil (98) 4-Amidino-4'-hidroxi-3'-/N-(4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-
-karbamoil_7-bifenil
A vegyület 290 °C-tól bomlás közben olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-dikloridmetanol = 8:2) .
2. példa
4-Amidino-4'-£(5-karboxi-pentil)-oxij-bifenil-hidroklorid
0,5 g 4-amidino-4 '-£/5-(metoxi-karbonil)-pentiV-oxij-bifenil-hemikarbonáthoz 15 ml 8 M sósavat adunk, majd az elegyet 5 héten át szobahőmérsékleten, valamint további 5 napig 40 °C-on keverjük, azután vízzel meghígítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és előbb vízzel majd acetonnal mossuk. Az így kapott termék 250 °C felett olvad, a tömege 0,43 g, a kitermelés 92 %-a az elméletileg számítottnak. Elementáranalízis alapján az anyag 0,6 mól sósavat köt meg.
Az itt leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Amidino-4'-(3-karboxi-propoxi)-bifenil
A vegyület elementáranalízise megfelel a számított értékeknek,
0,75 mól sósavat és 0,25 mól vizet köt meg.
(2) 4-Amidino-4'-(4-karboxi-butoxi)-bifenil (3 ) 4-Amidino-4 1 -/'(5-karboxi-pentil) -oxi/-3 1 -nitro-bifenil (4) 4-Amidino-3'-amino-4'- £( 5-karboxi-pentil)-oxi7-bifenil (5) 3- (Acetil-amino) -4 1 -amidino-4-/'(5-karboxi-pentil) -oxij7-
-bifenil (6 ) 4-Amidino-3 ' - (benzoil-amino) -4 ' - /'(5-karboxi-pentil) -oxi7~
-bifenil (7) 4- Amidino-4 '-/'(5-karboxi-pentil) -oxi7_3-klór-bifenil (8 ) 4-Amidino-3-f luor-4 ' - /'(5-karboxi-pentil) -oxi_7-bifenil (9) 4-Amidino-4 '-/'(5-karboxi-pentil)-oxi_7~2 ' ,3'-dimetil-bifenil (10 ) 4-Amidino-4 ' - /‘(5-karboxi-pentil) -oxi/-3 ' - (trif luor-metil) -bifenil (11) 4-Amidino-4 1 -/'<)N-/2-karboxi-l-/N-/'2- (4-metoxi-fenil) -etiV -karbamoil} -etilj-karbamoil}- metil7“óifenil-hidroklorid
A hidrolízist 2 M sósav és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével végezzük,a reagáltatás időtartama 72 óra. A termék Rf-értéke: 0,50 (Merek RP18 fordított fázisú kromatográfiás lemez; acetonitril:víz-ecetsav = 5:5:0,1).
3. példa
4-Amidino-4 1 -£n-//N-A-karboxi-l-^N-/^- (4-metoxi-fenil) etil7-karbamoil·^ -etil_7-karbamoil} -metilZ-karbamoil·/ -biten il-hidrok lórid
Bemérünk 0,67 g 4-{.N-/(benzil-oxi) -karbonil_7-amidino2-4 ' -ÍN-/'|N/'2-/7(benzil-oxi) -karboniV-!-^ Z'2- (4-metoxi-fenil) -etil7“ -karbamoilj-etil7-karbamoilj -metilZ-karbamoil^ -bifenilt és 100 ml metanolt, majd az elegyet 0,2 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 5 bar nyomású hidrogéngáz alatt 2 óra hosszáig hidrogénezzük. Kiszűrjük a ka talizátort és metanollal, valamint kevés 1 M sósavval mossuk, majd a szűrletet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Az így kapott terméke 202-205 °C-on bomlás közben oviad, a tömege 0,48 g. A kitermelés 92 %-a az elméletileg számítottnak.
Az itt leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-/N- (3-Karboxi-propil) -karbamoil'7-4 ' -/N- (metoxi-karbonil)-amidino?-bifenil N,N-dimetil-formamidban, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezést.
(2) 4-Amidino-4 ' -£Z4-hidroxi-4- (karboxi-metil) -piperidino?karbonil| -bifenil (3) 4-£/(4-Karboxi-metil)-piperidinoZ-karbonill -4'-£n-(metoxi-karbonil)-amidinoj-bifenil
A kiindulási vegyületet dioxánban, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kapott termék 194-196 °C-on bomlás közben olvad, R^-értéke: 0,14 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1).
4. példa
4-Amidino-4'-£2-/N-(2-karboxi-etil)-karbamoil7-etilj-bifenil
0,27 g 4-amidino-4'-(2-szukcinimido-etil)-bifenilt feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban, 0,8 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, dimetil-szulfoxiddalmossuk, majd 0,01 M sósavval eldörzsöljük, leszívatjuk és vízzel kimossuk. Az így kapott termék 240 °C felett olvad, a tömege 0,07 g, • · ·
- 54 Rf-értéke: 0,51 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol - 8:2). A kitermelés 25 %-a az elméletinek.
5. példa
4-Amidino-4 1 - )/4-///benzil-oxi) -karbonil7-metill -piperidinoZ-karboniH-bifenil-toluolszulfonát
1,6 g 4-amidino-4'-£/4-(karboxi-metil)-piperidino/-karbonil}-bifenil-hidroklorid, 50 ml benzil-alkohol és 1 g p-toluolszulfonsav elegyét vákuumban, 100 mbar nyomáson felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd 140-150 °C-on, vízsugárszivattyúval szívatva bepároljuk.
A párlási maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot ismét dietil-éterrel dörzsöljük el. Az így kapott termék 218-223 °C-on bomlás közben olvad, a tömege 2,46 g. A kitermelés 98 %-a az elméletinek.
A leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket, minden esetben N,N-dimetil-formamidban, a megfelelő alkohol 12-szeres moláris feleslegével, 15-szörös feleslegben vett p-toluolszulfonsav jelenlétében kivitelezve a reakciót:
(1) 4-Amidino-4'-/)4-/(butoxi-karbonil)-metil7-piperidinq}-
-karbonil7-bifenil-tolulszulfonát (2) 4-Amidino-41-) /4- / /( fenetil-oxi)-karbonil/-metill-piperidino7-karbonil} -bifenil-toluolszulfonát (3 ) 4-Amidino-4 ' -/£ 4-/() /2- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il) -etoxi/-karbonil} -metil7~piperidino( -karboniV-bifenil-toluolszulfonát (4) 4-Amidino-4' - //4- /.)/(3-piridil)-metoxi/-karbonϊΐξ-metil/-
-piperidino^-karboniiy-bifenil-toluolszulfonát • · (5) 4-Amidino-4 ' -//4-/Z’(2-morfolino-etoxi) -karbonilj-metill-
-piperidino?-karbonil^-bifenil-toluolszulfonát (6) 4-Amidino-4 '-//4/1(2-tiomorfolino-etoxi)-karbonil/-metil -
-piperidino/-karbonil -bifenil (7) 4-//4-/(Butoxi-karbonil)-metil/-piperidino^karbonil7-
-4 ' - (N-meti 1-amidino) -bifeni 1.
6. példa
4-Amidino-4 1 -/Z~5- (metoxi-karbonil) -pentil7-oxi/-bifenil-hemikarbonát ml metanolra 30 ml petrolétert rétegezünk, majd jeges hűtés közben sósavgázt vezetünk az elegybe, amíg az telítődik. Ezután 2,1 g 4-ciano-4'-//5-(etoxi-karbonil)-pentil7-oxi}-bifenilt adunk az elegyhez, 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felszuszpendáljuk, hozzáadunk 5,36 g ammónium-karbonátot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést újabb 16 óra hosszáig. A csapadékot kiszűrjük, majd metilén-diklorid és metanol 85:15 arányú elegyével elkeverve tisztítjuk. A kapott termék 185-189 °C-on bomlás közben olvad, a tömege 1,75 g. A kitermelés 75 %-a a számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Amidino-4'-//4-(metoxi-karbonil)-butiril7-amino}-bifenil-hidroklorid
A vegyület 210 °C-tól bomlás közben olvad, R^-értéke: 0,13 (szilikagél; etil-acetát:etanol = 7:3).
• ·
- 56 ( 2) 4-Amidino-4 ' -Z^N-/'(metoxi-karbonil) -metil7-karbamoilj -metoxi7-bifenil-hidroklorid
A vegyület 223-225 °C-on bomlás közben olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,06 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 10:1).
(3 ) 4- Amidino-4 ' -//N-[2 - (metoxi-kabonil) - etil/ -karbarnail] -metoxiZ-bifenil-hidroklorid
A vegyület 155 °C-on bomlás közben olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,18 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 10:1).
(4) 4-Amidino-4 ' -/N-/3-/(metoxi-karbonil) -metilj-fenil^ -karbamoilj-bifenil-hidroklorid
A vegyület 260 °C felett olvad, vékonyréteg-kromatgorfáiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 4:1).
(5 ) 4-Amidino-4 ' -/’/N-/2- (metoxi-karbonil) -etilj-karbamoil^ -metil7-bifenil
A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid,etanol és töményammónium-hidroxid 4:1:0,25 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol: tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(6) 4-Amidino-4' -έΝ-Ζ3-(metoxi-karbonil)-propiiy-karbamoil^-
-bifenil-hidroklórid
A vegyület olvadáspontja: 210-212 °C, Rf-értéke: 0,17 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
• · (7) 4-Amidino-4 ' -<*N-Z’3- (metoxi-karbonil) -butiril7-N-metil-
-amino}-bifenil-hidroklorid (8) 4-Amidino-41-/3-(metoxi-karbonil)-propoxi7“bifenil-hidrogén-karbonát
A vegyület olvadáspontja: 203-205 °C.
(9) 4-Amidino-4 ' -/4- (metoxi-karbonil) -butoxi/-bifenil-hidroklorid
A köztitermékként keletkező imidsavésztert úgy alakítjuk át amiddinné, hogy metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid 10:1 arányú elegyével reagáltatjuk. A termék olvadáspontja: 190-194°C.
(10) 4-Amidino-4'-ÍN-/3-(metoxi-karbonil)-propionil7-N-metil-amino]-bifenil-hidroklorid (11) 4-Amidino-4 ' -|n-/~2- (metoxi-karbonil) -etil7-karbamoil} -bifenil-hidroklorid (12) 4-Amidino-4 1 -£N-metil-N-/^N-Z'(metoxi-karbonil) -metil7~ -karbamoil^-metilj-amino}-bifenil-hidroklorid (13) 4-Amidino-3 ' -bróm-4 ' -2/~4- (metoxi-karbonil) -butiril7_amino^ -bifenil-hidroklorid (14) 4-Amidino-3' , 5 ' -dibróm-4 ' -//*4-(metoxi-karbonil) -butiriU -amino^-bifenil-hidroklorid (15) 4-Amidino-4'-£/5-(metoxi-karbonil)-pentil7~oxi}-31-nitro-
-bifenil-hidroklorid (16) 4-Amidino-3'-amino-4'-££5-(metoxi-karbonil)-pentilj-oxi^-
-bifenil-hidroklorid (17) 3-(Acetil-amino)-4'-amidino-4^/5-(metoxi-karbonil)-pentil? -oxi^-bifenil-hidroklorid
(18) 4-Amidino-31 -(benzol-amino)-4'-//5-(metoxi-karbonil)-pentilj-oxi^-bifenil-hidroklorid (19) 4-Amidino-3 ' -Z’(metil-szulfonil) -amino7~4 ' -//5- (metoxi-karbonil)-pentil7_oxi^ -bifenil-hidroklorid (20) 4-Amidino-3 ' -/“(fenil-szulfonil) -amino7~4 ' -//3- (metoxi-karbonil) -pontil7-oxi£ -bifenil-hidroklorid (21) 4-Amidino-4'-//4-(metoxi-karbonil)-butilj-tio}-bifenil-hidroklorid (22) 4-Amidino-4’-£/4-(metoxi-karbonil)-butil7-szulfonil^-bifenil-hidroklorid (23) 4-Amidino-4'-/2-//(metoxi-karbonil)-metil7-tio£-etil7-bifenil-hidroklorid (24) 4-Amidino-4'-///3-(metoxi-karbonil)-propil7-tio£-metiiy-
-bifeni1-hidroklórid (25) 4-Amidino-4 ' -///3- (metoxi-karbonil) -propi 17-szülfőni 1^ -metil7-bifeni1-hidroklorid ( 26) 4-Amidino-4 ' -// /'(metoxi-kabonil) -metoxi7-acetil£-amino7-bifeni1-hidroklorid (27) 4-Amidino-4 '-//•£N-metil-N-/'(metoxi-karbonil)-metil7-amino -acetiJJ^-amino}, -bifenil-hidroklorid (28 ) 4-Amidino-4 ' -/7//2- (metoxi-karbonil) -etiiy-tio^-acetiiy-bi fenil-hidroklórid (29) 4-Amidino-3'-hidroxi-4'-//5-(metoxi-karbonil)-pentilj-
-oxi£-bifenil-hidroklorid (30) 4-Amidino-3'-metoxi-4'-//5-(metoxi-karbonil)-pentil/-οχ1Ι-
-bifeni1-hidroklórid
(31) 4-Amidino-3-klór-4 ' (metoxi-karbonil) -pentil7-oxi} -
-bifenil-hidroklorid (32) 4-Amidino-4-f luor-4 1 - //5- (metoxi-karbonil) -pentilj-oxif -
-bifenil-hidroklorid (33) 4-Amidino-2' , 3 ' -dimetil-4 1 -/f5-(metoxi-karbonil) -pentil7~
-oxi}-bifenil-hidroklorid (34) 4-Amidino-4 ' -//5- (metoxi-karbonil) -pentil7-oxil-3 ' - (tri- fluor-metil)-bifenil-hidroklorid (35) 4-Amidino-41-^N-metil-N-/3-(metoxi-karbonil)-allil7-karbamoil^-bifenil-hidroklorid (36) 4- (N-Metil-amidino)-4'-^/5-(metoxi-karbonil)-pentil/-
-oxi^ -bifenil.
A köztitermékként keletkező imidsavésztért vízmentes metanolban felvesszük és 20-szoros feleslegben vett metanolos metil-amin-oldattal reagáltatjuk.
(37) 4-Amidino-4 ' N-metil-N-/~2- (metoxi-karbonil) -etiiy-karbamoil}-metoxi/-bifenil-hidroklórid (38) 4-/'2-^N-Acetil-N-/2_ (metoxi-karbonil) -etilj-amino^ - etoxi_7“
-4'-amidino-bifenil-hidroklorid (39) 4-Amidino-4 '-/)2- N- (metil-szulfonil (-N-/~2-(metoxi-karbonil) -etil^-amino} -etoxi/-bifenil-hidroklorid (40) 4-Amidino-4'-£2-£N-b_enzoil-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/ -amino}-etoxi_7-bifenil-hidroklorid (41) 4-Amidino-41-^N-/3-(metoxi-karbonil)-propilZ-szulfamoil^-
-bifenil-hidroklorid (42) 4-Amidino-4'-£N-metil-N-/3-(metoxi-karbonil)-propil7-szulfamoil^- -bifenil-hidroklorid (43) 4-Amidino-4 1 -/ 3-/2- (metoxi-karbonil) -etil7-ureido} — bifenil-hidroklórid (44) 4-Amidino-4'-£1,3-dimetil-3-/2-(metoxi-karbonil)-éti 17-ureido^-bifenil-hidroklorid (45) 4-Amidino-4'-/N-/3-/2-(metoxi-karbonil)-etilj-fenil^-karbamoi 17-bifenil-hidroklorid
A vegyület 266-268 °C-on bomlás közben olvad.
(46) 4-Amidino-4'-£/N-/3-/(metoxi-karbonil)-metilj-fenil/-karbamoilV-metilj-bifenil-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 4:1).
(47) 4-Amidino-4 ' -//N-/ 3-[2- (metoxi-karbonil) -etil/-feni 1J -karbamoiU -metil| -bi feni 1-hi dr ok lórid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 4:1).
(48) 4-Amidino-4'- t£[4-(metoxi-karbonil)-piperidino7-karbonil^-metox17-bifenil-hidroklorid
A vegyület 240 °C-on bomlás közben olvad, R^-értéke: 0^33 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1).
(49) 4-Amidino-4'-///3-(metoxi-karbonil)-piperidino7-karbonil^-metoxiZ-bifenil-hidroklorid
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,78 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 4:1).
(50) 4-Amidino-4 ' -/^-/(metoxi-karbonil) -metil7-piperidino}-karboniV-bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 268-270 °C.
• ♦ · * · · «··· ··*««* · ·· ·· ·*· · • · * * · · (51) 4-Amidino-4 1 - 4-/'(metoxi-karbonil) -metil7~piperidinoj·-
-metilj-bifenil-hidroklorid
A vegyület 148-150 °C-on bomlás közben olvad.
(52) 4-Amidino-4 1 -Z'^3-Z(metoxi-karobnil) -metilj-piperidinoj -karbonil7-bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 277-280 °C.
(53) 4-Amidino-4 1 -Z’£3-Z'(metoxi-karbonil) -etil7-piperidinoj--metil_7-bif enil-hidroklorid (54) 4-Amidino-4 ' -Z~Í3-Z'(metoxi-karbonil) -metiYJ-pírrólidinl-il^ -karbon il_7-bi fen il-hidr ok lórid (55) 4-Amidino-4 ' -/^3-Z'(metoxi-karbonil) -metil7-pirrolidin-l-il| -metil7-bifenil-hidroklorid (56) 4-Amidino-4 ' -Z\í/4- (metoxi-karbonil) -piperidino7-karbonil^-meti17-bifenil-hidroklórid
A vegyület 224-228 ° C-on bomlás közben olvad.
(57 ) 4-Amidino-4 ' — é2 — /74 — (metoxi-karbonil) -piperidino7~etil£ -bifenil-hidroklórid (58) 4-Amidino-4'-7ZV/~3-(metoxi-karbonil)-metil7-piperidino -karboniiy-metil^-bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 166-172 °C.
(59) 4-Amidino-4 ' -/2-^3-Z”(metoxi-karbonil) -metilj-piperidino} -etil7-bifenil-hidroklorid (60) 4-Amidino-4 ' -^.^-/(metoxi-karbonil) -metil7-pirrolidin-l-il karboni17-metil^-bifenil-hidroklorid (61) 4-Amidino-4'-£2-{3-/(metoxi-karbonil)-metil7~pirrolidin-1-il}-éti17-bifenil-hidroklorid « ♦ ♦ » ·< · · * » >·«««· * ·« »« «·· · (62) 4-Amidino-4'(metoxi-karbonil)-piperidinoj-karbonil}-meti17-bifenil-hidroklorid (63) 4-Amidino-4 ' 2-/3- (metoxi-karbonil) -piperidino7-etilj -
-bifenil-hidroklorid (64) 4-Amidino-4'-(4-szulfo-butoxi)-bifenil (65) 4-Amidino-4'-(4-főszfonil-butoxi)-bifenil-hidroklorid (66) 4-Amidino-4 ' -/4- (O-metil-foszfonil) -butoxi_7-bifenil-hidroklorid (67) 4-Amidino-3 1 - (metil-tio) -4 ' -//(5-metoxi-karbonil) -pentil7“ -oxi}-bifenil-hidroklorid (68) 4-Amidno-3'-(metil-szulfonil)-4'-^/3-(metoxi-karbonil)-pentil7-oxi£-bifenil-hidroklorid (69 ) 4-Amidino-4 ' -/3- (5-tetrazolil) -propoxi?-bifenil-hidroklorid (70) 4-Amidino-4'-/-^N-/2-(4-metoxi-fenil)-etil7-karbamoil$ -2- (metoxi-karbonil) -etil7-karbamoil}· -metil7-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,11 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(71) 4-Amidino-4'4-r(metoxi-karbonil)-metil7-piperidino^-karbonil7-metil} -bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 172-177 °C.
(72) 4-Amidino-4 ' -£n-Z4- (metoxi-karbonil) -butil7~karbamoil^-bifenil-hidroklórid
A vegyület ovladáspontja: 208-212 °C.
(73) 4-Amidino-4 ’-Z’^4-Z'(etoxi-kabonil)-metil7~pipetidino2 - karboni17-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol - 4:1).
i (74) 4-Amidino-4 ' -/jM-Z'ímetoxi-karbonil) -metilj-piperazin-l-
-ií^-karbonil7_kifenil-dihidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 274-276 °C.
(75) 4-Amidino-4 1 -/£4-/12- (metoxi-karbonil) -etil_7-piperazin-l-il^ -karbonil_7-bifenil-dihidroklorid
A vegyület 292-296 °C-on bomlás közben olvad. Elementáranalízis alapján mól kötött vizet tartalmaz.
(76) 4-Amidino-4 ' -Z£n-/2- (metoxi-karbonil) -etil_7-szulfamoil^ -ami- no_7-bi feni 1-hidr ok lórid.
A vegyület 176 °C-tól zsugorodik és bomlik, az elementáranalízis során kapott értékek megegyeznek a számítottal.
(77) 4- (N-Butil-amidino) -4 ' -/'£4-£(metoxi-karbonil) -metil_7-piperidinoj-karbonil/-bifenil
A második lépésben butilamint adunk a reakcióelegyhez.
(78) 4- (N-Metil-amidino) -4 ' -/~£4-/(metoxi-kabonil) -metilj-piperidinoj; -karbonil/-bifenil
A második lépésben vizes metil-amin-oldatot adunk a reakcióelegyhez .
(79) 4-Amidino-4 ' -/^-/-(metoxi-karbonil) -metilén7-piperidino^-karbonilj-difenil-hidroklorid
A vegyület 298-300 °C-on bomlás közben olvad.
(80) 4-Amidino-4 '-{4-/(metoxi-karbonil)-metoxi7-fenií} - bifenil (81) 4-Amidino-4 ' - £/”4- (metoxi-karbonil) -piperidino_7-karbonil£ -
-bifenil
A vegyület 294-296 °C-on bomlás közben olvad.
(82) 4-Amidino-4 ' -/£4-/(N,N-dimetil-karbamoil) -metil_7-piperidinörkarbonil7-bifenil *4 ·» «··· • « · 4 4· ·· *44·· • · » · *· (83) 4-Amidino-4 ' -//4- (szulfo-metil) -piperidinoj-karbonil^ - difenil (84) 4-Amidino-4 ' -£Z4- (5-tetrazolil-metil) -piperidinqj-karbonil^-bifenil (85) 4-Amidino-4 ' -//4,4-bisz/’(metoxi-karbonil) -metilj-piperidíno^-karbonilj-bifenil (86) 4-Amidino-4'-/N-(karbamoil-metil)-kabamoilj-bifenil-hidroklorid
A vegyületet 4-ciano-4 '-^N-Z”(inetoxi-karbonil)-metil7_karbamoil£ -bifenilből állítjuk elő, 260 °C felett olvad, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol = 4:1).
(87) 4-Amidino-4 ' -£n-/4- (metoxi-karbonil) -ciklohexil7-karbamoil£ -bifenil-hidroklorid
A vegyület 302-305 °C-on bomlás közben olvad.
(88) 4-Amidino-4 ' -/2- (metoxi-karbonil) -etoxi_7-bifenil (89) 4-Amidino-4 ' -/(metoxi-karbonil) -metoxiJZ-bifenil (90) 4-Amidino-4 ' ~/N-f3,3-bisz/(metoxi-karbonil) -metilj-propil^ -karbamoi17-bifenil (91) 4-Amidino-4 ' -/N-{3,3-biszZ'(metoxi-karbonil) -metil7-propil^ -N-meti1-karbamoi17-bifenil (92) 4-Amidino-41-metoxi-31-4n-/4-(metoxi-karbonil)-butil7~szulfamoil£-bifenil-hidroklorid
A vegyület vdíonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,19 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(93) 4-Amidino-4 ' -metoxi-3 1 -^N-/4- (metoxi-karbonil) -buti 17-karbamoil^-bifenil b · · · · · ·· ·· «·· · » * w · · · ·· ·· ·· · (94) 4-Amidino-4'-metoxi-3'-£n-/4-(metoxi-karbonil)-ciklohexilj^-karbamoil^-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,15 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(95) 4-Amidino-4'- hidroxi-3'-£n-/4-(metoxi-karbonil)-ciklohexilj-karbamoil^ -bifenil (96) 4-Amidino-4 1 -metoxi-3 1 -£n-/,4- (metoxi-karbonil) -ciklohexiX/ -N-metil-karbamoil£-bifenil (97) 4-Amidino-4 ' -metoxi-3 ' -Jn-/4- (metoxi-karbonil) -ciklohexilj-szulfamoil^ -bifenil (98) 4-Amidino-4 1 -^N-metil-N/74- (metoxi-karbonil) -ciklohexil7-karbamoil} -bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja: 295-300 °C.
(99) 4-Amidino-4'-^N-metil-N-£3-(metoxi-karbonil)-propil7-karbamoill; -bifenil
A vegyület 235-238 °C-on bomlás közben olvad.
(100) 4-Amidino-4 ' -hidroxi-3 ' -£N-metil-N-Z/4- (metoxi-karbonil) -ciklohexi17-karbamoil^-bifenil
A vegyület 195 °C-tól bomlás közben olvad, R^-értéke: 0,12 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol = 9:1).
. példa ' - f/5-(Metoxi-karbonil)-pentil7-oxi}-4-bifenilkarboxamid-hidrazon
4-Amidino-4'/5-(metoxi-karbonil)-pentil7-oxij-bifenil-hidrokloridot metanolban 30-szoros feleslegben vett hidrazinnal reagáltatok szobahőmérsékleten, 3 napon át.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4 1 -{Z~5- (Metoxi-karbonil) -pentiU~oxi^-0-metil-4-bifenilkar- boxamid-oxim
Ez esetben a reagens O-metil-hidroxil-ammónium-klorid, bázisként Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk az elegyhez.
8. példa
4-/N- (Etoxi-karhpnil) -amidino7~4 1 -Z~/4~Z7(metoxi-karbonil) -metil7~piperidino^-karbonilj-bifenil
0,4 g 4-amidino-4 uQ^-ímetoxi-karbonil)-metil_7-piperidino -karbonil7~bifenil-hidroklorid, 0,11 ml etil-(klór-formiát) és ml metilén-diklorid elegyéhez erélyes keverés közben 0, 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy pH-ját állandóan 9-es értéken tartsuk. A reagáltatás végeztével a szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A kitermelés 0,27 g, 60 %-a a számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1).
Az itt leírtakat követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-ZN-(Metoxi-karbonil)-amidino7~4'-^N-/3-(metoxi-karbonil)-
-propil_7-karbamoil} -bifenil (2) 4-ZN23-Z_(Benzil-oxi) -karbonilj-propil^ -karbamoil7-4 ' -/N-
-(metoxi-karbonil)-amidino7-bifenil (3 ) 4-^N-Z'(Benzil-oxi) - karbon i 17“ amidino^ - 4 ' - £n-Z3- (metoxi-karbonil) -propil7“karbamoilj -bifenil (4) 4-ZN-(Etoxi-karbonil)-amidinq7-4'-£n-£3- (metoxi-karbonil)-propil7-karbamoilj -bifenil (5 ) 4-ZN- (Metoxi-karbonil) -amidinoJ-4 1 -Zt4-Z7metoxi-karbonil) -metil7-piperidinoj-karbonilj-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,59 (szilikagél;_ metilén-diklorid:etanol = 9:1).
(6 ) 4-£N-£’(Benzil-oxi) -karboni17-amidino^ -4 1 -/'^4-/'(metoxi-karbonil)-metil7~piperidino} -karbonil7-bifenil.
A vegyület olvadáspontja: 139-142 °C, Rc-értéke: 0,66 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol - 9:1).
(7) 4-Zn-(Etoxi-karbonil)-amidino7-4’-Z^4-Z7etoxi-karbonil)-
-metilZ-piperidino}-karboni17-bifenil
A vegyület ovladáspontja: 126-130 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1).
(8) 4-J/4-7Z/Benzil-oxi)-karbonil/-metil^-piperidino7-karbonil -
-4 1 -ZN- (metoxi-karbonil) -amidino_7-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 126-128 °C, R^-értéke: 0,63 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 1:3).
(9) 4-/N- (Metoxi-karbonil) -amidino7-4 1 -^N-/~4- (metoxi-karbonil) -ciklohexilj-karbamoil^ -bifenil (10) 4-^N-Metil-N-/4-(metoxi-karbonil)-cikohexilj-karbamoilj-4’,
-£N-(metoxi-karbonil)-amidino7-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 218-220 °C.
9. példa
4-Amidino-4 1 (metoxi-karbonil) -butilZ-szulfinil} -bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amidino-4 ’-^/'4-(metoxi-karbonil)-butil/-tio}-bifenilt metilén-dikloridban -20 °C-on
3-klór-perbenzoesavval oxidálunk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Amidino-4 ' -./7)4-/))/2- (tiomor folin-l-oxid-4-il) - etoxij7-karbonil^- metil7-piperidinoj-karboni17-bifenil (2) 4-Amidino-4'- [£[3-(meoxi-karbonil)-propilj-szulfinil^-
-metil?-bifenil (3) 4-Amidino-3'-(metil-szulfinil)-4'-//5-(metoxi-karbonil)-
-pentil_7-oxi^ -bifenil
10. példa
4- (Amino-metil) -4 1 ~/~} 4-/'(metoxi-karbonil) -metil7-piperidinol -karboni l_/-bi fen il-hidr ok lórid ml metanolban feloldunk 1,89 g 4-ciano-4 '-/'^4-/_'(metoxi-karbonil)-metil7“PÍPeridino^-karbonilj-bifenilt, 2 ml metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 0,4 g 10 %-os csontszenes palládiumkatal.J.zátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 5 bar nyomáson hidrogénezzük az elegyet. 2,2 óra múlva a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével· eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege 0,78 g, az olvadáspontja: 188-192 °C, R^-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1) A kitermelés 37 %-a az elméletinek.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-(Amino-metil )-4 1-f/74-(karboxi-metil)-piperidino_7-karbonil^-bifenil-hidroklórid
A vegyület a fent leírt reakció során 15 %-os kitermeléssel melléktermékként keletkezik. A termék olvadáspontja: 160-164 °C, Rf-értéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1).
(2) 4-(Amino-metil)-4'-/1//4-(metoxi-karbonil)-piperidino7-karbonil^-metil7-bifenil (3) 4- (Amino-metil) -4 ' -/^4- /j(metoxi-karbonil) -metiiy-piperidino/
-meti1/-bifenil (4) 4-(Amino-metil)-4'-/£4,4-bisz/(metoxi-karbonil)-metil7_pi_ peridino^-karboni17-bifenil (5) 4- (Amino-metil) -4 ' -metoxi-3 ' -£n-/’4- (metoxi-karbonil) -butil/-szulfamoil£-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,17 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 15:1).
(6) 4- (Amino-metil) -4 ' -metoxi-3 ' -£n-£4- (metoxi-karbonil) -butil/-
-karbamoil^ -bifenil (7) 4-(Amino-metil(-3’-£n-Z4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil/-
-karbamoil£ -bifenil (8) 4-(Amino-metil)-4'-hidroxi-3'-£N-metil-N-Z4-(metoxi-karbonil) -ciklohexil7-karbamoil£-bifenil-hidroklorid
A vegyület olvadáspontja 220 °C, 160 °C-tól zsugorodik, 180 °Ctól bomlik. A termék véconyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,30 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol-tömény ammónium-hidroxid
- 9:1:0,1).
(9) 4-(Amino-metil)-4'-metoxi-3'-£n-/4-(metoxi-karbonil)-
-ciklohexil7-karbamoil^-bifenil
11. példa
3-Guanidino-3 * 1 -/?(5-karboxi-valeril) -aminoj-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-amino-3'-/?(5-karboxi-valeril)-amino7-bifenil-hidrokloridot dioxánban ciánamiddal reagáltatunk, 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forralva az elegyet.
Azonos módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet:
(1) 3-Guanidino-3'-^/5-(metoxi-karbonil)-valeril7-amino}-bifenil
12. példa
4-Ciano-4 1 — /ΖΈΤ— 3-/72- (metoxi-karbonil) -éti 17 - -karbamoiiy-metill; -bifenil
Bemérünk 1 g 4'-ciano-4-bifenil-ecetsavat, 1,2 g metil-/3-(3-amino-fenil)-propionát7~ot, 0,57 g 1-hidroxi-lH-benzo-triazol-hidrátot és 100 ml tetrahidrofuránt, majd jeges hűtés mellett cseppenként beadagoljuk 1,4 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a kivált dicikohexil-karbamidtól megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 30:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kapott termék 166-168 °C-on olvad, a tömege
1,58 g, 95 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Ciano-4 ' -/N-£3-/2- (metoxi-karbonil) -etil7-fenil^ -karbamoil_7-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 129-132 °C.
(2) 4-Ciano-4 ' -/'^N-/’3-/'(metoxi-karbonil) -metil7_feni]7-kar- bamoilj -meti17-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 142-144 °C.
(3 ) 4-Ciano-4 ' -/N-/ 3-/'(metoxi-karbonil) -metil7~f enil} -karbamoil/ -bifenil
A reagáltatást Ν,Ν-dimetil-formamidban végezzük. A termék olvadáspontja: 148-149 ° C .
(4) 4-Ciano-4 ' - [{L (metoxi-karbonil) -metoxi7-acetil}-aminoJ7-bifenil (5) 4-Ciano-4 ' - j/ÍN-metil-N-ZTmetoxi-karbonil) -metil7-aminoj· -acetil_7“ -aminoi-bifenil (6) 4-Ciano-4 ' -/'^-/'(metoxi-karbonil) -metil7-piperidinoj -karbonig-bif enil
A vegyület olvadáspontja: 130-134 °C.
(7) 4-Ciano-4'-C{3-í(metoxi-karbonil) -metil/-piperidino -karbonil/-bifenil
Λ vegyület olvadáspontja: 130-134 °C.
(8) 4-Ciano-4 '-//y3-/'(metoxi-karbonil)-metil7-piperidindj -karbonil7_metil} -bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás értéke: 0,71 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1).
(9) 4-Ciano-4 ' -//'Í4-/'(metoxi-karbonil) -metil7-pipexiüinoj -karbon i 17-me ti 1} -bifenil
A vegyület olvadáspontja: 116-118 °C.
(10) 4-Ciano-4'-£n-£4-(metoxi-karbonil)-butilZ-karbamoil^ -bifenil
A vegyület olvadáspontja: 148-150 °C.
(11) 4-Ciano-4'-/^4-/2-(metoxi-karbonil)-etiL7-piperazin-l-il} karboni17-bifenil (12) 4-Ciano-4 ' -Z'£4-/'(metoxi-karbonil) -metil7_piperazin-l-il^ -karboni17-bifenil (13) 4-Ciano-4 ' -£n-/?4- (metoxi-karbonil) -ciklohexil7~karbamoil^ -bifenil·
A vegyület 273-275 °C-on bomlás közben olvad.
(14) 4-7N/”(Benzil-oxi) -karbonilj-amindino} -4 ' - )N-/’£N-/l.{(benzil-oxi) -karbonig -l-^N-/2- (4-metoxi-fenil) -etil7-karbamoilj; -etil7_karbamoil}-metil7-karbamoil^-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 162-165 °C. A 4 '-£N-/j(benzil-oxi-karbonil7-amidino}-4-bifenilkarbonsav előállítása végett 4'-ciano « ·
- 72 4-bifenilkarbonsav-metil-észterből indulunk ki, amelyet a 6. példában megadottak szerint alakítunk át 4'-amidino-4-bifenilkarbonsav-metil-észtérré. Ezt a vegyületet azután metilén-diklorid és metanol 4:1 arányú elegyében, 1 M nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében benzil-(klór-formiát)-tál reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő N-(benzil-oxi-karbonil)-származékhoz jutunk. A metil-észter hidrolízise a következő lépésben lítium-hidroxiddal történik.
kr
A peptidemiából ismert eljárással állítjuk elő a glicil-aszparaginsav-4-benzil-észter-l-/N-/'2- (4-metoxi-fenil) -etil?-amidj-ot, miszerint először a 15. példában később ismertetendő módon N-(terc-butoxi-karbonil)-aszparaginsav-4-benzil-észtert
2-(4-metoxi-fenil)-etil-aminnal kondenzálunk, eltávolítjuk az aminocsoportról a védőcsoportot, és a terméket, megint csak a 15. példában leírtakat követve, N-(terc-butoxi-karbonil)-glicinnel reagáltatjuk, végül lehasítjuk a glicin védőcsoportját is.
(15) 4-Ciano-4'-hidroxi-31-/N-meti1-N-£4-(metoxi-karbonil)-
-ciklohexil/-karbamoil}-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,40 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 7:3).
(16) 4-Ciano-4'-{N-meti1-N-/4 -(metoxi-karbonil)-ciklohexil7-karbamoil^ -bifenil
A vegyület olvadáspontja: 218-220 °C.
13. példa
4-Ciano~4'-//5-(etoxi-karbonil)-pentilj-oxi^-bifenil
1,95 g 4-ciano-4'-hidroxi-bifenilt feloldunk 25 ml N,N-dimetil-formamidban az oldatot lehűtjük 0°C-ra és hozzáadunk '0,44 g 55 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd ke73 verjük az elegyet 0,5 óra hosszat. Ezután 1,28 g 6-bróm-kapronsavat és további 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést újabb 2 óra hosszáig, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 2,1 g, 62 °C-on zsugorodó terméket kapunk.
A kitermelés 62 %-a az elméletinek.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Ciano-4'-/3-(metoxi-karbonil)-propoxi?-bifenil
Az olvadáspontja: 107-108 °C.
(2) 4-Ciano-4'-/4-(metoxi-karbonil9-butoxi7-bifenil
Az oladáspontja: 97-99 °C.
(3) 4-Ciano-4'-£/5-(etoxi-karbonil)-pentil/-oxi}-3'-nitrobifenil (4 ) 4-Ciano-4 ' - £/'4- (metoxi-karbonil) -butil/-tio^ -bifenil (5) 4-Ciano-4'- Z’5-(etoxi-karbonil)-pentil7~oxi^-3-klór-bifenil (6) 4-Ciano-4'-//5-(etoxi-karbonil)-pentil7-oxi^-3-fluor-bifenil (7) 4-Ciano-4'-£/5-(etoxi-karbonil)-pentil7~oxi^ - 21,3'-dimeti1-bifenil (8) 4-Ciano-4'-£/5-(etoxi-karbonil)-pentilj-oxi^-3'-(trifluor-metil)-bifenil (9 ) 4-Ciano-4 1 -Z’£n-/2 - (metoxi-karbonil) -etil_7-karbamoil} -metoxij-bifenil
Ezt a vegyületet metil-jodiddal metilezve a 4-ciano-41-Z^N-metil-N-/2—(metoxi-karbonil)-etilj-karbamoilj -metoxij-bifenilt kapjuk.
(10) 4-Z2-^N-Acetil-N-Z2-(metoxi-karbonil)-etil7-amino}-etoxi/-
-4'-ciano-bifenil (11) 4-Ciano-41-/2-^N-(metil-szulfonil)-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil7~aminoj -etoxi7-bifenil (12) 4-/2-£N-Benzoil-N-Z’2- (metoxi-karbonil) -etil7-amino£-etoxi_7-
-4'-ciano-bifenil (13) 4-Ciano-4 1 -Z'£N-/”(metoxi-karbonil) -metil7-karbamoil£ -metoxi/-bifenil (14) 4-Ciano-4 ' -£N-metil-N-/'£N-Z'(metoxi-karbonil) -metil_7-karbamoil} -metil7_ainino}'-bifenil
Bázisként N,N-diizopropil-etil-amint alkalmazunk.
(15) 4-Ciano-4 ' - £1,3-dimetil-3-/,2- (metoxi-karbonil) -etilj-ureido} -bifenil
A vegyúletet 4- c iano-4'-£ 3-/2-(metoxi-karbonil)-etil7_ureidoj·-bifenilből állítjuk elő úgy, hogy azt metil-jodiddal metilezzük.
(16) 4-Ciano-41(metoxi-karbonil)-piperidino7-karbonil£-metoxi7-bifenil (17) 4-Ciano-3'-(metil-tio)-41-)/5-(metoxi-karbonil) — pentil/-oxi^-bifenil (18) 4-Ciano-4'-£N-metil-N-/3-(metoxi-karbonil)-propionilj-amino£ -bifenil
A vegyúletet úgy állítjuk elő, hogy 4-ciano-4/3-(metoxi-karbonil) -propionilj-amino} -bifenilt metil-jodiddal metilezünk.
(19 ) 4-Ciano-4 ' -^N-metil-N-M- (metoxi-karbonil) -butirilj-aminö£-bifenil
A vegyúletet 4- ciano-4'-1/1-(metoxi-karbonil)-butiril7-aminoT-bifenilből állítjuk elő oly módon, hogy azt metil-jodiddal metilezzük.
(20) 4-Ciano-4'-^N-metil-N- /3-(metoxi-karbonil)-propilj-szul- famoil -bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-ciano-4 ' -£n-/?3-(metoxi-karbonil)-propil7-szulfam°il^-bifenil metil-jodiddal metilezünk.
(21) 4-Ciano-4'-{N-metil-N-/^-(metoxi-karbonil)-butiril7-amino}-
-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy4-ciano-4 '-//*4-(metoxi-karbonil) -butiril7“amino} -bifenilt metiljodiddal metilezünk.
(22) 4-Ciano-4 ' -,///2- (metoxi-karbonil) -etilj-tio} -acetil/-bifenil A vegyületet 4-(bróm-acetil)-4'-ciano-bifenilből és metil-(3-merkapto-propionát -bél állítjuk elő.
(23) 4-Ciano-4 ' -Z~2metoxi-karbonil) -metil7_tio} -etil/-bifenil
A (22) jelű vegyülettel azonos módon állítjuk elő.
(24) 4-Ciano-4'-///3-(metoxi-karbonil)-propiL7-tio}-metil/-bifenil A vegyületet a (22) jelű vegyülettel azonos módon állítjuk elő.
14. példa
4-Ciano-41-// /3-(etoxi-karbonil;-piperidino7-karbonil^-metoxi?-bifenil
7,6 g, a 13. példában leírtak szerint, azonban bázisként kálium- ( terc-butilát ) -ot alkalmazva, és trifluor-ecetsavval végezve az észtercsoport lehasítását, 4-ciano-41-hidroxi-bifenilből és terc-butil-(bróm-acetát)-ból előállított 4-ciano-4'-(karboxi-metoxi)-bifenilt feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, 5,35 g karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz és 0,5 óra hosszat szoba hőmérsékleten keverjük. Ezután beadagolunk 5,1 ml etil-(3-piperidinkarbopxilát)-ot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést további 22 órán át. Ekkor a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, és az oldatot egymást követően telített nátrium-hidrogén-oldattal, 0,1 M sósavval, valamint vízzel mossuk. A szerves fázis bepárlása után a kívánt termék olaj formájában marad vissza, amelynek a tömege 10,5 g, és az elementáranalízis értékei megegyeznek a számítottal.
A kitermelés 89 %-a az elméletinek.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Ciano-4 ' -/£/”4- (etoxi-karbonil) -piperidinoZ-karbonil^ -metoxi/-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 98-100 °C.
(2) 4-Ciano-4 ' -/^4-/(metoxi-karbonil) -metilZ-piperidino} -karbonil/-bifenil
A vegyület vékonyréteg-kromatogrfiás Rf-értéke: 0,61 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 1:1).
(3) 4-ciano-4 ' -/£3-/(etoxi-karbonil) -metilj-piperidino} -karboniiy-bifenil (4) 4-Ciano-4'-/4 3-/(metoxi-karbonil)-metil7-pirrolidin-l-il}-karboni17-bifenil (5) 4-ciano-4 ' -/£/4- (etoxi-karbonil) -piperidino/-karbonilj--metil7-bifenil (6) 4-ciano-4 ' -[/7 3-/(etoxi-karbonil) -metil/-piperidinoj-karbonil7-metil} -bifenil (7) 4-ciano-4'-//£3-/(metoxi-karbonil)-metil7-pirrolidin-l-il£-
-karobnil/-metilj-bifenil
(8) 4-Ciano-4'/3-(etoxi-karbonii)-piperidinoj-karbonil^-
-meti17-bifenil (9) 4-fN-/(Benzil-oxi) -karbonil7-ainindinoj -4 1 -7/4-/ /(benzil-
-oxi)-karbonil7~metil} -4-hidroxi-piperidino/-karbonilJ-bifenil /10) 4-Ciano-4 1 -/~(4-/(metoxi-kartonil) -metilén7-piperidino/ -karbonilZ-bifenil (11) 4-Ciano-4 1 -/'£4,4-bisz/'(metoxi-karbonil) -metil_/-piperidino} -karbonilj-bifenil (12) 4-Ciano-4'-{/4-(szulfo-metil)-piperidino/-karbonil£-bifenil (13) 4-ciano-4 ' -J/4- (5-tetrazolil-metil) -piperidino7-karbonil^-bifenil.
15. példa
4-Ciano-4'-/n-/2-(etoxi-karbonii)-etil/-karbamoil^ -bifenil
Bemérünk 2 g 4'-ciano-4-bifenil-ecetsavat, 1,9 ml N-metil-morfolint és 100 ml tetrahidrofuránt, az elegyet lehűtjük
-30 °C-ra, és hozzáadunk 1,1 ml izobutil-(klór-formiát)-ot. Egyórányi keverés után 1,3 g etil(3-amino-propionát)-hidrokloridot adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést órán át. Az így keletkezett oldatot 300 ml 0,5 M kálium- hidrogén-szulfát-oldattal összerázzuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásakor visszamaradó anyag dietil-éter hozzáadására kristályosodik. Az így kapott, 132-136 °C-on olvadó termék tömege 1,1 g, a kitermelés 39 %-a az elméleileg számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
♦ t • · >· • · ··· (1) 4-Ciano-4'-£n-/3-(etoxi-karbonil)-propil/-karba- moil^-bifenil (2) 4-Ciano-4'-^N-/2-(etoxi-karbonil)-etil7-karbamoilj -bifenil (3) 4-Ciano-4'-/N-metil-N-£3-(metoxi-karbonil)-allil/-karbamoil£-bifenil (4) 4-/'£N-/2-/(Benzil-oxi) -karbonil?-!-/N-/2- (4-metoxi-
-fenil) -etil7-karbamoij^-etil7-karbamoil]·- metil7~4 ' -ciano-bifenil (5) 4-Ciano-4 ' -/'^-/(etoxi-karbonil) -metilj-piperidino^ -karbon i17-bifenil
A vegyület olvadáspontja: 118-120 °C.
(6) 4-Ciano-4 ' -/£4-/(N ,N-dimetil-karbamoil) -metil7”PÍperidinoJ -
-karbonil7-bifenil
16. példa
4-Ciano-4 £/4- (metoxi-karbonil) -butiril7-amino| -bifenil
6,6 g, 171-173 °C olvadáspontú 4-amino-4-ciano-bifenilt /a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-ciano-bifenilt füstölgő salétromsavval nitrálunk, majd a kapott 4-ciano-4'-nitro-bifenilt etil-acetátban, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal redukáljuk/ és 5,8 g N,N-diizopropil-etil-amint feloldunk 70 ml metilén-dikloridban, majd keverés közben 5,6 g glutársav-monometil-észter-hidrolkloridot adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig, majd egymás követően 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal, 0,1 M sósavval, valamint vízzel mossuk az elegyet. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot eta
- 79 nőiből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 7,5 g, 153-155 °C olvadásponté terméket kapunk. A kitermelés 68 %-a a számítottnak .
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-Amino-3 ' -£/?5- (metoxi-karbonil) -valerilV-aminoJ -bifenil ( 2 ) 3 -RrÓTTi- 4 ' -ciano-4 —í /4 - (metoxi-ka rboni 1) -bút iri 17 - amino7 -bifenil
Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 4-ciano-4 '-£/4-(metoxi-karbonil)-butiri17-amino} -bifenilt ecetsavban brómmal reagáltatunk.
(3 ) 3,5-Dibróm-4 ' -ciano-4-} /'4- (metoxi-karbonil) -butiril7-aminoj -bifenil (4) 3-(Acetil-amino)-4'-ciano-4-{/3-(metoxi-karbonil)-pentil/-
-oxij -bifenil (5) 3-(Benzoil-amino)-4'-ciano-4-£/5-(metoxi-kabonil)-pentil/-
-oxi}-bifenil (6 ) 4-Ciano-3 1 - /'(metil-szulfonil) -aminoj-4 ' /5- (metoxi-karbonil) -pentib7-oxij -bifenil (7) 4 ' -Ciano-3-Z’(feni 1-szulfonil) -amino7-4-}/*5- (metoxi-karbonil) -
-pentiV-oxi^ -bifenil (8 ) 4-Ciano-4 1 -£n-£3- (metoxi-karbonil) -propi 17-szulfamoil} -bifenil (9) 4-Ciano-4 ' -metoxi-3 ' -fN~/'4- (metoxi-karbonil) -butil/-szulfamoil$-bifenil
17. példa
4-Ciano-4 ' -£/'4- (metoxi-karbonil) -butil/-szulfonil| -bifenil
4-Ciano-4 ' -£.Z~4- (metoxi-karbonil) -buti 17-tio}-bifenil ecet80 «·«··· · ·· ♦· ··· · • * · · « · savanhidrid és ecetsav 10:6 arányú elegyével készült oldatához 90 °C-on lassú ütemben 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk.
Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, majd jeges vízre öntjük, semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szervs oldószeres extraktumot bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk .
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Ciano-4’-///3-(metoxi-karbonil)-propi17-szülfőni} -metilZ-bifenil (2) 4-Ciano-31 -(metil-szulfonil)-4'-//5-(metoxi-karbonil)-pentil_7-oxij -bifenil
18. példa
3- Amino-41-ciano-4//5-(metoxi-karbonil)-pentil7-oxil-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-ciano-4'-/Z5-(metoxi-
-karbonil)-pentil7-oxi]-3'-nitro-bifenilt metanolban, 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 5 bar nyomáson hidrogénezünk.
19. példa
4- Ciano-4 1 -Z/4-Z~(metoxi-karbonil) -metil7-piperidino}-metil7bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-piperidin-ecetsav-metil-észtert, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 4-(bróm-metil)-41-ciano-bifenillel reagálhatunk .
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4-Ciano-4 ' -/'/3-/(metoxi-karbonil) -metilZ-piperidinoJ *··
- 81 -meti17-bifenil (2) 4-Ciano-41-£2- /4-(metoxi-karbonil)-piperidino7-eti]J -
-bifenil (3) 4-Ciano-4 ' -/'^-^-/‘(metoxi-karbonil) -metil7-piperidino/-etil7-
-bifenil (4) 4-Ciano-4 ' -/'/3-/'(metoxi-karbonil) -metil7-pirrolidin-l-il} -metil/-bifenil (5) 4-Ciano-4 ' -/2-^ 3-/7(metoxi-karbonil) -metil7-pirrolidin-l-
-il}-éti17-bifenil (6) 4-Ciano-4 ' 2-/~3- (metoxi-karobnil) -piperidino7-etil£ -bifenil
20. példa
4-Ciano-4 ' -/~3-/~2- (etoxi-karbonil) -etil7~ureidoj -bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-amino-4'-ciano-bifenilt dioxánban, 50 °C-on etil-(3-izocianáto-propionát)-tál reagáltatunk.
21. példa
4-Ciano-4 1 -/~£n-/2- (etoxi-karbonil) -etilj-szulf amoilj -amino7~ -bifenil
Bemérünk 0,68 g 4-amino-4 '-ciano-bifenilt, 1,1 g 2-/~£N-/'2-(etoxi-karbonil)-etil7-szulfamonilj-oxij-fenolt és 5 ml
N,N-dimetil-formamidot, felmelegítjük az elegyet 80 °C-ra és óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az Ν,Ν-dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot felveszük etil-acetátban és vízzel mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát · <4 · · 4*4«
4 Ρ «4« ·· ·· ··* 4» • * 4 · ·· ·· 4 4 »4·
7:3 arányő elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege 0,8 g, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,19 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 7:3). A kitermelés %-a a számítottnak.
22. példa
Milliliterenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel:
Hatóanyag 2,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 1,0 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot feloldjuk a vízben, ampullában töltjük, majd liofilizáljuk.
Felhasználáshoz az injekciós oldatot úgy készítjük elő, hogy az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
23. példa ml oldatban 35 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla Összetétel:
Hatóanyag 35,0 mg
Mannit 100,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 2,0 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot vízben feloldjuk, az oldatot ampullába töltjük, majd liofilizáljuk.
* · < ·
- 83 Felhasználáshoz az injekciós oldatot úgy készítjük elő, hogy az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
24. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 98,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
215,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta átmérője: 9 mm.
25. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Tejcukor 136,0 mg
Kukoricakeményítő 80,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
600,0 mg ·· ·« ··« · « · · « * · ♦ · · · · · ·
Elkészítés :
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a masszából mindkét oldalán sík lapokkal határolt, két oldalt leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettát préselünk.
A tabletta átmérője 12 mm.
26. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 58,0 mg
Tejcukor, elporított 50,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátból készített keverékhez.
Ezt a porkeveréket azután egy kapszulatöltő géppel 3-as méretű, keményzselatinból készült, két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.
- 85 ·· «· ··* · * · 4
27. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Kukoricakeményítő szárított 46,0 mg
Tejcukor, porított 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
430,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben a kukoricakeményítő és a magnézium-sztearát keverékéhez adjuk. Ezt a porkeveréket azután egy töltőkészülék segítségével 0-ás méretű, keményzselatinból készült két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű bifenilszármazékok - a képletben, megengedved, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje egy R^, a másik pedig egy R2 szimbólumn ak megfelelő csoporttal mono- vagy diszubsztituált, ahol és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkil-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, (alkilkarbonil)-amino-, N-alkil-(alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, N-alkil-(aril-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, N-alkil-(alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino- vagy N-alkil-(aril-szulfonil)amino-csoport; és ahol az aril csoport naftilcsoport, továbbá adott esetben halogénatommal, hidroxi- vagy aminocsoporttal, illetve 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (alkilszulf onil) -amino-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituál fenilcsoport lehet;
    X jelentése cianocsoport, illetve amino-, amino-alkil-, amidino-, guanidino- vagy guanidino-alkil-csoport, ahol valame nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén hidroxi-, amino-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenoxi-karbonil-, benzoil-, 1-3 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-karbonil-csoport állhat, megengedve, hogy a felsorolt helyettesítőkben jelen lévő fenilcsoport adott esetben az R1 és R2 szimbólumoknak megfelelő csoportokkal mono- vagy diszubsztituált;
    A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigén- agy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve -NR3-CO-, -CO-NR3-z -NR4-z -SO2-NR3-z
    -NR3~SO2~, -NR3~CO-NR3- vagy -NR3SO2~NR3általános képletű csoportok valamelyike;
    B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncé alkiléncsoport, amely többszörösen telit -etlen lehet, azonban kizárt a kettős kötés közvetlen kapcsolata az A, C, vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjaival, illetve Kizárt a hármas kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely heteroatomjával: 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, valamint fenilénvagy naftiléncsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben halogénatommal, amino-, hidroxi-, továbbá 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált;
    C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, illetve -CO-NR3~, -CO-NR3~(CH2)n~CR5R^-. -CO-NR3- (CH2) n-NR5-'^-CO-NR3 (ch 2 }n~CR5=CH_ általános képletű csoport: továbbá annak kizárásával, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoportnak ugyanahhoz a szénatomjához kapcsolódik, amelyhez a C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint az -NR^-, -NR^-CO- vagy -NR3~ (CHV2) n-CHRj-általános képletű csoportok valamelyike is lehet; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő csoportból egy oxigén- agy kénatom közvetlen kapcsolatban legyen az A szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy kénatom-jával illetve karbonilcsoportjával; és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigénatom, valamint szulfonil- vagy szulfinilcsoport és az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely nitrogénatomja között; továbbá kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom, illetve -CO-NR3~ általános képletű csoport között;
    D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, azonban kizárt a kettős kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjával, illetve a B szimbólummal jelölt csoport hármas kötésű szénatomjával, továbbá kizárt a hármas kötés közvetlen kapcsolata az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely heteroatom jával, illetve a B szimbólumnak megfelelő csoport valamely szén-szén kettős vagy hármas kötésben lévő szénatomjával; fenllén- vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig adott esetben halogénatommal, valamint amino-, hidroxi-, illetve 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált; és
    E jelentése karboxi-, szulfo-, foszfonil-, 5-tetrazolil- vagy O-alkil-foszfonll-csoport, ahol az alkllcsoport 1-3 szénatomos (R^)2N-CO- általános képletű csoport; mindösszesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-, 2- vagy 3-helyzetben fenilcsoporttal, amely viszont adott esetben az R^ és R2 meghatározásaként megadott csoportok közül visel helyettesítőként egyet vagy kettőt, valamint piridilcsoporttal, ileltve 2- vagy 3-helyzetben 1-pir lidinil-, piperidino-, 1-hexahidroazepinil-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolin-l-oxid-4-ilvagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoporttal, továbbá adott esetben 4- vagy 5-helyzetben egy R5 helyettesítőt viselő 1piperazinil-csoporttal szubsztituálva lehet;
    azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok leglább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű: kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólumnak megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumoknak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-alkil-csoportot jelent, a legrövidebb úton haladva, az aminocsoportot és az E szimbólumnak megfelelő csoportot összekötő molekulaláncban legkevesebb 12 kémiai kötés található: továbbá a szubsztituensek általános képleteiben n értéke 0, 1 vagy 2:
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a fenilcsoport viszont az és R2 meghatározónál megadott csoportokkal mono- vagy diszubsztituált lehet;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, formilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált karbonil- vagy szulfonilcsoport, ahol a gyűrű egy vagy két, az és R2 szimbólumok meghatározásánál felsorolt csoportot viselhet helyettesítőként;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkilén-NR^-CO- általános képletű csoport, amely általános képletben az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig az és R2 meghatározásaként megadott csoportokkal mono- vagy diszuszbtituált lehet, és Rg jelentése a fenti; illetve ha a C szimbólumnak megfelelő csoportban Rg és R5 egyaránt jelen van, akkor együttes jelentésük 2-4 szénatomos alkiléncsoport is lehet; és
    Rg jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, karboxi-alkilvagy (alkoxi-karbonil)-alkil-csoport, ahol az alkil- vagy a vagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos lehet és sztereoizomerjeik, beleértve azok keverékeit is, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése amidinocsoport, akkor egy (II) általános képletű, adott esetben a reakcióelegyben képződött vegyületet, amelynek képletében az A, B, C, D és E szimbólumok a tárgyi körben megadott jelentésűek, R? hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsloportot jelent, és jelentése alkoxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aralkil-tio- vagy aminocsoport, egy (III) általános képletű aminnal - a képletben Rg jelentése hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport - vagy egy (III) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy
    b) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X amino-metil-csoportot jelent, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben az A, B, C, D és E szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos redukálunk; vagy
    c) ha az előállítandó vegyület képletében X guanidinocsoportot jelent, akkaor egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, B, C, D és E jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy (V) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját ciánamiddal reagáltatjuk; vagy
    d) ha az (I) általános képletben E jelentése karboxicsoport, akkor egy (VI) általnos képletű vegyület - a képletben, A, B, C, D és X a tárgyikörben meghatározott jelentésűek, E' pedig egy szénatomhoz kapcsolódó, hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxi-, illetve dikarboxi-metilcsoporttá alakítható csoportot jelent - hidrolízisnek, savas kezelésnek, termolízisnek vay hidrogenolízisnek vetünk alá, és adott esetben a kapott terméket dekarboxilezzük; vagy
    e) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A jelentése -NR^-CO-, -CO-NR3~, -SO2NR3~ vagy
    -NR3~S02“ általános képletű csoport, akkor egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben C, D, E és X a tárgyi körben megadott jelentésűek, az és U2 szimbólumok egyike egy R3~NH- általános képletű csoportot jelent, ahol R3 jelentése azonos a tárgyi körben megadottakkal, míg a másik jelentése egy Z2-A'- általános képletű csoport, amely általános képletben A' karbonil- vagy szulfonilcsoportot, Z2 pedig hidroxicsoportot, illetve egy nukleofil kilépő csoportot jelent - vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
    f) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az E-D-C- szimbólum jelentése egy HO-CO-(CH0) -CO-NH- λ n általános képletű csoport, akkor egy (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, B és X jelentése, valamint n értéke azonos a tárgyi körben megadottakkal, hidrolizálunk; vagy
    g) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése egy mindösszesen 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 1pirrolidinil-, piperidino-, 1-hexohidroazepinil-, 2-oxopirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoporttal, továbbá adott esetben 4helyzetben egy R5 szubsztituenst viselő 1-piperazinil-csoporttal helyettesített lehet, akkor a megfelelő (X) általános képletű vegyületet - a képletben az A, B, C, D és X szimbólumok jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottakkal - vagy annak valamely reaktív származékát egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, továbbá 2- vagy 3-helyzetben 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1hexahidroazepinil-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoporttal, illetve a 4helyzetű nitrogénatomján adott esetben egy R5 helyettesítőt viselő 1-piperazinil-csoporttal szubsztituált - reagáltatjuk;
    vagy
    h) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az X szimbólumnak megfelelő csoport ciano-, alkoxikarbonil- vagby aralkoxi-karbonil-csoportot foglal magában, akkor egy (XII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az A,
    B, C, D és E szimbólumok a tárgyi körben megadott jelentésnek, és X' jelentése amino-, amino-alkil-, amidino-, guanidinoi- vagy guanidino-alkil-csoport, cián-bromiddal vagy egy (XIII) általános képletű észterrel - a képletben R'3 1-3 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, és Z3 jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport - reagáltatunk;
    vagy
    i) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében A vagy C szulfinil- vagy szulfonilcsoportot, illetve vagy R2 alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent, továbbá E jelentése egy tiomorfolin-l-oxid-4-il- vagy tiomorfolin-1,l-dioxid-4-il-csoportot magában foglaló csoport, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben A, B,
    C, D, E és X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, azzal a megszorítással, hogy A vagy C kénatomot vagy szulfinilcsoportot, vagy R2 alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoportot jelent, illetve E jelentése egy tiomorfolino- vagy tiomorfolin-1-oxid-4-il-csoportot magába foglaló csoport - oxidálunk;
    és adott esetben a fenti, a) - i) pontok szerinti reakciók kivitelezése során a reaktív funkciós csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportokat lehasítjuk; és/vagy kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet cisz-transz izomerekre, enanitomerekre és/vagy diasztereomerekre választjuk
    4 · szét; és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, mindenekelőtt valamilyen gyógyszerészetileg felhasználható, fiziolgóiásan elviselhető szerves vagy szervetlen savval, illetve bázissal képzett sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű bifenilszármazékok - beleértve a sztereoizomereket, azok keverékeit, valamint a sókat is - előállítására, amelyek képletlében, megengedve, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje Rlz a másik pedig R2 csoporttal szubsztituált - ahol
    R^ és R2 jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom, alkil-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, (alkil-karbonil)-amino-, benzoil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino- vagy (fenil-szulfonil)-aminocsoport, mindig 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot értve a fenti, így elnevezett csoportok alatt -, illetve megengedve, hogy adott esetben a bifenilváz egyik gyűrűje Rlz míg a másik R2 csoporttal diszubsztituált - amikor is és R2 egymástól güggetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot, valamint klór- vagy brómatomot jelenthet X jelentése cianocsoport, 1-3 szénatomos amino-alkil-csoport, illetve amino-, amidino- vagy guanidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-3 szénatomos alkoxi-, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-fenil-etoxi-karbonil-, 2-fenil-etoxi-karbonil- vagy fenoxi-karbonil-csoport állhat;
    A jelentése vegyértékvonal, oxigén- vagy kénatom, szulfinil-, • · szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve az NR^-CO-, -CO-NR-j-, vagy karbonilcsoport, illetve az -NR^-CO-, -CO-NR^-, -NR4-, -so2-nr3-, -nr3-CO-nr3- vagy
    -NR3~SO2~NR3~ általános képletű csoportok valamelyike;
    B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatmos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ciklohexilén- vagy feniléncsoport, illetve 3-5 szénatomos alkenilén- vagy alkiniléncsoport, kizárva azt az esetet, amikor kettős kötés közvetlen kapcsolatban van az A, C vagy E szimbólummal jelölt csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjával, továbbá kizárva azt az esetet, amikor a amikor a hármas kötés és az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoport valamely heteroatomja között közvetlen kapcsolata van;
    C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a -CO-NR.J-, -CO-NR3-(CH2)n-CR5R&-, -CO-NR3-(CH2)n-NR5- vagy -CO-NR3(CH2)n-CR5=CH- általános képletű csoportok valamelyike, illetve annak kizárásával, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoportnak ugyanahhoz a szénatomjához kapcsolódik, mint C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint az -NR^-, -NR3~CO- vagy .NR3, (CH2)n~CHR- általános képletű csoport, valamelyike is lehet; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom közvetlen kapcsolatban legyen egy oxigén- vagy kénatommal, illetve karbonilcsoporttal, mint az A szimbólumn ak megfelelő oxigénatom, valamint szulfonil- vagy szulfinilcsoport és • · · · ·· ···· ···*«· · »· ·· · ·· ·
    - 96 valamely, az A szimbólumnak megfelelő csoport nitrogénatomja között; továbbá kizárt, hogy egy karbonil csoport C szimbólumnak megfelelő csoportokból közvetlen kapcsolatban legyen az A szimbólum nak megfelelő csoportok közül egy oxigén- vagy kénatommal, illetve egy -CO-NR^általános képletű csoporttal;
    D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve fenilén- vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkilénlánc 1-3 szénatomos lehet; és
    E jelentése karboxi-, szulfo-, foszfonil-, 5-tetrazolilvagy O-alkil-foszfonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, (R3)2N-CO- általános képletű csoport, illetve mindösszesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport adott esetben 1-, 2- vagy 3-helyzetben fenil- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3-helyzetben 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy tiomorfolin-l-oxid-4-il-csöpörttál szubsztituált;
    azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól eltérő jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólum jelentésének megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumnak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-alkil-csoportot jelent, a legrövidebb távolságot véve alapul, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport között az atomok láncolatában legalább 12 kémiai kötés található; továbbá a szubsztituenseket leíró általános képletekben n értéke 0, 1 vagy 2;
    • · · · ·· * · · · «»·»·» · • · ·· ··· · • · · · · ·
    - 97 Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoport helyettesített karbonil- vagy szulfonilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-alkilén-NRg-CO- általános képletű csoport, amely általános képletben az alkilénlánc 1-3 szénatomos, a gyűrű pedig adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, és Rg az előzőekben megadott jelentésű; illetve ha C szimbólumn ak megfelelő csoportban Ro és egyaránt jelen van, akkor együttes jelentésük 2-4 szénatomos alkiléncsoport is lehet; és
    Rg jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, karboxialkll- vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkilvagy alkoxicsoport 1-3 szénatomos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű bifenilszármazékok - beleértve a sztereoizomereket, azok elegyeit, valamint a sókat is - előállítására, amelyek képletében, megengedve, hogy adott esetben az X szimbólumnak megfelelő csoportot hordozó gyűrű fluor-, klór- vagybromatómmal monoszubsztituált, míg a másik gyűrű, amelyhez az A-val jelölt csoport kapcsolódik, fluor- vagy klóratommal, illetve hidroxi-, metoxi-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metilszulfonil-, nitro-, amino-, acetil-amíno-, benzoil-amino-, (metil-szulfonil)-amino- vagy (fenil-szulfonil)-amino-csoporttal • · · ·
    - 98 - ·..· ·..· :
    monoszubsztltuált, vagy metilcsoporttal, illetve brómatómmal diszubsztituált,
    X jelentése amino-metil-, amidino- vagy guanidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzll-oxi-karboil-csoport állhat;
    A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve -NH-CO-, -N(CH3-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)-, -N(CH3)-, -SO2-NH-z -SO2-N(CH3-,
    -NH-CO-NH-, -NH-SO2-NH- vagy -N(CH3)-CO-N(CH3)képletű csoport;
    B jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, ciklohexilén- vagy fenilcsoport, illetve 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötés közvetlenül kapcsolódik az A, C vagy E szimbólumoknak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjához;
    C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, a -CO-NH-, -CO-N(CH3)-(CH2)-CH (CH2~COOH)-,
    -CO-NH-(CH2)2-CH(CH2-COOCH3)- vagy
    -CO-N(CH3-(CH2)2-CH(CH2-COOCH3)- képletű csoportok valamelyike; pirrolidin-, piperidin- vagy piperazingyűrűt tartalmazó kétértékű csoport, amely a nitorgénatomon lévő egyik vegyértékével karbonilcsoporton keresztül létesít kapcsolatot, a másik szabad vegyérték pedig a gyűrű valamely tagján található; 1,4-piperidindiil • ·
    - 99 - .......
    csoport, amely 4-helyzetben metincsoporthoz, és ezen keresztül az E-D- molekularészhez, 1-helyzetben pedig karbonilcsoporton keresztül a molekula másik részéhez kapcsolódik; 4-hidroxi-piperidin-l,4-diil-, 4-(karboximetil)-piperidin-1,4-diil- vagy 4-[(metoxi-karbonil)-metil] -piperidin-1,4-diil-csoport, ahol az 1-helyzetű szabad vegyérték mindig karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a molekula egyik feléhez, és a 4-helyzetű szabad vegyértékhez kapcsolódik az E-D- molekularész; illetve -CH2_NH~COképletű csoport, amelynek a metiléncsoportjához kapcsolódik az E-D- molekularész, és a metiléncsoport egyik hidrogénatomja helyén [2-(metoxi-fenil)-etil]-karbamoil-csoport áll; továbbá annak kizárásával, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely hete- roatomja a B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint a C szimbólumnak megfelelő csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy iminocsoport, illetve metil-, acetil-, benzoil- vagy metil-szulfonil-csoporttal szubsztituált iminocsoport, valamint -NH-COképletű csoport, azonfelül pirrolidindiil- vagy piperidindiilcsoport, ahol az egyik szabad vegyérték a nitrogénatomon található; azonban általában kizárt, hogy a C szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom közvetlen kapcsolatban legyeriaz A szimbólumnak megfelelő csoport oxigén- vagy kénatomjával, illetve karbonilcsoportjavai;
    és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő oxigénatom, valamint szulfinil- vagy szulfonilcsoport és az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely • · «·»··· · • · · · *«· * • · · · · • · · · · · *
    - 100 nitrogénatomja között; és kizárt a közvetlen kapcsolat a C szimbólumnak megfelelő csoport karbonilcsoportja és az A szimbólumnak megfelelő oxigén- vagy kénatom, illetve -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport között;
    D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve
    1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, vagy alkilén-fenilén-csoport, ahol az alkilénlánc 1 vagy 2 szénatomos; és
    E jelentése karboxi-, szulfo-, foszfonil-, 5-tetrazolilvagy O-metil-foszfonil-csoport, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1- vagy 2helyzetben fenilcsoportot viselhet helyettesítőként, illetve karbamoil-, metál-, karbamoil- vagy dimetil-karbamoilcsoport;
    azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólum jelentésének megfelelő csoport és Az A vagy C szimbólumnak megfelelő, valamely heteroatom között; és amennyiben X aminometil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport közötti legrövidebb összeköttetést létesítő atomcsoportok által alkotott láncban legalább 12 kémiai kötés található, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű bifenilszármazékok - beleértve a lehetséges sztereoizomereket, azok keverékeit, valamint a sókat is előállítására, amelyek képletében az X helyettesítőt hordozó
    A « « · • · ·» » · ·· »4♦♦;· • · · · ·· «· · · ·«« gyűrű szubsztituálatlan, a másik gyűrű pedig amelyhez az A szimbólumnak megfelelő csoport kapcsolódik, adott esetben hidroxi- vagy metoxicsoporttal szubsztituált;
    X jelentése amino-metil- vagy amidinocsoport, ahol valamely nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzll-oxi-karbonil-csoport állhat;
    A jelentése vegyértékvonal, oxigénatom, illetve az -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)-, -SO2-NH- vagy -NH-SO2-NH- képletű csoportok valamelyike;
    B jelentése vegyértékvonal, ciklohexilén-, fenilén- vagy
    1-5 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport;
    C jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve annak kizárásával, hogy C közvetlenül egy, az A szimbólumnak megfelelő oxigénatomot vagy -CO-NH-, illetve -CO-N(CH3)- képletű csoportot követ, -CO-NH- képletű csoport; piperidindiilcsoport, amelyhez 1-helyzetben karbonilcsoport, 3- vagy 4-helyzetben peidg az E-D- molekularész kapcsolódik; 1,4-piperazindiil-csoport, amelynek 1-helyzetű szabad, vegyértékéhez karbonilcsoport kapcsolódik; 1,4-plperidindiil-csoport, amely 4-helyzetben metincsoporthoz, és ezen keresztül az E-D- molekularészhez, 1-helyzetben pedig karbonilcsoporton keresztül a molekula többi részéhez kapcsolódik; 4-hidroxi-piperidin-1,4-diil-, 4- (karboxi-metil) -piperid.in-1,4-d.iilvagy 4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidin-1,4-diil-csoport, ahol az 1-helyzetű szabad vegyérték mindig karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a « 9
    - 102 molekula egyik feléhez, és a 4-helyzetű szabad vegyértékhez kapcsolódik az E-D- molekularész; illetve -CH2-NH-C0- képletű csoport, amelynek a metiléncsoportjához kapcsolódik az E-D- molekularész, és ahol a metiléncsoport egyik hidrogénatomja helyett [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-karbamoil-csoport áll; továbbá annak kizárásával, hogy C közvetlenül az A szimbólumnak megfelelő csoport oxigénatomja vagy karbonilcsoportja után következik, valamint kizárva, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint a C szimbólumnak megfelelő csoport, -NH-CO- képletű csoportot is jelenthet; és még továbbá, annak kizárásával, hogy C közvetlenül az A szimbólumnak megfelelő oxigénatomhoz kapcsolódik, valamint kizárva, hogy az A szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja a B szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint amely a C szimbólumnak megfelelő csoportot is viseli, píperidindillcsoport, ahol az egyik szabad vegyérték 1-helyzetben található;
    D jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve inetilén-, etilén-, metilén-fenilén- vagy etilén-fenilén-csoport; és
    E jelentése karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karbamoil-, dimetil-karbamoilvagy 5-tetrazolil-csoport;
    azzal a megszoritásssal, hogy az A, B C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző
    103 *· ·· ···« ··««·« · ·· ♦« ·* · · • 9 · · t · ·· · · «* · jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólumnak megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumoknak megfelelő valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-metil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport közötti legrövidebb összeköttetést létesítő molekularész legalább 12 kémiai kötést foglal magában, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1.igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű bifenilszármazékok - beleértve a lehetséges sztereoizomereket, azok keverékeit, valamint a sókat is előállítására, amelyek képletében a bifenilváz szubsztltuálatlan; X jelentése amino-metil- vagy amidinocsoport, ahol adott esetben a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok közül egynek a helyén metoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport áll;
    A jelentése vegyértékvonal, oxigénatom, illetve -NH-COvagy -CO-NH- képletű csoport;
    B jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexiléncsoport;
    C jelentése vegyértékvonal, illetve annak kizárásával, hogy
    C közvetlenül egy, az A szimbólumnak megfelelő heteroatomot vagy karbonilcsoportot követ, -CO-NH- képletű csoport; piperidindiilcsoport, amelyhez 1-helyzetben karbonilcsoport, 3- vagy 4-helyzetben pedig az E-D- molekularész kapcsolódik; 1,4-piperazindiil-csoport, amely 1-helyzetben karbonilcsoportot visel, és ezen keresztül van kapcsolatban a molekula többi részéhez, az E-D- molekula104 rész pedig 4-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik; vagy -CH2~NH-CO- képletű csoport, amelynek a metiléncsoportjához kapcsolódik az E-D- molekularész, és ahol a metiléncsoport egyik hidrogénatomja helyén [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-karbamoil-csöpört áll;
    D jelentése vegyértékvonal, illetve metilén- vagy etiléncsoport; és
    E jelentése karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonllvagy benzil-oxi-karboni1-csoport;
    azzal a megszorítással, hogy az A, B, C és D szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; kizárt a közvetlen kapcsolat az E szimbólumnak megfelelő csoport és az A vagy C szimbólumnek megfelelő valamely heteroatom között; és amennyiben X amino-metil-csoportot jelent, az aminocsoport és az E szimbólumnak megfelelő csoport közötti legrövidebb összeköttetést létesítő molekularész legalább 12 kémiai kötést foglal magában, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként
    4-amldino-4[4-(karboxi-metil)-piperidinoj-karbonilj-bifenil,
    4-amidino-4'-{[4-(karboxi-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-bifenil,
    4-amidino-4’-(N-(4-karboxi-cilohexil)-karbamoil}-bifenil,
    4-amidino-4'-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidinoj-karbonil]-bifenil,
    4-amidino-4'-(N-[4-metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil)-bifenil és
    105
    4— [N—(metoxi-karbonil)-amidino]-4'-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]plperidinoj-karbonil]-bifenil
    - a sztereoizomereket, azok keverékeit és a sókat is beleértve előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóit állítjuk elő.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet, illetve annak valamely, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított, fiziológiásán elviselhető addiciós sóját tartalmazhó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előíllított vegyületet egy vagy több közömbös vivő-, hígítóés/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozunk.
  9. 9. A 8. igényont szerinti eljárás olyan, hatóanyagként legalább egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, amely betegségeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány köl csönhatásoknak bármiféle szerepe van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő hatóanyagot dolgozzuk össze egy vagy több közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal.
HU9200212A 1991-01-24 1992-01-23 Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT60462A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4102024A DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1991-01-24 Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200212D0 HU9200212D0 (en) 1992-04-28
HUT60462A true HUT60462A (en) 1992-09-28

Family

ID=6423609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200212A HUT60462A (en) 1991-01-24 1992-01-23 Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5597825A (hu)
EP (1) EP0496378B1 (hu)
JP (1) JPH04334351A (hu)
KR (1) KR920014779A (hu)
AT (1) ATE128120T1 (hu)
AU (1) AU648379B2 (hu)
CA (1) CA2059857A1 (hu)
DE (2) DE4102024A1 (hu)
DK (1) DK0496378T3 (hu)
ES (1) ES2079694T3 (hu)
GR (1) GR3017802T3 (hu)
HU (1) HUT60462A (hu)
IE (1) IE69973B1 (hu)
IL (1) IL100740A0 (hu)
MX (1) MX9200269A (hu)
NO (1) NO177852C (hu)
NZ (1) NZ241355A (hu)
TW (1) TW257753B (hu)
ZA (1) ZA92464B (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674865A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
ES2092170T3 (es) * 1992-04-28 1996-11-16 Thomae Gmbh Dr K Antagonistas de receptores de fibrinogeno marcados con tritio, su utilizacion y procedimiento para su preparacion.
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994022834A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
WO1994022835A2 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2122564T3 (es) * 1994-03-26 1998-12-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de bifenilo como antagonistas del receptor 5ht1d.
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
JPH11510814A (ja) 1995-08-30 1999-09-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー インテグリンアンタゴニストとしてのメタ−グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザ環状アミノ安息香酸誘導体
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
US6316415B1 (en) 1996-10-11 2001-11-13 Basf Aktiengesellschaft Sulfonamide interleukin-1β converting enzyme inhibitors
AU742746B2 (en) * 1996-10-11 2002-01-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Sulfonamide substituted aspartic acid interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
WO1999026919A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine
DK1043310T3 (da) * 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
DE19819548A1 (de) 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
ATE339204T1 (de) * 1999-01-28 2006-10-15 Teijin Ltd Freisetzungsregulierende zubereitungen
PE20001456A1 (es) 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2868601A (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
CA2403480A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Displays, Inc. Soluble poly(aryl-oxadiazole) conjugated polymers
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
AR035425A1 (es) * 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
US7479504B2 (en) * 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2004056774A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
WO2005080367A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
JP4697415B2 (ja) * 2004-09-09 2011-06-08 信越化学工業株式会社 ポリフェニレンエーテルオリゴマー体のスルホン酸塩及びその製造方法
JP4697416B2 (ja) * 2004-10-26 2011-06-08 信越化学工業株式会社 難燃性ポリカーボネート樹脂組成物及びその成型品
JP4697417B2 (ja) * 2004-10-26 2011-06-08 信越化学工業株式会社 難燃性樹脂組成物及びその成形品
US7553873B2 (en) 2005-07-11 2009-06-30 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
EP1934171A1 (en) 2005-10-13 2008-06-25 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Methods for preparing glutamic acid derivatives
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
JP5869579B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用
WO2012115177A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 第一三共株式会社 Ｎ－［（ビアリールオキシ）アルキルカルボニル］スルホンアミド誘導体
WO2012115176A1 (ja) * 2011-02-25 2012-08-30 第一三共株式会社 ３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
CN102805751B (zh) * 2012-08-27 2014-07-02 澳门科技大学 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821268A (en) * 1970-05-05 1974-06-28 Rorer Inc William H Alpha-acylthio biphenylylacetic acids
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4661522A (en) * 1984-05-24 1987-04-28 Akzo N.V. Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
US4927509A (en) * 1986-06-04 1990-05-22 H-D Tech Inc. Bipolar electrolyzer
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW257753B (hu) 1995-09-21
NO177852C (no) 1995-12-06
NO177852B (no) 1995-08-28
NO920320D0 (no) 1992-01-23
IE69973B1 (en) 1996-10-16
EP0496378A1 (de) 1992-07-29
MX9200269A (es) 1992-07-01
ZA92464B (en) 1993-07-23
ES2079694T3 (es) 1996-01-16
AU1040392A (en) 1992-07-30
US5922763A (en) 1999-07-13
EP0496378B1 (de) 1995-09-20
US5736559A (en) 1998-04-07
ATE128120T1 (de) 1995-10-15
DE59203704D1 (de) 1995-10-26
DK0496378T3 (da) 1996-02-05
NO920320L (no) 1992-07-27
JPH04334351A (ja) 1992-11-20
IE920199A1 (en) 1992-07-29
CA2059857A1 (en) 1992-07-25
DE4102024A1 (de) 1992-07-30
IL100740A0 (en) 1992-09-06
AU648379B2 (en) 1994-04-21
GR3017802T3 (en) 1996-01-31
NZ241355A (en) 1994-07-26
HU9200212D0 (en) 1992-04-28
US5597825A (en) 1997-01-28
KR920014779A (ko) 1992-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT60462A (en) Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US7410984B2 (en) Compounds
AU636239B2 (en) Sulfonamide derivatives
US5624956A (en) Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
AU749555B2 (en) Peptide-containing alpha-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US20030216356A1 (en) Indole derivatives with vascular damaging activity
US6197824B1 (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with LTB4-antagonistic effect
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20040006077A1 (en) Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU3294799A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
EP0806205A2 (en) Urea, thiourea and guanidine compounds and their use as anti-viral agents
US6372719B1 (en) ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
US5646121A (en) Pseudopeptides with antiviral activity
US5633231A (en) Valine-containing pseudopeptides with antiviral activity
MXPA05006732A (es) El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
EP0173441B1 (en) Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them
US5492896A (en) Pseudopeptides having an antiviral action
US6013651A (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004000321A1 (en) Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis
US5212173A (en) Alkylaminoalkylamine and ether compounds, processes and intermediates for their preparation, and medicaments containing them
EP1156999B1 (en) Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester
CZ287985B6 (cs) Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment