DE10025663A1 - Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶5¶, Ar, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶5¶ eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶5¶ eine der im Anspruch 1 erwähnten Amidinogruppen darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R5 eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxy­ gruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physio­ logisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologi­ sche Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her­ stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengrup­ pe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substi­ tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
R1 eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkyl­ gruppe,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl- C1-3-alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine gege­ benenfalls im C1-3-Alkylteil durch eine Carboxygruppe substi­ tuierte C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkylen­ iminosulfonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Heteroaryloxy- oder Heteroaryloxy-C1-3-alkoxygruppe, in der der Alkoxyteil jeweils in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkoxygruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkoxygruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe
durch eine C1-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogrup­ pe substituiert sein kann, durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe oder
durch Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, in denen jeweils das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.
Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine ge­ gebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5-glied­ rige Heteroarylgruppe, die im heteroaromatischen Teil
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substi­ tuierte 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die im heteroaroma­ tischen Teil
ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
zu verstehen.
Außerdem können die bei der Definition der vorstehend erwähn­ ten Resten erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter phy­ siologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn­ ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielswei­ se in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in Inter­ national Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrie­ ben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al­ kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stel­ lung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxy­ carbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cyclo­ alkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alki­ nol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, wel­ ches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cyclo­ alkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH,
in dem
Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ gelade­ nen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocar­ bonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfo­ nylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Tri­ fluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituentern gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Pro­ pionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chlor­ atome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxy­ carbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycar­ bonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycar­ bonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbo­ nyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxy­ carbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Tri­ chlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyl­ oxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbo­ nyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyl­ oxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyl­ oxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxy­ carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarho­ nyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionyl­ gruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyclo­ alkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RdCRe)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Me­ thylgruppe substituiert sein kann,
R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Dimethylamino-, Pyrrolidino- oder Imidazolyl­ gruppe substituierte Methylgruppe, wobei der Imidazolylteil durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Cyclopentylamino- oder Benzyl­ aminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy- C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxy-C1-2-alkyl­ carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylcarbonylgruppe sub­ stituiert sein kann,
eine Benzoylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe,
eine Cyclopropylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Pyrrolidinosulfonyl- oder Piperidinosulfonylgruppe,
eine C1-3-Alkoxygruppe, in der der Alkoxyteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkyl amino- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-C1-3-alkoxy- oder Pyridinyloxygruppe,
eine C5-7-Cycloalkoxygruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe
durch eine C1-3-Alkyl- oder C2-3-Alkanoylgruppe, durch eine C2-3-Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, in der jeweils das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I, sind diejenigen, in denen
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Cyclopropylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Pyrrolidinosul­ fonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Meth­ oxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
  • a) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
  • b) 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid,
  • c) 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acet­ amid,
  • d) 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-carboxy-ethyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
  • e) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pipe­ ridin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und
  • f) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-ami­ nosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine C1-6
-Alkoxy­ carbonyl- oder Benzoylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R4 und m wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    HO-CO-(CH2)n-Ar-R5 (III),
    in der
    Ar, R5 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydro­ furan, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gege­ benenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gege­ benenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent­ oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Car­ bonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Al­ kylgruppen substituiert sein kann:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R4, Ar und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl­ thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-R6NR7, (V)
    in der
    R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge­ führt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man bei­ spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin­ dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra­ fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Ni­ trils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lö­ sungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy­ gruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure ge­ gebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mit­ tels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphor­ pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhy­ droxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigne­ ten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Tempera­ turen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs­ mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor­ zugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi­ imid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen­ stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem ent­ sprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo­ rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions­ beschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo­ nat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege­ benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami­ no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset­ zung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace­ ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace­ tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs­ weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxy erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylen­ chlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be­ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl­ phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über­ schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe­ ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, und die der allge­ meinen Formel III von J. F. Hartwig in Angew. Chem. 110, 2154- 2157 (1998) beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa­ raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl­ oxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ke­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf­ ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro­ dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar­ stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako­ logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo­ tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm­ wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro­ kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid,
B = 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid,
C = 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acet­ amid-hydrochlorid,
D = 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-carboxy-ethyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid
E = 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pipe­ ridin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und
F = 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-ami­ nosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid,
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird pho­ tometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzym­ aktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzen­ trationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als dieje­ nige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50% hemmt.
Material
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Na­ triumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzen­ tration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration: 200 µMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 µMol/l
Durchführung
10 µl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangs­ lösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer und 25 µl Faktor Xa-Ge­ brauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inku­ biert. Nach Zugabe von 25 µl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 µMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung
  • 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
  • 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkon­ trolle.
  • 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanz­ konzentration).
  • 4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Sub­ stanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50% Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz
Hemmung des Faktors Xa (IC50 in µM)
A 0.030
B 0.680
C 0.120
D 0.850
E 0.085
F 0.260
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut ver­ träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben­ wirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan­ falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz­ lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom­ botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde­ rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom­ bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett­ haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge­ mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar­ beiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Beispiel 1 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[2-chlor-5-(1-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-cyclopropancarbonsäure
350 ml rauchende Salpetersäure werden bei -25 bis -30°C por­ tionsweise mit 50.0 g (0.21 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-cyclopro­ pancarbonsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 58.5 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)
b. 5-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-2-chlor-nitro- benzol
2.4 g (0.01 Mol) 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-cyclopropancarbon­ säure werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (0.01 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra­ methyluroniumtetrafluorborat, 1.1 ml (0.01 Mol) N-Methyl-mor­ pholin und 1.0 ml (0.012 Mol) Pyrrolidin 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand auf Eiswasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch ge­ stellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2.5 g (85% der Theorie),
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
c. 5-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-2-chlor-anilin
1.8 g (8.14 mMol) 5-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopro­ pyl]-2-chlor-nitrobenzol werden in 30 ml Essigester und 30 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.8 g Palladium auf Aktiv­ kohle (10%ig) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und ein­ gedampft.
Ausbeute: 2.0 g (92.8% der Theorie),
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Ammoniak = 1 : 1 : 0.01)
C14H17ClN2O (264.75)
Massenspektrum: M+ = 264/6 (Cl)
d. 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[2-chlor-5-(1-(pyrrolidin-1-yl-carbo­ nyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 5-[1-(Pyrrolidin-1-yl-car­ bonyl)-cyclopropyl]-2-chlor-anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N-Methyl-morpho­ lin und 3-Cyanophenylessigsäure in Dimethylformamid.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 2)
e. 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[2-chlor-5-(1-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
400 mg (0.1 mMol) 2-(3-Cyano-phenyl)-N-[2-chlor-5-(1-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid werden in 60 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 17 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestil­ liert, der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.5 g (15.6 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylen­ chlorid/Methanol/Eisessig (9 : 1 : 0.01) eluiert wird.
Ausbeute: 50 mg (11% der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.01)
C23H25ClN4O2 × HCl (424.94/461.4)
Massenspektrum: (M + H)+ = 425/7 (Cl)
Beispiel 2 3-Carbamimidoyl-N-[3-(1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopro­ pyl)-benzyl]-benzamid-hydrochlorid a. 1-(3-Brom-phenyl)-1-cyclopropan-nitril
25 g (0.13 Mol) 3-Brom-benzylcyanid werden in 32 ml (0.38 Mol) 1-Brom-2-chlor-ethan aufgenommen und mit 0.6 g (2.6 mMol) Ben­ zyltriethylammoniumchlorid versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 105.8 g (2.65 Mol) Natriumhydroxid in 106 ml Wasser bei 10 bis 25°C zugetropft. Nach 20 Stunden bei 55°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester ex­ trahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und ein­ gedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben, abge­ saugt und getrocknet.
Ausbeute: 19.3 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.69 (Petrolether/Essigester = 4 : 1)
b. 1-(3-Brom-phenyl)-cyclopropancarbonsäure
7.6 g (0.135 Mol) Kaliumhydroxid werden in 60 ml Ethylenglykol gelöst, portionsweise mit 10,0 g (0.045 Mol) 1-(3-Brom-phe­ nyl)-1-cyclopropan-nitril versetzt und nach Zugabe von 30 ml Wasser 4.5 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlung wird auf 600 ml Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die wäss­ rige Phase wird auf Eis/konz, Salzsäure gegossen, das ausge­ fallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10.1 g (93% der Theorie),
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Eisessig = 1 : 1 : 0.01).
c. 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-brom-benzol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-(3-Brom-phenyl)-cyclopro­ pancarbonsäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl-morpholin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Eisessig = 1 : 1 : 0.01)
d. 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-benzonitril
6 g (20.4 mMol) 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]- brom-benzol werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2.7 g (30.6 mMol) Kupfer-I-cyanid, 0.3 g (0.216 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(0) und 5 g Aluminiumoxid 30 Stunden bei 140°C gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Essigester (1 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 1.8 g (36% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Eisessig = 1 : 1 : 0.01)
e. 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-benzylamin
1.8 g (7.5 mMol) 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]- benzonitril werden in 50 ml methanolischem Ammoniak unter Zu­ gabe von 300 mg Raney-Nickel 3 Stunden bei 70°C mit Wasser­ stoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 1.8 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.94 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.01)
f. 3-Cyano-N-[3-(1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl)- benzyl]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 3-[1-(Pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-cyclopropyl]-benzylamin, 3-Cyanobenzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra­ fluorborat und N-Methyl-morpholin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)
g. 3-Carbamimidoyl-N-[3-(1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclo­ propyl)-benzyl]-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-Cyano-N-[3-(1-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl)-benzyl]-benzamid und Salz­ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Rf-Wert: 0.19 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lö­ sung/Methanol = 1 : 1)
C23H26N4O2 × HCl (390.48/426.95)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 391
(M - H + HCl)- = 425/7 (Cl)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclo­ propyl)-benzyl]-benzamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 68% der Theorie,
    C23H26N4O2 × HCl (390.48/426.95)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 391
    (M + 2H)++ = 196
  • 2. 5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzyl]-benzamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 34% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1 : 1)
    C21H24N4O3 × HCl (380.46/416.91)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 381
    (M - H)- = 379
Beispiel 3 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[2-methyl-5-(1-(pyrro­ lidin-1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 5-Cyano-2-methoxy-phenylessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 5-Brom-2-methoxy-phenyl­ essigsäure, Kupfer-I-cyanid, Tetrakis-triphenylphosphin-pal­ ladium-(0) und Aluminiumoxid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Eisessig = 1 : 1 : 0.01)
b. 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[2-methyl-5-(1-(pyrrolidin- 1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid
0.6 g (3.3 mMol) 5-Cyano-2-methoxy-phenylessigsäure werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.5 g (3.3 mMol) N,N-Carbonyldiimidazol 10 Minuten bei Raumtempe­ ratur gerührt. Anschließend werden 0.8 g (3.3 mMol) 5-(Pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl)-2-methyl-anilin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Eiswasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wo­ bei mit Cyclohexan/Essigester (7 : 3) eluiert wird.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester)
c. 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[2-methyl-5-(1-(pyrrolidin- 1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid
0.7 g (1.67 mMol) 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[2-methyl- 5-(1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid werden in 35 ml Methylenchlorid gelöst und bei -35 bis -25°C tropfenweise mit 10 ml einer 1-molaren Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (10 mMol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 20°C wird zunächst mit Eis versetzt, anschließend werden 20 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/­ Ethanol (100 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1)
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[2-methyl-5-(1-(pyr­ rolidin-1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phe­ nyl)-N-[2-methyl-5-(1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-cyclopropyl)- phenyl]-acetamid, und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
C24H28N4O3 × HCl (420.51/456.98)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 421
(M + Cl)- = 455/7 (Cl)
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt:
  • 1. 2-(5-Carbamimidoyl-2-methoxy-phenyl)-N-[2-methyl- 5-(1-(pyrrolidin-1-carbonyl)-cyclopropyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid
    Ausbeute: 92% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 4 : 1 : 0.01)
    C25H30N4O3 × HCl (434.55/471.01)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 435
Beispiel 4 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrroli­ din-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
0.4 g (2 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.3 ml (2 mMol) Triethylamin und 0.4 g (2 mMol) 5-Cyano- 3-methoxy-phenylessigsäurechlorid 48 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Danach wird mit Wasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die verei­ nigten organischen Extrakte werden mit 1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.45 g (59% der Theorie),
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester)
b. 2-(5-Carbamimidoyl-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(5-Cyano-2-methoxy- phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 36% der Theorie,
Rf-Wert: 0.33 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchlorid-Lö­ sung/Methanol = 1 : 1)
C22H26N4O3 × HCl (394.48/430.94)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 395
(M - H + HCl)- = 429
c. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3c aus 2-(5-Carbamimidoyl-2-meth­ oxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid und Bortribromid in Dichlormethan.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchlorid-Lö­ sung/Methanol = 1 : 1)
C21H24N4O3 × HCl (380.45/416.91)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 381
(M - H)- = 379
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl)-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 12% der Theorie,
    C21H24N4O2 × HCl (364.45/400.92)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 365
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 99% der Theorie,
    C22H26N4O3 × HCl (394.48/430.94)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 395
    (M - H)- = 393
  • 3. 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-me­ thyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 90% der Theorie,
    C29H32N4O3 × HCl (484.60/521.06)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 485
    (M - H + HCl)- = 519/21 (Cl)
  • 4. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-cyclopentyl-amino)-phe­ nyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 74% der Theorie,
    C27H34N4O5 × HCl (494.61/531.06)
    Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 4 : 6)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 495
    (M + Cl)- = 529/531 (Cl)
    (M - H)- = 493
  • 5. 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl-N-(2-methyl-propyl)-amino)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 74% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
    C33H40N4O5 × HCl (572.71/609.18)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 573
    (M - H)- = 571
  • 6. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-(2-methyl-propyl)-amino)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.33 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 4 : 6)
    C26H34N4O5 × HCl (482.58/519.05)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 483
    (M - H)- = 481
    (M + Cl)- = 517/519 (Cl)
  • 7. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-ethoxycarbonylacetyl-N-cyclopentyl-amino)-phenyl]-acet­ amid-hydrochlorid
  • 8. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Beispiel 5 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[2,5-dimethyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-Brom-3,5-dimethyl-benzoe­ säure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra­ methyluroniumtetrafluorborat und Triethylamin in Dimethyl­ formamid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
b. 2.5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzylanilin
2.3 g (0.01 Mol) 2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- brombenzol und 1.3 g (0.012 Mol) Benzylamin werden in 25 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 4.6 g Cäsiumcarbonat, 100 mg Palladium-II-acetat und 200 mg 2,2'-Bis(-diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthyl 7 Stunden unter Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kie­ selgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
c. 2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-benzylanilin und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)
d. 2-Benzyloxy-5-brom-phenylessigsäure
Eine Lösung von 12.4 g (0.053 Mol) 2-Hydroxy-5-brom-phenyl- essigsäure in 125 ml Dimethylformamid wird mit 14 g (0.125 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur werden 18.5 g (0.108 Mol) Benzylbromid zugege­ ben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und ein­ gedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 50 ml 2 N Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 2 N Salzsäure auf pH 4 gestellt. Nach Extraktion mit Essig­ ester werden die organischen Phasen getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (8 : 2) eluiert.
Ausbeute: 6.7 g (38% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)
e. 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 2-Benzyloxy-5-brom-phenyl­ essigsäure, Kupfer-I-cyanid, Tetrakis-triphenylphosphin-pal­ ladium-(0) und Aluminiumoxid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
f. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[2,5-dimethyl-4-(pyrroli­ din-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Benzyloxy-5-cyano-phe­ nylessigsäure, 2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- anilin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium­ tetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)
g. 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[2,5-dimethyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy­ phenyl)-N-[2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.01)
h. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[2,5-dimethyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
355 mg (0.68 mMol) 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)- N-[2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 40 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 250 mg Palladium auf Aktivkohle 15 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 145 mg (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.01)
C22H26N4O3 × HCl (394.48/430.94)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 395
(M - H)- = 393
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pipe­ ridin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 98% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.75 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 1 : 4)
    C22H26N4O3 × HCl (394.49/430.94)
    Massenspektrum:
    M+ = 395
    (M + Cl)- = 429/431 (Cl)
    (M - H)- = 393
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-me­ thyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.7 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1 : 4)
    C22H26N4O3 × HCl (394.49/430.94)
    Massenspektrum:
    M+ = 395
    (M + Cl)- = 429/431 (Cl)
    (M - H)- = 393
Beispiel 6 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acet­ amid-hydrochlorid a. N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-anilin
1.5 g (7.3 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 20 ml (220 mMol) Acrylsäuremethylester, 1 ml (2.2 mMol) Tri­ ton B und 60 mg (0.27 mMol) 2,5-Di-tert.butyl-hydrochinon wer­ den 22 Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend wird das Reak­ tionsgemisch eingedampft, der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid +0 bis 5% Ethanol eluiert wird.
Ausbeute: 1.6 g (76% der Theorie),
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
b. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
0.8 g (2.88 mMol) N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-3-methyl-4-(pyr­ rolidin-1-yl-carbonyl)-anilin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1.1 ml (7.86 mMol) Triethylamin und 0.8 g (2.62 mMol) 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäurechlorid 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver­ einigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
Ausbeute: 1.0 g (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
c. 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acet­ amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano­ phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C33H38N4O5 × HCl (570.69/607.16)
Massenspektrum: (M + H)+ = 571
Beispiel 7 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 5 h aus 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimi­ doyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und Palla­ dium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natrium­ chlorid-Lösung = 6 : 4)
C26H32N4O5 × HCl (480.57/517.04)
Massenspektrum: (M + H)+ = 481
Beispiel 8 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-carboxy-ethyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid
0.3 g (0.58 mMol) 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)- N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid werden in einer Mi­ schung von 3.2 ml (3.2 mMol) 1-molarer Lithiumhydroxidlösung, 6.2 ml Wasser und 7.6 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 74 mg Ammoniumchlorid wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Reversed Phase chromatographiert und mit Wasser eluiert.
Ausbeute: 0.2 g (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natrium­ chlorid-Lösung = 6 : 4)
C24H28N4O5 × HCl (452.52/488.97)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 453
(M - H)- = 451
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-(3-carboxypropionyl)-N-cyclopentyl-amino)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 83% der Theorie,
    C25H30N4O5 × HCl (466.55/503.01)
    Rf-Wert: 0.84 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 6 : 4)
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(N-carboxyacetyl-N-cyclopentyl-amino)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid
Beispiel 9 3-Carbamimidoyl-N-[4-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid- dihydrochlorid a. N-tert.Butyloxycarbonyl-3-pyrrolidinol
5.8 g (66.5 mMol) 3-Pyrrolidinol und 6.7 g (67 mMol) Triethyl­ amin werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 15.3 g (70 mMol) Di-tert.Butyl-dicarbonat in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 16 Stunden bei Raum­ temperatur wird mit Wasser verrührt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 12.4 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9 : 1)
b. 4-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl-oxy]-benzoni­ tril
3.8 g (20 mMol) N-tert.Butyloxycarbonyl-3-pyrrolidinol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (20 mMol) 4-Hydroxybenzonitril, 5.7 g (22 mMol) Triphenylphos­ phin und 3.9 g (22 mMol) Diethylazodicarbonsäurediethylester 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatogra­ phiert, wobei mit Cyclohexan/Essigester (10 : 5) eluiert wird.
Ausbeute: 4.5 g (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 10 : 5)
c. 4-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl-oxy]-benzyl- amin
4.5.g (15.6 mMol) 4-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin- 3-yl-oxy]-benzonitril werden in 100 ml Methanol und 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von 1 g Raney- Nickel 2 Stunden bei 50°C mit Wasserstoff hydriert. Anschlie­ ßend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 4.2 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 4 : 1)
d. 3-Cyano-N-[4-(N'-tert.butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl- oxy)-benzyl]-benzamid
1.1 g (3.8 mMol) 4-[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl- oxy]-benzylamin werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.9 g (9 mMol) Triethylamin portionsweise mit 1.6 g (3.8 mMol) 3-Cyanobenzoesäurechlorid versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser ver­ setzt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.5 g (94% der Theorie)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
e. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benz­ amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-Cyano-N-[4-(N'-tert.bu­ tyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid und Salz­ säure/Ammoniumchlorid in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 180°C (Zersetzung)
C19H22N4O2 × 2HCl (338.41/411.41)
Massenspektrum: (M + H)+ = 339
Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(cyclopentyloxy)-benzyl]-benzamid- hydrochlorid
    Ausbeute: 86% der Theorie
    Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2)
    C20H23N3O2 × HCl (337.43/373.89)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 338
  • 2. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(benzyloxy)-benzyl]-benzamid- hydrochlorid
    Ausbeute: 63% der Theorie
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel: Methylenchlorid/Ethanol = 17 : 1)
    C22H21N3O2 × HCl (359.43/395.89)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 360
  • 3. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(N'-acetyl-pyrrolidin-3-yl-oxy)- benzyl]-benzamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
    C21H24N4O3 × HCl (380.45/416.91)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 381
  • 4. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(N'-methyl-pyrrolidin-3-yl-oxy)- benzyl]-benzamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 29% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 7 : 3)
    C20H24N4O2 × HCl (352.44/388.91)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 353
  • 5. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(N'-(aminomethylcarbonyl)-pyrrolidin- 3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid-dihydrochlorid
    Ausbeute: 82% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 160°C (Zersetzung)
    C21H25N5O3 × 2HCl (395.54/468.46)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 396
  • 6. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(N'-(2-aminoethyl-carbonyl)-pyrroli­ din-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid-dihydrochlorid
    Ausbeute: 88% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 165°C (Zersetzung)
    C22H27N5O3 × 2HCl (409.48/482.48)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 410
  • 7. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(3-amino-propyloxy)-benzyl]-benzamid- dihydrochlorid
    Ausbeute: 82% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 122°C (Zersetzung)
    C18H22N4O2 × 2HCl (326.40/399.4)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 327
  • 8. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(2-dimethylamino-ethyloxy)-benzyl]- benzamid-dihydrochlorid
    Ausbeute: 85% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 65°C (Zersetzung)
    C19H24N4O2 × 2HCl (340.43/413.43)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 341
  • 9. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzyl-benzamid- hydrochlorid
    Ausbeute: 66% der Theorie,
    Schmelzpunkt: 115°C (Zersetzung)
    C20H18N4O2 × HCl (346.39/382.89)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 347
  • 10. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(piperidin-4-yl-oxy)-benzyl]-benz­ amid-hydrochlorid
    Ausbeute: 62% der Theorie
    Schmelzpunkt: ab 170°C (Zersetzung)
    C20H24N4O2 × HCl (352.44/388.89)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 353
Beispiel 10 3-Carbamimidoyl-N-[4-(1-(1-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yl-oxy)- benzyl]-benzamid-dihydrochlorid a. 3-Cyano-N-[4-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid
2.4 g (5.7 mMol) 3-Cyano-N-[4-(N-tert.butyloxycarbonyl-pyrro­ lidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid werden in 30 ml Methylen­ chlorid gelöst und bei 0°C mit 8 ml Trifluoressigsäure ver­ setzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Solvens abde­ stilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Wasser versetzt. Die ver­ einigte organischen Extrakte werden getrocknet und einge­ dampft.
Ausbeute: 1.4 g (76% der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 7 : 3 : 0.2)
b. 3-Cyano-N-[4-(1-(1-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yl-oxy)-ben­ zyl]-benzamid
0.7 g (2,17 mMol) 3-Cyano-N-[4-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]- benzamid, 0.4 g (3.2 mMol) Acetimidsäureethylester-hydrochlo­ rid und 1 g (10 mMol) Triethylamin werden in 70 ml Ethanol ge­ löst und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Na­ triumcarbonat alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Methy­ lenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wer­ den getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 0.6 g (76% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 7 : 3 : 0.2)
Schmelzpunkt: ab 80°C (Zersetzung)
c. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(1-(1-imino-ethyl)-pyrrolidin-3-yl- oxy)-benzyl]-benzamid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-Cyano-N-[4-(1-(1-imino- ethyl)-pyrrolidin-3-yl-oxy)-benzyl]-benzamid und Salzsäure/Am­ moniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 100°C (Zersetzung)
C21H25N5O2 × 2HCl (379.46/452.46)
Massenspektrum: (M + H)+ = 380
Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:
  • 1. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(1-carbamimidoyl-pyrrolidin-3-yl- oxy)-benzyl]-benzamid-dihydrochlorid
    Ausbeute: 88 W der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 160°C (Zersetzung)
    C20H24N6O2 × 2HCl (380.45/453.38)
    Massenspektrum: (M + 2H)++ = 191
Beispiel 11 3-Carbamimidoyl-N-[4-(benzoylamino)-benzyl]-benzamid-hydro­ chlorid a. 3-Cyano-N-(4-amino-benzyl)-benzamid
6 g (0.05 Mol) 4-Aminobenzylamin und 10 g (0.1 Mol) Triethyl­ amin werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtem­ peratur tropfenweise mit einer Lösung von 8.3 g (0.05 Mol) 3-Cyanobenzoylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach einer Stunde werden 150 ml Wasser und 20 ml Methanol zuge­ setzt. Nach Extraktion werden die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester eluiert.
Ausbeute: 4.4 g (35% der Theorie),
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Essigester)
b. 3-Cyano-N-[4-(benzoylamino)-benzyl]-benzamid
Zu einer Lösung von 1 g (4 mMol) 3-Cyano-N-(4-amino-benzyl)- benzamid und 0.6 g (6 mMol) Triethylamin in 30 ml Methylen­ chlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0.6 g (4.2 mMol) Benzoylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt in Methylenchlorid und Methanol gelöst. Nach Extrak­ tion mit Wasser werden die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1.2 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 210°C
c. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(benzoylamino)-benzyl]-benzamid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-Cyano-N-[4-(benzoyl­ amino)-benzyl]-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-215°C
C22H20N4O2 × HCl (372.43/408.93)
Massenspektrum: (M + H)+ = 373
Analog Beispiel 11 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(phenylsulfonylamino)-benzyl]-benz­ amid-hydrochlorid
    Ausbeute: 80% der Theorie,
    Schmelzpunkt: 266°C
    C21H20N4O3S × HCl (408.48/444.98)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 409
  • 2. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(benzylamino)-benzyl]-benzamid-hydro­ chlorid
    Ausbeute: 69% der Theorie,
    C22H22N4O × HCl (358.44/394.94)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 359
  • 3. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(N-benzyl-N-ethoxycarbonylmethyl­ amino)-benzyl]-benzamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 100°C
    C26H28N4O3 × HCl (444.54/481.04)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 445
  • 4. 3-Carbamimidoyl-N-[4-biphenyl-methyl]-benzamid
    Ausbeute: 79% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 160°C (Zersetzung)
    C21H19N3O (329.40)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 330
  • 5. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(cyclopentylamino)-benzyl]-benzamid- hydrochlorid
    Ausbeute: 80% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 135°C (Zersetzung)
    C20H24N4O × HCl (336.44/372.94)
    Massenspektrum: M+ = 336
Beispiel 12 3-Carbamimidoyl-N-(4-dimethylaminomethyl-benzyl)-benzamid-di­ hydrochlorid a. 4-Cyano-N.N-dimethyl-benzylamin
Zu einer Lösung von 10 g (0.05 Mol) 4-Cyanobenzylbromid in 400 ml Ether wird bei -5°C eine Lösung von 7.3 g (0.16 Mol) Dimethylamin in 100 ml Ether zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -5°C und 20 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Wasser und 200 ml konz. Salzsäure wird die wässrige Lösung abgetrennt, mit Na­ tronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organische Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
b. 4-Dimethylaminomethyl-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 9c aus 4-Cyano-N.N-dimethyl­ benzylamin, methanolischem Ammoniak und Raney-Nickel/Was­ serstoff.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
c. 3-Cyano-N-(4-dimethylaminomethyl-banzyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 9d aus 4-Dimethylaminomethyl­ benzylamin, 3-Cyanobenzoylchlorid und Triethylamin in Me­ thylenchlorid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100°C
d. 3-Carbamimidoyl-N-(4-dimethylaminomethyl-benzyl)-benzamid- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-Cyano-N-(4-dimethyl­ aminomethyl-benzyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 101°C (Zersetzung)
C18H22N4O × 2HCl (310.40/383.40)
Massenspektrum: (M + H)+ = 311
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 3-Carbamimidoyl-N-[4-(imidazol-1-yl)-methyl-benzyl]-benz­ amid-hydrochlorid
    Ausbeute: 86% der Theorie,
    Schmelzpunkt: ab 152°C (Zersetzung)
    C19H19N5O × HCl (333.39/369.89)
    Massenspektrum: (M + H)+ = 334
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-methyl)-phenyl]-acetamid-dihydrochlorid.
  • 3. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(imi­ dazol-1-yl-methyl)-phenyl]-acetamid-dihydrochlorid
  • 4. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-me­ thyl-imidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-acetamid-dihydrochlorid
Beispiel 13 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-amino­ sulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril
82.3 g (0.52 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stick­ stoffatmosphäre 2 Stunden auf 200°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Petrolether, später mit Petrolether/Essigester (9 : 1, 8 : 2, 7 : 3 und 1 : 1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wird mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 43 g (52% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C10H9NO (159.19)
Massenspektrum:
(M - H)- = 158
(2M + Na)+ = 341
b. 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 5d aus 3-Allyl-4-hydroxy-benzo­ nitril und Benzylbromid/Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 59-60°C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1)
c. 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure
30 g (0.12 Mol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden in 450 ml Acetonitril gelöst und bei 40°C mit 0.7 g Ruthenium­ trichlorid-hydrat und einer Lösung von 179.7 g (0.84 Mol) Natriumperjodat in 1 Liter Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 30 Minuten auf 40°C erwärmt und anschließend 3 × mit je 1 Liter Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Petrolether/Essigester (7 : 3) umkristallisiert
Ausbeute: 18.4 g (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 144-145°C
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C16H13NO3 (267.29)
Massenspektrum:
(M - H)- = 266
(M + Na)+ = 290
d. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert.bu­ tylaminosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Benzyloxy-5-cyano-phe­ nylessigsäure und 4'-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-sulfonsäure- tert.-butylamid/O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uroniumtetrafluorborat/Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(2-aminosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy- phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert.butylaminosulfonyl-phenyl)- phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + 1% Eisessig)
C29H28N4O4S × HCl (528.63/565.08)
Massenspektrum:
(M - H)- = 527
(M + H)+ = 529
f. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(2-aminosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 5 h aus 2-(5-Carbamimidoyl-2-ben­ zyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminosulfonyl-phenyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle
Ausbeute: 62% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase RP8; 5%ige Kochsalzlösung/Metha­ nol = 1 : 1)
C22H22N4O4S × HCl (438.52/474.97)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 439
(M + Cl)- = 473/5 (Cl)
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-phenyl- phenyl]-acetamid-hydrochlorid
    Ausbeute: 13% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
    C22H21N3O2 × HCl (359.45/395.9)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 360
    (M + H)- = 358
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(2-aminosulfonyl-5-methyl-phenyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid
Beispiel 14 2-[5-(N-Benzoyl-carbamimidoyl)-2-hydroxy-phenyl-N-[3-methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid a. 2-[5-(N-Benzoyl-carbamimidoyl)-2-benzyloxy-phenyl]-N-[3-me­ t 10256 00070 552 001000280000000200012000285911014500040 0002010025663 00004 10137hyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
350 mg (0.69 mMol) 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1.0 ml Triethylamin und 300 mg (1.3 mMol) 4-Nitrophenyl­ benzoat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Kochsalzlösung wird die wässrige Phase 3 × mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 19 : 1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit Petrolether/Ether (1 : 1) verrührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 280 mg (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C35H34N4O4 (574.69)
Massenspektrum:
(M - H)- = 573
(M + H)+ = 575
b. 2-[5-(N-Benzoyl-carbamimidoyl)-2-hydroxy-phenyl]-N-[3-me­ thyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 5 h aus 2-[5-(N-Benzoyl-carbamimi­ doyl)-2-benzyloxy-phenyl]-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-car­ bonyl)-phenyl]-acetamid und Wasserstoff/Palladium auf Aktiv­ kohle.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
C28H28N4O4 (484.56)
Massenspektrum
(M + H)+ = 485
(M + Na)+ = 507
Analog Beispiel 14 werden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 1. 2-[5-(N-n-Hexyloxycarbonyl-carbamimidoyl)-2-hydroxy-phe­ nyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
    Ausbeute: 17% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
    C28H36N4O5 (508.62)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 509
    (M - H)- = 507
  • 2. 2-[5-(N-Benzoyl-carbamimidoyl)-2-methoxy-phenyl]-N-(3-me­ thyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
    Ausbeute: 40% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
    C29H30N4O4 (498.59)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 499
    (M - H)- = 497
  • 3. 2-[5-(N-n-Hexyloxycarbonyl-carbamimidoyl)-2-methoxy-phe­ nyl]-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
    Ausbeute: 35% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
    C29H28N4O5 (522.65)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 523
    (M - H)- = 521
    (M + Na)+ = 545
  • 4. 2-[5-(N-Ethyloxycarbonyl-carbamimidoyl)-2-methoxy-phenyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
    Ausbeute: 32% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
    C25H30N4O5 (466.54)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 467
    (M - H)- = 465
    (M + Na)+ = 489
Beispiel 15 2-[5-(N-Hydroxy-carbamimidoyl)-2-hydroxy-phenyl]-N-[3-methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-acetat a. 2-[5-(N-Hydroxy-carbamimidoyl)-2-benzyloxy-phenyl]- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid- acetat
1.1 g (2.5 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 300 mg (5 mMol) Hy­ droxylamin-hydrochlorid in 2.0 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 800 mg (2.5 mMol) Cäsiumcarbonat und 300 mg (3.0 mMol) Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung und Zusatz von 0.5 l Eis­ wasser wird das gebildete Rohprodukt abgesaugt und an Kiesel­ gel gereinigt, wobei anfangs mit Methylenchlorid und Methylen­ chlorid/Ethanol (19 : 1), später mit Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1 + 1% Eisessig und 4 : 1 + 1% Eisessig) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 620 mg (51% der Theorie),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1): 0.3
C28H30N4O4 (486.58)
Massenspektrum:
(M - H)- = 485
(M + H)+ = 487
(M + Na)+ = 509
b. 2-[5-(N-Hydroxy-carbamimidoyl)-2-hydroxy-phenyl]-N-[3-me­ thyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 5 h aus 2-[5-(N-Hydroxy-carbamimi­ doyl)-2-benzyloxy-phenyl]-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-car­ bonyl)-phenyl]-acetamid-acetat und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1% Eisessig)
C21H24N4O4 × CH3 COOH (396.45/456.5)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 397
(M - H)- = 395
Analog Beispiel 15 wird folgende Verbindung hergestellt:
  • 1. 2-[5-(N-Hydroxy-carbamimidoyl)-2-methoxy-phenyl]-N-[3-me­ thyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-acetat
    Ausbeute: 7% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1% Eisessig)
    C22H26N4O4 × CH3 COOH (410.48/470.52)
    Massenspektrum:
    (M + H)+ = 411
    (M - H)- = 409
    (M + Na)+ = 433
Beispiel 16 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 17 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro. 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 18 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 9 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 20 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 21 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 22 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi­ tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk­ substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.

Claims (10)

1. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengrup­ pe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substi­ tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
R1 eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C1-3-Alkyl­ gruppe,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C5-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl- C1-3-alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine gege­ benenfalls im C1-3-Alkylteil durch eine Carboxygruppe substi­ tuierte C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkylen­ iminosulfonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Heteroaryloxy- oder Heteroaryloxy-C1-3-alkoxygruppe, in der der Alkoxyteil jeweils in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine C3-7-Cycloalkoxygruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkoxygruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe
durch eine C1-3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl) -aminogrup­ pe substituiert sein kann, durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe oder
durch Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, in denen jeweils das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeuten, wobei
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine gegebe­ nenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die im heteroaromatischen Teil
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituier­ te Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substi­ tuierte 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die im heteroaroma­ tischen Teil
ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
zu verstehen ist, sowie
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn­ ten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn­ ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Isomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Me­ thylgruppe substituiert sein kann,
R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Dimethylamino-, Pyrrolidino- oder Imidazolyl­ gruppe substituierte Methylgruppe, wobei der Imidazolylteil durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Cyclopentylamino- oder Benzyl­ aminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy- C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxy-C1-2-alkyl- carbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylcarbonylgruppe sub­ stituiert sein kann,
eine Benzoylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe,
eine Cyclopropylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Pyrrolidinosulfonyl- oder Piperidinosulfonylgruppe,
eine C1-3-Alkoxygruppe, in der der Alkoxyteil jeweils in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Al­ kyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-C1-3-alkoxy- oder Pyridinyloxygruppe,
eine C5-7-Cycloalkoxygruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe
durch eine C1-3-Alkyl- oder C2-3-Alkanoylgruppe,
durch eine C2-3-Alkanoyl- oder Aminocarbonylgruppe, in der jeweils das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
einer der Reste m oder n die Zahl 0 und
der andere Reste m oder n die Zahl 1,
Ar eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluor­ methyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Cyclopropylgruppe, die in 1-Stellung durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyr­ rolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Pyrrolidinosul­ fonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffmatom oder eine durch eine Carboxy-, Meth­ oxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • a) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
  • b) 2-(2-Benzyloxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nyl-ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid,
  • c) 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acet­ amid,
  • d) 2-(2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2-carboxy-ethyl)- N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
  • e) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pipe­ ridin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und
  • f) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-ami­ nosulfonyl-phenyl)-phenyl]-acetamid,
in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine C1-6-Alkoxy­ carbonyl- oder Benzoylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
5. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrro­ lidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und dessen Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen R5 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R5 eine der in den An­ sprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5, in denen R5 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An­ spruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer anti­ thrombotischen Wirkung.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R5 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Ami­ dinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R4 und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    HO-CO-(CH2)n-Ar-R5 (III),
    in der
    Ar, R5 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert wird oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Al­ kylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Re­ aktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R4, Ar und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt de­ finiert sind und
    Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-R6NR7, (V)
    in der
    R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe ent­ hält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine ent­ sprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I über­ geführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen ent­ sprechenden Ester übergeführt wird und/oder
    ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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