JPH02193994A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
ピリダジノン誘導体Info
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Landscapes
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、強心作用を有する新規なピリダジノン誘導体
またはその薬理的に許容される酸付加塩に関する。
またはその薬理的に許容される酸付加塩に関する。
従来の技術
強心作用を示すビリダジノン環を有する化合物としては
、次式 で表されるLY195115(特開昭6122080号
公報)、 で表されるCl−930(特開昭58−74679号公
報)、 (ピモベンダン) で表されるピモベンダン(特開昭55−33479号公
報)、 で表される化合物〔米国特許4,725,686 号
(Wo 87103,201) 〕等が、またピリド
ン環を有する化合物として次式 %式%) で表されるミルリノン(特開昭57−70868号公報
)等がそれぞれ開示されている。
、次式 で表されるLY195115(特開昭6122080号
公報)、 で表されるCl−930(特開昭58−74679号公
報)、 (ピモベンダン) で表されるピモベンダン(特開昭55−33479号公
報)、 で表される化合物〔米国特許4,725,686 号
(Wo 87103,201) 〕等が、またピリド
ン環を有する化合物として次式 %式%) で表されるミルリノン(特開昭57−70868号公報
)等がそれぞれ開示されている。
発明が解決しようとする課題
慢性心不全に対する治療として強心剤が用いられている
が、その効果の強度や持続性においていまだ満足できる
ものはない。
が、その効果の強度や持続性においていまだ満足できる
ものはない。
本発明により、強心作用を有する新規なピリダジノン誘
導体が提供される。
導体が提供される。
課題を解決するための手段
本発明は式(I)
(式中、R4は水素または低級アルキルを表わす)、(
式中、R5は水素または低級アルキルを表わす)、〔式
中、R1は水素または低級アルキルを表わし、R2は式
(A) (式中、R8は水素、低級アルキルまたはアミノを表わ
す)または式(E) (式中、R’はメルカプト、低級アルキルチオ、アリー
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニノベ低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
ルを表わす)、式(B)(式中、Riは低級アルキルま
たは低級アルコキシカルボニルを表わし、Raは水素、
低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表
わす)を表わす〕で表わされるピリダジノン誘導体〔以
下、化合物(1)という。他の式番号の化合物について
も同様である〕およびその薬理的に許容される酸付加塩
に関する。
式中、R5は水素または低級アルキルを表わす)、〔式
中、R1は水素または低級アルキルを表わし、R2は式
(A) (式中、R8は水素、低級アルキルまたはアミノを表わ
す)または式(E) (式中、R’はメルカプト、低級アルキルチオ、アリー
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニノベ低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホニ
ルを表わす)、式(B)(式中、Riは低級アルキルま
たは低級アルコキシカルボニルを表わし、Raは水素、
低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを表
わす)を表わす〕で表わされるピリダジノン誘導体〔以
下、化合物(1)という。他の式番号の化合物について
も同様である〕およびその薬理的に許容される酸付加塩
に関する。
式(1)の多基の定義において、低級アルキル、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよび低級アルコキシカルボニルにおけるア
ルキル部分は、直鎮または分岐状の炭素数1〜6の例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、tert−ブチ
ル、ローペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよび
n−ヘキシル等が包含される。アリールチオ、アリール
スルフィニルおよびアリールスルホニルにおけるアルキ
ル部分としては、フェニル、トリルおよびナフチル等が
、また低級アルカノイルは直鎮または分岐状の炭素数1
〜4の例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、n−
ブチリルおよびインブチリル等がそれぞれ包含される。
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニルおよび低級アルコキシカルボニルにおけるア
ルキル部分は、直鎮または分岐状の炭素数1〜6の例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、tert−ブチ
ル、ローペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよび
n−ヘキシル等が包含される。アリールチオ、アリール
スルフィニルおよびアリールスルホニルにおけるアルキ
ル部分としては、フェニル、トリルおよびナフチル等が
、また低級アルカノイルは直鎮または分岐状の炭素数1
〜4の例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、n−
ブチリルおよびインブチリル等がそれぞれ包含される。
化合物(1)の薬理的に許容される酸付加塩としては種
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、また種々
の有機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩な
どがあげられる。
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、また種々
の有機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩な
どがあげられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
製法A
(式中、R1およびR3は前記と同義である)A−1:
化合物(I a)で、R3がメルカプトである化合物(
I aa) (式中、R’は前記と同義である) で表わされる化合物(II) (HP 132817
−^に記載の化合物)を硫化ナトリウムおよび硫黄と反
応し、ニトロ基を還元した後、さらに二硫化炭素と反応
することによりベンゾチアゾール体(III)となす。
化合物(I a)で、R3がメルカプトである化合物(
I aa) (式中、R’は前記と同義である) で表わされる化合物(II) (HP 132817
−^に記載の化合物)を硫化ナトリウムおよび硫黄と反
応し、ニトロ基を還元した後、さらに二硫化炭素と反応
することによりベンゾチアゾール体(III)となす。
(式中、R’は前記と同義である)
次いで、化合物(III)とヒドラジン・1水和物とを
反応させることにより化合物(I aa)を得ることが
できる。
反応させることにより化合物(I aa)を得ることが
できる。
A−2:化合物(I a)で、R3が低級アルキルチオ
である化合物(I ab) 化合物(I ab)は、化合物(I aa)と適当なア
ルキル化剤とを反応させることにより得ることができる
。アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、ジアゾ
アルカンあるいはジアルキル硫酸などが挙げられる。ま
た、反応は適当な塩基存在下においてより好適に行われ
、使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、酸化銀等の無機塩基が挙げられ
る。
である化合物(I ab) 化合物(I ab)は、化合物(I aa)と適当なア
ルキル化剤とを反応させることにより得ることができる
。アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、ジアゾ
アルカンあるいはジアルキル硫酸などが挙げられる。ま
た、反応は適当な塩基存在下においてより好適に行われ
、使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、酸化銀等の無機塩基が挙げられ
る。
A−3:化合物(I a)でR3がアリールチオである
化合物(Iac) 化合物(Iac)は、後述する製法A−4で得られる化
合物(Iae)でR3が低級アルキルスルホニルである
化合物とアリールヒドロスルフィドあるいはそのナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属塩との反応で得るこ
とができる。
化合物(Iac) 化合物(Iac)は、後述する製法A−4で得られる化
合物(Iae)でR3が低級アルキルスルホニルである
化合物とアリールヒドロスルフィドあるいはそのナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属塩との反応で得るこ
とができる。
A−4=化合物(I a)でR3が低級アルキルまたは
アリールスルフィニルである化合物(Iad)および低
級アルキルまたはアリールスルホニルである化合物(I
ae)化合物(I ad)および/または(I ae
)は、化合物(I ab)または(Iac)を適当な酸
化剤で酸化することにより得ることができる。
アリールスルフィニルである化合物(Iad)および低
級アルキルまたはアリールスルホニルである化合物(I
ae)化合物(I ad)および/または(I ae
)は、化合物(I ab)または(Iac)を適当な酸
化剤で酸化することにより得ることができる。
酸化剤として、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化水
素などを使用した場合スルフィニル体(lad)が、ま
た過マンガン酸カリウムなどを使用した場合スルホニル
体(Iae)が主生成物として得られる。
素などを使用した場合スルフィニル体(lad)が、ま
た過マンガン酸カリウムなどを使用した場合スルホニル
体(Iae)が主生成物として得られる。
製法B
適当なα−アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシンなどがあげられる。
リン、ロイシン、イソロイシンなどがあげられる。
次いで、化合物(rV)を脱水剤で処理することにより
化合物(I b)を得ることができる。
化合物(I b)を得ることができる。
脱水剤としては、無水酢酸、五酸化リンなどが例示され
る。
る。
製法C
(式中、R’およびR4は前記と同義である)方法は、
まず製法へ−4で得られる化合物(I ae)と適当な
α−アミノ酸とを反応させ、次式で表わされる化合物(
IV)となす。
まず製法へ−4で得られる化合物(I ae)と適当な
α−アミノ酸とを反応させ、次式で表わされる化合物(
IV)となす。
■
(式中、R1およびR4は前記と同義である)(式中、
R1およびR5は前記と同義である)化合物(I c)
は、次式 (式中、R1は前記と同義である) で表わされる化合物(V)と次式 %式%() (式中、R5は前記と同義である) で表わされる化合物(Vl)とを好ましくは塩基の存在
下に反応させることにより化合物(I c)を得ること
ができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジアザビ
シクロウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
R1およびR5は前記と同義である)化合物(I c)
は、次式 (式中、R1は前記と同義である) で表わされる化合物(V)と次式 %式%() (式中、R5は前記と同義である) で表わされる化合物(Vl)とを好ましくは塩基の存在
下に反応させることにより化合物(I c)を得ること
ができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジアザビ
シクロウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
製法D
(式中、R9は前記したと同義の低級アルキルを示し、
R1およびR5は前記と同義である)使用されるオルト
ギ酸低級アルキルエステルとしては、オルトギ酸メチル
、オルトギ酸エチルなどが挙げられる。
R1およびR5は前記と同義である)使用されるオルト
ギ酸低級アルキルエステルとしては、オルトギ酸メチル
、オルトギ酸エチルなどが挙げられる。
次いで、化合物(■)と次式
%式%()
(式中、R6は前記と同義である)
で表わされる化合物(■)とを反応させることににより
化合物(Id)を得ることができる。
化合物(Id)を得ることができる。
製法E
(式中、R’およびR6は前記と同義である)方法は、
まず製法Cで得られる化合物(Ic)とオルトギ酸低級
アルキルエステル類とを反応させ、次式で表わされる化
合物(■)となす。
まず製法Cで得られる化合物(Ic)とオルトギ酸低級
アルキルエステル類とを反応させ、次式で表わされる化
合物(■)となす。
■
る)
化合物(1e)は、次式
で表わされる化合物(IX)と次式
X
(式中、R7およびR11は前記と同義であり、Xは脱
離基を表わす) で表わされる化合物(X)とを必要により塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。
離基を表わす) で表わされる化合物(X)とを必要により塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。
ここで、Xで示される脱離基としては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲン原子、p−)ルエンスルホニルなど
のアリールスルホニルが包まれる。
ウ素などのハロゲン原子、p−)ルエンスルホニルなど
のアリールスルホニルが包まれる。
塩基としては、製法Cで例示したものが同様に使用出来
る。
る。
上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、−過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。
成化学で常用される精製法、例えば、−過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。
化合物(1)の塩を取得したいとき、化合物(1)が塩
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形成
させればよい。
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形成
させればよい。
また、化合物(I)およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物(1)の具体例およびそ
の物性値を第1表に示す。なお、表中の化合物番号は後
述する実施例番号に対応している。
の物性値を第1表に示す。なお、表中の化合物番号は後
述する実施例番号に対応している。
次に、代表的な化合物(1)の強心作用について、試験
例で説明する。
例で説明する。
試験例
体重8〜15kgの雌雄雑種成犬にベンドパルビタール
のす) IJウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投
与し、麻酔をかけた。人口呼吸下で、左総頚動臓よりカ
テーテル型圧トランスデユーサ−を逆行性に左心室内に
挿入し、左心室内圧を測定した。
のす) IJウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投
与し、麻酔をかけた。人口呼吸下で、左総頚動臓よりカ
テーテル型圧トランスデユーサ−を逆行性に左心室内に
挿入し、左心室内圧を測定した。
また、大腿動脈に挿入したカテーテルを介して圧トラン
スデユーサーにより末梢血圧を測定した。
スデユーサーにより末梢血圧を測定した。
心筋収縮力は左心室内圧の1次微分の最大値(dp/d
t max)を指標にし、心拍数はECG波型(第■誘
導)をタコメーターに導入し計測した。測定中の麻酔の
維持は、ハロタンと笑気を用いた吸入麻酔により行った
。同時に筋弛緩薬(臭化パンクロニウム)を0.1mg
/kg/時の割合で左前肢静脈より持続注入した。この
方法により、長時間安定した麻酔状態を得ることができ
た。
t max)を指標にし、心拍数はECG波型(第■誘
導)をタコメーターに導入し計測した。測定中の麻酔の
維持は、ハロタンと笑気を用いた吸入麻酔により行った
。同時に筋弛緩薬(臭化パンクロニウム)を0.1mg
/kg/時の割合で左前肢静脈より持続注入した。この
方法により、長時間安定した麻酔状態を得ることができ
た。
試験化合物はPEG−400に溶解して、右前肢静脈(
1v)より第2表に示した用量を投与した。
1v)より第2表に示した用量を投与した。
投与後60分までの心筋収縮力、心拍数、末梢平均血圧
の投与前値に対する最大変化率および6九収縮力変化の
持続時間を求めた。
の投与前値に対する最大変化率および6九収縮力変化の
持続時間を求めた。
結果を第2表に示す。
第
表
化合物(1)もしくはその薬理的に許容される酸付加塩
を含有する強心剤は、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤、点滴剤、半開等の通常適用される剤形
に調製して経口的にあるいは筋肉的注射、静脈内注射、
動脈内注射、点滴、半開による直腸内投与のような非経
口的投与で投与することができる。それらの経口的また
は非経口的に投与する剤形の製剤化には通常知られた方
法が適用され、例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤
、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有してい
てもよい。
を含有する強心剤は、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤、点滴剤、半開等の通常適用される剤形
に調製して経口的にあるいは筋肉的注射、静脈内注射、
動脈内注射、点滴、半開による直腸内投与のような非経
口的投与で投与することができる。それらの経口的また
は非経口的に投与する剤形の製剤化には通常知られた方
法が適用され、例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤
、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有してい
てもよい。
使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。
投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により
異なるが、例えば通常経口で0.05〜200mg/
60kg/日が適当であり、点滴の場合ば、0.O1〜
5■/kg/分で1日あたり経口投与量の限度をこえな
い範回とするのが好ましい。
異なるが、例えば通常経口で0.05〜200mg/
60kg/日が適当であり、点滴の場合ば、0.O1〜
5■/kg/分で1日あたり経口投与量の限度をこえな
い範回とするのが好ましい。
以下に実施例と参考例をもって本発明の詳細な説明する
。
。
実施例1゜
3−(4−クロロ−3−二トロベンゾイル)醋酸5.4
g、硫化ナトリウム・9水和物14.4 gおよび水1
00−の混合物を130℃で24時間攪拌した。酢酸を
加えpHを4.5に調整し、酢酸エチルで抽出、乾燥の
のち濃縮した。残渣にジメチルホルムアミド50−を加
え2規定水酸化す) IJウムでp H11,0+ご調
整した。次いで二硫化炭素lO−を加え60℃で3時間
攪拌した。1規定塩酸でp H4,0に調整し、濃縮し
た。残渣を水−クロロホルムで分配し、有機層を乾燥の
のち濃縮した。得られた残渣に、さらに酢酸50m1お
よびヒドラジン・l水和物5−を加え100℃で3時間
攪拌した。析出した結晶を戸数したのち水、メタノール
の順で洗浄し、4,5−ジヒドロ−6−(2メルカプト
ベンゾチアゾール−5−イル)−5=メチル−3(2H
)−ビリダジノン(化合物1)2.6g(47%)を得
た。
g、硫化ナトリウム・9水和物14.4 gおよび水1
00−の混合物を130℃で24時間攪拌した。酢酸を
加えpHを4.5に調整し、酢酸エチルで抽出、乾燥の
のち濃縮した。残渣にジメチルホルムアミド50−を加
え2規定水酸化す) IJウムでp H11,0+ご調
整した。次いで二硫化炭素lO−を加え60℃で3時間
攪拌した。1規定塩酸でp H4,0に調整し、濃縮し
た。残渣を水−クロロホルムで分配し、有機層を乾燥の
のち濃縮した。得られた残渣に、さらに酢酸50m1お
よびヒドラジン・l水和物5−を加え100℃で3時間
攪拌した。析出した結晶を戸数したのち水、メタノール
の順で洗浄し、4,5−ジヒドロ−6−(2メルカプト
ベンゾチアゾール−5−イル)−5=メチル−3(2H
)−ビリダジノン(化合物1)2.6g(47%)を得
た。
実施例2゜
実施例1で得られる化合物17.8gをメタノール10
0m1+に懸濁し、2規定水酸化ナトリウムを原料が溶
解するまで加えた。ヨウ化メチル2.1−を加え室温で
20分間攪拌した。濃縮し、水を加え析出した結晶をp
取、乾燥し、4.5−ジヒドロ−5−メチル−6−(2
−メチルチオベンゾチアゾール−5−イル)−3(2H
)−ビリダジノン(化合物2)5.1g(62%)を得
た。
0m1+に懸濁し、2規定水酸化ナトリウムを原料が溶
解するまで加えた。ヨウ化メチル2.1−を加え室温で
20分間攪拌した。濃縮し、水を加え析出した結晶をp
取、乾燥し、4.5−ジヒドロ−5−メチル−6−(2
−メチルチオベンゾチアゾール−5−イル)−3(2H
)−ビリダジノン(化合物2)5.1g(62%)を得
た。
実施例3゜
実施例2と同様な方法で化合物11.0g、ヨウ化イソ
プロピル0.4 ff112を用い4.5−ジヒドロ−
6−(2−イソプロピルチオベンゾチアゾール−5−イ
ル)−5−メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物
3)0.6g(52%)を得た。
プロピル0.4 ff112を用い4.5−ジヒドロ−
6−(2−イソプロピルチオベンゾチアゾール−5−イ
ル)−5−メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物
3)0.6g(52%)を得た。
実施例4゜
実施例2で得られる化合物20.8gを酢酸20−に溶
解し、メタクロロ過安息香酸0.6 gを加え室温で3
時間攪拌した。2規定水酸化ナトリウムを加えpHを1
0に調整し、析出した結果をp取、乾燥し、4.5−ジ
ヒドロ−5−メチル−(2−メチルスルフィニルベンゾ
チアゾール−5−イル)−3(2H)−ビリダジノン(
化合物4)0.6g<71%)を得た。
解し、メタクロロ過安息香酸0.6 gを加え室温で3
時間攪拌した。2規定水酸化ナトリウムを加えpHを1
0に調整し、析出した結果をp取、乾燥し、4.5−ジ
ヒドロ−5−メチル−(2−メチルスルフィニルベンゾ
チアゾール−5−イル)−3(2H)−ビリダジノン(
化合物4)0.6g<71%)を得た。
実施例5゜
実施例2で得られる化合物21.0gを70%酢酸50
−に懸濁し、水冷下過マンガン酸カリウム0.8gを加
え3時間攪拌した。過酸化水素水を反応液に澄明になる
まで加え、析出した結晶をp取、乾燥し、4.5−ジヒ
ドロ−5−メチル−(2−メチルスルホニルベンゾチア
ゾール−5−イル)−3(2H)−ビリダジノン(化合
物5)0.6g(54%)を得た。
−に懸濁し、水冷下過マンガン酸カリウム0.8gを加
え3時間攪拌した。過酸化水素水を反応液に澄明になる
まで加え、析出した結晶をp取、乾燥し、4.5−ジヒ
ドロ−5−メチル−(2−メチルスルホニルベンゾチア
ゾール−5−イル)−3(2H)−ビリダジノン(化合
物5)0.6g(54%)を得た。
実施例6゜
チオフェノール0.32m、ナトリウムメトキシド0.
13 gおよびメタノール30−を室温で30分間攪拌
した。実施例5で得られる化合物50、5 gを加え、
室温で1時間攪拌した。水を加え析出した結晶をρ取、
乾燥し、4.5−ジヒドロ−5−メチル−6−(2−フ
ェニルチオベンゾチアゾール−5−イル)−3(2H)
−ピリダジノン(化合物6)0.27g(49%)を得
た。
13 gおよびメタノール30−を室温で30分間攪拌
した。実施例5で得られる化合物50、5 gを加え、
室温で1時間攪拌した。水を加え析出した結晶をρ取、
乾燥し、4.5−ジヒドロ−5−メチル−6−(2−フ
ェニルチオベンゾチアゾール−5−イル)−3(2H)
−ピリダジノン(化合物6)0.27g(49%)を得
た。
実施例7゜
実施例5で得られる化合物5 1.5g、グリシン0.
4g、炭酸カリウム1.4gおよびジメチルスルホキシ
ド20−の混合物を100℃で5時間攪拌した。1規定
塩酸でpH4に調整し、濃縮した。
4g、炭酸カリウム1.4gおよびジメチルスルホキシ
ド20−の混合物を100℃で5時間攪拌した。1規定
塩酸でpH4に調整し、濃縮した。
残渣にピリジン20mおよび無水酢酸5mlを加え60
℃で2時間攪拌した。濃縮し、水を加え析出した結晶を
戸数、乾燥し4.5−ジヒドロ−6(2,3−ジヒドロ
イミダゾ[2,1−b)ベンゾチアゾール−3−オン−
6−イル)−5−メチル−3(2H)−ピリダジノン(
化合物7)0.8g(57%) を(斗ブこ。
℃で2時間攪拌した。濃縮し、水を加え析出した結晶を
戸数、乾燥し4.5−ジヒドロ−6(2,3−ジヒドロ
イミダゾ[2,1−b)ベンゾチアゾール−3−オン−
6−イル)−5−メチル−3(2H)−ピリダジノン(
化合物7)0.8g(57%) を(斗ブこ。
実施例8゜
実施例7と同様な方法で、グリシンに代えてり、L−バ
リン0.4gを用い4,5−ジヒドロ−6=(2−イソ
プロピル−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b)ベ
ンゾチアゾール−3−オン−6イル)−5−メチル−3
(2H)−ピリダジノン(化合物8)0.5g(31%
)を得た。
リン0.4gを用い4,5−ジヒドロ−6=(2−イソ
プロピル−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b)ベ
ンゾチアゾール−3−オン−6イル)−5−メチル−3
(2H)−ピリダジノン(化合物8)0.5g(31%
)を得た。
実施例9゜
参考例3で得られる化合物c 2.6g1メルカプト
酢酸エチル1.1−およびジメチルホルムアミド30−
の混合物中に2規定水酸化ナトリウムを室温で、反応液
が赤色を呈するまで加え10分間攪拌した。水60m1
を加え析出した結晶を戸数、乾燥し、6−(3−アミノ
−2−エトキシカルボニル−1−ベンゾチオフェン−6
−イル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3(2H)
−ピリダジノン(化合物9)3.1g(93%)を得た
。
酢酸エチル1.1−およびジメチルホルムアミド30−
の混合物中に2規定水酸化ナトリウムを室温で、反応液
が赤色を呈するまで加え10分間攪拌した。水60m1
を加え析出した結晶を戸数、乾燥し、6−(3−アミノ
−2−エトキシカルボニル−1−ベンゾチオフェン−6
−イル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3(2H)
−ピリダジノン(化合物9)3.1g(93%)を得た
。
実施例10゜
実施例9で得られる化合物90.7gおよびオルトギ酸
エチル20−の混合物を150℃で2.5時間攪拌した
。濃縮し、イソプロピルアミン5dを加え40℃で1時
間攪拌した。水およびメタノールを加え析出した結晶を
戸数、乾燥し6−(3−イソプロピル−38−[1:]
ベンゾチェノ C3゜2−d〕ピリミジン−4−オン−
7−イル)−4゜5−ジヒドロ−5−メチル−3(2H
)−ピリダジノン(化合物10)0.24g (32%
)を得た。
エチル20−の混合物を150℃で2.5時間攪拌した
。濃縮し、イソプロピルアミン5dを加え40℃で1時
間攪拌した。水およびメタノールを加え析出した結晶を
戸数、乾燥し6−(3−イソプロピル−38−[1:]
ベンゾチェノ C3゜2−d〕ピリミジン−4−オン−
7−イル)−4゜5−ジヒドロ−5−メチル−3(2H
)−ピリダジノン(化合物10)0.24g (32%
)を得た。
実施例11゜
実施例10と同様な方法でイソプロピルアミンに代えて
ヒドラジン・1水和物を用い6−(3−アミノ−3H−
[1:lベンゾチェノ[3,2−d)ピリミジン−4−
オン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3
(2H)−ピリダジノン(化合物11) 0.2g (
29%)を得た。
ヒドラジン・1水和物を用い6−(3−アミノ−3H−
[1:lベンゾチェノ[3,2−d)ピリミジン−4−
オン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3
(2H)−ピリダジノン(化合物11) 0.2g (
29%)を得た。
実施例12゜
実施例11で得られる化合物110.3gを50%酢酸
20−に懸濁し、亜硝酸ナトリウム0.1gを加え室温
で30分間攪拌した。水を加え析出した結晶をp取、乾
燥し、6− (3H−[1)ベンゾチェノ [3,2−
d)ピリミジン−4−オン7−イル)−4,5−ジヒド
ロ−5−メチル−3(2H)−ピリダジノン(化合物1
2)0.25g(87%)を得た。
20−に懸濁し、亜硝酸ナトリウム0.1gを加え室温
で30分間攪拌した。水を加え析出した結晶をp取、乾
燥し、6− (3H−[1)ベンゾチェノ [3,2−
d)ピリミジン−4−オン7−イル)−4,5−ジヒド
ロ−5−メチル−3(2H)−ピリダジノン(化合物1
2)0.25g(87%)を得た。
実施例13゜
参考例4で得られる化合物d3.og、エチル2−クロ
ロアセトアセテート3.2mlおよびジメチルホルムア
ミド30m1!の混合物を100℃で2時間攪拌した。
ロアセトアセテート3.2mlおよびジメチルホルムア
ミド30m1!の混合物を100℃で2時間攪拌した。
濃縮し、水を加え析出した結晶を戸数、乾燥し、6−
C4−(5−エトキシカルボニル−4−メチルチアゾー
ル−2−イル)フェニル〕4.5−ジヒドロ−3(2H
)−ピリダジノン(化合物13) 2.8g (72%
)を得た。
C4−(5−エトキシカルボニル−4−メチルチアゾー
ル−2−イル)フェニル〕4.5−ジヒドロ−3(2H
)−ピリダジノン(化合物13) 2.8g (72%
)を得た。
実施例14゜
実施例13と同様な操作で、エチル 2−クロロアセト
アセテートに代えて3−クロロ−2,4−ペンタンジオ
ン1.7mlを用い6−C4−(5−アセチル−4−メ
チルチアゾール−2−イル)フェニル〕−45−ジヒド
ロ−3(2H)−ピリダジノン(化合物14)1.7g
(48%)を得た。
アセテートに代えて3−クロロ−2,4−ペンタンジオ
ン1.7mlを用い6−C4−(5−アセチル−4−メ
チルチアゾール−2−イル)フェニル〕−45−ジヒド
ロ−3(2H)−ピリダジノン(化合物14)1.7g
(48%)を得た。
実施例15゜
実施例13と同様な操作で、化合物dを参考例5で得ら
れる化合物e2.ogにエチル 2−タロロアセトアセ
テートをブロモピルビン酸エチル1.1mlに代えるこ
とにより6− C4−(4−エトキシカルボニルチアゾ
ール−2−イル)フェニルクー4.5−ジヒドロ−5−
メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物15)1.
3g (47%)を得た。
れる化合物e2.ogにエチル 2−タロロアセトアセ
テートをブロモピルビン酸エチル1.1mlに代えるこ
とにより6− C4−(4−エトキシカルボニルチアゾ
ール−2−イル)フェニルクー4.5−ジヒドロ−5−
メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物15)1.
3g (47%)を得た。
参考例1゜
発煙硝酸300m1中で内温10〜20℃に保ちなから
3−(4−ブロモベンゾイル)酪酸51gを少しずつ加
え2時間攪拌した。反応液を氷水ll中に注ぎクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水で洗浄し濃縮した
。残渣を水より結晶化し、3−(4−ブロモ−3−ニト
ロベンゾイル)醋酸(化合物a)46g (77%)を
得た。
3−(4−ブロモベンゾイル)酪酸51gを少しずつ加
え2時間攪拌した。反応液を氷水ll中に注ぎクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水で洗浄し濃縮した
。残渣を水より結晶化し、3−(4−ブロモ−3−ニト
ロベンゾイル)醋酸(化合物a)46g (77%)を
得た。
融点: 111〜113℃
I R(K B r ) cm−’ : 1700.1
6!J0.160ONMR(CD(1,)pp巾:8.
3.7.9.3.8.3,0゜2.5. 1.2 参考例2゜ 参考例1で得られる化合物a 52gを酢酸300m
1とヒドラジン・l水和物52m1の混合物に加え10
0℃で3時間攪拌した。約1/3容量まで濃縮し、水5
00−を加え析出した結晶をP取、乾煙し、6−(4−
ブロモ−3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5
−メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物b)54
g (100%)を得た。
6!J0.160ONMR(CD(1,)pp巾:8.
3.7.9.3.8.3,0゜2.5. 1.2 参考例2゜ 参考例1で得られる化合物a 52gを酢酸300m
1とヒドラジン・l水和物52m1の混合物に加え10
0℃で3時間攪拌した。約1/3容量まで濃縮し、水5
00−を加え析出した結晶をP取、乾煙し、6−(4−
ブロモ−3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5
−メチル−3(2H)−ビリダジノン(化合物b)54
g (100%)を得た。
融点: 196℃
I R(K B r ) cl’ : 1720.16
20. 154ONMR(CDCI−)ppm 二
11.2. 8J、 8.0. 3.4゜2.8.2
゜3i、1 参考例3゜ 参考例2で得られる化合物b 19gをジメチルホル
ムアミド100−に溶解し、シアン化第−銅6,7gを
加え、110℃で2時間攪拌した。反応液を冷却しエチ
レンジアミン30m1−水200m1の混合物中に注ぎ
、不溶物は濾過して除いた。
20. 154ONMR(CDCI−)ppm 二
11.2. 8J、 8.0. 3.4゜2.8.2
゜3i、1 参考例3゜ 参考例2で得られる化合物b 19gをジメチルホル
ムアミド100−に溶解し、シアン化第−銅6,7gを
加え、110℃で2時間攪拌した。反応液を冷却しエチ
レンジアミン30m1−水200m1の混合物中に注ぎ
、不溶物は濾過して除いた。
p液を水−クロロホルムで分配し、クロロホルム層を乾
燥後濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテル
より結晶化し、6−(4−シアノ3−ニトロフェニル)
−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3(21()−ビリ
ダジノン(化合物C)6.9g(44%)を得た。
燥後濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテル
より結晶化し、6−(4−シアノ3−ニトロフェニル)
−4,5−ジヒドロ−5−メチル−3(21()−ビリ
ダジノン(化合物C)6.9g(44%)を得た。
融点; 208〜209℃
I R(KB r) cm−’ : 2210.168
0.160ONMR(CDCf−)Ppm : 11.
4.8,7.8J、 3.52.8.2.3.1.1 参考例4゜ 6−(4−シアノフェニル)i5−ジヒドロ3 (2
H)−ビリダジノン6.8g、メチルチオアミド5.1
gおよび塩酸飽和ジメチルホルムアミド501nf!の
混合物を100℃で2時間攪拌した。
0.160ONMR(CDCf−)Ppm : 11.
4.8,7.8J、 3.52.8.2.3.1.1 参考例4゜ 6−(4−シアノフェニル)i5−ジヒドロ3 (2
H)−ビリダジノン6.8g、メチルチオアミド5.1
gおよび塩酸飽和ジメチルホルムアミド501nf!の
混合物を100℃で2時間攪拌した。
3規定水酸化す) IJウムで中和し、析出した結晶を
戸数、乾憚し、4,5−ジヒドロ−6−(4−チオカル
バモイルフェニル)−3(2H)−ビリダジノン(化合
物d)7.3g(94%)を得た。
戸数、乾憚し、4,5−ジヒドロ−6−(4−チオカル
バモイルフェニル)−3(2H)−ビリダジノン(化合
物d)7.3g(94%)を得た。
融点: 239〜240℃
I R(K B r ) cm−’ : 1680.
]630. 160ONMR(DMSO−d s)
ppm : 11.0. 9.9. 9.5゜8.
0. 7,8. 3.0. 2.5参考例5゜ 参考例4と同様な操作で6−(4−シアノフェニル)−
4,5−ジヒドロ−3(2H)−ビリダジノンに代えて
6−(4−シアノフェニル)−45−ジヒドロ−5−メ
チル−3(2H)−ビリダジノン5.3gを用い4.5
−ジヒドロ−5〜メチル6− <4−チオカルバモイル
フェニル)−3(2H)ビリダジノン(化合物e)5.
0g(94%)を得た。
]630. 160ONMR(DMSO−d s)
ppm : 11.0. 9.9. 9.5゜8.
0. 7,8. 3.0. 2.5参考例5゜ 参考例4と同様な操作で6−(4−シアノフェニル)−
4,5−ジヒドロ−3(2H)−ビリダジノンに代えて
6−(4−シアノフェニル)−45−ジヒドロ−5−メ
チル−3(2H)−ビリダジノン5.3gを用い4.5
−ジヒドロ−5〜メチル6− <4−チオカルバモイル
フェニル)−3(2H)ビリダジノン(化合物e)5.
0g(94%)を得た。
融点: 239〜242℃
I R(K B r ) am−’ : 1680.1
640.160ONMR(DMSOdJ ppm: 1
1.0.9.9.9.5゜8.0.7.8.3.5.2
.8.2J、 1.1発明の効果 本発明の化合物(I)およびその薬理的に許容される塩
は、優れた強心作用を示し強心剤として有用である。
640.160ONMR(DMSOdJ ppm: 1
1.0.9.9.9.5゜8.0.7.8.3.5.2
.8.2J、 1.1発明の効果 本発明の化合物(I)およびその薬理的に許容される塩
は、優れた強心作用を示し強心剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素または低級アルキルを表わし、R
^2は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3はメルカプト、低級アルキルチオ、アリ
ールチオ、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフ
ィニル、低級アルキルスルホニルまたはアリールスルホ
ニルを表わす)、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4は水素または低級アルキルを表わす)、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5は水素または低級アルキルを表わす)、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^6は水素、低級アルキルまたはアミノを表
わす)または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^7は低級アルキルまたは低級アルコキシカ
ルボニルを表わし、R^8は水素、低級アルカノイルま
たは低級アルコキシカルボニルを表わす)を表わす〕で
表わされるピリダジノン誘導体およびその薬理的に許容
される酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1013365A JPH02193994A (ja) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | ピリダジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1013365A JPH02193994A (ja) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | ピリダジノン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02193994A true JPH02193994A (ja) | 1990-07-31 |
Family
ID=11831073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1013365A Pending JPH02193994A (ja) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | ピリダジノン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02193994A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995030661A1 (de) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte aromatische thiocarbonsäureamide und ihre verwendung als herbizide |
USRE39263E1 (en) * | 1994-05-04 | 2006-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
US7192976B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-03-20 | Angion Biomedica Corporation | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US8772326B2 (en) | 2008-07-10 | 2014-07-08 | Anigion Biomedica Corp. | Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US10875849B2 (en) | 2019-04-11 | 2020-12-29 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (E)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1H-pyrazole |
-
1989
- 1989-01-23 JP JP1013365A patent/JPH02193994A/ja active Pending
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995030661A1 (de) * | 1994-05-04 | 1995-11-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte aromatische thiocarbonsäureamide und ihre verwendung als herbizide |
US6331507B1 (en) * | 1994-05-04 | 2001-12-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
US6420316B1 (en) | 1994-05-04 | 2002-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
US6451736B1 (en) | 1994-05-04 | 2002-09-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
USRE39263E1 (en) * | 1994-05-04 | 2006-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aromatic thiocarboxylic acid amides and their use as herbicides |
US7250437B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-07-31 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US7192976B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-03-20 | Angion Biomedica Corporation | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US7265112B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-09-04 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US8580834B2 (en) | 2002-12-21 | 2013-11-12 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US9663471B2 (en) | 2002-12-21 | 2017-05-30 | Angion Biomedica Corporation | Pyrazole derivatives as modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US8772326B2 (en) | 2008-07-10 | 2014-07-08 | Anigion Biomedica Corp. | Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US10899750B2 (en) | 2008-07-10 | 2021-01-26 | Angion Biomedica Corp. | Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US10875849B2 (en) | 2019-04-11 | 2020-12-29 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (E)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1H-pyrazole |
US11370783B2 (en) | 2019-04-11 | 2022-06-28 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (E)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1H-pyrazole |
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