JPH0426674A - 新規抗生物質ｓｆ２６９８物質およびその製造法 - Google Patents

新規抗生物質ｓｆ２６９８物質およびその製造法

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JPH0426674A
JPH0426674A JP2129049A JP12904990A JPH0426674A JP H0426674 A JPH0426674 A JP H0426674A JP 2129049 A JP2129049 A JP 2129049A JP 12904990 A JP12904990 A JP 12904990A JP H0426674 A JPH0426674 A JP H0426674A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、真菌感染症の治療薬としての有用性などが期
待される新規抗生物質ＳＦ２６９８物質およびその製造
法に関する。
（従来の技術） 従来、微生物の生産する抗生物質は数多く知られている
が、本発明による抗生物質ＳＦ２６９８物質と物理化学
的性状が一致する化合物は知られていない。
（発明が解決しようとする課題） 従来、微生物が生産する種々の抗生物質が知られており
、医薬品、動物薬、農薬等の分野で実用化されている。
しかしながら特に抗真菌剤の分野では、安全性や有効性
のより優れた新規な抗生物質の出現が常に求められてい
る。本発明者らは、新規な抗真菌活性を有する抗生物質
を提供するとともに、その製造法を確立することによっ
て、これを解決しようとするものである。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上述の期待にこたえるべく、抗真菌活性
を有する物質の探索を続けていたところ、ストレプトマ
イセス属に属するある菌株の培養物中に合成培地におい
て抗真菌活性を有する物質が生産されていることを見出
し、有効物質を単離し、その物理化学的性状を確定する
ことにより本発明を完成した。
すなわち、本発明の第一の要旨は、新規抗生物質ＳＦ２
６９８物質に関する発明であってＳＦ２６９８物質は下
記の物理化学的特性を有する。
１．ＳＦ２６９８物質の塩酸塩の物理化学的性質ｌ）色
および形状：無色結晶 ２）融点　　：明確な融点を示さず２５０℃以上で分解
する ３）分子式：　Ｃａ　Ｈｓ　Ｎ　２Ｏ２４）マススペク
トル（ＨＲ−ＭＳ）　：計算値ＩＩｌ／Ｚ１４０．０５
８５（Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２）実測値ｍ／ｚ　１４０．０５
８７　（Ｍつ５）比旋光度＝［α］”　　−５０°（Ｃ
１，０，水）６）紫外部及び可視部吸収スペクトル λｍａｘ　　ｎｍ　（ε）［ＭｅＯＨ］　：　２１８（
９０００）、２５５（肩）７）赤外部吸収スペクトル 第１図に示す ３）’ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）　＋　７．０２（ＩＨ，ｄｔ）、　６．２３
（ＩＨ，ｄｔ）。
４．１８（ＩＨ，ｔ）、　２．９２（ＩＨ，ｍ）２．７
８（ＩＨ，ｍ） ９）　　”ＣＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ　、　Ｄ
ｘＯ）δ（ｐｐｍ）　：　１７７．８　ｓ、　１５９．
１　ｓ、　１４６．９　ｄ。
１１７．３　ｄ、　　５３．４　ｄ、　　２７．８　ｔ
ｌｏ）溶解性：水、メタノールに可溶、酢酸エチルなど
の有機溶媒には不溶である。
１１）呈色反応ニゲリーク・リーバツク（ＧＬ）試薬、
ペンタシアノアクオフエリエト試薬陽性、ニンヒドリン
試薬で黄色を呈する １２）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　　ニジリカ
ゲルガラスプレート（５７１５メルク社製）を用い、展
開溶媒としてブタノール−メタノール−水（２＋　ｌ　
＋　１）の混液を用いるとＲｆ　Ｏ，２９のスポットを
与える。
以上の物理化学的性質および機器分析の結果からＳＦ２
６９８物質はこれまで報告されていない新規化合物と判
断され、その構造式は下記に示すとおりである。
又、 条件により、 次のような構造式をとりうる。
またＳＦ２６９８物質は両性物質であるので、公知の方
法により塩酸塩、硫酸塩あるいはトリフルオロ酢酸塩の
ような無機酸あるいは有機酸との塩、またはナトリウム
塩、カリウム塩、エタノルアミン塩などの無機あるいは
有機塩基との塩を形成させることが可能である。
本発明の第二の要旨は、ストレプトマイセス属に属する
ＳＦ２６９８物質生産菌を培養し、その培養物からＳＦ
２６９８物質を採取することを特徴とする該抗生物質の
製造法にある。
本発明に使用される抗生物質ＳＦ２６９８生産菌の一例
としては、静岡基の土壌から分離されたＳＦ２６９８株
がある。
ＳＦ２６９８株の菌学的性状は下記の通りである。
■、形態 基生菌糸は長く伸長し、よく分岐し、通常の条件下では
分断しない。気菌糸はスターチ寒天、グルコース・アス
パラギン寒天等で豊富に着生し胞子形成も良好である。
気菌糸の分岐は比較的少なく、車軸分岐は見られない。
気菌糸先端の胞子連鎖は直線状である。電子顕微鏡によ
る観察では、胞子は楕円型〜円筒型で、０．６〜１．Ｏ
Ｘ　Ｏ，９〜１．４μｍの大きさを有し、表面は平滑で
通常３０〜５０個位連鎖する。胞子のう、運動性胞子、
菌核なとは観察されていない。
■、各種培地上の生育状態 ＳＦ２６９８株の各種培地上の生育状態は次表に示す通
りである。
色の記載について（）内に示す標準はコンテイナー・コ
ーポレーション・オプ・アメリカ（Ｃａｎ　ｔａｉｎｅ
ｒ　ＣｏｒｐｏｒａＬｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）
社製の「カラハーモニ（−？：アル（Ｃｏｌｏｒ　Ｈａ
ｒｍｏｎｙ　Ｍａｎｕａｌ）Ｊに記載のものを用いた。
観察は２８℃で１４〜２１日培善後に行った。
■、生理的性質 （１）生育温度範囲　：イースト・スターチ寒天におい
て１５〜３３°Ｃの温度範囲で生育し、２５〜３０°Ｃ
付近で良好に生育する。
（２）ゼラチンの液化：陰性 （３）スターチの加水分解：陰性 （４）硝酸塩の還元　：陽性 （５）脱脂乳のペプトン化：陰性 脱脂乳の凝固　：陰性 （６）耐塩性　：５％ＮａＣ］含を培地では生育するが
、７％以上では殆ど生育 しない。
（７）メラニン様色素の生成：陽性（ペプトン・イース
ト・鉄寒天 培地） ■、炭素源の利用性（Ｉ　Ｓｌ”９培地使用）（１）利
用する：Ｄ−グルコース、Ｄ−７ラクトース、グリセロ
ール、Ｄ マンニトール、ラフィノース （２）利用しない：Ｌ−アラビノース、Ｌ−ラムノース
、シュクロース （３）利用が疑わしい＝Ｄ−キシロース、ｍｙｏ−イノ
シト−ル ■、菌体分析 ベツカ−（Ｂｅｃｋｅｒ）らの方法（Ａｐｐｌ、Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ。
１３：２３６，１９６５）により分析した結果、全菌体
加水分解物中のジアミノピメリン酸はＬＬ型であった。
以上の性状より、ＳＦ２６９８株は放線菌の中でストレ
プトマイセス属に属し、気菌糸色調はＹｅｌｌｏｗ”シ
リーズ、気菌糸先端は直線状で、胞子表面は平滑状、裏
面色調は淡黄色〜黄褐色で、顕著な可溶性色素を生産し
ない菌株と要約される。
本発明者らはＳＦ２６９８株をストレプトマイセス・エ
スピー・Ｓ　Ｆ　２６９８　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓｓｐ、ＳＦ２６９８）と命名した。なお、本菌株は工
業技術院微生物工業技術研究所に、微工研菌寄第１１．
２３５号（ＦＥＲＭ　　Ｐ−１１２３５）として受託さ
れている。
ＳＦ２６９８株は他の放線菌に見られるように、その性
状が変化しやすい。例えば、ＳＦ２６９８株の、または
この株に由来する突然変異株（自然発生または誘発性）
、形質接合体または遺伝子組換え体であっても、抗生物
質ＳＦ２６９８を生産するものは全て本発明に使用出来
る。本発明の方法では、前記の菌を通常の微生物が利用
しうる栄養物を含有する培地で培養する。栄養源として
、従来放線菌の培養に利用されている公知のものが使用
できる。例えば、炭素源として、グルコース、水あめ、
デキストリン、澱粉、糖みつ、動・植物油等を使用しう
る。また窒素源として、大豆粕、小麦胚芽、コーンステ
イープリカー、綿実粕、肉エキス、ペプトン、酵母エキ
ス、硫酸アンモニウム、硝酸ソーダ、尿素等を使用しう
る。その他、必要に応じ、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸、
およびその他のイオンを生成することができる無機塩類
を添加することは有効である。また菌の発育を助け、抗
生物質ＳＦ２６９８の生産を促進するような有機および
無機物を適当に添加することができる。
培養法としては、好気的条件での培養法、特に深部培養
法が最も適している。培養に適当な温度は２５〜３０°
Ｃであるが、多くの場合、２８°Ｃ付近で培養する。新
抗生物質ＳＦ２６９８の生産は培地や培養条件により異
なるが、振盪培養、タンり培養のいずれにおいても通常
２〜７日の間でその蓄積が最高に達する。培養中の新抗
生物質ＳＦ２６９８の蓄積量が最高になった時に培養を
停止し、培養液から目的物質を単離精製する。
本発明によって得られる抗生物質ＳＦ２６９８物質の培
養物からの採取に当たっては、その性状を利用した通常
の分離手段、例えば、イオン交換樹脂法、吸着まｆ：は
分配カラムクロマト法、ゲル濾過法、透析法、沈澱法等
を単独でまたは適宜組み合わせて抽出精製することがで
きる。例えば、培養液中に蓄積されたＳＦ２６９８物質
は強酸性イオン交換樹脂であるダイヤイオンＰＫ−２Ｏ
８（三菱化成工業社製）等に吸着される。また、活性炭
等の吸着剤を用いるクロマトグラフィーにより効果的に
精製される。ＳＦ２６９８物質をさらに精製するには、
シリカゲル（ワコーゲルＣ−２Ｏ０、和光純薬工業社製
等）、アルミナ等の吸着剤やセファデックスＧ−１０（
ファルマシア社製）等を用いるクロマトグラフィーを行
うとよい。
（発明の効果） 本発明の新規抗生物質ＳＦ２６９８物質は後述の試験例
の通り、抗真菌活性を有しており、たとえば人および動
物の真菌感染症にたいする治療に用いることが可能であ
り抗真菌剤としての有用性が期待される。この治療用に
は、公知の製剤化技術に従って種々の剤形の医薬組成物
に処方して用いることができる。またＳＦ２６９８物質
は医薬品などの合成中間体としても利用することができ
る。以下に試験例および実施例を挙げて更に具体的に本
発明を説明する。
試験例 各被検菌に対する実施例で得たＳＦ２６９８物質の最小
発育阻止濃度を求め第−表に示した。
（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｉｌｉｓ Ｍ９００７） 第−表から明らかなようにＳＦ２６９８物質はある種の
真菌に対し抗菌力を示す。
以下に本発明の実施例を示すが、ＳＦ２６９ｇ物質の性
状が本発明によって明らかにされたので、それらの性状
にもとずきＳＦ２６９８物質の製造法を種々考案するこ
とができる。従って本発明は実施例に限定されるもので
はなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明ら
かにされたＳＦ２６９８物質の性状にもとずいて公知の
手段を施してＳＦ２６９８物質を生産、濃縮、抽出、精
製する方法をすべて包括する。
以下に本発明の実施例を示すが、これらは単なる一例で
あって本発明を限定するものではない。
ここに例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段を用
いうろことは勿論のことである。
実施例１ 種培地として、スターチ１．０％、グルコース１．０％
、ポリペプトン０．５％、酵母エキス０．３％、大豆粕
０．２％および肉エキス０．２％、（殺菌前ｐＨ７，０
）の組成からなる培地を用いた。
また、生産培地として、グルコース（別殺）５．０％、
大豆粕２．５％、肉エキス０．２％、ポリペプトン０．
２％、酵母エキス帆２％、硫酸ナトリウム（無水）０．
２％、および炭酸カルシウム０．５％、（殺菌前ｐＨ６
，０）の組成からなる培地を用いた。
前記の種培地２Ｏｎ＋１２を分注した１００ｍＱ容三角
フラスコを１２１　’Ｃ！で２Ｏ分間殺菌し、これにス
トレプトマイセス・エスピー・ＳＦ２６９８株（ＦＥＲ
Ｍ　Ｐ−１１２３５）の斜面寒天培養の２〜３白金耳を
接種し、２８°Ｃで２４時間振盪培養し、第１種培養と
した。次いで、種培地８０＋ｎ１２を分注した５００ｍ
Ｑ容三角フラスコを１２１’ｃ！で３０分間殺菌し、前
記第１種培養４ｍ（１を接種し、２８℃で２４時間振盪
培養し、これを第２種培養とした。更に、種培地７００
ｍ１２を分注した２Ｌ容三角フラスコヲ１２１００で３
０分間殺菌し、第２種培養３５ｍ（２を接種し、２８°
Ｃで２４時間振盪培養し、これを第３種培養とした。
予め、１２１　’Ｏで３０分間殺菌した３５Ｌの生産培
地を含む５０Ｌ容ジャーファーメンタ−に、前記の第３
種培養を７００ｎ＋Ｑ接種し、２８°Ｃで５日間通気（
１７，５Ｌ／分）、撹拌（初期２５Ｏｒｐｍ、　２４時
間以降４００ｒｐｍ）培養した。
培養終了後、濾過助剤として珪藻土を加えて濾過した。
培養濾液（６０Ｑ）をクロマト用活性炭　（６α）のカ
ラムに通した。カラムを水洗（４０１２）し得られた洗
液を減圧濃縮した。得られた濃縮液（４１２）をダイヤ
イオンＰＫ２Ｏ８（Ｈ型、８００ｍ４、三菱化成工業社
製）のカラムに通した。カラムを水洗後、０．ＩＮのア
ンモニア水（１３４）で活性成分を溶離した。活性成分
を含む溶離液を帆５Ｎ塩酸で中和し、クロマト用活性炭
（Ｉ　Ｑ）のカラムに通した。カラムを水洗後３０％メ
タノール水（２Ｏ、）で活性成分を溶離した。溶離液を
減圧濃縮後、セファデックスＧ　−１０（１，８Ｌ　フ
ァルマシア社製）のカラムを用い、水を展開溶媒とする
クロマ】６ トグラフイーをおこない活性画分を濃縮することにより
ＳＦ２６９８物質の塩酸塩の無色結晶を１０３ｍｇ得た
。
【図面の簡単な説明】
第１図：ＳＦ２６９８物質塩酸塩の臭化カリウム錠での
赤外部吸収スペクトルを示す。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式で示されるＳＦ２６９８物質及びその塩
    。 ▲数式、化学式、表等があります▼
  2. （２）塩酸塩が下記の物理化学的性質を有するＳＦ２６
    ９８物質 １）色および形状：無色結晶 ２）融点：明確な融点を示さず２５０℃以上で分解する ３）分子式：Ｃ＿６Ｈ＿８Ｎ＿２Ｏ＿２１／２ＨＣｌ４
    ）マススペクトル（ＨＲ−ＭＳ）： 計算値ｍ／ｚ１４０．０５８５（Ｃ＿６Ｈ＿８Ｎ＿２Ｏ
    ＿２）実測値ｍ／ｚ１４０．０５８７（Ｍ＾＋） ５）紫外部及び可視部吸収スペクトル λｍａｘｎｍ（ε）［ＭｅＯＨ］：２１８（９０００）
    、２５５（肩）６）＾１＾３ＣＮＭＲスペクトル（１０
    ０ＭＨｚ、Ｄ＿２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１７７．８ｓ、１
    ５９．１ｓ、１４６．９ｄ、１１７．３ｄ、５３．４ｄ
    、２７．８ｔ
  3. （３）ストレプトマイセス属に属するＳＦ２６９８物質
    生産菌を培養し、その培養物からＳＦ２６９８物質を採
    取することを特徴とする抗生物質ＳＦ２６９８物質の製
    造法。
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