JPS6215560B2 - - Google Patents

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JPS6215560B2
JPS6215560B2 JP54145701A JP14570179A JPS6215560B2 JP S6215560 B2 JPS6215560 B2 JP S6215560B2 JP 54145701 A JP54145701 A JP 54145701A JP 14570179 A JP14570179 A JP 14570179A JP S6215560 B2 JPS6215560 B2 JP S6215560B2
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Akira Terahara
Seigo Iwato
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はストレプトマイセス属微生物の生産す
る新規なサイクリツクアデノシンモノホスフエー
ト（cAMP）ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害
物質およびその製造法に関する。 cAMPはcAMP合成酵素（アデニル酸サイクラ
ーゼ）とcAMP分解酵素〔ホスホジエステラーゼ
（PDE）〕のバランスの上に、動物組織（臓器）
に広く分布し各種ホルモン作用のセカンド−メツ
センジヤーとして作用し、生理、生化学的に重要
な役割を演じている。更に細胞の***、増殖、分
化、心臓収縮、造血、中枢神経系への作用、免疫
反応、インスリン、ヒスタミンの放出などに関与
していることが知られている。cAMPはこのよう
に多岐にわたる生理作用を有するものであるが、
このcAMPを分解する酵素（cAMP PDE）の阻
害物質は細胞内のcAMPのレベルを上昇させるの
で心血管用剤、抗喘息剤、平滑筋弛緩剤、精神神
経用剤、抗炎症剤、癌治療剤などになりうると期
待される。 本発明者らは、京都の土壤から新たに分離した
放線菌の１菌株No.43894株を水溶性培地に培養す
ると培養液中にcAMP PDE阻害物質が生成蓄積
されてくること、この阻害物質が従来知られてい
るcAMP PDE阻害物質と異つた新規な阻害物質
であることを認め、この物質をグリゼオール酸
（Griseolic acid）と命名した。 グリゼオール酸は次式 を有する。 以下、本阻害物質（グリゼオール酸）の製造法
及びその性質について詳述する。 Ａ 放線菌No.43894株の同定 cAMP PDE阻害物質を生産する放線菌No.
43894株の菌学的性質は次の通りである。 本菌株No.43894株の同定はISP基準、応用微
生物工業審査基準、バージエー・マニアル第８
版、ワツクスマン著「ザ・アクチノミセーテ
ス」、クラシリニコフ著「放射状菌」によつて
行つた。 本菌株の胞子柄は螺旋状を呈し、10〜50ある
いはそれ以上の胞子の連鎖がみられ、胞子の表
面は平滑、各種培地上で気菌糸を着生し、気菌
糸は単純分枝でストレプトミセス・グリゼオオ
ーランテイアカス（Streptomyces
griseoaurantiacus）に近縁の性質を有してい
ることがわかつた。比較試験のため上記ストレ
プトミセス・グリゼオオーランテイアカス
ATCC 19840（ISP 5430）株を入手し以下の
観察を行つた。 (1) 形態的特徴 第１表に示す。
【表】 特殊器管 な し な し
(2) 培地上の諸性質 下記各種平板培地上で28℃、14日間上記２
菌株を培養したときの性状は第２表に示す通
りである。
【表】
【表】 (3) 生理的性質 上記２菌株の生理的性質は第３表に示す通
りである。なおメラニン生産培地はトリプト
ン・イーストエキスブロス（ISP−１）、ペ
プトン・イーストエキス・鉄寒天（ISP−
６）、チロシン寒天（ISP−７）の３種の培
地を使用し、結果は陽性（＋）、陰性（−）
で示した。
【表】 (4) 炭素源の資化性 上記２菌株の炭素源の資化性を第４表に示
した。なお培地はプリドハム・ゴトリーブ寒
天（ISP−９）培地を使い、28℃、14日間培
養地に判定し結果は陽性（＋）、陰性（−）
を４段階で示した。
【表】
【表】 ：よく資化する。＋：資化する。
±：弱く資化する。−：資化しない。
以上の記載をまとめると、No.43894株と標準
株ストレプトミセス・グリゼオオーランテイア
カスATCC 19840株は形態的性質、生理的性質
及び炭素源の資化性において高い類似性を示し
たのでNo.43894株はストレプトミセス・グリゼ
オオーランテイアカス（Streptomyces
griseoaurantiacus（Krasilinikov et Yuan）
pridham）SANK 63479と同定した。なお本菌
株は工業技術院微生物工業技術研究所に微生受
託番号第5223号として寄託されている。 Ｂ 酵素阻害活性測定法 cAMP PDEはラツト脳由来の粗酵素液を用
い、阻害活性測定法はアンネ・リース・ピチヤ
ード、ワイ・ユー・チユン著ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル ケミストリー 251巻
5726〜5737頁（1976年）に記載の方法に従つて
実施した。即ち14CでラベルしたcAMPを基質
とし、微生物培養液２〜５μ、蛇毒液20μ
、粗酵素液40μを0.2Mトリスー塩酸緩衝
液（PH8.0）中で混合し、30℃、20分間反応さ
せる。反応終了後、反応液を樹脂アンバーライ
トIRP−58で処理し、残存するアデノシンの放
射活性量からcAMP PDE阻害活性を100分率で
算出した。 Ｃ No.43894株の培養 本菌の培養においては、通常の放線菌の培養
法が一般に用いられる。培養のための栄養源と
しては、各種のものが用いられるが、炭素源と
しては、液糖、澱粉、グルコース、マニトー
ル、フラクトース、ガラクトース、ラムノース
などが単独または組合せて用いられる。窒素源
としては無機及び有機のものが用いられるが、
塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、尿素、
硝酸アンモニウム、硝酸ソーダなど、また天然
窒素源のペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾
燥酵母、生酵母、コーンステイープリカー、大
豆粉、きな粉、カザミノ酸、ソリユブル・ベジ
タブル・プロテイン等が単独または組合せで使
用することも出来る。その他食塩、塩化カリ、
炭酸カルシウム、燐酸塩など無機塩類を加える
他本菌の生育やグリゼオール酸の生産を促進す
る有機物または無機物を添加することをさまた
げない。 培養法としては、往復振盪、回転振盪液体培
養法、固体培養法、特に深部撹拌培養法が最も
適している。培養温度は20〜35℃、PHは中性附
近で培養するのが望ましい。液体培養で通常48
時間乃至120時間培養を行うとグリゼオール酸
が培養液中に生成蓄積される。培養の進行に従
つて培養液中に生産されるグリゼオール酸はＢ
項記載の方法により測定する。深部液体培養終
了時の培養液の示す阻害活性は70〜85％を示
す。 Ｄ グリゼオール酸の単離．精製 グリゼオール酸は酸性、水溶性物質であり、
培養液中ではカルシウム塩として存在してい
る。従つて培養液からの本物質の単離・精製
には水溶性の微生物代謝生産物をその培養液か
ら単離するために一般に用いられる分離・精製
の方法が利用可能である。深部培養法の場合に
は、次のように行うのが好ましい。すなわち、
その菌糸体を過または遠心分離し、そのフイ
ルターケーキを水で十分洗い、その洗液と液
を合わせる。この合併液を活性炭または他の吸
着剤、イオン交換樹脂で処理することによつて
グリゼオール酸を吸着させる。この吸着は、バ
ツチ方式によつて行うことができるし、また
は、吸着塔に連続的に貫流することによつても
行うことができる。バツチ方式においては、そ
の液に活性炭吸着剤0.1〜0.6重量／容量％、
好ましくは0.35〜0.40重量／容量％を加え、こ
うして得られた混合物を30〜60分撹拌する。 その活性炭吸着剤を含水アセトンまたは含水
低級アルカノールで溶離し、この溶離液を減圧
下で濃縮することにより濃縮物を得る。更にイ
オン交換樹脂、活性炭カラム、セフアデツクス
カラムで精製を行い、純粋なグリゼオール酸を
得ることが出来る。グリゼオール酸の性質は次
の通りである。 (1) 外観；白色粉末 (2) 融点；220℃以上（分解） (3) 分子量；379（ハイ・マススペクトルによ
る） (4) 分子式；C14H13N5O8 (5) 呈色反応；ヨード、2.4−DNP、バイ
アル試薬、第二塩化鉄、ニンヒドリン (6) 旋光度；〔α〕２０ Ｄ＝＋6.9゜（遊離酸、Ｃ＝
1.0、ジメチルスルホキシド） (7) 紫外部吸収スペクトル；0.1N HClおよび
0.1N NaOH中で測定したUVスペクトルを第
１図に示す。 (8) 赤外部吸収スペクトル；KBrペレツト中で
測定したIRスペクトルを第２図に示す。 (9) NMRスペクトル；d6−ジメチルスルホキ
シド中60MHzで測定したNMRスペクトルを
第３図に示す。 グリゼオール酸のcAMP PDEに対する阻害
活性を50％阻害値（I50）で示すと第５表の通り
である。
【表】 第５表に示した如く、グリゼオール酸は低Km
cAMP PDEに対し著しく強くかつ特異的な阻
害活性をもつていることがわかる。公知の本酵
素の阻害物質であるパパベリンはラツト脳由来
の酵素に対しI50値が3.5μＭであるのと比較し
て本物質は約20倍強い阻害活性を示し、本酵素
阻害物質として現在までに得られた天然物の中
では最も強い阻害活性をもつていると思われ
る。通常の抗生物質検定法の１方法、ペーパー
デイスク法により、500μｇ／mlの溶液を用い
て抗細菌、抗カビ、抗酵母活性を測定したがい
づれの菌に対しても全く抗菌作用は示さなかつ
た。 次に実施例をあげて本発明を説明するが培養
法、分離・精製法はこれに限定されるものではな
い。 実施例 １ グルコース５％、大豆粉１％、イーストエキス
0.1％、ポリペプトン0.4％、ミートエキス0.4％、
食塩0.25％、炭酸カルシウム0.5％（PH7.0）の組
成をもつ培地30を作り、30ジヤー２基に15
づつ分注、121℃、30分加圧殺菌する。冷却後同
一培地で28℃、72時間、回転振盪培養機にて前培
養したNo.43894菌培溶液150mlづつ（１％、フラス
コ２本）を接種し、28℃、72時間、通気量１：
１、回転数200rpmで培養を行う。培養終了時、
培養液２μの示す阻害活性は76％であつた。
２基分の液28（PH6.5）はダイヤイオンHP−
20（三菱化成社製）を通過させカーボン吸着、水
洗後60％アセトンで溶出させる。アセトンを留
去、水層は濃縮後更に凍結乾燥して粗粉末120mg
を得た。次いで少量の蒸溜水にとかしダウエツク
ス１×４（ダウケミカル社製）（Cl-型）へ吸
着、食塩濃度をかえて目的物を溶出させたあと、
セフアデツクスLH−20（フアルマシア社製）に
よるカラムクロマトグラフイーをくり返し、薄層
クロマトグラフイー（TLC）上単一のグリゼオ
ール酸31mgを得た。 実施例 ２ 実施例１に記載したと同じ培地で600タンク
（内容300）を用いて行つた以外は実施例１と全
く同様に行つた。培養48時間目の培養液５μ
の示す阻害活性は76％であつた。培養液280
から実施例１と同様の方法で目的物の分離・精製
を行いTLC上単一スポツト品531mgを得た。これ
を更に0.1N HCl溶液にとかして遊離型としたあ
とカルシウム塩にする操作をくり返し純品400mg
を得た。
【図面の簡単な説明】
第１図はグリゼオール酸の紫外部吸収スペクト
ルを示し、第２図は同物質の赤外部吸収スペクト
ル、第３図は同物質のNMRスペクトルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する酵素阻害物質グリゼオール酸。 ２ ストレプトマイセス属に属するグリゼオール
    酸生産菌を培養して、グリゼオール酸を単離する
    ことよりなるグリゼオール酸の製造法。
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