JP2828548B2 - 新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体 - Google Patents
新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体Info
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- JP2828548B2 JP2828548B2 JP23213492A JP23213492A JP2828548B2 JP 2828548 B2 JP2828548 B2 JP 2828548B2 JP 23213492 A JP23213492 A JP 23213492A JP 23213492 A JP23213492 A JP 23213492A JP 2828548 B2 JP2828548 B2 JP 2828548B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は広い抗腫瘍スペクトルを
有する新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体に関す
る。
有する新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体に関す
る。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌を
主体とする悪性腫瘍は近年各国の死亡率のトップとな
り、その治療法の開発は医療上最も望まれている。現在
は手術による腫瘍部の摘出、放射線による治療、その後
の抗生物質、植物アルカロイド製剤、合成抗ガン剤によ
る維持治療法が主流であるが、特に、固型ガンに対する
十分満足にたる治療法は確立されていない。本発明者ら
は各種腫瘍に有効な新規化合物を微生物代謝産物、合成
化合物による探索研究を重ねた結果、以下に述べる2−
ピペリジンカルボン酸誘導体が幅広い優れた抗腫瘍活性
を有することを見出し、本発明を完成した。本発明研究
の原点は既に本出願人が抗カビ剤として特許出願(特願
平2-129049)した微生物代謝産物SF2698物質が抗
腫瘍効果を合せ持つことを見出したことに始る(1991年
第50会日本癌学会総会 講演要旨集2065)。
主体とする悪性腫瘍は近年各国の死亡率のトップとな
り、その治療法の開発は医療上最も望まれている。現在
は手術による腫瘍部の摘出、放射線による治療、その後
の抗生物質、植物アルカロイド製剤、合成抗ガン剤によ
る維持治療法が主流であるが、特に、固型ガンに対する
十分満足にたる治療法は確立されていない。本発明者ら
は各種腫瘍に有効な新規化合物を微生物代謝産物、合成
化合物による探索研究を重ねた結果、以下に述べる2−
ピペリジンカルボン酸誘導体が幅広い優れた抗腫瘍活性
を有することを見出し、本発明を完成した。本発明研究
の原点は既に本出願人が抗カビ剤として特許出願(特願
平2-129049)した微生物代謝産物SF2698物質が抗
腫瘍効果を合せ持つことを見出したことに始る(1991年
第50会日本癌学会総会 講演要旨集2065)。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式(I)
【化3】
【0004】(式中Xは酸素原子、硫黄原子または水素
原子を結合する窒素を示めし、カルボキシル基を結合す
る炭素原子の立体配置が(S),または(R)、または
(S)、(R)の混合物であることを示す。]で表わさ
れる化合物及びその医学上許容される塩に関するもので
ある。Xが酸素原子又は硫黄原子の場合には、塩として
はNa,K,Caなどの無機塩、あるいは有機塩基との
塩のいづれでもよい。Xが水素と結合する窒素原子の場
合には、塩としては塩酸、臭素酸、クエン酸、シュウ酸
などの塩のいづれでもよい。本発明の一般式(I)で表
わされる化合物は、以下の工程図1〜3に示す方法によ
り代表的に製造される。本発明の一般式(I)におい
て、X=酸素で表わされる化合物は工程図1に示す工程
により製造される。
原子を結合する窒素を示めし、カルボキシル基を結合す
る炭素原子の立体配置が(S),または(R)、または
(S)、(R)の混合物であることを示す。]で表わさ
れる化合物及びその医学上許容される塩に関するもので
ある。Xが酸素原子又は硫黄原子の場合には、塩として
はNa,K,Caなどの無機塩、あるいは有機塩基との
塩のいづれでもよい。Xが水素と結合する窒素原子の場
合には、塩としては塩酸、臭素酸、クエン酸、シュウ酸
などの塩のいづれでもよい。本発明の一般式(I)で表
わされる化合物は、以下の工程図1〜3に示す方法によ
り代表的に製造される。本発明の一般式(I)におい
て、X=酸素で表わされる化合物は工程図1に示す工程
により製造される。
【0005】
【化4】
【0006】先ず、出発原料であるL−ホモセリンをア
ミノ酸化学の常法に従い、アミノ基、カルボキシル基を
順次保護する。アミノ保護基は温和な条件下で脱保護さ
れる基が望ましく、ベンジルオキシカルボニル基、t−
ブチルオキシカボニル基が好適である。カルボキシル基
の保護基は通常のアルキルエステル保護でよく、メチル
エステル、エチルエステルが好適である。好ましくは、
例示するごとく、ジ−t−ブチルジカ−ボネイトで処理
し、アミノ基をt−ブトキシカルボニル基(Bocで保
護し、次いでジメチル硫酸処理によりカルボキシル基を
メチルエステル化する。得られる保護されたL−ホモセ
リンの一級水酸基を酸化してアルデヒド化合物2を得る
のが次の工程である。酸化法としては各種クロム酸、ク
ロム誘導体による酸化、ジメチルスルホキシドとジシク
ロヘキシルカルボジイミドによるPfitzner-Moffatt酸
化、ジメチルスホキシドとオキザリルクロリドによるSw
ern酸化などが適応できる。また文献載:J.E. Baldwin
等、テトラヘドロン・レタ−ズ;28巻、31号、頁3
605−3608、1987年の方法によっても化合物
2は調製される。
ミノ酸化学の常法に従い、アミノ基、カルボキシル基を
順次保護する。アミノ保護基は温和な条件下で脱保護さ
れる基が望ましく、ベンジルオキシカルボニル基、t−
ブチルオキシカボニル基が好適である。カルボキシル基
の保護基は通常のアルキルエステル保護でよく、メチル
エステル、エチルエステルが好適である。好ましくは、
例示するごとく、ジ−t−ブチルジカ−ボネイトで処理
し、アミノ基をt−ブトキシカルボニル基(Bocで保
護し、次いでジメチル硫酸処理によりカルボキシル基を
メチルエステル化する。得られる保護されたL−ホモセ
リンの一級水酸基を酸化してアルデヒド化合物2を得る
のが次の工程である。酸化法としては各種クロム酸、ク
ロム誘導体による酸化、ジメチルスルホキシドとジシク
ロヘキシルカルボジイミドによるPfitzner-Moffatt酸
化、ジメチルスホキシドとオキザリルクロリドによるSw
ern酸化などが適応できる。また文献載:J.E. Baldwin
等、テトラヘドロン・レタ−ズ;28巻、31号、頁3
605−3608、1987年の方法によっても化合物
2は調製される。
【0007】続いて、化合物2はリン・イリドによる通
常の不飽和結合生成反応にふされる。Wittig反応、Horn
er-Emmons 反応等が好適で、例示されるとうり、トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸t-ブチルエステルと反応
し、オレフィン化合物3を得る。通常Wittig反応等によ
り生成する不飽和結合はシス体とトランス体の混合物で
得られる。なお、後述するがシス体の選択的製造法と、
それによる効率的な製造法も可能である。オレフィン化
合物3を種々のメルカプタンあるいはセレン化合物によ
るマイケル付加反応にふす。好適には、フェニルメルカ
プタン、ベンジルメルカプタンでよく、例示するとう
り、有機塩基の存在下、フェニルメルカプタンを加え、
50℃〜100℃に数時間加熱することにより化合物4
を与える。
常の不飽和結合生成反応にふされる。Wittig反応、Horn
er-Emmons 反応等が好適で、例示されるとうり、トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸t-ブチルエステルと反応
し、オレフィン化合物3を得る。通常Wittig反応等によ
り生成する不飽和結合はシス体とトランス体の混合物で
得られる。なお、後述するがシス体の選択的製造法と、
それによる効率的な製造法も可能である。オレフィン化
合物3を種々のメルカプタンあるいはセレン化合物によ
るマイケル付加反応にふす。好適には、フェニルメルカ
プタン、ベンジルメルカプタンでよく、例示するとう
り、有機塩基の存在下、フェニルメルカプタンを加え、
50℃〜100℃に数時間加熱することにより化合物4
を与える。
【0008】化合物4は精製することなく、t-ブチルエ
ステル基とBoc基の脱保護、 環化反応に付される。すな
わち、含水トリフルオロ酢酸処理することで脱保護し、
次いで中和後濃縮すると容易に脱水環化反応が進行し、
環状化合物5を与える。化合物5は酸化、脱離反応によ
り、ジヒドロ2−ピリドン化合物6に導かれる。酸化剤
はスルフィド類をスルフォキシド類に酸化する温和な酸
化剤がよく、ヨウ素、過ヨウ素酸、過酸化水素水、過酢
酸などが好適で、たとえば過酢酸で処理することによ
り、定量的にスルホキシド中間体を与える。スルホキシ
ドの脱離反応はトルエン、キシレンなどの高沸点溶媒中
での加熱により進行する。たとえば、スルホキシド中間
体をキシレンに溶解し、1時間、140℃に加熱すると
化合物6が得られる。化合物6のメチルエステル基を加
水分解すれば、本発明の一般式(I)におき、X=酸素
原子である化合物が得られる。加水分解は酸もしくはア
ルカリによる通常の加水分解でよく、好ましくは苛性ソ
−ダによるアルカり加水分解で行なわれる。
ステル基とBoc基の脱保護、 環化反応に付される。すな
わち、含水トリフルオロ酢酸処理することで脱保護し、
次いで中和後濃縮すると容易に脱水環化反応が進行し、
環状化合物5を与える。化合物5は酸化、脱離反応によ
り、ジヒドロ2−ピリドン化合物6に導かれる。酸化剤
はスルフィド類をスルフォキシド類に酸化する温和な酸
化剤がよく、ヨウ素、過ヨウ素酸、過酸化水素水、過酢
酸などが好適で、たとえば過酢酸で処理することによ
り、定量的にスルホキシド中間体を与える。スルホキシ
ドの脱離反応はトルエン、キシレンなどの高沸点溶媒中
での加熱により進行する。たとえば、スルホキシド中間
体をキシレンに溶解し、1時間、140℃に加熱すると
化合物6が得られる。化合物6のメチルエステル基を加
水分解すれば、本発明の一般式(I)におき、X=酸素
原子である化合物が得られる。加水分解は酸もしくはア
ルカリによる通常の加水分解でよく、好ましくは苛性ソ
−ダによるアルカり加水分解で行なわれる。
【0009】ところで、一般式(I)で表わされる本発
明化合物の構造上の特長の1つはピペリジン環上のシス
−オレフィンであり、前述した製造法ではシス、トラン
ス−オレフィンの混合物(化合物3)をマイケル付加反
応、次いで環化、脱離反応により、シス−オレフィンに
導いて、合成された。さらに効率的な製造法では、前述
した中間体2よりシス−オレフィンが選択的に合成され
る。シス−オレフィンの選択的合成法はJ.K.Sti
llにより、テトラヘドロン・レタ−ズ、24巻、41
号、頁4405−4408、1983年に報告されてい
る。さらにR.K.Boeckmann Jr.はビス
トリフルオロエチルホスホノ酢酸アリルエステル、化合
物7をジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエチ−、111巻、頁8036−8037、1989
年に報告した。
明化合物の構造上の特長の1つはピペリジン環上のシス
−オレフィンであり、前述した製造法ではシス、トラン
ス−オレフィンの混合物(化合物3)をマイケル付加反
応、次いで環化、脱離反応により、シス−オレフィンに
導いて、合成された。さらに効率的な製造法では、前述
した中間体2よりシス−オレフィンが選択的に合成され
る。シス−オレフィンの選択的合成法はJ.K.Sti
llにより、テトラヘドロン・レタ−ズ、24巻、41
号、頁4405−4408、1983年に報告されてい
る。さらにR.K.Boeckmann Jr.はビス
トリフルオロエチルホスホノ酢酸アリルエステル、化合
物7をジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエチ−、111巻、頁8036−8037、1989
年に報告した。
【0010】この文献記載の化合物7と化合物2からH
orner−Emmons反応により化合物8を収率6
5%で得た。化合物8のアリル保護基は常法により、2
−エチルヘキサン酸カリュウム塩の存在下、有機溶媒中
テトラキストリフェニルホスフィンパラジュウムで処理
して、遊離酸化合物9を得た。化合物9から化合物6へ
の環化反応は、前述した化合物4から化合物5への環化
と同様に行なわれる。すなわち、化合物9を含水トリフ
ルオロ酢酸で処理し、得られた遊離アミノ酸中間体を脱
水縮合するとほぼ定量的に化合物6を与えた。一般式
(I)で表わされる本発明化合物の内、X=硫黄原子で
ある化合物は工程図2に示す方法で製造される。
orner−Emmons反応により化合物8を収率6
5%で得た。化合物8のアリル保護基は常法により、2
−エチルヘキサン酸カリュウム塩の存在下、有機溶媒中
テトラキストリフェニルホスフィンパラジュウムで処理
して、遊離酸化合物9を得た。化合物9から化合物6へ
の環化反応は、前述した化合物4から化合物5への環化
と同様に行なわれる。すなわち、化合物9を含水トリフ
ルオロ酢酸で処理し、得られた遊離アミノ酸中間体を脱
水縮合するとほぼ定量的に化合物6を与えた。一般式
(I)で表わされる本発明化合物の内、X=硫黄原子で
ある化合物は工程図2に示す方法で製造される。
【0011】
【化5】
【0012】前述した化合物6のアミドカルボニル基の
酸素原子を先ず硫黄原子に変換する。この変換反応は不
活性な有機溶媒中、五硫化リン、あるいはロ−ソン試薬
(Lawesson’s reagent),2,4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,
4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドと加熱する
ことで進行する。たとえば、化合物6をトルエン中、五
硫化リンと60℃に一時間加熱すれば、容易に化合物1
0を与える。次いで、化合物10のメチルエステルを加
水分解することで、一般式(I)におき、X=硫黄原子
で表わされる化合物が得られる。化合物10の加水分解
は、前述した化合物6から一般式(I)のX=酸素原子
の化合物への加水分解と同様に、苛性ソ−ダによるアル
カリ加水分解が適当である。
酸素原子を先ず硫黄原子に変換する。この変換反応は不
活性な有機溶媒中、五硫化リン、あるいはロ−ソン試薬
(Lawesson’s reagent),2,4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,
4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドと加熱する
ことで進行する。たとえば、化合物6をトルエン中、五
硫化リンと60℃に一時間加熱すれば、容易に化合物1
0を与える。次いで、化合物10のメチルエステルを加
水分解することで、一般式(I)におき、X=硫黄原子
で表わされる化合物が得られる。化合物10の加水分解
は、前述した化合物6から一般式(I)のX=酸素原子
の化合物への加水分解と同様に、苛性ソ−ダによるアル
カリ加水分解が適当である。
【0013】一般式(I)で表わされ、X=水素原子を
結合する窒素原子であり、*の立体配置が(S)である
化合物は、前記した放線菌SF2698株の培養により
得られる天然物であるSF2698物質である。しか
し、*が(R)もしくは(R),(S)の混合物は培養
では得られることの出来ない新規物質である。これらの
新規物質は本発明者の合成法により、工程図3に示す方
法により製造される。一例として、(R),(S)の混
合物の製造法を以下に示す。
結合する窒素原子であり、*の立体配置が(S)である
化合物は、前記した放線菌SF2698株の培養により
得られる天然物であるSF2698物質である。しか
し、*が(R)もしくは(R),(S)の混合物は培養
では得られることの出来ない新規物質である。これらの
新規物質は本発明者の合成法により、工程図3に示す方
法により製造される。一例として、(R),(S)の混
合物の製造法を以下に示す。
【0014】
【化6】
【0015】出発原料1、中間体2、8、9は各々工程
図1、2で例示した化合物であるが、*で示される立体
配置は(R),(S)の混合物であり、光学不活性であ
る。この中間体は,出発原料としてDL−ホモセリンを
用い、前述した合成法により調製される。化合物9から
一般式(I)で表わされ、X=水素原子を結合する窒素
原子である化合物の合成は、中間体としてニトリル基と
遊離アミノ基を有する化合物を合成し、これに環状アミ
ジン合成法を適用する。環状アミジン化合物の合成法と
しては、R.S.Garigipataiの方法、テト
ラヘドロン・レタ−ズ、31巻、14号、頁1969−
1972,1990年が好適である。
図1、2で例示した化合物であるが、*で示される立体
配置は(R),(S)の混合物であり、光学不活性であ
る。この中間体は,出発原料としてDL−ホモセリンを
用い、前述した合成法により調製される。化合物9から
一般式(I)で表わされ、X=水素原子を結合する窒素
原子である化合物の合成は、中間体としてニトリル基と
遊離アミノ基を有する化合物を合成し、これに環状アミ
ジン合成法を適用する。環状アミジン化合物の合成法と
しては、R.S.Garigipataiの方法、テト
ラヘドロン・レタ−ズ、31巻、14号、頁1969−
1972,1990年が好適である。
【0016】化合物9の遊離カルボキシル基を活性化し
た後、アンモニアで処理し、アミド中間体を得る。活性
化には酸クロリド法、混合酸無水物法などの一般的な手
法でよく、好ましくは、混合酸無水物法であり、例え
ば、クロル炭酸ブチルで処理して酸無水物とし、次い
で、アンモニア水で処理し、アミド中間体を得る。アミ
ド中間体は脱水反応によりニトリル化合物11を与え
る。アミド体の脱水は常法でよく、たとえばピリジンの
存在下、トシル酸クロリドを加え、加熱することで進行
し、化合物11を得る。次いで、化合物11のアミノ保
護基、t−ブチルオキシカルボニル基(Boc)を塩酸
処理で除去し、所望のニトリル基と遊離アミノ基を有す
る中間体12を得た。化合物12をGarigipat
aiの方法に従い、トリメチルアルミニウムの存在下有
機溶媒中室温で攪拌した。反応後、過剰のトリメチルア
ルミニウムを塩酸で分解し、環状アミジン中間体13を
得た。化合物13のエステル保護基を塩酸加水分解で除
去し、精製して、目的物である、本発明の一般式(I)
で表わされ、X=水素原子を結合する窒素原子であり、
*が(R),(S)の混合物である化合物を得た。
た後、アンモニアで処理し、アミド中間体を得る。活性
化には酸クロリド法、混合酸無水物法などの一般的な手
法でよく、好ましくは、混合酸無水物法であり、例え
ば、クロル炭酸ブチルで処理して酸無水物とし、次い
で、アンモニア水で処理し、アミド中間体を得る。アミ
ド中間体は脱水反応によりニトリル化合物11を与え
る。アミド体の脱水は常法でよく、たとえばピリジンの
存在下、トシル酸クロリドを加え、加熱することで進行
し、化合物11を得る。次いで、化合物11のアミノ保
護基、t−ブチルオキシカルボニル基(Boc)を塩酸
処理で除去し、所望のニトリル基と遊離アミノ基を有す
る中間体12を得た。化合物12をGarigipat
aiの方法に従い、トリメチルアルミニウムの存在下有
機溶媒中室温で攪拌した。反応後、過剰のトリメチルア
ルミニウムを塩酸で分解し、環状アミジン中間体13を
得た。化合物13のエステル保護基を塩酸加水分解で除
去し、精製して、目的物である、本発明の一般式(I)
で表わされ、X=水素原子を結合する窒素原子であり、
*が(R),(S)の混合物である化合物を得た。
【0017】さて、中間体9の*が(S)である化合物
の調製法は工程図1で、すでに説明した。この中間体を
用いて、環状アミジン合成を行なえば、一般式(I)で
表わされ、*が(S)である化合物、即ち、SF269
8物質が得られる。従って、本発明は実施例に示す通
り、SF2698物質の化学的製造法をも提供すること
になる。本発明の化合物を抗腫瘍剤として利用する際に
は、非経口的または経口的に投与する。非経口的投与の
場合、静注、筋注等の注射剤として使用する。その場合
薬物を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含む哺
乳動物における1日の薬用量は、体重1Kg当り10〜
400mg、好ましくは10〜200mgの範囲内とす
べきである。経口用剤としては、例えば製薬上許容され
る賦形剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに
入れて用いたり、薬物、デンプン、滑沢剤およびその他
の所望に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性
成分が20mg〜2000mg含まれるように調整し錠
剤に打錠して用いる。
の調製法は工程図1で、すでに説明した。この中間体を
用いて、環状アミジン合成を行なえば、一般式(I)で
表わされ、*が(S)である化合物、即ち、SF269
8物質が得られる。従って、本発明は実施例に示す通
り、SF2698物質の化学的製造法をも提供すること
になる。本発明の化合物を抗腫瘍剤として利用する際に
は、非経口的または経口的に投与する。非経口的投与の
場合、静注、筋注等の注射剤として使用する。その場合
薬物を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含む哺
乳動物における1日の薬用量は、体重1Kg当り10〜
400mg、好ましくは10〜200mgの範囲内とす
べきである。経口用剤としては、例えば製薬上許容され
る賦形剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに
入れて用いたり、薬物、デンプン、滑沢剤およびその他
の所望に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性
成分が20mg〜2000mg含まれるように調整し錠
剤に打錠して用いる。
【0018】
【試験例】つぎに、本発明化合物の抗腫瘍効果に付いて
試験例を示す。 試験例1 各種マウス腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果 継代培養が可能で、マウスに移植すると明らかに腫瘍を
形成する各種マウス腫瘍株を用い、本発明化合物の効果
を判定した。P388株、L1210株はマウス白血病
由来の細胞であり、MethA株は固型ガン、3LL株
はルイス肺ガン、B16株は黒色肉腫由来の細胞であ
る。これらの細胞に対する効果を50%阻止濃度(I
C50)で表1に示す。
試験例を示す。 試験例1 各種マウス腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果 継代培養が可能で、マウスに移植すると明らかに腫瘍を
形成する各種マウス腫瘍株を用い、本発明化合物の効果
を判定した。P388株、L1210株はマウス白血病
由来の細胞であり、MethA株は固型ガン、3LL株
はルイス肺ガン、B16株は黒色肉腫由来の細胞であ
る。これらの細胞に対する効果を50%阻止濃度(I
C50)で表1に示す。
【0019】 表1 本発明化合物の抗腫瘍効果(IC50:μg/ml) P388 L1210 MethA 3LL B16 実施例3の化合物 5.0 9.0 11.0 11.0 45 SF2698物質 120 65 46 51 41 実施例1の化合物 200 130 100 100 90 試験例2 各種ヒト由来腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果 前試験と同様に各種ヒト由来の腫瘍細胞を用い、本発明
化合物の効果を測定した。HL60株はヒト白血病由
来、CCRF−CCMはヒトT細胞由来、QG56はヒ
ト肺ガン由来である。
化合物の効果を測定した。HL60株はヒト白血病由
来、CCRF−CCMはヒトT細胞由来、QG56はヒ
ト肺ガン由来である。
【0020】 表2 本発明化合物の抗腫瘍効果(IC50:μg/ml) HL60 CCRF−CEM QG56 実施例3の化合物 20 20 70 SF2698物質 45 45 80 実施例1の化合物 90 90 180 試験例3 本発明化合物の急性毒性試験 本発明化合物の急性毒性を雄BDFマウスを用い、i.
v.投与を行なって観察した。1群3匹のマウスにお
き、全例生存した投与量を表3に示す。
v.投与を行なって観察した。1群3匹のマウスにお
き、全例生存した投与量を表3に示す。
【0021】表3 本発明化合物の安全性(投与によ
る死亡例なしの量:i.v.,mg/kg) 実施例1の化合物 1000mg/kg SF2698物質 300mg/kg 実施例3の化合物 800mg/kg 実施例4の化合物 600mg/kg 以下に本発明の詳細を実施例にて説明する。
る死亡例なしの量:i.v.,mg/kg) 実施例1の化合物 1000mg/kg SF2698物質 300mg/kg 実施例3の化合物 800mg/kg 実施例4の化合物 600mg/kg 以下に本発明の詳細を実施例にて説明する。
【0022】
実施例1 本発明の一般式(I)において、Xが酸素原子であり、
*が(S)である化合物は本文中の工程図1に従い、以
下の通り製造される。L−ホモセリン10.4g(87mmol) と
NaHCO3 7.34gをH2O 50mlとジオキサン75mlに溶解し、ジ
t-ブチルジカ−ボネイト、Boc2O 21g を加えて室温で1
6時間攪拌した。反応液を完全に濃縮乾固させ残留物を
エ−テルで粉末化した。粉末をジメチルホルムアミド 6
0mlに溶解し、氷冷下ジメチル硫酸12.3mlを加え、同温
度で2時間攪拌した。反応液を氷冷した食塩水100ml と
酢酸エチル100ml の混液に加え、酢酸エチルで3回抽出
した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾
燥した後、減圧下に濃縮し、N−Boc−L−ホモセリ
ンを得た。
*が(S)である化合物は本文中の工程図1に従い、以
下の通り製造される。L−ホモセリン10.4g(87mmol) と
NaHCO3 7.34gをH2O 50mlとジオキサン75mlに溶解し、ジ
t-ブチルジカ−ボネイト、Boc2O 21g を加えて室温で1
6時間攪拌した。反応液を完全に濃縮乾固させ残留物を
エ−テルで粉末化した。粉末をジメチルホルムアミド 6
0mlに溶解し、氷冷下ジメチル硫酸12.3mlを加え、同温
度で2時間攪拌した。反応液を氷冷した食塩水100ml と
酢酸エチル100ml の混液に加え、酢酸エチルで3回抽出
した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾
燥した後、減圧下に濃縮し、N−Boc−L−ホモセリ
ンを得た。
【0023】ジクロロメタン700ml にピリジン70.4ml
を加え氷冷し、これにCrO3 43.5g を加え、同温度で1
時間反応した。ここに先に得られたN−Boc−L−ホ
モセリンをジクロロメタンに溶解して加え、15分間攪
拌した。上澄液を分離し、残査はジクロロメタンで洗浄
した。有機層を合せ氷冷水300mlを加え、6N・HClを加
え、PH 2.0 とした。有機層を分取し、食塩水で洗浄
後、減圧下に濃縮した。残留した油状物を和光ゲルC-30
0、300gを用いるカラムクロマトグラフィ−で精製し、
トルエン−酢酸エチル(5:1)で溶離される目的物を集
めた。溶離液を濃縮してアルデヒド体、化合物2を 19
g得た。
を加え氷冷し、これにCrO3 43.5g を加え、同温度で1
時間反応した。ここに先に得られたN−Boc−L−ホ
モセリンをジクロロメタンに溶解して加え、15分間攪
拌した。上澄液を分離し、残査はジクロロメタンで洗浄
した。有機層を合せ氷冷水300mlを加え、6N・HClを加
え、PH 2.0 とした。有機層を分取し、食塩水で洗浄
後、減圧下に濃縮した。残留した油状物を和光ゲルC-30
0、300gを用いるカラムクロマトグラフィ−で精製し、
トルエン−酢酸エチル(5:1)で溶離される目的物を集
めた。溶離液を濃縮してアルデヒド体、化合物2を 19
g得た。
【0024】化合物2(3.8g) をクロロホルム60ml に溶
解し、Ph3P=CHCO2t-Bu 6.4g を加え、室温で16時間攪
拌した。反応液を減圧下に濃縮し残留物を和光ゲルC−
300, 70gのカラムで精製した。酢酸エチル−n-Hexan
e 2:5 で溶離されるcis体、trans体を含むフラ
クションの全てを集め濃縮し、石油エ−テルより結晶化
し、cis体、transオレフィン体混合物、化合物
3, 2.6g を得た。
解し、Ph3P=CHCO2t-Bu 6.4g を加え、室温で16時間攪
拌した。反応液を減圧下に濃縮し残留物を和光ゲルC−
300, 70gのカラムで精製した。酢酸エチル−n-Hexan
e 2:5 で溶離されるcis体、trans体を含むフラ
クションの全てを集め濃縮し、石油エ−テルより結晶化
し、cis体、transオレフィン体混合物、化合物
3, 2.6g を得た。
【0025】化合物3(トランス体) NMR (CDCl3) δppm; 1.41(9H, s, t-Bu), 1.44(9H, s,
t-Bu), 2.52 and2.63(2H, m, -CH2-), 3.72(3H, s, -CH
3), 4.41(1H, m, -CH-CO2), 5.01(1H, broad d, -NH-),
5.76(1H, dt, J = 15.82, 1.32 Hz, =CHCO), 6.68(1H,
dt, J =15.82, 7.47 Hz, -CH=CH-CO) オレフィン体混合物 1.65g(5 mmol)をDMF 15ml に溶解
し、チオフェノ−ル 1.54ml、ピペリジン 0.5 ml を加
えて60℃で2時間反応させた。冷却後酢酸エチルで希
釈し、食塩水で洗浄しDMFを除き、有機層を減圧下に
濃縮し化合物4を得た。
t-Bu), 2.52 and2.63(2H, m, -CH2-), 3.72(3H, s, -CH
3), 4.41(1H, m, -CH-CO2), 5.01(1H, broad d, -NH-),
5.76(1H, dt, J = 15.82, 1.32 Hz, =CHCO), 6.68(1H,
dt, J =15.82, 7.47 Hz, -CH=CH-CO) オレフィン体混合物 1.65g(5 mmol)をDMF 15ml に溶解
し、チオフェノ−ル 1.54ml、ピペリジン 0.5 ml を加
えて60℃で2時間反応させた。冷却後酢酸エチルで希
釈し、食塩水で洗浄しDMFを除き、有機層を減圧下に
濃縮し化合物4を得た。
【0026】化合物4(ジアステレオマ−混合物) NMR (CDCl3) δppm; 1.40(18H, s, t-Bu), 1.70-2.15(2
H, m, -CH2-), 2.30-2.72(2H, m, -CH2-), 3.20-3.55(1
H, m, -CHSPh-), 3.71(3H, s, CH3), 4.30-4.80(1H, m,
-CHCO2-), 4.90-4.15(1H, broad d, -NH-), 7.15-7.60
(5H, m, Ph) 残留物に90%トリフルオロ酢酸(10%は水)20mlを
加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、水で希釈した後ベンゼンで洗浄し、過剰のチオフェ
ノ−ルを除去した。水層を濃縮乾固し残査を水に溶解後
トリエチルアミンでpH4.5 まで中和した。これを減圧濃
縮後ベンゼンを加えて共沸脱水した。残査を塩化メチレ
ンに溶解し、希塩酸、NaHCO3 溶液にて順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残
査を酢酸エチル−Hexane で結晶化し、目的環状化合物
5(1.1g)を得た。
H, m, -CH2-), 2.30-2.72(2H, m, -CH2-), 3.20-3.55(1
H, m, -CHSPh-), 3.71(3H, s, CH3), 4.30-4.80(1H, m,
-CHCO2-), 4.90-4.15(1H, broad d, -NH-), 7.15-7.60
(5H, m, Ph) 残留物に90%トリフルオロ酢酸(10%は水)20mlを
加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、水で希釈した後ベンゼンで洗浄し、過剰のチオフェ
ノ−ルを除去した。水層を濃縮乾固し残査を水に溶解後
トリエチルアミンでpH4.5 まで中和した。これを減圧濃
縮後ベンゼンを加えて共沸脱水した。残査を塩化メチレ
ンに溶解し、希塩酸、NaHCO3 溶液にて順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残
査を酢酸エチル−Hexane で結晶化し、目的環状化合物
5(1.1g)を得た。
【0027】化合物5(ジアステレオマ−混合物) NMR (CDCl3) δppm; 2.08-2.87(4H, m, -CH2 -CHSPh-CH2
-), 3.31-3.70 (1H, m, -CH-), 3.76(3H, s, CH3), 3.9
6-4.41(1H, m, -CHCO2-), 6.37(1H, broads, -NH-),7.2
2-7.60(5H, m, Ph) 環状化合物5を塩化メチレン 15ml に溶解し、氷冷下 4
0% AcO2H 890 mg を滴下した。反応液をNaHCO3 水、1%-
NaHSO3 水で洗浄後、 MgSO4 で乾燥した。溶液を減圧下
に濃縮し、スルフォキシド中間体を得た。このスルフォ
キシド中間体をキシレン(40ml)に溶解し、140
℃で1時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残査を
和光ゲルC−300,70gを用いたカラムクロマトグ
ラフィ−で精製し、クロロホルム−メタノ−ル(20:
1)で溶離し、環状化合物6(600mg)を得た。
-), 3.31-3.70 (1H, m, -CH-), 3.76(3H, s, CH3), 3.9
6-4.41(1H, m, -CHCO2-), 6.37(1H, broads, -NH-),7.2
2-7.60(5H, m, Ph) 環状化合物5を塩化メチレン 15ml に溶解し、氷冷下 4
0% AcO2H 890 mg を滴下した。反応液をNaHCO3 水、1%-
NaHSO3 水で洗浄後、 MgSO4 で乾燥した。溶液を減圧下
に濃縮し、スルフォキシド中間体を得た。このスルフォ
キシド中間体をキシレン(40ml)に溶解し、140
℃で1時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残査を
和光ゲルC−300,70gを用いたカラムクロマトグ
ラフィ−で精製し、クロロホルム−メタノ−ル(20:
1)で溶離し、環状化合物6(600mg)を得た。
【0028】化合物6 NMR (CDCl3) δppm; 2.70(2H, m, -CH2-), 3.79(3H, s,
CH3), 4.22(1H,ddd, J = 8.57, 6.81. 1.97 Hz, -CHCO
2-), 5.90(1H, dq, J = 9.89, 1.97 Hz,=CHCO-), 6.17
(1H, broad s, -NH-), 6.56(1H, dt, J = 9.89, 4.12 H
z,-CH=CHCO-) IR (KBr) νcm-1; 1742, 1681, 1603 [α]D = −135°(C 1.57, CHCl3) mp 80-82℃ 化合物6(200mg)をTHF(2ml)に溶解し、
氷冷下 NaOH 2.8ml を加え、10分間反応した。反応液
を酢酸エチルと氷冷水で希釈し6N HCl でpH 2.0 として
抽出した。有機層を食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥後、濃
縮乾固し、油状残査を得た。この残査をヘキサンで粉末
化した。残査を水に溶解し NaHCO3で中和後、ダイイオ
ンHP20レジン(100 ml)によるカラムクラマトグラフ
ィ−で精製し、水で溶離した。目的物を含むフラクショ
ンを濃縮して一般式(I)におき、Xが酸素原子であ
り、*が(S)である化合物(120mg)を得た。
CH3), 4.22(1H,ddd, J = 8.57, 6.81. 1.97 Hz, -CHCO
2-), 5.90(1H, dq, J = 9.89, 1.97 Hz,=CHCO-), 6.17
(1H, broad s, -NH-), 6.56(1H, dt, J = 9.89, 4.12 H
z,-CH=CHCO-) IR (KBr) νcm-1; 1742, 1681, 1603 [α]D = −135°(C 1.57, CHCl3) mp 80-82℃ 化合物6(200mg)をTHF(2ml)に溶解し、
氷冷下 NaOH 2.8ml を加え、10分間反応した。反応液
を酢酸エチルと氷冷水で希釈し6N HCl でpH 2.0 として
抽出した。有機層を食塩水で洗浄後MgSO4で乾燥後、濃
縮乾固し、油状残査を得た。この残査をヘキサンで粉末
化した。残査を水に溶解し NaHCO3で中和後、ダイイオ
ンHP20レジン(100 ml)によるカラムクラマトグラフ
ィ−で精製し、水で溶離した。目的物を含むフラクショ
ンを濃縮して一般式(I)におき、Xが酸素原子であ
り、*が(S)である化合物(120mg)を得た。
【0029】実施例1の化合物(一般式(I)において
Xが酸素原子であり、*が(S)である化合物) NMR (D2O) δppm; 2.59 and 2.73(2H, m, -CH2-), 4.08
(1H, dd, J = 7.77, 7.22 Hz, -CHCO-), 5.85(1H, dt,
J = 9.99, 1.94 Hz, =CH-CO), 6.77(1H, dt, J = 9.99,
4.16Hz, -CH=CH-CO) [α]D25 = −54° (C 1.0, H2O) 実施例2 実施例1で製造される環状化合物6は更に効率良く以下
の通りにも製造される。
Xが酸素原子であり、*が(S)である化合物) NMR (D2O) δppm; 2.59 and 2.73(2H, m, -CH2-), 4.08
(1H, dd, J = 7.77, 7.22 Hz, -CHCO-), 5.85(1H, dt,
J = 9.99, 1.94 Hz, =CH-CO), 6.77(1H, dt, J = 9.99,
4.16Hz, -CH=CH-CO) [α]D25 = −54° (C 1.0, H2O) 実施例2 実施例1で製造される環状化合物6は更に効率良く以下
の通りにも製造される。
【0030】臭化リチュウム 1.52g を無水THF40
mlに溶解し、ビス−トリフロロエチルホスフォネ−
ト、化合物7、7g を加え、室温で10分間攪拌した。
次いで、トリエチルアミン 2.4 ml を加え、−20℃に
冷却し、アルデヒド体、化合物2, 3.46g を少量の無水
THFに溶解して加え、−20〜−10℃にて3時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル100 ml と食塩水 100 ml
を加え、攪拌抽出した。有機層を食塩水で洗浄後 MgSO4
で乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を和光ゲルC−
300、260g のカラムクロマトグラフィ−で精製し
た。酢酸エチル−n-ヘキサン(=2:5)で溶離されるc
is体を集め溶媒を減圧留去し目的物であるcis体
、化合物8、3.0g を得た。
mlに溶解し、ビス−トリフロロエチルホスフォネ−
ト、化合物7、7g を加え、室温で10分間攪拌した。
次いで、トリエチルアミン 2.4 ml を加え、−20℃に
冷却し、アルデヒド体、化合物2, 3.46g を少量の無水
THFに溶解して加え、−20〜−10℃にて3時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル100 ml と食塩水 100 ml
を加え、攪拌抽出した。有機層を食塩水で洗浄後 MgSO4
で乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を和光ゲルC−
300、260g のカラムクロマトグラフィ−で精製し
た。酢酸エチル−n-ヘキサン(=2:5)で溶離されるc
is体を集め溶媒を減圧留去し目的物であるcis体
、化合物8、3.0g を得た。
【0031】化合物8 NMR (CDCl3) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 3.04(2H, dt,
J = 7.03, 1.10Hz,-CH=CH-CH2 -), 3.68(3H, s, CH3),
4.34(1H, m, -CHC02), 4.58(2H, m, -CO2CH2-), 5.10-
5.40(3H, m, -NH- and -OCH2CH=CH2 ), 5.85(1H, m, -OC
H 2CH=CH2),5.88(1H, dt, J = 11.65, 1.10 Hz, -CH=CHC
O2-), 6.19(1H, ddd, J = 11.65,7.03, 6.81 Hz, -CH=C
HCO2-) IR (CHCl3) νcm-1; 1710, 1645, 1420 [α]D25 = +46.6 (C 1.55, CHCl3) 化合物8(3.0g)を塩化メチレン 30mlに溶解し、2−エ
チルヘキサン酸カリウム塩の 1.75 M 酢酸エチル溶液
3.3 ml を加え、次いで、テトラキストリフェニルフォ
スフィンパラジュウム ,Pd(PPh3)4 13mg を加えて、室
温にて3時間反応した。反応液を酢酸エチル−氷冷水で
希釈抽出した。水層を 6N HCl でpH 2.0 に調整後、酢
酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結
晶しcisオレフィン遊離カルボン酸、化合物9、2.3g
を得た。
J = 7.03, 1.10Hz,-CH=CH-CH2 -), 3.68(3H, s, CH3),
4.34(1H, m, -CHC02), 4.58(2H, m, -CO2CH2-), 5.10-
5.40(3H, m, -NH- and -OCH2CH=CH2 ), 5.85(1H, m, -OC
H 2CH=CH2),5.88(1H, dt, J = 11.65, 1.10 Hz, -CH=CHC
O2-), 6.19(1H, ddd, J = 11.65,7.03, 6.81 Hz, -CH=C
HCO2-) IR (CHCl3) νcm-1; 1710, 1645, 1420 [α]D25 = +46.6 (C 1.55, CHCl3) 化合物8(3.0g)を塩化メチレン 30mlに溶解し、2−エ
チルヘキサン酸カリウム塩の 1.75 M 酢酸エチル溶液
3.3 ml を加え、次いで、テトラキストリフェニルフォ
スフィンパラジュウム ,Pd(PPh3)4 13mg を加えて、室
温にて3時間反応した。反応液を酢酸エチル−氷冷水で
希釈抽出した。水層を 6N HCl でpH 2.0 に調整後、酢
酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結
晶しcisオレフィン遊離カルボン酸、化合物9、2.3g
を得た。
【0032】化合物9 NMR (CDCl3) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 3.10(2H, bro
ad t, -CH2-), 3.71(3H, s, CH3), 4.38(2H, broad q,
-CHCO2-), 5.22(1H, broad s, -NH-), 5.91(1H, dt, J
=11.43, 1.38 Hz, =CH-CO2-), 6.30(1H, dt, J = 11.4
3, 7.25, -CH=CH-CO2-) IR (KBr) νcm-1; 1759, 1684, 1645 [α]D25 = +60.5° (C 1.70, CHCl3) mp 77-79℃ 化合物9をトリフルオロ酢酸に溶解し、0℃にて2時間
反応した。反応液を減圧留去し、水を加え、氷冷下トリ
エチルアミンでpH 4-5に調整後再度濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解後共沸脱水することにより、目的物、化
合物6を定量的に与えた。実施例3 本発明の一般式(I)におきXが硫黄原子であり、*が
(S)である化合物は以下の通りに製造される。
ad t, -CH2-), 3.71(3H, s, CH3), 4.38(2H, broad q,
-CHCO2-), 5.22(1H, broad s, -NH-), 5.91(1H, dt, J
=11.43, 1.38 Hz, =CH-CO2-), 6.30(1H, dt, J = 11.4
3, 7.25, -CH=CH-CO2-) IR (KBr) νcm-1; 1759, 1684, 1645 [α]D25 = +60.5° (C 1.70, CHCl3) mp 77-79℃ 化合物9をトリフルオロ酢酸に溶解し、0℃にて2時間
反応した。反応液を減圧留去し、水を加え、氷冷下トリ
エチルアミンでpH 4-5に調整後再度濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解後共沸脱水することにより、目的物、化
合物6を定量的に与えた。実施例3 本発明の一般式(I)におきXが硫黄原子であり、*が
(S)である化合物は以下の通りに製造される。
【0033】実施例1で製造される環状化合物6(60
0mg)をベンゼン 10ml に溶解し、P2S5 1.1g を加
え、60℃にて1時間加熱した。室温まで冷却後、上澄
液を分離し、残査をベンゼンで洗浄した。有機層を集
め、減圧下に濃縮した後塩化メチレンに溶解し、 MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、和光ゲルC−3
00,40g を用いるカラムクロマトグラフィーで溶媒
系;ベンゼン−酢酸エチル(4:1)により精製した。目
的物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、チオアミド
環状化合物10、200 mgを得た。
0mg)をベンゼン 10ml に溶解し、P2S5 1.1g を加
え、60℃にて1時間加熱した。室温まで冷却後、上澄
液を分離し、残査をベンゼンで洗浄した。有機層を集
め、減圧下に濃縮した後塩化メチレンに溶解し、 MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、和光ゲルC−3
00,40g を用いるカラムクロマトグラフィーで溶媒
系;ベンゼン−酢酸エチル(4:1)により精製した。目
的物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、チオアミド
環状化合物10、200 mgを得た。
【0034】化合物10 NMR (CDCl3) δppm; 2.56(1H, m, -CH2-), 2.73(1H, m,
-CH2-), 3.83(3H, s, CH3), 4.24 (1H, ddd, J = 11.
54, 6.41, 2.05 Hz, -CHCO2-),6.35(1H, ddd, J = 9.7
4, 5.38, 3.33 Hz, =CHCS-), 6.45(1H, ddd, J = 9.74,
3.08, 2.31Hz, -CH=CHCS-) 化合物10、200mg THF 2ml に溶解し、氷冷下0.5N
NaOH 2.8 mlを加え、同温度で10分間加水分解した。
反応液を酢酸エチル 10ml と氷冷水 10mlで希釈し、6N
HCl にてpH 2.0に調整し、攪拌抽出した。有機層を食塩
水で洗浄後 MgSO4 で乾燥した後、脱色炭で処理した。
溶媒を減圧留去後残存した油状物を当量のNaHCO3を用い
て水に溶解し、ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)
のカラムクロマトグラフィーで精製し、一般式(I)に
おいてXが硫黄原子であり、*が(S)である化合物を
得た。
-CH2-), 3.83(3H, s, CH3), 4.24 (1H, ddd, J = 11.
54, 6.41, 2.05 Hz, -CHCO2-),6.35(1H, ddd, J = 9.7
4, 5.38, 3.33 Hz, =CHCS-), 6.45(1H, ddd, J = 9.74,
3.08, 2.31Hz, -CH=CHCS-) 化合物10、200mg THF 2ml に溶解し、氷冷下0.5N
NaOH 2.8 mlを加え、同温度で10分間加水分解した。
反応液を酢酸エチル 10ml と氷冷水 10mlで希釈し、6N
HCl にてpH 2.0に調整し、攪拌抽出した。有機層を食塩
水で洗浄後 MgSO4 で乾燥した後、脱色炭で処理した。
溶媒を減圧留去後残存した油状物を当量のNaHCO3を用い
て水に溶解し、ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)
のカラムクロマトグラフィーで精製し、一般式(I)に
おいてXが硫黄原子であり、*が(S)である化合物を
得た。
【0035】実施例3の化合物(一般式(I)において
Xが硫黄原子であり、*が(S)である化合物) NMR (D2O) δppm; 2.61(1H, m, -CH2-), 2.71(1H, m, -
CH2-), 4.09(1H,t, J = 7.82 Hz, -CHCO2-), 6.31(1H,
dt, J = 9.49, 1.80 Hz, -CH=CHCS), 6.51(1H, dt, J =
9.49, 4.36 Hz, -CH=CHCS) [α]D25 = −42.3°(C 1.50, H2O) 実施例4 本発明の一般式(I)においてXが水素原子を結合する
窒素原子で、*が(R)と(S)の混合物である化合物
は以下の通りに製造される。
Xが硫黄原子であり、*が(S)である化合物) NMR (D2O) δppm; 2.61(1H, m, -CH2-), 2.71(1H, m, -
CH2-), 4.09(1H,t, J = 7.82 Hz, -CHCO2-), 6.31(1H,
dt, J = 9.49, 1.80 Hz, -CH=CHCS), 6.51(1H, dt, J =
9.49, 4.36 Hz, -CH=CHCS) [α]D25 = −42.3°(C 1.50, H2O) 実施例4 本発明の一般式(I)においてXが水素原子を結合する
窒素原子で、*が(R)と(S)の混合物である化合物
は以下の通りに製造される。
【0036】実施例1および実施例3で記載した製造法
をDL−ホモセリンを出発物質として製造することによ
り、化合物9で*が(R),(S)の混合物である化合
物が得られる。この化合物9、1.5g を塩化メチレン 15
mlに溶解し、N−メチルモルフォリン0.73mlを加えて−
25℃に冷却した。この溶液にイソブチルクロロホルメ
イト 0.86 ml を加え、−25〜−20℃で30分間攪
拌した。次いで、氷冷した0.7Nアンモニア水 80mlを激
しく攪拌しながら加え、15分間反応した。有機層を分
離後、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合せた。
溶媒を留去して得られる残留物、アミド中間体をピリジ
ン4.5ml に溶解し、トシル酸クロリド 1.57g を加え
て、60℃で3時間攪拌した。反応液を5℃に冷却し、
生成する沈殿を濾別し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。
有機層を合せ、食塩水を加え、6N-HClでpHを2.0に調整
し、洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮して
得られる残査を和光ゲル C−300,40g を用いるカ
ラムクロマトグラフィ−で精製した。ベンゼン−酢酸エ
チル(4:1)で溶離されるフラクションを集め濃縮する
ことでニトリル化合物11, 1.0g が得られた。
をDL−ホモセリンを出発物質として製造することによ
り、化合物9で*が(R),(S)の混合物である化合
物が得られる。この化合物9、1.5g を塩化メチレン 15
mlに溶解し、N−メチルモルフォリン0.73mlを加えて−
25℃に冷却した。この溶液にイソブチルクロロホルメ
イト 0.86 ml を加え、−25〜−20℃で30分間攪
拌した。次いで、氷冷した0.7Nアンモニア水 80mlを激
しく攪拌しながら加え、15分間反応した。有機層を分
離後、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合せた。
溶媒を留去して得られる残留物、アミド中間体をピリジ
ン4.5ml に溶解し、トシル酸クロリド 1.57g を加え
て、60℃で3時間攪拌した。反応液を5℃に冷却し、
生成する沈殿を濾別し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。
有機層を合せ、食塩水を加え、6N-HClでpHを2.0に調整
し、洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮して
得られる残査を和光ゲル C−300,40g を用いるカ
ラムクロマトグラフィ−で精製した。ベンゼン−酢酸エ
チル(4:1)で溶離されるフラクションを集め濃縮する
ことでニトリル化合物11, 1.0g が得られた。
【0037】化合物11 NMR (CDCl3) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 2.83(1H, m,
-CH2-), 2.89(1H,m, -CH2-), 3.75(3H, s, CH3), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad d, -NH-),5.41(1H, dt, J =
10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2240, 1735, 1674 化合物11、65 mg を塩化メチレン 0.5 mlに溶解し、
ジオキサンで調整した4N-HCl 1mlを氷冷下に加え、同温
度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより
得られる残査をエチルエ−テルで処理し、化合物12が
結晶として得られた。
-CH2-), 2.89(1H,m, -CH2-), 3.75(3H, s, CH3), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad d, -NH-),5.41(1H, dt, J =
10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2240, 1735, 1674 化合物11、65 mg を塩化メチレン 0.5 mlに溶解し、
ジオキサンで調整した4N-HCl 1mlを氷冷下に加え、同温
度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより
得られる残査をエチルエ−テルで処理し、化合物12が
結晶として得られた。
【0038】化合物12 NMR (D2O) δppm; 3.08(2H, m, -CH2-), 3.86(3H, s, C
H3), 4.41(1H, t, J = 6.37 Hz), -CH-CO2), 5.77(1H,
dt, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J =1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2210, 1740 化合物12をトルエン 1ml に懸濁し、15%−トリメ
チルアルミニュウムのヘキサン溶液 0.4 mlを加えて、
室温にて16時間反応した。反応後氷冷下に 1N HCl 2m
lを加え、アルミニュウム付化物および過剰のトリメチ
ルアルミニウムを分解した。水層を分離し、有機層は再
度1N HCl で抽出した。水層を合せ、これに濃塩酸を加
えて溶液を3N HCl 濃度に調整した。この溶液を50℃
にて2.5時間加熱し、エステルを加水分解した。反応
液を減圧下に少量まで濃縮し、残液を活性炭 10 ml の
カラムクロマトグラフィ−にて精製した。カラムを水で
洗浄した後、30% メタノ−ルで溶離した。目的物を含む
フラクションを集め、減圧下に少量まで濃縮した後、凍
結乾燥することにより、本発明の一般式(I)におい
て、Xが水素原子を結合する窒素原子であり、*が
(R)と(S)の混合物である化合物(塩酸塩),35mg
が得られた。
H3), 4.41(1H, t, J = 6.37 Hz), -CH-CO2), 5.77(1H,
dt, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J =1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2210, 1740 化合物12をトルエン 1ml に懸濁し、15%−トリメ
チルアルミニュウムのヘキサン溶液 0.4 mlを加えて、
室温にて16時間反応した。反応後氷冷下に 1N HCl 2m
lを加え、アルミニュウム付化物および過剰のトリメチ
ルアルミニウムを分解した。水層を分離し、有機層は再
度1N HCl で抽出した。水層を合せ、これに濃塩酸を加
えて溶液を3N HCl 濃度に調整した。この溶液を50℃
にて2.5時間加熱し、エステルを加水分解した。反応
液を減圧下に少量まで濃縮し、残液を活性炭 10 ml の
カラムクロマトグラフィ−にて精製した。カラムを水で
洗浄した後、30% メタノ−ルで溶離した。目的物を含む
フラクションを集め、減圧下に少量まで濃縮した後、凍
結乾燥することにより、本発明の一般式(I)におい
て、Xが水素原子を結合する窒素原子であり、*が
(R)と(S)の混合物である化合物(塩酸塩),35mg
が得られた。
【0039】実施例4の化合物(一般式(I)において
Xが水素原子を結合する窒素原子で*がR、Sの混合物
である化合物(塩酸塩) NMR (D2O) δppm; 2.65(1H, m, -CH2-), 2.73(1H, m, -
CH2-), 4.22(1H,dd J =7.77, 6.11 Hz, -CH=CHC-NH),
6.01(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.6H Hz,=CH-CN), 6.76
(1H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-CNH) IR (KBr) νcm-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) 実施例5 SF2698物質、即ち本発明の一般式(I)において
Xが水素原子を結合する窒素原子であり、*が(S)で
ある化合物の化学的製造は以下の通りに実施される。
Xが水素原子を結合する窒素原子で*がR、Sの混合物
である化合物(塩酸塩) NMR (D2O) δppm; 2.65(1H, m, -CH2-), 2.73(1H, m, -
CH2-), 4.22(1H,dd J =7.77, 6.11 Hz, -CH=CHC-NH),
6.01(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.6H Hz,=CH-CN), 6.76
(1H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-CNH) IR (KBr) νcm-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) 実施例5 SF2698物質、即ち本発明の一般式(I)において
Xが水素原子を結合する窒素原子であり、*が(S)で
ある化合物の化学的製造は以下の通りに実施される。
【0040】実施例1および実施例3に記載した製造法
により得られる*が(S)である化合物9を出発物質と
して実施例4の製造法を実施する。 化合物11(*はS) NMR (CDCl3) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 2.83(1H, m,
-CH2-), 2.89(1H,m, -CH2-), 3.75(3H, s, CH3), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad, d, -NH-),5.41(1H, dt, J=1
0.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25,-CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2240, 1735, 1674 [α]D25 = +108 (C 1.38, CHCl3) mp 75-77℃ 化合物12(*はS) NMR (D2O) δppm; 3.08(2H, m, -CH2-), 3.86(3H, s, C
H3), 4.41(1H, t,J = 6.37 Hz, -CH-CO2), 5.77(1H, d
t, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J = 1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2210, 1740 [α]D25 = +32 (C 1.03, CH3OH) mp 108-110℃ SF2698物質(塩酸塩) NMR (D2O) δppm; 2.65(1H, m, -CH2-), 2.73(1H, m, -
CH2-), 4.22(1H,dd J=7.77, 6.11 Hz, =CHC-NH-), 6.01
(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.67 Hz, =CH-C-NH), 6.76(1
H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-C=NH) IR (KBr) νcm-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) [α]D25 = -26.7° (C1.0, H2O)
により得られる*が(S)である化合物9を出発物質と
して実施例4の製造法を実施する。 化合物11(*はS) NMR (CDCl3) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 2.83(1H, m,
-CH2-), 2.89(1H,m, -CH2-), 3.75(3H, s, CH3), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad, d, -NH-),5.41(1H, dt, J=1
0.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25,-CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2240, 1735, 1674 [α]D25 = +108 (C 1.38, CHCl3) mp 75-77℃ 化合物12(*はS) NMR (D2O) δppm; 3.08(2H, m, -CH2-), 3.86(3H, s, C
H3), 4.41(1H, t,J = 6.37 Hz, -CH-CO2), 5.77(1H, d
t, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J = 1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2210, 1740 [α]D25 = +32 (C 1.03, CH3OH) mp 108-110℃ SF2698物質(塩酸塩) NMR (D2O) δppm; 2.65(1H, m, -CH2-), 2.73(1H, m, -
CH2-), 4.22(1H,dd J=7.77, 6.11 Hz, =CHC-NH-), 6.01
(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.67 Hz, =CH-C-NH), 6.76(1
H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-C=NH) IR (KBr) νcm-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) [α]D25 = -26.7° (C1.0, H2O)
【0041】
【発明の効果】本発明は広い抗腫瘍スペクトルを有する
抗腫瘍剤を提供する。
抗腫瘍剤を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 臼井 孝之 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 長岡 行蔵 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特許2594167(JP,B2) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 211/90 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】一般式 【化1】 (式中Xは酸素原子または硫黄原子を示めす。)で表わ
される化合物及びその医学上許容される塩。 - 【請求項2】カルボキシル基を結合する炭素原子の立体
配置が(S),(R)もしくは(S),(R)の混合物
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】請求項1記載の化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤。 - 【請求項4】式 【化2】 (式中*は(S),(R)の混合物であることをしめ
す。)で表わされる化合物及びその医学上許容される
塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23213492A JP2828548B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-31 | 新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21902291 | 1991-08-29 | ||
JP3-219022 | 1991-08-29 | ||
JP23213492A JP2828548B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-31 | 新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194396A JPH05194396A (ja) | 1993-08-03 |
JP2828548B2 true JP2828548B2 (ja) | 1998-11-25 |
Family
ID=26522875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP23213492A Expired - Lifetime JP2828548B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-31 | 新規な2−ピペリジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2828548B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2594167B2 (ja) | 1990-05-21 | 1997-03-26 | 明治製菓株式会社 | 新規抗生物質sf2698物質およびその製造法 |
-
1992
- 1992-08-31 JP JP23213492A patent/JP2828548B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2594167B2 (ja) | 1990-05-21 | 1997-03-26 | 明治製菓株式会社 | 新規抗生物質sf2698物質およびその製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05194396A (ja) | 1993-08-03 |
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