JP2828548B2

JP2828548B2 - 新規な２−ピペリジンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JP2828548B2
Application number: JP23213492A
Authority: JP
Inventors: 恒夫小此木; 雄一山本; 理伊藤; 勉鶴岡; 孝之臼井; 聖至柴原; 行蔵長岡; 重治井上
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1991-08-29
Filing date: 1992-08-31
Publication date: 1998-11-25
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: JPH05194396A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は広い抗腫瘍スペクトルを
有する新規な２−ピペリジンカルボン酸誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌を
主体とする悪性腫瘍は近年各国の死亡率のトップとな
り、その治療法の開発は医療上最も望まれている。現在
は手術による腫瘍部の摘出、放射線による治療、その後
の抗生物質、植物アルカロイド製剤、合成抗ガン剤によ
る維持治療法が主流であるが、特に、固型ガンに対する
十分満足にたる治療法は確立されていない。本発明者ら
は各種腫瘍に有効な新規化合物を微生物代謝産物、合成
化合物による探索研究を重ねた結果、以下に述べる２−
ピペリジンカルボン酸誘導体が幅広い優れた抗腫瘍活性
を有することを見出し、本発明を完成した。本発明研究
の原点は既に本出願人が抗カビ剤として特許出願(特願
平2-129049)した微生物代謝産物ＳＦ２６９８物質が抗
腫瘍効果を合せ持つことを見出したことに始る(1991年
第50会日本癌学会総会講演要旨集2065)。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）

【化３】

【０００４】（式中Ｘは酸素原子、硫黄原子または水素
原子を結合する窒素を示めし、カルボキシル基を結合す
る炭素原子の立体配置が（Ｓ），または（Ｒ）、または
（Ｓ）、（Ｒ）の混合物であることを示す。］で表わさ
れる化合物及びその医学上許容される塩に関するもので
ある。Ｘが酸素原子又は硫黄原子の場合には、塩として
はＮａ，Ｋ，Ｃａなどの無機塩、あるいは有機塩基との
塩のいづれでもよい。Ｘが水素と結合する窒素原子の場
合には、塩としては塩酸、臭素酸、クエン酸、シュウ酸
などの塩のいづれでもよい。本発明の一般式（Ｉ）で表
わされる化合物は、以下の工程図１〜３に示す方法によ
り代表的に製造される。本発明の一般式（Ｉ）におい
て、Ｘ＝酸素で表わされる化合物は工程図１に示す工程
により製造される。

【０００５】

【化４】

【０００６】先ず、出発原料であるＬ−ホモセリンをア
ミノ酸化学の常法に従い、アミノ基、カルボキシル基を
順次保護する。アミノ保護基は温和な条件下で脱保護さ
れる基が望ましく、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブチルオキシカボニル基が好適である。カルボキシル基
の保護基は通常のアルキルエステル保護でよく、メチル
エステル、エチルエステルが好適である。好ましくは、
例示するごとく、ジ−ｔ−ブチルジカ−ボネイトで処理
し、アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃで保
護し、次いでジメチル硫酸処理によりカルボキシル基を
メチルエステル化する。得られる保護されたＬ−ホモセ
リンの一級水酸基を酸化してアルデヒド化合物２を得る
のが次の工程である。酸化法としては各種クロム酸、ク
ロム誘導体による酸化、ジメチルスルホキシドとジシク
ロヘキシルカルボジイミドによるPfitzner-Moffatt酸
化、ジメチルスホキシドとオキザリルクロリドによるSw
ern酸化などが適応できる。また文献載：J.E. Baldwin
等、テトラヘドロン・レタ−ズ；２８巻、３１号、頁３
６０５−３６０８、１９８７年の方法によっても化合物
２は調製される。

【０００７】続いて、化合物２はリン・イリドによる通
常の不飽和結合生成反応にふされる。Wittig反応、Horn
er-Emmons 反応等が好適で、例示されるとうり、トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸t-ブチルエステルと反応
し、オレフィン化合物３を得る。通常Wittig反応等によ
り生成する不飽和結合はシス体とトランス体の混合物で
得られる。なお、後述するがシス体の選択的製造法と、
それによる効率的な製造法も可能である。オレフィン化
合物３を種々のメルカプタンあるいはセレン化合物によ
るマイケル付加反応にふす。好適には、フェニルメルカ
プタン、ベンジルメルカプタンでよく、例示するとう
り、有機塩基の存在下、フェニルメルカプタンを加え、
５０℃〜１００℃に数時間加熱することにより化合物４
を与える。

【０００８】化合物４は精製することなく、t-ブチルエ
ステル基とBoc基の脱保護、環化反応に付される。すな
わち、含水トリフルオロ酢酸処理することで脱保護し、
次いで中和後濃縮すると容易に脱水環化反応が進行し、
環状化合物５を与える。化合物５は酸化、脱離反応によ
り、ジヒドロ２−ピリドン化合物６に導かれる。酸化剤
はスルフィド類をスルフォキシド類に酸化する温和な酸
化剤がよく、ヨウ素、過ヨウ素酸、過酸化水素水、過酢
酸などが好適で、たとえば過酢酸で処理することによ
り、定量的にスルホキシド中間体を与える。スルホキシ
ドの脱離反応はトルエン、キシレンなどの高沸点溶媒中
での加熱により進行する。たとえば、スルホキシド中間
体をキシレンに溶解し、１時間、１４０℃に加熱すると
化合物６が得られる。化合物６のメチルエステル基を加
水分解すれば、本発明の一般式（Ｉ）におき、Ｘ＝酸素
原子である化合物が得られる。加水分解は酸もしくはア
ルカリによる通常の加水分解でよく、好ましくは苛性ソ
−ダによるアルカり加水分解で行なわれる。

【０００９】ところで、一般式（Ｉ）で表わされる本発
明化合物の構造上の特長の１つはピペリジン環上のシス
−オレフィンであり、前述した製造法ではシス、トラン
ス−オレフィンの混合物（化合物３）をマイケル付加反
応、次いで環化、脱離反応により、シス−オレフィンに
導いて、合成された。さらに効率的な製造法では、前述
した中間体２よりシス−オレフィンが選択的に合成され
る。シス−オレフィンの選択的合成法はＪ．Ｋ．Ｓｔｉ
ｌｌにより、テトラヘドロン・レタ−ズ、２４巻、４１
号、頁４４０５−４４０８、１９８３年に報告されてい
る。さらにＲ．Ｋ．ＢｏｅｃｋｍａｎｎＪｒ．はビス
トリフルオロエチルホスホノ酢酸アリルエステル、化合
物７をジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエチ−、１１１巻、頁８０３６−８０３７、１９８９
年に報告した。

【００１０】この文献記載の化合物７と化合物２からＨ
ｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により化合物８を収率６
５％で得た。化合物８のアリル保護基は常法により、２
−エチルヘキサン酸カリュウム塩の存在下、有機溶媒中
テトラキストリフェニルホスフィンパラジュウムで処理
して、遊離酸化合物９を得た。化合物９から化合物６へ
の環化反応は、前述した化合物４から化合物５への環化
と同様に行なわれる。すなわち、化合物９を含水トリフ
ルオロ酢酸で処理し、得られた遊離アミノ酸中間体を脱
水縮合するとほぼ定量的に化合物６を与えた。一般式
（Ｉ）で表わされる本発明化合物の内、Ｘ＝硫黄原子で
ある化合物は工程図２に示す方法で製造される。

【００１１】

【化５】

【００１２】前述した化合物６のアミドカルボニル基の
酸素原子を先ず硫黄原子に変換する。この変換反応は不
活性な有機溶媒中、五硫化リン、あるいはロ−ソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓｒｅａｇｅｎｔ），２，４−
ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，
４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドと加熱する
ことで進行する。たとえば、化合物６をトルエン中、五
硫化リンと６０℃に一時間加熱すれば、容易に化合物１
０を与える。次いで、化合物１０のメチルエステルを加
水分解することで、一般式（Ｉ）におき、Ｘ＝硫黄原子
で表わされる化合物が得られる。化合物１０の加水分解
は、前述した化合物６から一般式（Ｉ）のＸ＝酸素原子
の化合物への加水分解と同様に、苛性ソ−ダによるアル
カリ加水分解が適当である。

【００１３】一般式（Ｉ）で表わされ、Ｘ＝水素原子を
結合する窒素原子であり、＊の立体配置が（Ｓ）である
化合物は、前記した放線菌ＳＦ２６９８株の培養により
得られる天然物であるＳＦ２６９８物質である。しか
し、＊が（Ｒ）もしくは（Ｒ），（Ｓ）の混合物は培養
では得られることの出来ない新規物質である。これらの
新規物質は本発明者の合成法により、工程図３に示す方
法により製造される。一例として、（Ｒ），（Ｓ）の混
合物の製造法を以下に示す。

【００１４】

【化６】

【００１５】出発原料１、中間体２、８、９は各々工程
図１、２で例示した化合物であるが、＊で示される立体
配置は（Ｒ），（Ｓ）の混合物であり、光学不活性であ
る。この中間体は，出発原料としてＤＬ−ホモセリンを
用い、前述した合成法により調製される。化合物９から
一般式（Ｉ）で表わされ、Ｘ＝水素原子を結合する窒素
原子である化合物の合成は、中間体としてニトリル基と
遊離アミノ基を有する化合物を合成し、これに環状アミ
ジン合成法を適用する。環状アミジン化合物の合成法と
しては、Ｒ．Ｓ．Ｇａｒｉｇｉｐａｔａｉの方法、テト
ラヘドロン・レタ−ズ、３１巻、１４号、頁１９６９−
１９７２，１９９０年が好適である。

【００１６】化合物９の遊離カルボキシル基を活性化し
た後、アンモニアで処理し、アミド中間体を得る。活性
化には酸クロリド法、混合酸無水物法などの一般的な手
法でよく、好ましくは、混合酸無水物法であり、例え
ば、クロル炭酸ブチルで処理して酸無水物とし、次い
で、アンモニア水で処理し、アミド中間体を得る。アミ
ド中間体は脱水反応によりニトリル化合物１１を与え
る。アミド体の脱水は常法でよく、たとえばピリジンの
存在下、トシル酸クロリドを加え、加熱することで進行
し、化合物１１を得る。次いで、化合物１１のアミノ保
護基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を塩酸
処理で除去し、所望のニトリル基と遊離アミノ基を有す
る中間体１２を得た。化合物１２をＧａｒｉｇｉｐａｔ
ａｉの方法に従い、トリメチルアルミニウムの存在下有
機溶媒中室温で攪拌した。反応後、過剰のトリメチルア
ルミニウムを塩酸で分解し、環状アミジン中間体１３を
得た。化合物１３のエステル保護基を塩酸加水分解で除
去し、精製して、目的物である、本発明の一般式（Ｉ）
で表わされ、Ｘ＝水素原子を結合する窒素原子であり、
＊が（Ｒ），（Ｓ）の混合物である化合物を得た。

【００１７】さて、中間体９の＊が（Ｓ）である化合物
の調製法は工程図１で、すでに説明した。この中間体を
用いて、環状アミジン合成を行なえば、一般式（Ｉ）で
表わされ、＊が（Ｓ）である化合物、即ち、ＳＦ２６９
８物質が得られる。従って、本発明は実施例に示す通
り、ＳＦ２６９８物質の化学的製造法をも提供すること
になる。本発明の化合物を抗腫瘍剤として利用する際に
は、非経口的または経口的に投与する。非経口的投与の
場合、静注、筋注等の注射剤として使用する。その場合
薬物を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含む哺
乳動物における１日の薬用量は、体重１Ｋｇ当り１０〜
４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇの範囲内とす
べきである。経口用剤としては、例えば製薬上許容され
る賦形剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに
入れて用いたり、薬物、デンプン、滑沢剤およびその他
の所望に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性
成分が２０ｍｇ〜２０００ｍｇ含まれるように調整し錠
剤に打錠して用いる。

【００１８】

【試験例】つぎに、本発明化合物の抗腫瘍効果に付いて
試験例を示す。試験例１各種マウス腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果継代培養が可能で、マウスに移植すると明らかに腫瘍を
形成する各種マウス腫瘍株を用い、本発明化合物の効果
を判定した。Ｐ３８８株、Ｌ１２１０株はマウス白血病
由来の細胞であり、ＭｅｔｈＡ株は固型ガン、３ＬＬ株
はルイス肺ガン、Ｂ１６株は黒色肉腫由来の細胞であ
る。これらの細胞に対する効果を５０％阻止濃度（I
C₅₀)で表１に示す。

【００１９】表１本発明化合物の抗腫瘍効果（IC₅₀：μｇ／ｍｌ) Ｐ３８８Ｌ１２１０ＭｅｔｈＡ３ＬＬＢ１６実施例３の化合物５．０９．０１１．０１１．０４５ＳＦ２６９８物質１２０６５４６５１４１実施例１の化合物２００１３０１００１００９０試験例２各種ヒト由来腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果前試験と同様に各種ヒト由来の腫瘍細胞を用い、本発明
化合物の効果を測定した。ＨＬ６０株はヒト白血病由
来、ＣＣＲＦ−ＣＣＭはヒトＴ細胞由来、ＱＧ５６はヒ
ト肺ガン由来である。

【００２０】表２本発明化合物の抗腫瘍効果（IC₅₀:μｇ／ｍｌ）ＨＬ６０ＣＣＲＦ−ＣＥＭＱＧ５６実施例３の化合物２０２０７０ＳＦ２６９８物質４５４５８０実施例１の化合物９０９０１８０試験例３本発明化合物の急性毒性試験本発明化合物の急性毒性を雄ＢＤＦマウスを用い、ｉ．
ｖ．投与を行なって観察した。１群３匹のマウスにお
き、全例生存した投与量を表３に示す。

【００２１】表３本発明化合物の安全性（投与によ
る死亡例なしの量：i.v.，mg/kg）実施例１の化合物１０００ｍｇ／ｋｇＳＦ２６９８物質３００ｍｇ／ｋｇ実施例３の化合物８００ｍｇ／ｋｇ実施例４の化合物６００ｍｇ／ｋｇ以下に本発明の詳細を実施例にて説明する。

【００２２】

【実施例】

実施例１本発明の一般式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子であり、
＊が（Ｓ）である化合物は本文中の工程図１に従い、以
下の通り製造される。Ｌ−ホモセリン10.4g(87mmol) と
NaHCO₃ 7.34gをH₂O 50mlとジオキサン75mlに溶解し、ジ
t-ブチルジカ−ボネイト、Boc₂O 21g を加えて室温で１
６時間攪拌した。反応液を完全に濃縮乾固させ残留物を
エ−テルで粉末化した。粉末をジメチルホルムアミド 6
0mlに溶解し、氷冷下ジメチル硫酸12.3mlを加え、同温
度で２時間攪拌した。反応液を氷冷した食塩水100ml と
酢酸エチル100ml の混液に加え、酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄ で乾
燥した後、減圧下に濃縮し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリ
ンを得た。

【００２３】ジクロロメタン700ml にピリジン70.4ml
を加え氷冷し、これにCrO₃ 43.5g を加え、同温度で１
時間反応した。ここに先に得られたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホ
モセリンをジクロロメタンに溶解して加え、１５分間攪
拌した。上澄液を分離し、残査はジクロロメタンで洗浄
した。有機層を合せ氷冷水300mlを加え、6N・HClを加
え、PH 2.0 とした。有機層を分取し、食塩水で洗浄
後、減圧下に濃縮した。残留した油状物を和光ゲルC-30
0、300gを用いるカラムクロマトグラフィ−で精製し、
トルエン−酢酸エチル(５：１)で溶離される目的物を集
めた。溶離液を濃縮してアルデヒド体、化合物２を 19
ｇ得た。

【００２４】化合物２(3.8g) をクロロホルム60ml に溶
解し、Ph₃P=CHCO₂t-Bu 6.4g を加え、室温で１６時間攪
拌した。反応液を減圧下に濃縮し残留物を和光ゲルＣ−
３００, 70gのカラムで精製した。酢酸エチル−n-Hexan
e 2:5 で溶離されるｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体を含むフラ
クションの全てを集め濃縮し、石油エ−テルより結晶化
し、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓオレフィン体混合物、化合物
３, 2.6g を得た。

【００２５】化合物３（トランス体） NMR (CDCl₃) δppm; 1.41(9H, s, t-Bu), 1.44(9H, s,
t-Bu), 2.52 and2.63(2H, m, -CH₂-), 3.72(3H, s, -CH
₃), 4.41(1H, m, -CH-CO₂), 5.01(1H, broad d, -NH-),
5.76(1H, dt, J = 15.82, 1.32 Hz, =CHCO), 6.68(1H,
dt, J =15.82, 7.47 Hz, -CH=CH-CO) オレフィン体混合物 1.65g(5 mmol)をDMF 15ml に溶解
し、チオフェノ−ル 1.54ml、ピペリジン 0.5 ml を加
えて６０℃で２時間反応させた。冷却後酢酸エチルで希
釈し、食塩水で洗浄しＤＭＦを除き、有機層を減圧下に
濃縮し化合物４を得た。

【００２６】化合物４（ジアステレオマ−混合物） NMR (CDCl₃) δppm; 1.40(18H, s, t-Bu), 1.70-2.15(2
H, m, -CH₂-), 2.30-2.72(2H, m, -CH₂-), 3.20-3.55(1
H, m, -CHSPh-), 3.71(3H, s, CH₃), 4.30-4.80(1H, m,
-CHCO₂-), 4.90-4.15(1H, broad d, -NH-), 7.15-7.60
(5H, m, Ph) 残留物に９０％トリフルオロ酢酸（１０％は水）20mlを
加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、水で希釈した後ベンゼンで洗浄し、過剰のチオフェ
ノ−ルを除去した。水層を濃縮乾固し残査を水に溶解後
トリエチルアミンでpH4.5 まで中和した。これを減圧濃
縮後ベンゼンを加えて共沸脱水した。残査を塩化メチレ
ンに溶解し、希塩酸、NaHCO3 溶液にて順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残
査を酢酸エチル−Hexane で結晶化し、目的環状化合物
５（1.1g）を得た。

【００２７】化合物５（ジアステレオマ−混合物） NMR (CDCl₃) δppm; 2.08-2.87(4H, m, -CH₂ -CHSPh-CH₂
-), 3.31-3.70 (1H, m, -CH-), 3.76(3H, s, CH₃), 3.9
6-4.41(1H, m, -CHCO₂-), 6.37(1H, broads, -NH-),7.2
2-7.60(5H, m, Ph) 環状化合物５を塩化メチレン 15ml に溶解し、氷冷下 4
0% AcO₂H 890 mg を滴下した。反応液をNaHCO₃ 水、1%-
NaHSO₃ 水で洗浄後、 MgSO₄ で乾燥した。溶液を減圧下
に濃縮し、スルフォキシド中間体を得た。このスルフォ
キシド中間体をキシレン（４０ｍｌ）に溶解し、１４０
℃で１時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残査を
和光ゲルＣ−３００，７０ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィ−で精製し、クロロホルム−メタノ−ル（２０：
１）で溶離し、環状化合物６（600mg）を得た。

【００２８】化合物６ NMR (CDCl₃) δppm; 2.70(2H, m, -CH₂-), 3.79(3H, s,
CH₃), 4.22(1H,ddd, J = 8.57, 6.81. 1.97 Hz, -CHCO
₂-), 5.90(1H, dq, J = 9.89, 1.97 Hz,=CHCO-), 6.17
(1H, broad s, -NH-), 6.56(1H, dt, J = 9.89, 4.12 H
z,-CH=CHCO-) IR (KBr) νcm^-1; 1742, 1681, 1603 ［α］D = −135°(C 1.57, CHCl₃) mp 80-82℃ 化合物６（２００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、
氷冷下 NaOH 2.8ml を加え、１０分間反応した。反応液
を酢酸エチルと氷冷水で希釈し6N HCl でpH 2.0 として
抽出した。有機層を食塩水で洗浄後MgSO₄で乾燥後、濃
縮乾固し、油状残査を得た。この残査をヘキサンで粉末
化した。残査を水に溶解し NaHCO₃で中和後、ダイイオ
ンＨＰ２０レジン(100 ml)によるカラムクラマトグラフ
ィ−で精製し、水で溶離した。目的物を含むフラクショ
ンを濃縮して一般式（Ｉ）におき、Ｘが酸素原子であ
り、＊が（Ｓ）である化合物（１２０ｍｇ）を得た。

【００２９】実施例１の化合物（一般式（Ｉ）において
Ｘが酸素原子であり、＊が（Ｓ）である化合物） NMR (D₂O) δppm; 2.59 and 2.73(2H, m, -CH2-), 4.08
(1H, dd, J = 7.77, 7.22 Hz, -CHCO-), 5.85(1H, dt,
J = 9.99, 1.94 Hz, =CH-CO), 6.77(1H, dt, J = 9.99,
4.16Hz, -CH=CH-CO) ［α］D²⁵ = −54° (C 1.0, H₂O) 実施例２実施例１で製造される環状化合物６は更に効率良く以下
の通りにも製造される。

【００３０】臭化リチュウム 1.52g を無水ＴＨＦ４０
ｍｌに溶解し、ビス−トリフロロエチルホスフォネ−
ト、化合物７、7g を加え、室温で１０分間攪拌した。
次いで、トリエチルアミン 2.4 ml を加え、−２０℃に
冷却し、アルデヒド体、化合物２, 3.46g を少量の無水
ＴＨＦに溶解して加え、−２０〜−１０℃にて３時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル100 ml と食塩水 100 ml
を加え、攪拌抽出した。有機層を食塩水で洗浄後 MgSO4
で乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を和光ゲルＣ−
３００、260g のカラムクロマトグラフィ−で精製し
た。酢酸エチル−n-ヘキサン(=２：５)で溶離されるｃ
ｉｓ体を集め溶媒を減圧留去し目的物であるｃｉｓ体
、化合物８、3.0g を得た。

【００３１】化合物８ NMR (CDCl₃) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 3.04(2H, dt,
J = 7.03, 1.10Hz,-CH=CH-CH₂ -), 3.68(3H, s, CH₃),
4.34(1H, m, -CHC0₂), 4.58(2H, m, -CO₂CH₂-), 5.10-
5.40(3H, m, -NH- and -OCH₂CH=CH₂ ), 5.85(1H, m, -OC
H ₂CH=CH₂),5.88(1H, dt, J = 11.65, 1.10 Hz, -CH=CHC
O₂-), 6.19(1H, ddd, J = 11.65,7.03, 6.81 Hz, -CH=C
HCO₂-) IR (CHCl₃) νcm^-1; 1710, 1645, 1420 ［α］D²⁵ = +46.6 (C 1.55, CHCl₃) 化合物８（3.0g)を塩化メチレン 30mlに溶解し、２−エ
チルヘキサン酸カリウム塩の 1.75 M 酢酸エチル溶液
3.3 ml を加え、次いで、テトラキストリフェニルフォ
スフィンパラジュウム ,Pd(PPh₃)₄ 13mg を加えて、室
温にて３時間反応した。反応液を酢酸エチル−氷冷水で
希釈抽出した。水層を 6N HCl でpH 2.0 に調整後、酢
酸エチルで抽出し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結
晶しｃｉｓオレフィン遊離カルボン酸、化合物９、2.3g
を得た。

【００３２】化合物９ NMR (CDCl₃) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 3.10(2H, bro
ad t, -CH₂-), 3.71(3H, s, CH₃), 4.38(2H, broad q,
-CHCO₂-), 5.22(1H, broad s, -NH-), 5.91(1H, dt, J
=11.43, 1.38 Hz, =CH-CO₂-), 6.30(1H, dt, J = 11.4
3, 7.25, -CH=CH-CO₂-) IR (KBr) νcm^-1; 1759, 1684, 1645 ［α］D²⁵ = +60.5° (C 1.70, CHCl₃) mp 77-79℃ 化合物９をトリフルオロ酢酸に溶解し、０℃にて２時間
反応した。反応液を減圧留去し、水を加え、氷冷下トリ
エチルアミンでpH 4-5に調整後再度濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解後共沸脱水することにより、目的物、化
合物６を定量的に与えた。実施例３本発明の一般式（Ｉ）におきＸが硫黄原子であり、＊が
（Ｓ）である化合物は以下の通りに製造される。

【００３３】実施例１で製造される環状化合物６（６０
０ｍｇ）をベンゼン 10ml に溶解し、P₂S₅ 1.1g を加
え、６０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、上澄
液を分離し、残査をベンゼンで洗浄した。有機層を集
め、減圧下に濃縮した後塩化メチレンに溶解し、 MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、和光ゲルＣ−３
００，40g を用いるカラムクロマトグラフィーで溶媒
系；ベンゼン−酢酸エチル(４：１)により精製した。目
的物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、チオアミド
環状化合物１０、200 mgを得た。

【００３４】化合物１０ NMR (CDCl₃) δppm; 2.56(1H, m, -CH₂-), 2.73(1H, m,
-CH₂-), 3.83(3H, s, CH₃), 4.24 (1H, ddd, J = 11.
54, 6.41, 2.05 Hz, -CHCO₂-),6.35(1H, ddd, J = 9.7
4, 5.38, 3.33 Hz, =CHCS-), 6.45(1H, ddd, J = 9.74,
3.08, 2.31Hz, -CH=CHCS-) 化合物１０、200mg ＴＨＦ 2ml に溶解し、氷冷下0.5N
NaOH 2.8 mlを加え、同温度で１０分間加水分解した。
反応液を酢酸エチル 10ml と氷冷水 10mlで希釈し、6N
HCl にてpH 2.0に調整し、攪拌抽出した。有機層を食塩
水で洗浄後 MgSO4 で乾燥した後、脱色炭で処理した。
溶媒を減圧留去後残存した油状物を当量のNaHCO₃を用い
て水に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）
のカラムクロマトグラフィーで精製し、一般式（Ｉ）に
おいてＸが硫黄原子であり、＊が（Ｓ）である化合物を
得た。

【００３５】実施例３の化合物（一般式（Ｉ）において
Ｘが硫黄原子であり、＊が（Ｓ）である化合物） NMR (D₂O) δppm; 2.61(1H, m, -CH₂-), 2.71(1H, m, -
CH₂-), 4.09(1H,t, J = 7.82 Hz, -CHCO₂-), 6.31(1H,
dt, J = 9.49, 1.80 Hz, -CH=CHCS), 6.51(1H, dt, J =
9.49, 4.36 Hz, -CH=CHCS) ［α］D²⁵ = −42.3°(C 1.50, H₂O) 実施例４本発明の一般式（Ｉ）においてＸが水素原子を結合する
窒素原子で、＊が（Ｒ）と（Ｓ）の混合物である化合物
は以下の通りに製造される。

【００３６】実施例１および実施例３で記載した製造法
をＤＬ−ホモセリンを出発物質として製造することによ
り、化合物９で＊が（Ｒ），（Ｓ）の混合物である化合
物が得られる。この化合物９、1.5g を塩化メチレン 15
mlに溶解し、Ｎ−メチルモルフォリン0.73mlを加えて−
２５℃に冷却した。この溶液にイソブチルクロロホルメ
イト 0.86 ml を加え、−２５〜−２０℃で３０分間攪
拌した。次いで、氷冷した0.7Nアンモニア水 80mlを激
しく攪拌しながら加え、１５分間反応した。有機層を分
離後、水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合せた。
溶媒を留去して得られる残留物、アミド中間体をピリジ
ン4.5ml に溶解し、トシル酸クロリド 1.57g を加え
て、６０℃で３時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、
生成する沈殿を濾別し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。
有機層を合せ、食塩水を加え、6N-HClでpHを2.0に調整
し、洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥後、減圧濃縮して
得られる残査を和光ゲルＣ−３００,40g を用いるカ
ラムクロマトグラフィ−で精製した。ベンゼン−酢酸エ
チル(４：１)で溶離されるフラクションを集め濃縮する
ことでニトリル化合物１１, 1.0g が得られた。

【００３７】化合物１１ NMR (CDCl₃) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 2.83(1H, m,
-CH₂-), 2.89(1H,m, -CH₂-), 3.75(3H, s, CH₃), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad d, -NH-),5.41(1H, dt, J =
10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm^-1; 2240, 1735, 1674 化合物１１、65 mg を塩化メチレン 0.5 mlに溶解し、
ジオキサンで調整した4N-HCl 1mlを氷冷下に加え、同温
度で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより
得られる残査をエチルエ−テルで処理し、化合物１２が
結晶として得られた。

【００３８】化合物１２ NMR (D₂O) δppm; 3.08(2H, m, -CH₂-), 3.86(3H, s, C
H₃), 4.41(1H,t, J = 6.37 Hz), -CH-CO₂), 5.77(1H,
dt, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J =1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm^-1; 2210, 1740 化合物１２をトルエン 1ml に懸濁し、１５％−トリメ
チルアルミニュウムのヘキサン溶液 0.4 mlを加えて、
室温にて１６時間反応した。反応後氷冷下に 1N HCl 2m
lを加え、アルミニュウム付化物および過剰のトリメチ
ルアルミニウムを分解した。水層を分離し、有機層は再
度1N HCl で抽出した。水層を合せ、これに濃塩酸を加
えて溶液を3N HCl 濃度に調整した。この溶液を５０℃
にて２．５時間加熱し、エステルを加水分解した。反応
液を減圧下に少量まで濃縮し、残液を活性炭 10 ml の
カラムクロマトグラフィ−にて精製した。カラムを水で
洗浄した後、30% メタノ−ルで溶離した。目的物を含む
フラクションを集め、減圧下に少量まで濃縮した後、凍
結乾燥することにより、本発明の一般式（Ｉ）におい
て、Ｘが水素原子を結合する窒素原子であり、＊が
（Ｒ）と（Ｓ）の混合物である化合物（塩酸塩）,35mg
が得られた。

【００３９】実施例４の化合物（一般式（Ｉ）において
Ｘが水素原子を結合する窒素原子で＊がＲ、Ｓの混合物
である化合物（塩酸塩） NMR (D₂O) δppm; 2.65(1H, m, -CH₂-), 2.73(1H, m, -
CH₂-), 4.22(1H,dd J =7.77, 6.11 Hz, -CH=CHC-NH),
6.01(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.6H Hz，=CH-CN), 6.76
(1H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-CNH) IR (KBr) νcm^-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) 実施例５ＳＦ２６９８物質、即ち本発明の一般式（Ｉ）において
Ｘが水素原子を結合する窒素原子であり、＊が（Ｓ）で
ある化合物の化学的製造は以下の通りに実施される。

【００４０】実施例１および実施例３に記載した製造法
により得られる＊が（Ｓ）である化合物９を出発物質と
して実施例４の製造法を実施する。化合物１１（＊はＳ） NMR (CDCl₃) δppm; 1.42(9H, s, t-Bu), 2.83(1H, m,
-CH₂-), 2.89(1H,m, -CH₂-), 3.75(3H, s, CH₃), 4.46
(1H, m), 5.13(1H, broad, d, -NH-),5.41(1H, dt, J=1
0.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.46(1H, ddd, J = 10.99,
7.91, 7.25,-CH=CH-CN) IR (KBr) νcm^-1; 2240, 1735, 1674 [α]D²⁵ = +108 (C 1.38, CHCl₃) mp 75-77℃ 化合物１２（＊はＳ） NMR (D₂O) δppm; 3.08(2H, m, -CH₂-), 3.86(3H, s, C
H₃), 4.41(1H, t,J = 6.37 Hz, -CH-CO₂), 5.77(1H, d
t, J = 10.99, 1.32 Hz, =CH-CN), 6.68(1H, dt, J = 1
0.99, 7.69 Hz, -CH=CH-CN) IR (KBr) νcm-1; 2210, 1740 [α]D²⁵ = +32 (C 1.03, CH₃OH) mp 108-110℃ ＳＦ２６９８物質（塩酸塩） NMR (D₂O) δppm; 2.65(1H, m, -CH₂-), 2.73(1H, m, -
CH₂-), 4.22(1H,dd J=7.77, 6.11 Hz, =CHC-NH-), 6.01
(1H, ddd, J=9.98, 2.22, 1.67 Hz, =CH-C-NH), 6.76(1
H, ddd, J = 9.98, 4.71, 3.89 Hz, -CH=CH-C=NH) IR (KBr) νcm-1; 1730, 1680 UV λmax = 219 nm (ε 8840) ［α］D²⁵ = -26.7° (C1.0, H₂O)

【００４１】

【発明の効果】本発明は広い抗腫瘍スペクトルを有する
抗腫瘍剤を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者臼井孝之神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者柴原聖至神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者長岡行蔵神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者井上重治神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内審査官星野紹英 (56)参考文献特許2594167（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 211/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中Ｘは酸素原子または硫黄原子を示めす。）で表わ
される化合物及びその医学上許容される塩。
【請求項２】カルボキシル基を結合する炭素原子の立体
配置が（Ｓ），（Ｒ）もしくは（Ｓ），（Ｒ）の混合物
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤。
【請求項４】式【化２】（式中＊は（Ｓ）,（Ｒ）の混合物であることをしめ
す。）で表わされる化合物及びその医学上許容される
塩。