JPH04264092A - シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 - Google Patents

シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途

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JPH04264092A
JPH04264092A JP3275658A JP27565891A JPH04264092A JP H04264092 A JPH04264092 A JP H04264092A JP 3275658 A JP3275658 A JP 3275658A JP 27565891 A JP27565891 A JP 27565891A JP H04264092 A JPH04264092 A JP H04264092A
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JP
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Withdrawn
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JP3275658A
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Alain Duflos
アラン・デュフロ
Jean-Francois Patoiseau
ジャン−フランソワ・パトワソー
Denis Bigg
デニ・ビグ
Robert Kiss
ロベール・キス
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/65812—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3
    • C07F9/65815—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3 n = 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な化合物、その製
造方法、および薬剤としてのその用途に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の新規化合物は、下記一般式（Ｉ
）　で示される構造を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖、分岐
鎖もしくは環式アルキル基、フェニル基、または式φ−
（ＣＨ２）ｍ−で示されるフェニルアルキル基　（ｍは
１〜４）　であり、ｎは２、３または４である。Ｒ基の
例としては、水素、メチル、シクロヘキシル、フェニル
、ベンジル、およびフェネチルが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【０００５】本発明はまた、上記一般式（Ｉ）　の化合
物を薬剤として治療に利用すること、およびこの薬剤を
含む薬剤組成物にも関する。本発明による薬剤組成物は
、場合により、一般式（Ｉ）　の化合物を別の１種もし
くは２種以上の有効成分と一緒に含有することができる
。
【０００６】本発明はまた、一般式（Ｉ）　の化合物の
製造方法にも関する。一般式（Ｉ）　の化合物は、次に
述べる方法で製造することができる。本発明の化合物（
Ｉ）　は、式（ＩＩ）で示されるヘキサクロロシクロト
リホスファゼン　（Ｎ３　Ｐ３　Ｃｌ６）から、一般式
（ＩＩＩ）　で示される四塩化中間体化合物を経て、製
造することができる。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【化３】
【０００９】四塩化中間体化合物（ＩＩＩ）　は、例え
ば、下記文献に記載されている方法に従って得ることが
できる。 −Ｓ．　Ｓ．　ＫＲＩＳＨＮＡＭＵＲＴＨＹ　ら，　Ｊ
．　Ｃ．　Ｓ．　Ｄａｌｔｏｎ　１９８０，　ｐ．　８
４０−８４４； −Ｖ．　ＣＨＡＮＤＲＡＳＥＫＨＡＲら，　Ｉｎｏｒｇ
．　Ｎｕｃｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１９
８１，　ｖｏｌ．１７，　Ｎｏ．　５−６，ｐ．　１８
１−１８５。 これらの文献に記載の方法は、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）　といった溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩
酸結合剤の存在下において、ヘキサクロロシクロトリホ
スファゼン　（Ｎ３　Ｐ３　Ｃｌ６）　を、下記一般式
（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミンにより処理するこ
とからなる。
【００１０】
【化４】 　　　　　　　　　　Ｒ−ＮＨ−　（ＣＨ２）ｎ　−Ｏ
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ式中、Ｒ
およびｎは上記と同じ意味である。ＴＨＦ／水酸化ナト
リウム水溶液といった２相の媒質中で反応を行って中間
体化合物（ＩＩＩ）　を得ることもまた可能である。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）　は、中間体化合物
（ＩＩＩ）　をエチレンイミン化することにより製造さ
れる。この反応は、例えばトリエチルアミンといった塩
酸結合剤の存在下において、ＴＨＦといった有機溶媒中
において、化合物（ＩＩＩ）　をエチレンイミン　（別
名アジリジン）　により処理することにより行われる。
【００１２】
【実施例】以下の実施例は、本発明の範囲を制限するこ
となく本発明を例示するものである。 ４−メチル−７，７，９，９　−テトラ−１−エチレン
イミニル−７，７，９，９　−テトラヒドロ−１−オキ
サ−４，６，８，１０−テトラアザ−５λ５，７，９　
−トリホスファスピロ−［４，５］　−デカ−５，７，
９　−トリエン
【００１３】
【化５】
【００１４】ａ）　容量１リットルの反応器に、８ｇ（
１０６ミリモル）　のＮ−メチルアミノ−２−エタノー
ル、３００　ｍｌのＴＨＦ、および２６６　ｍｌの１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を入れる。２５℃で激しく撹拌
しながら、Ｎ３　Ｐ３　Ｃｌ６　（ヘキサクロロシクロ
トリホスファゼン）　を一度に加える　（温度は３５℃
以下に保持する）　。３０℃に１時間保持した後、水層
を塩化ナトリウムで飽和させてから、傾斜により分液し
、エチルエーテルで抽出する。二つの有機層を合わせて
乾燥した後、蒸発させる。残渣を最少量の塩化メチレン
に溶解し、シリカカラム　（２０ｇ）　に通して吸着さ
せ、塩化メチレン／酢酸エチルの１／１混合溶媒で溶離
させる。溶離液を蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に
３０分間撹拌する。濾過後に、瀘液を４０℃で減圧乾燥
すると、２６ｇの四塩化中間体化合物（ＩＩＩ）　が得
られる。 収率７０％、融点＝１３７　℃。
【００１５】ｂ）　上で得た化合物　（１７．５ｇ、５
０ミリモル）　をトリエチルアミン　（３０ｇ、３００
　ミリモル）　を含むＴＨＦ　２５０　ｍｌ　の溶液に
溶解させる。この溶液にＴＨＦ（５０　ｍｌ）で希釈し
たエチレンイミン　（１２．９ｇ、３００　ミリモル）
　を−１０℃で１５分間かけて添加する。０℃で１時間
、２５℃で４８時間撹拌した後、析出したトリエチルア
ミン塩酸塩の結晶を瀘別し、ＴＨＦの半量を蒸発させる
。 得られた溶液を、シリカカラム　（５０ｇ）　に通し、
ＴＨＦ　（１５０　ｍｌ）　で溶離させる。溶離液を蒸
発させ、残渣をＴＨＦから再結晶すると、目的生成物で
ある上記構造式で示される化合物（Ｖ）　（１０．５　
ｇ）　が得られる。収率５６％、融点１７０　℃。
【００１６】本発明のその他の化合物も同様の方法によ
り製造することができる。次の表１には、このようにし
て製造された本発明の各種化合物の物性を、再結晶溶媒
と共にまとめて示す。ただし、この表は例示を目的とす
るものであり、本発明はこの表に例示された化合物に限
定されるものではない。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【実験例】一般式（Ｉ）　で示される本発明の目的化合
物について、各種の薬理学的および毒物学的試験を行っ
た。
【００１９】１．　薬理学的活性 ａ）　生体外細胞毒性 生体外細胞毒性活性は、マウスのＬ１２１０白血病細胞
上でのＩＣ５０　（細胞増殖の５０％阻害が得られる濃
度）　の測定によって評価した。ＩＣ５０は細胞計数器
を用いて求めた。結果を次に示す。
【００２０】 　　　　　　　　　　　　　　　　表１の化合物Ｎｏ．
　　　　　ＩＣ５０　（μＭ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２　　　　　　　　　　　　　　　　８．７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　
　　　　　　　　　　　　２．３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　
　　　　　９．９　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５　　　　　　　　　　　　　　　　５．
８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
　　　　　　　　　　　　　　　　５．８　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７　　　　　　　
　　　　　　　　　７．８　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　　
　　６．５　 ｂ）　生体内試験 生体内での抗腫瘍活性を、マウスのＰ３８８　モデルに
ついて評価した。このモデルは、Ｊ日目に腹腔内移植さ
れた白血病細胞に相当する。薬剤はＪ１（１日目）、Ｊ
３（３日目）、Ｊ５（５日目）に反復量で投与する。
【００２１】対照動物に対する被験動物の生存率（％）
の比を「Ｔ／Ｃ」なる指数で表すと、本発明の化合物の
Ｔ／Ｃは１３０から３００超までの範囲である。
【００２２】２．毒性 試験の対象となる本発明の化合物は、血液学パラメータ
および体重推移のレベルで、試験された用量において穏
やかな毒性を示す。
【００２３】３．治療のための利用 本発明の化合物は、その薬理学的性質により、ヒトのガ
ン性疾患の治療用の薬剤として用いることができる。本
発明の化合物を有効成分として含有する薬剤組成物は、
経口、静脈内、または腹腔内投与用の剤形に製剤するこ
とができる。また、薬理学的および治療用に許容できる
その他の有効成分を、本発明の化合物と一緒に薬剤組成
物中に含有させることも可能である。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記一般式（Ｉ）　に対応する新規化
    合物。 【化１】 式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖、分岐鎖もしくは環
    式アルキル基、フェニル基、または式φ−（ＣＨ２）ｍ
    −で示されるフェニルアルキル基　（ｍは１〜４）　で
    あり、ｎは２、３または４である。
  2. 【請求項２】　　Ｒが水素、メチル、シクロヘキシル、
    ベンジル、およびフェネチルから選ばれることを特徴と
    する、請求項１記載の一般式（Ｉ）　の化合物。
  3. 【請求項３】　　下記一般式（ＩＩＩ）　で示される中
    間体化合物を、酸結合剤の存在下、有機溶媒中において
    エチレンイミンにより処理することを特徴とする、請求
    項１または２記載の化合物の製造方法。 【化３】 式中、Ｒおよびｎは請求項１に記載したのと同じ意味で
    ある。
  4. 【請求項４】　　請求項１または２記載の化合物からな
    る、ガン性疾患などの治療に有効な新規薬剤。
  5. 【請求項５】　　請求項１または２記載の少なくとも１
    種の化合物を有効成分として含有することを特徴とする
    、薬剤組成物。
  6. 【請求項６】　　さらに別の種類の有効成分を含有する
    、請求項５記載の薬剤組成物。
JP3275658A 1990-10-23 1991-10-23 シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 Withdrawn JPH04264092A (ja)

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FR9013103 1990-10-23
FR9013103A FR2668152B1 (fr) 1990-10-23 1990-10-23 Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique.

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US (1) US5182273A (ja)
EP (1) EP0482993A1 (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2705347A1 (fr) * 1993-05-18 1994-11-25 Pf Medicament Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament.
FR2706463A1 (fr) * 1993-06-15 1994-12-23 Pf Medicament Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament.
FR2706464A1 (fr) * 1993-06-18 1994-12-23 Pf Medicament Nouveaux dérivés de spirodiaza ou spirooxaaza alkylcyclotriphosphazènes substitués par des méthyl ou diméthyl aziridines, leur préparation et leur utilisation en tant que médicament.
EP1704415A1 (en) * 2003-12-30 2006-09-27 3M Innovative Properties Company Substrates and compounds bonded thereto
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536751B1 (fr) * 1982-11-25 1986-04-25 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de tricyclophosphazenes, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
US5182273A (en) 1993-01-26
EP0482993A1 (fr) 1992-04-29
FR2668152B1 (fr) 1994-05-27
FR2668152A1 (fr) 1992-04-24

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