FR2705347A1 - Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. - Google Patents
Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2705347A1 FR2705347A1 FR9305973A FR9305973A FR2705347A1 FR 2705347 A1 FR2705347 A1 FR 2705347A1 FR 9305973 A FR9305973 A FR 9305973A FR 9305973 A FR9305973 A FR 9305973A FR 2705347 A1 FR2705347 A1 FR 2705347A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- oxa
- triphosphaspiro
- undéca
- tetra
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 1 -aziridinyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N hexachlorophosphazene Chemical compound ClP1(Cl)=NP(Cl)(Cl)=NP(Cl)(Cl)=N1 UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/65812—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3
- C07F9/65815—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3 n = 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués correspondant à la formule générale 1: (CF DESSIN DANS BOPI) L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et leur procédé de préparation.
Description
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a
pour objet de
nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: Es< dN A- R \p AR CN Il\NA I. dans laquelle: n peut prendre les valeurs 0 ou 1; A représente un radical alkyl en C1 à C4, linéaire ou ramifié; R représente un phényl substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: un groupe alkyl en C1 à C6 linéaire ou ramnifié, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyl, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en Cl à C16. Les composés de formule générale 1 peuvent être synthétisés en deux étapes selon le schéma réactionnel suivant à partir des aminoalcools 3 convenablement substitués, préparés
selon des procédés classiques décrits dans la littérature.
Schéma de synthèse des composés de formule générale I Cil CI ci ci
NCP-N '- ''c-
'ci H xN
2 3 4
fil a <1lN
4 S 1
oẢ, R, et n sont définis comme ci-dessus.
La réacdtion entre l'hexachlorocyclotriphosphazène et l'anminoalcool s'effectue en milieu monophasique i une température comprisne entre - 10 C et las température de reflux du milieu réactionnel, dans un solvant tel que le tétrahydrofianne (THF), le toluine, l'acétonitrile ou
l'éther éthylique en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire.
On obtient ainsi, après extraction du milieu réactionnel et purification, un composé de formule géérale 4 qui, par réaction avec l'a'zidine 1 i une température comprise entre -1O0 C et 50 C dans un solvant tel que le TF et enprésence dune base organique tele que
la triéthylamine, domnne un composé de formule générale 1.
Les analysa élémentaires et les spectres IR et RMN du proton et du phosphore confirment
la structure des composés obtenus selon l'mvention.
Les exemplaes suivants illustrent linvention sans toutefois en limiter la portée.
EXLES
Exemobe -.
4-(4.Cbbmzyl7,7,9,têtrachloro-7,7,9,99-têabydro-1-oza-4,6,8,1O-têtla-
).S,7,9-triphosph.spiro[4,5-déca-S,?7,9-tri.: _ (a O, A - CI2, R - 4-
chloropkàyi).
Dans un ballon tricol de SOO5nil, on introduit 18,54g (0,0533 mole) d'hexachloro-
cyclotriphosphazte, lOOml de THF et 13,Sml (0,097 mole) de tiéthylamine. Sous agitation, on amène la température du milieu réactionnd i à 0 C puis on introduit, en 1 5mn, une solution composée de 9g (0,0485 mole) de N(4-Chlorobenzy)-2- éthanol et de 20ml de THF. L'agitation est maintenue 30mn i 0 C puis 24h i température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré. Le solvant est évaporée et le résidu cistallin es chromatographié par passage i travers une colonne de silice (95g) en éluant par un mélange constitué de cyclohexane, de chlorure de méthylène et d'acétate d'téthyle dans les proportions: 65/30/5. Le produit ainsi purifié est recristallisé à chaud dans 1 50ml d'hexane,
filtré, rincé et séché sous vide i 30 C.
On obtient ainsi 12,07g de composé 4 sous forme de cristaux blanc&
Rendement: 54%.
PF: 106 C.
RMN 1H (CDCI3): 3,26 (mni, 2H, N*CH2-C); 4,05 (d, 2H, N-CH2-Ar, JPH - 9, 7Hz); 4,38
(n, 2I-, O-CH2-C); 7,35 (s, 4H, CH arom).
Analyse % Calc C: 23,48 H: 2,19 N: 12,17 élémentaire: %Tr. C:23,73 H:2,15 N: 11,96
4-(4.Chlorobezyi).7,7,9,9-tet(l-aziridindyl)-7,7,9,9=tt'hydrol'-oxa4,6,8, 10-
tétraaza-fXS,7,9-triphosphaspiro-[4,l-déca-S,7,9-triène: j (n - 0, A CH2, R 4-
chlorophéyi). Dans un réacteur double enveloppe de 125m1, on introduit 3g (0,00579 mole) de composé 4, 60ml de THF et 7,3ml (0,052 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnrmel est maintenu à -10 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 4,5ml (0,087 mole) d'aziridine et de 10ml de THF est introduite en 15mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh i - 10 C puis 48h i température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, le solvant est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage i travers une colonne de silice (25g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Le produit ainsi purifié est recristallisé dans 1Omnd d' éther dUsopropylique, filtré, rincé et séché
sous vide i 30 C.
On obtient ainsi 3,2g de composé la sous forme de cristaux blancs, contenant: 0,095 mole
d'éther diisopropylique et 0,148 mole de chloroforme.
Rendement: 76%.
PF: 72 C.
RMN IH (CDCI3): 2,04 (m, 16H, N(CH2)2); 3,13 (m, 2H N-CH2-C); 4,05 (d,2H, N-
CH2-Ar, JPH- 9,7Hz); 4,20 (mni, 21, O-CH2-C); 7,29 (d, 2HI, CH arom, JPH = 8,5 Hz);
7,41 (d, 2H, CH aronm, JPH - 8,5 Hz).
Analyse %/ Calc C: 41,39 H: 5,39 N: 21,79 élémentaire: % Tr. C: 41,25 H: 5,38 N: 21,45 Exemoe 2
7-(4-Hezadcyloxybenzyi)-2,2,4,4-tdtrachloro-2,2,4,4-tétranhydro-7-osa1,3, ,11-
tétruaza-2,4,6,5-triphosphaspiro-[SJ-undéca-1,3,5-triène: 4f (n - 1, A CH2, R, 4-headêqloxy-phé.pn.
Dans un ballon tricol de 250ml, on introduit 5,03g (0,0145 mole) d'hexachloro-
cyclotriphosphaznm 70ml de THF et 3,67ml (0,0026 mole) de triéthylamine. Sous agitation, on amne la température du milieu réactionnel i 0 C puis on introduit, en 25mn,
une solution composée de 5,34g (0,013 mole) de N(4-Hexadécyloxybenzyl)-3-
aminopropanol et de 40ml de THF. L'agitation et maintenue lOmn ià 0 C puis 24h ià température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré. Le solrant est évaporée et le résidu solide recristalisé da 50 ml d'un mélange composé d' éther disopropylique et d'acétate d'éthyle dam les proportion: 95/5. Les crisux sont filtrs, n et chés sous vide i C. On obtient ainsi 4,64g de composé 4f sous forme de cristux blancs
Rendementg: 52%.
PF: 79 C.
RMN 1H (CDCI3): 0;88 (t, 3H, CH3); 1,26 0arge, 261, -(CH2)13)-; 1,78 (m, 2H, O-C-
CH2-C4); 1,91 (quin, 2H O-C-CH2-C-N); 3,02 (m, 2H, N-CH2); 3,92 (m, 4H, O-CH2-
C15 et N-CH2-arom); 4,40 (nk 2H, O-CH2-C-C-N); 6,87 (d, 2H, arom, JPH 8,59Hz);
7,28 (d, 2H, CH arom, JPH - 8,59Hz).
Analyse % Calc C: 45,90 H: 6,67 N: 8,23 CI: 20, 84 élémentaire: % Tr. C: 46,0S H: 6,49 N: 8,26 CI: 20,70
7-(4-Hexadéyloxybenz1yl)-2,2,4,4-tétra-(1l-aziridiayl)-2,2,4,4tétrahydro-7-oxa-
1,3,S,11-tétraaza-2,4,6.5-triphosphaspiro-[,5]-und&:a-1,3,S-triéne: If (n - 1, A
CH2, R - 4-hexadéylozy-phényi).
Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 4g (0,00588 mole) de composé 4L 45mi de THF et 4,9ml (0,0353 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu à -10 C par ciculation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 2, 93mnl (0,0567 mole) d'aziuidine et de 1Smi de THF est introduite en mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh i -10 C puis 72h i tempeérature ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, le solvant est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colomnne de silice (25g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5/2, 25/ 0,25. Le produit ainsi purifié est recristall dans 15ml d' éther disopropylique, filtré, rincé
et séché sous vide i 30 C.
On obtient ainsi 2,56g de composé If sous forme de cristaux blancs.
Rendement: 62/%.
PF: 81 C.
RMN IH (CDCI3) ': 0;88 (t, 3H, CH3); 1,26 (large, 26H, -(CH2)13)-; 1,77 (m, 4H, O-C-
CH2- et O-C-CH2-C-N); 2,08 (d, 16h, N-(CH2)2); 2,94 (nm, 2H, N-CH2); 3, 93 (m, 4H, O-CH2-C15 et N-CH2-arom); 4,25 (m, 2H, O-CH2-C-C-N); 6,84 (d, 2H, arom, JPH
8,59Hz); 7,30 (d, 2H, CH arom, JPH - 8,59Hz).
Analyse %Calc C: 57,77 H: 8,70 N: 15,85 élémentaire: % Tr. C: 57,41 H: 8,81 N: 15,65 ExemDle 3 7-(3.TrifluorométhylbenzyI)-2,2,4,4-tétrachloro-2,2,4,4-tétrahydro-7oxt-13,5,1 1-
tétraaza -2,4,6S-triphosphaspiro-[5,51-undéca-1,3,5-triène: 4i (n - 1, A CH2, R -
3-trifluoromnéthylphényl).
Dans un ballon tricol de 500mrl, on introduit 16,40g (0,047 mole) d'hexachloro-
cyclotriphosphaz, lOOmrl de THF et 11,95ml (0,086 mole) de triéthylamine. Sous agitation, on amène la température du milieu réactionnel i 5 C puis on introduit, en 10mn,
une solution composée de 10g (0,043 mole) de N(3-Trifluorométhylbenzyl)3-
aminopropanol et de 20ml de THF. L'agitation est maintenue 10mn à 5 C puis 17h à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré. Le solvant est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (lOOg) en éluant par un mélange constitué de cyclohexane, de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle dans les proportions: 65/30/5. Le produit ainsi purifié est recristallisé i chaud dans 150ml
d'hexane, filtré, rincé et séché sous vide à 30 C.
On obtient ainsi 13,8g de composé 4i sous forme de cristaux blancs.
Rendement: 63%.
PF: 103 C.
RMN 1H (CDCI3): 1,97 (quin, 2H, O-C-CH2-C-N); 3,09 (m, 2H, N-CH2. H = ) 13,74Hz); 4,38 (d, 2H, N-CH2-arom, JSPH - 9,40Hz); 4,45 (sext, 2H, O-CH2, JPH =
13,77Hz); 7,46 ià 7,62 (nm, 4H, arom).
Analyse % Calc C: 26,01 H: 2,38 N: 11,03 Cl: 27,92 élémentaire: % Tr. C: 26,20 H: 2,37 N: 10,96 CI: 28,05 7-(3Trifluorométhylbenzyl)-2,2,4,4-tétra-(-aziridinyl)"2,2, 4,4-ttrabydro-7-o
1,3,5,11-titrnza-2,4,6 -triphosph spiro-[5,5]-undi:a1,3,j--triène: li (n 1, A -
CH2, R - 3-trifluorométhylphényl).
Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 6g (0,0118 mole) de composé 4L 60nml de THF et 9,87ml (0,0701 mole) de triéthylaniine. Le milieu réactionnel est maintenu à -15 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 6,1ml (0,118 mole) d'aziridine et de 15mi de THF est introduite en lSmn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh à - 10 C puis 72h à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, le solvant est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage i travers une colonne de silice (35g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5/2,25/ 0,25. Après évaporation de l'éluant le produit est cristallisé dans 30ml d'hexane. filtré puis séché avant d'être recristallisé dans 30ml d'un mélange composé dhmexa et d'acétate
d'éthyle dans les proportions: 65/35.
Après séchage sous vide i 30 C, on obtient ainsi 4,28g de composé li sous forme de
cristaux blancs et contenant 0,32 mole d'hexane et 0,12 mole d'acétate d'éthyle.
Rendement: 63%.
PF: 133 C.
RMN IH (CDC13): 1,84 (m, 2H, O-C-CH2-C-N); 2 à 2,15 (m, 16H, N-(CH2)2); 2,97 (sext, 2H, N-CH2); 4,05 (d, 2H, N-CH2-arom, JPH - 7,89Hz); 4,29 (sext, 2H, O-CH2); 7,40 i
7,68 (m, 4H, arom).
Analyse %Calc C: 44,99 H: 5,89 N: 19,57 élémentaire: %Tr. C: 44,78 H: 5,94 N: 19,30 Le tableau 1 ci-aprés résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Tableau 1 _ Compaosé, a A R PF (Q la O CH2 4- CI phényl 72 lb O CH2 4-O(CH2)lSMe phényl 85 lc 1,CH2 4-O(CH2)3Me phényl 121 ld 1 CH2 4-O(CH2)7Me phény 71 le 1 CH2 4-O(CH2)10Me phényl 71 if I CH2 4- O(CH2)lSMe phényl 81 lg 1 CH2 3-Cl phényi 132 lh 1 CH2 4-CI phényl 118l li 1 CH2 3-CF3 phényl 133 l. j L 1 CH2 3-NO2 phényl 158 lk 1 CHMe 4- CI phényl 107 i 1 CH2 2-CI phényi 130 lm O CH2 4-NMe2 phényi 133 In 1 CH2 4-OH phéyi 170 lo I CH2 4-F phéi_ 90 1p 1 CH2 3-Me phényi 147 l Iq 1 CH2 3,4-diCl phnyt_ 135
ACTIVIIE PHARMACOLOGIQUE
Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur trois lignées cellulaires chimiosensibles: IT, J82 et T24, et leur variant respectif résistant à un mélange de trois cytotoxiques: un alkylant, un intercalant et un alcaloide de vinca. (tableau 2) La mise, au point de ces lignées a été décrite par O. Pauwels et R. Kiss dans Cytometry
12:388-397(1991).
Le test MT réalisé sur ces lignées a été décrit par C. Etiévant et coll dans Anticancer
Research Il1: 305-312 (1991).
Lea résultats sont exprimés par: o le PIM: pourcentage d'inhibition moyen, o esm: écart standard à la moyenne, o S/R: rapport du PIM sensible au PIM résistantes,
o nd* non déterminé si le PIM sensible est inférieur i 10.
Tableau 2
Composé n Corncentraion Lignées sensibles Lignées résistantes S R microM PIM +/- esm PIM +/- esm 1 8,1 +/- 1,9 7,3 +/-2,5 nd lb 10 93,6 +/- 0,9 84,0+/-3,5 1,1
_________100 97,7+/-0,1 94,4+/-0,8 1
I 4,4+/-2,1 11,6+/-1,8 nd if 10 90,1 +/-2,0 60,1 +/- 20,5 1,5
97,3 +/-0,2 92,8 +/- 1,1 1
1 0,0 +/-0,0 1,4 +/- 1,1 nd lb 10 12,0 +/-2,2 2,2 +/- 1,8 5,5
48,4+/ 10,7 31,4+/. 1,5 1,5
Lea résultats du tableu 2 montnet l'activité cytotoxique des dérivés, tant sur les lignées cellulaires chimniosuibles que sur leur variant respectif chimiorésistant25 Compte teu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de lminvention peuvent
être utis en thépie humaine dans le taitement de la pathologie cancéreuse.
Les préprons phamaceutiques contenant ces principes actifs poeuvent étre rises en
forme pour 'adminisation par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée.
Claims (6)
- RevendicationsNouveaux dérivés d'azridinospirooxaazaaulkcylcyclotriphosphazènes substitués corres-pondant à la formule générale 1:\/ A-RN,,.I I a,N1n peut prendreles valeurs O ou 1; A repré e un ra l alkyl en C i àC4, liaire ou ramif; R représente un phyi substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: un 2 groupe akyll en Cl i C6 linéaire ou ramifi, un atome dualogne, un groupe nitro, un groupe tu oméy un groupe dimhîylino, un groupe hydoxy ou un groupealkoxy en C1 i C16.
- 2. Composé de fdile générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis pa:- 4{4-Chl, bmyz,7,7,9,9-tetra-( l -aziridinyl)7,7,9,9-tétahydro- 1 -oxa4,6, 8,10-tétrSA5a,7,9.pipoh -4,5]-déca-5,7,9ftièo- 4-(4-. d b nzyl)-7,7,9,9-tetra(1-a y-7,7,9,9-tmtr o--oxa-4,6,8,10-t ua-5.S,7,9-triphosphupi[4,5]-déca-5,7,9-trio.- 7-(4-Butloxybe 2,2,4,4-té(1-'a(-idin).2,2,4,4-téthydr-7-oxa-1,3,S,11-ténuz2,4,6>.s.triphosphspo5,5-undca-l,3,5-trii- 7-( a2,2, 4, 4-t(l-niriid 2,,4,4-t*Rrhy -7-oxa-1,3,5, 1-.tétraaza.2,4,6a5-triphosphaspiro-5,5]lundéca1,3,5-triè.e 7-(4Undécyloxybenzy)-2,2,4,4-téta-(1-aziridinyl)-2,2,4,4-téttahydro7-oxa.1,3,5,11 -tétraaza-2,4,65-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-trine.- 7-(4-Hexadcyloxybenzyl)-2,2,4,4-tétra-(l-aziridinyl)-2,2,4,4.tétrahydro-7-oxa.1,3,5,1 1-tétraaza-2,4,6k5.triphosphaspiro-5,5]-undéra-1,3,5-trièmo- 7-(3-Chlorobnzy)-2,2,4,4-té(tra.-(I-azindinyt)-2,2,4,4-tt-ahydro-7-oxa1,3,5,I 1-tétraaza-2,4,6)5-triphosphaspiro-5,5]-undcab- 1,3,5-trime.- 7-(4-Chlorobenzyl)-2,2,4,4- tn1-(-aziridirny)-2,2,4,4-ttrahydro-7-ox-1, 3,S,1 1-tétraaza-2,4,6C'5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triènm- 7-(3-Tridfluorombzyl)-2,2,4,4-tra-(1-'azrdi).2,2,4,4-tétahydro-7-oxa-1,3,5,1 1-tétraam-2,4,6)5-triphosphaspiro-[5,5]-undca-1,3,5-trin.- 7-(3-Nitrobenzyl)-2,24,4-tétra-(l1-azirdinyl)-2,2,4,4-térahydro-7-oxa1,3,5,1 1-têtrazm-2,4,6S.-triphosphspiro(5,5]-und6ca-1,3,S-trir.- 7-(1-(4-Chlorophl)éthyl)-2,2,4,4-téta-(1-amidiyi).2,2,4,4-tRuaydro.7oxa-1,3,5,1 1-téruza-2,4,6X5-triphosphaspiro[5,5]-undéca-1,3,5-trièm.- 7-(2-Chlorobenzy-2,2,4,4-tétra-(1-aziridiny)-2,2,4,4-t hydro-7-oxa-1,3, 5, I 1-tétruaza-2,4,65.-triphosphaspit-[5,5]-und6ca-1,3,5-trine. 2D- 4-(4-Dimé ainbenzyl)-7,7,9,9-tetra-(I-m' idiny)-7,7,9,9-tlbydro-1-oxa-4,6,8, O1-téSAn).5,7,9-tiphosphapro-[4,S]-déca-5,7,9-trin.- 7-(4-H -o be)2,2,4,4-tm-(.azdind 22,4,4- tro-7-oxa-1,3,5,1 1-tétaa.2,4,6>5-triphospaspio-[5,5]-undéca-1,3,5-i- 7.(4-Fuorob 2,2,4,4-tr(1-uaziridiny-2,2,4,4-térahydro-7-oxa-1,3,5, 1 l -tmaaa-2,4,65-iphosphasp-[5,5]-undéca-1,3,5-trinm- 7-(3-Mdhyleyl22,,4,4-tét'-(l-azidinyd-2,2,4,4-tahydr-7-oxa-1,3,5,1 l-té nza-2,4,6).5-ptaouHpiro(S5,5]-undéca-1l,3,S-tri i- 7-(3,4-Dkhrob y2,2,4,4-ttra-(1-azridiny-2,2,Z4,4-ttrnhydo-7-oxa-1,3,5,1 1.térmua-2,4,65.-tiphosp haspi 5,5] ca1,3,5-trit-
- 3. Procédé de préparation de composés de formule générale 1 scion les revendications Iet 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 4 avec l'aziridine en présence d'une base selon le schéma suivant: ci ciA-. A-RCI-. 1 rN 1Nio 1o n. A et R sont définis comme précédemment.
- 4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractr"i en ce que la réaction entre un composé de formule ginérale 4 et raziridine s'effectue au sein d'un solvant tel que le téahydrofiunme en présence d'un excs d'azridine et éventuelleent en présence d'e base organique telle que la triithylamine, depréfirence i une température comprise entre -10 C et 50 C.
- 5. A titre de m dic nouveaux utiles, par exemple, en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreus, les composés définis selon l'une desrevendications 1 et 2.
- 6. Composition phma ique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principeactifu moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé i un véhiculephamaceutque acceptabk
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9305973A FR2705347A1 (fr) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9305973A FR2705347A1 (fr) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2705347A1 true FR2705347A1 (fr) | 1994-11-25 |
Family
ID=9447243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9305973A Pending FR2705347A1 (fr) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2705347A1 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7658994B2 (en) | 2003-12-30 | 2010-02-09 | 3M Innovative Properties Company | Substrates and compounds bonded thereto |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0112743A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-07-04 | CNRS, Centre National de la Recherche Scientifique | Nouveaux dérivés de tricyclophosphazènes, procédé pour leur préparation et leur application en tant que médicament |
EP0482993A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-29 | Pierre Fabre Medicament | Dérivés N,O spirocycliques de cyclotriphosphazènes, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1993
- 1993-05-18 FR FR9305973A patent/FR2705347A1/fr active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0112743A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-07-04 | CNRS, Centre National de la Recherche Scientifique | Nouveaux dérivés de tricyclophosphazènes, procédé pour leur préparation et leur application en tant que médicament |
EP0482993A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-29 | Pierre Fabre Medicament | Dérivés N,O spirocycliques de cyclotriphosphazènes, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7658994B2 (en) | 2003-12-30 | 2010-02-09 | 3M Innovative Properties Company | Substrates and compounds bonded thereto |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1304093C (fr) | Imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, lescompositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation | |
EP0516520A1 (fr) | Pipéridines disubstituées-1,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2599739A1 (fr) | Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique | |
EP0508842B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acylaminophénol, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
KR19990082151A (ko) | C13 측쇄 치환된 피리딜을 갖는 탁산 유도체, 그의 제조 방법및 항암제로서의 그의 용도 | |
EP0122827B1 (fr) | (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique | |
FR2705347A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aziridino spirooxaazaalkylcyclotriphosphazènes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. | |
EP0037344B1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
WO1990003972A1 (fr) | Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole | |
EP0021991B1 (fr) | Dérivés de la cystamine, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0685473B1 (fr) | Composés benzohétérocycliques, en tant qu'antioxydants | |
EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
CA1249818A (fr) | Derives de l'oxaazaphosphorine et leur procede de preparation | |
FR2668152A1 (fr) | Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
EP0067094A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0216646A2 (fr) | Nouveau dérivé oxyde de la NN-diméthyl éthylamine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
BE884977A (fr) | Nouveau n-phenyl-benzamides utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur des mammiferes | |
FR2479814A1 (fr) | Phenyl alcoxy propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
FR2551751A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'un derive pyroglutamique, nouveaux derives pyroglutamiques, nouveaux intermediaires de synthese de preparation de ceux-ci et utilisation ou application des derives pyroglutamiques comme agents antibacteriens ou antifongiques | |
WO1994000442A1 (fr) | Aryl-1 (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
FR2552085A1 (fr) | Derives condenses d'as-triazine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2556592A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique | |
EP0515257A1 (fr) | Dérivés de phényl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazines leur préparation et leur application en thérapeutique | |
BE830870A (fr) | Derives de benzisoxazole |