JPH04247079A - ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法 - Google Patents

３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法

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JPH04247079A
JPH04247079A JP3227982A JP22798291A JPH04247079A JP H04247079 A JPH04247079 A JP H04247079A JP 3227982 A JP3227982 A JP 3227982A JP 22798291 A JP22798291 A JP 22798291A JP H04247079 A JPH04247079 A JP H04247079A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル
またはアシルであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたは
アリールアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキルま
たはアリールであり、そしてＸは水素、ハロゲン、ニト
ロまたはアミノである）で表される３−（１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン、またはその
薬学的に許容しうる付加塩、並びに、適用可能な場合は
、その幾何異性体、光学異性体およびそのラセミ混合物
に関する。本発明の化合物は種々の皮膚疾患例えば外因
性皮膚炎（例えば日焼け、光線アレルギー皮膚炎、じん
麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、内因性皮
膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬貨状
皮膚炎）、原因のわからない皮膚炎（例えば全身表皮剥
離性皮膚炎）および炎症を伴う他の皮膚疾患（例えば乾
癬）の治療のための鎮痛剤および局所用抗炎症剤として
有用である。
【０００２】鎮痛剤として、また式（Ｉ）の化合物の直
接の前駆体として有用な式（ＩＩ）
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記で定義したと
おりである）の化合物もまた本発明の範囲に包含される
。
【０００３】本明細書全体を通して、記述された化学式
または化学名はそのような異性体および混合物が存在す
る場合は、すべての立体異性体、光学異性体、幾何異性
体およびラセミ混合物を包含するものとする。特に断り
がなければ、以下の定義は本明細書全体を通して適用さ
れるものとする。
【０００４】「低級アルキル」なる用語は不飽和を含ま
ない１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状
の炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど
を意味し；「アリールアルキル」なる用語はアルキレン
基の炭素からの自由原子価結合を有するアルキレン基を
介して結合され、式
【化７】 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびアミノであ
り、そしてｎは１〜３の整数である）で定義されるよう
な、場合によっては置換された、式
【化８】 （式中、Ｚおよびｎは上記で定義したとおりである）を
有するフェニル基からなる１価の置換基を意味し；「ア
ルキレン」なる用語はその２つの末端炭素からの原子価
結合から、誘導される低級の分岐鎖状または非分岐鎖状
のアルキル基からなる２価の基、例えばメチレン（−Ｃ
Ｈ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ
（ＣＨ３）ＣＨ２−）などを意味し；「アシル」なる用
語は式
【化９】 （ここで、アリールは上記で定義したように場合によっ
ては置換されたフェニル基である）を有する置換基、例
えばアセチル、ホルミル、ベンゾイルなどを意味し；そ
して「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素からなるハロゲン族の一員を意味する。
【０００５】本発明の化合物は以下のようにして製造さ
れる。置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通
りであり、そしてＸは水素、ハロゲンまたはニトロであ
る。
【０００６】式（ＩＩ）
【化１０】 のヒドラゾンを塩基の存在下で環化して化合物（Ｉ）を
得る。この反応は典型的には強塩基例えば炭酸カリウム
、炭酸ナトリウムなどの存在下、ジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中、約０〜１６０℃の温度で１〜２
４時間行われる。
【０００７】化合物（ＩＩ）は式（ＩＩＩ）
【化１１】 の化合物をヒドラジンと反応させることにより製造され
る。この反応は典型的にはエタノール、ブタノールなど
のような低級アルカノール溶媒中、約６０〜１２０℃の
温度で１〜２４時間行われる。
【０００８】ケトン出発物質は以下のようにして製造す
ることができる。式
【化１２】 の２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）プロパン
アミドをｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いで得られ
たジアニオンを式
【化１３】 のオルト−フルオロベンズアルデヒドと反応させて式（
ＩＶ）
【化１４】 の化合物を得る。化合物（ＩＶ）を酸化すると式（ＩＩ
Ｉａ）
【化１５】 の化合物が得られる。この反応は典型的には重クロム酸
ピリジニウムおよび適当な溶媒例えばジメチルホルムア
ミドまたはハロゲン化炭化水素を用いて約０〜１５０℃
の温度で行われる。プロパンアミドはＴｕｒｎｅｒ，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　４８，３４０１〜３４０８（
１９８３年）に記載の方法に従って製造される。
【０００９】本発明の化合物は鎮痛剤として有用である
。この有用性は痛覚脱失の標準アッセイであるマウスの
フェニル−パラ−キノン身もだえ試験〔Ｐｒｏｃ．　Ｓ
ｏｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，　９５
，７２９（１９５７年）〕において実証されている。本
発明の化合物の鎮痛効果を身もだえの抑止％として表し
、表１に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】痛みの鎮痛性軽減は本発明の化合物をこの
ような治療を必要とする患者に１日につき体重１Ｋｇあ
たり０．１〜２５ｍｇの有効な経口、非経口または静脈
内投与量を投与することによって達成される。好ましい
有効投与量は１日につき体重１Ｋｇあたり５ｍｇである
。特定の患者のための特別の投薬計画は個々の必要性お
よび上記の化合物の投与を行なう人または管理する人の
専門的な判断によって調整されるべきであることは理解
されよう。さらに本明細書で述べた投与は単なる例示で
あって本発明の範囲または実施を制限するものではない
ことも理解されよう。
【００１２】本発明の化合物はまた前述した種々の皮膚
病の治療ための局所用抗炎症剤として有用である。
【００１３】本発明の化合物の皮膚活性を次の方法を用
いて確かめた。
【００１４】ＴＰＡ−誘発耳浮腫（ＴＰＡＥＥ）本試験
の目的はＴＰＡ（フォルボール１２−ミリステートアセ
テート）の局所適用により誘発される耳浮腫を予防する
局所適用の化合物の能力を測定することである。雌のＳ
ｗｉｓｓ　Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの右耳にＴＰＡ（１０
μｇ／片耳）を、そして左耳にビヒクルを局所的に与え
た。供試化合物（１０μｇ／片耳）を両方の耳に適用し
た。５時間後、動物を死亡させ、そしてそれぞれの耳を
パンチで打ち抜いた（４ｍｍ）。各動物について、右耳
と左耳のパンチで打ち抜いた部分（ｅａｒ　ｐｕｎｃｈ
）の重量差を測定して活性度を評価した（標準：ヒドロ
コルチゾンＥＤ５０＝４７μｇ／片耳）。Ｙｏｕｎｇ，
　Ｊ．　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｎｖｅｓｔ．
　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，　８０，４８〜５２（１９８３
年）を参照されたい。
【００１５】本発明の化合物数種についての皮膚活性を
表２に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】本発明の化合物の有効量を種々の方法中の
何れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場
合には滅菌溶液の形態で静脈内に患者に投与することが
できる。本発明の化合物はそれ自体で有効であるが、安
定性、結晶化の便宜性、溶解性増大などの目的でそれら
の薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で製剤化し、投与
することができる。
【００１８】本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩には
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸および過塩素酸
などの無機酸の塩、並びに酒石酸、クエン酸、酢酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸などの有
機酸の塩が含まれる。
【００１９】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または食用担体とともに経口投与することができる。こ
れらはゼラチンカプセル中に封入するかまたは圧縮して
錠剤とすることができる。経口治療投与のためには、こ
れらの化合物は賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チ
ューインガム剤などの形態で使用することができる。こ
れらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有す
べきであるが、個々の形態によって変えることができ、
そして好都合には単位重量の４％〜約７５％であるのが
よい。このような組成物中の活性化合物の量は適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は経口投薬単位形態が１．０〜３００
ｍｇの活性化合物を含有するように製造される。
【００２０】錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはさ
らに以下の成分を含有することができる：結合剤例えば
微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン
；賦形剤例えばスターチまたはラクトース；崩壊剤例え
ばアルギン酸、プリモゲル（ＰｒｉｍｏｇｅｌＴＭ）、
コーンスターチなど；潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステロテックス（ＳｔｅｒｏｔｅｘＲ）；
滑剤例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味剤例え
ばシュクローズまたはサッカリン、あるいは芳香剤例え
ばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料
。投薬単位形態がカプセルである場合、それは上記タイ
プの物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有してもよい
。他の投薬単位形態はその投薬単位の物理的形態を変形
する他の各種物質例えばコーティング剤を含有してもよ
い。すなわち、錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他
の腸溶性コーティング剤を含有してもよい。シロップ剤
は活性化合物の外に甘味剤としてのシュクローズ、保存
剤、色素、着色剤および芳香剤を含有してもよい。これ
らの種々の組成物を製造するのに使用される物質はその
使用量において薬学的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
【００２１】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含
有すべきであるが、その重量の０．５〜約３０％で変動
させることができる。このような組成物中の活性化合物
の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は非経口投薬単位が０
．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するように製造さ
れる。
【００２２】溶液または懸濁液はさらに以下の成分を含
有することができる；滅菌希釈剤例えば注射用水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤例え
ばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止
剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キ
レート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例え
ば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩および緊張度調整
剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口
製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨
てシリンジあるいはバイアル瓶中に封入することができ
る。
【００２３】本発明の化合物の例としては以下の化合物
を挙げることができる：３−（１−メチル−１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン；３−（１
−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピ
リジンアミン；３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）−Ｎ−メチル−ピリジンアミン；３−（１
−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−フェ
ニルメチル−４−ピリジンアミン；３−（５−ニトロ−
１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン
；３−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）
−４−ピリジンアミン；および３−（６−フルオロ−１
Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミン。
【００２４】
【実施例】以下の実施例は例示のためのものであって本
発明を限定するものではない。 実施例１ 〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピ
リジニル〕−２−フルオロフェニルメタノンヒドラゾン
マレエート１００ｍｌのエタノール中における〔４−（
２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニル
〕−２−フルオロフェニルメタノン（９．８ｇ）および
ヒドラジン一水和物（３．３ｇ）の溶液を還流下で５時
間撹拌し、冷却し、氷水と一緒に撹拌し、そして酢酸エ
チル−エーテルで抽出した。乾燥した有機層を濾過し、
そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりシリカを通してジクロロメタン
次いでジクロロメタン中における１５％酢酸エチルを用
いて溶離し、そしてヘキサン−エーテルを用いて摩砕し
て７ｇの〔４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）
−３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニルメタノン−
ヒドラゾン（融点７８〜８２℃）を固体として得た。そ
のうち４ｇをメタノール−エーテル中でマレエート塩に
変換し、その後メタノール−エーテルから再結晶して２
．３ｇの結晶（分解１６１〜１６２℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５として）　　計算
値：Ｃ　５８．５９％　　　　Ｈ　５．３９％　　　　
Ｎ　１３．０２％　　実測値：Ｃ　５８．１７％　　　
　Ｈ　５．３５％　　　　Ｎ　１２．９３％
【００２５
】実施例２ （４−アミノ−３−ピリジニル）−２−フルオロフェニ
ルメタノンヒドラゾンジハイドロクロライド６０ｍｌの
メタノールおよび２５ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水
溶液中における〔４−（２，２−ジメチルプロピオンア
ミド）−３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニルメタ
ノンヒドラゾン（６ｇ）の溶液を還流下で４時間撹拌し
、冷却し、水と一緒に撹拌し、そして酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水洗いし、乾燥した。濾過後、溶媒
を除去して４．５ｇの油状物を得た。この油状物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカを通して
ジクロロメタン中における１０％メタノールを用いて溶
離して３．５ｇの油状物を得た。この油状物をメタノー
ル中でジハイドロクロライド塩に変換し、そして溶媒を
蒸発させた。残留物をメタノール−エーテルから結晶化
して２．４ｇの結晶（分解２０１〜２０３℃）を得た。 この固体をアセトニトリル中における１０％メタノール
から再結晶して２．１ｇの（４−アミノ−３−ピリジニ
ル）−２−フルオロフェニルメタノンヒドラゾンジハイ
ドロクロライド（分解２０２〜２０３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４として）　　計
算値：Ｃ　４７．５４％　　　　Ｈ　４．３２％　　　
　Ｎ　１８．４８％　　実測値：Ｃ　４７．７８％　　
　　Ｈ　４．３２％　　　　Ｎ　１８．６０％
【００２
６】実施例３ Ｎ−〔３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピ
リジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド微粉状の
炭酸カリウム（８ｇ）を含有する６０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中における〔４−（２，２−ジメチルプロピ
オンアミド）−３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニ
ルメタノンヒドラゾン（７ｇ）の溶液を１４５〜１５０
℃まで加温した。３時間後、混合物を冷却し、水と一緒
に撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。（無水硫酸マ
グネシウムで）乾燥した有機層を濾過し、溶媒を蒸発さ
せて７．５ｇの油状物を得た。油状物を前の操作で得ら
れた３．５ｇの生成物を混合し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカを通してジクロロメ
タン中における２０％酢酸エチルを用いて溶離して２．
６ｇの固体（融点２１８〜２２０℃）を得た。この固体
をアセトニトリルから再結晶して２．２ｇのＮ−〔３−
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジニル〕
−２，２−ジメチルプロパンアミド（融点２３２〜２３
３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏとして）　　計算値：
Ｃ　６９．３６％　　　　Ｈ　６．１６％　　　　Ｎ　
１９．０４％　　実測値：Ｃ　６９．４５％　　　　Ｈ
　６．１２％　　　　Ｎ　１９．１０％
【００２７】実
施例４ ３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジン
アミン ７０ｍｌのエタノールおよび７０ｍｌの２０％水酸化ナ
トリウム水溶液中におけるＮ−〔３−（１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル）−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチ
ルプロパンアミド（３．６ｇ）の溶液を還流下で６時間
撹拌し、冷却し、水と一緒に撹拌し、そして酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水で洗
浄し、（無水硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発させて３ｇの固体を得た。この固体をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカを通し
てジクロロメタン中における１０％メタノールを用いて
溶離して２．２ｇの固体（融点２３４〜２３６℃）を得
た。この固体をメタノールから再結晶して１．７ｇの３
−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンア
ミン（融点２３７〜２３９℃）を得た。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル
    またはアシルであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたは
    アリールアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキルま
    たはアリールであり、そしてＸは水素、ハロゲン、ニト
    ロまたはアミノである）で表される化合物、またはその
    薬学的に許容しうる付加塩、並びに、適用可能な場合は
    、その幾何異性体、光学異性体およびそのラセミ混合物
    。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１が水素またはアシルであり、そし
    てＲ２およびＲ３が水素である、請求項１記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】　　Ｎ−〔３−（１Ｈ−インダゾール−３
    −イル）−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパ
    ンアミドまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である
    、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル
    ）−４−ピリジンアミンである、請求項２記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】　　請求項１記載の化合物およびそのため
    の薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】　　鎮痛および／または皮膚科学活性を有
    する医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用
    。
  7. 【請求項７】　　式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル
    またはアシルであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたは
    アリールアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキルま
    たはアリールであり、そしてＸは水素、ハロゲン、ニト
    ロまたはアミノである）で表される化合物、またはその
    薬学的に許容しうる付加塩、並びに、適用可能な場合は
    、その幾何異性体、光学異性体およびそのラセミ混合物
    。
  8. 【請求項８】　　Ｒ１がアシルまたは水素であり、そし
    てＲ２およびＲ３が水素である、請求項７記載の化合物
    。
  9. 【請求項９】　　〔４−（２，２−ジメチルプロピオン
    アミド）−３−ピリジニル〕−２−フルオロフェニルメ
    タノン−ヒドラゾンまたはその薬学的に許容しうる酸付
    加塩である請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　請求項７記載の化合物およびそのた
    めの薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  11. 【請求項１１】　　鎮痛活性を有する医薬の製造のため
    の、請求項７記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】　　式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記で定義したと
    おりである）の化合物を適当な溶媒中で塩基と反応させ
    ることからなる、請求項１記載の化合物の製造法。
  13. 【請求項１３】　　式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記で定義したとおりで
    ある）の化合物をヒドラジンと反応させることからなる
    、請求項７記載の化合物の製造法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2002083648A1 (ja) * 2001-04-16 2004-08-05 エーザイ株式会社 新規１ｈ−インダゾール化合物
US7208513B2 (en) 2000-07-31 2007-04-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
JP2007526324A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
JP2008534579A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗真菌性トリアゾール誘導体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT56347A (en) * 1989-12-27 1991-08-28 Hoechst Roussel Pharma Process for producing aminopyridinylmethanol and aminomethyl pyridineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208513B2 (en) 2000-07-31 2007-04-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
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JPWO2002083648A1 (ja) * 2001-04-16 2004-08-05 エーザイ株式会社 新規１ｈ−インダゾール化合物
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
JP2007526324A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
JP2008534579A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗真菌性トリアゾール誘導体

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