JPH04243822A - Calcium antagonist - Google Patents

Calcium antagonist

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JPH04243822A
JPH04243822A JP3022643A JP2264391A JPH04243822A JP H04243822 A JPH04243822 A JP H04243822A JP 3022643 A JP3022643 A JP 3022643A JP 2264391 A JP2264391 A JP 2264391A JP H04243822 A JPH04243822 A JP H04243822A
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JP
Japan
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formula
compound
water
calcium
methanol
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Application number
JP3022643A
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Japanese (ja)
Inventor
Masayoshi Kubo
久保正良
Osamu Morita
森田修
Hiroshi Sasaki
佐々木博
Shunji Sato
佐藤俊次
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Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
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Publication date
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Publication of JPH04243822A publication Critical patent/JPH04243822A/en
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

PURPOSE:To obtain a medicine useful for cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, arrhythmia, cerebrovascular disorders, etc., having calcium antagonism. CONSTITUTION:A calcium antagonist comprising a phenol compound such as hesperidin, luteolin, 7-0-beta-D-glucopyranoside, caffeic acid, rosmarinic acid, rosmarinic acid monomethyl ester or schizotenuin A contained in spike of Schizonepeta tenuifolia Briq. of crude drug as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

【０００１】0001

【産業上の利用分野】本発明はカルシウム拮抗活性を有
し、医薬品として有用なフェノール化合物に関するもの
である。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to phenolic compounds having calcium antagonistic activity and useful as pharmaceuticals.

【０００２】0002

【従来の技術】カルシウムは、生体において筋収縮や細
胞運動などの調節因子として重要な役割を担っている。 カルシウム拮抗剤は心筋や平滑筋に作用して細胞外から
のカルシウムの流入を抑制し、血管平滑筋などの弛緩を
引き起こし、血流改善や血圧降下が見られる。よってカ
ルシウム拮抗剤は、臨床において治療薬として高血圧、
狭心症、不整脈、脳循環障害など心血管系疾患に適用さ
れており、今後高齢化社会を迎えるにあたりますます重
要性を増すと考えられる。BACKGROUND OF THE INVENTION Calcium plays an important role in living organisms as a regulating factor for muscle contraction and cell movement. Calcium antagonists act on myocardium and smooth muscles, suppressing the influx of calcium from outside the cells, causing relaxation of vascular smooth muscles, and improving blood flow and lowering blood pressure. Therefore, calcium channel blockers are used clinically as therapeutic agents for hypertension,
It has been applied to cardiovascular diseases such as angina pectoris, arrhythmia, and cerebral circulation disorders, and is expected to become increasingly important as we enter an aging society.

【０００３】0003

【発明が解決しようとする課題】そこで、これら循環器
系障害の治療、ないしは予防を考えた場合、新しいタイ
プのカルシウム拮抗剤の開発が望まれていた。[Problems to be Solved by the Invention] Therefore, when considering the treatment or prevention of these circulatory system disorders, it has been desired to develop a new type of calcium antagonist.

【０００４】本発明者等は、循環器系疾患の治療に有効
なカルシウム拮抗作用を有する化合物を求めて鋭意研究
を重ねた結果、生薬ケイガイ［Ｓｃｈｉｚｏｎｅｐｅｔ
ａ　　ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ　　Ｂｒｉｑ．、シソ科（
Ｌａｂｉａｔａｅ）］の花穂に含まれるフェノール化合
物類がカルシウム拮抗作用を有することを見いだし、本
発明を完成させた。[0004] As a result of extensive research in search of a compound with calcium antagonistic action that is effective for the treatment of circulatory system diseases, the present inventors discovered the crude drug Schizonepet.
a tenuifolia Briq. , Lamiaceae (
The present invention has been completed based on the discovery that phenolic compounds contained in the flower spikes of the genus Labiatae) have a calcium antagonistic effect.

【０００５】すなわち本発明は、下記式Ｉ（式Ｉ中、Ｒ
はルチノースを意味する。）、下記式ＩＩ（式ＩＩ中、
Ｒ１およびＲ２は、同じにまたは異なって水素原子また
はグルコースを示す。）、下記式ＩＩＩ、下記式ＩＶ （式ＩＶ中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）
または下記式Ｖ で表される化合物を有効成分とするカルシウム拮抗剤で
ある。That is, the present invention provides the following formula I (in formula I, R
means rutinose. ), the following formula II (in formula II,
R1 and R2 are the same or different and represent a hydrogen atom or glucose. ), the following formula III, the following formula IV (in formula IV, R3 represents a hydrogen atom or a methyl group)
Alternatively, it is a calcium antagonist containing a compound represented by the following formula V as an active ingredient.

【０００６】以下、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ
で表される化合物をまとめて式の化合物という。Below, formulas I, II, III, IV and V
The compounds represented by are collectively referred to as compounds of the formula.

【０００７】式の化合物を得るには例えば、次のような
方法が挙げられる。For example, the following methods can be used to obtain the compound of the formula.

【０００８】ケイガイの花穂を水、アルコール類、水と
アルコール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒
で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま
、または必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、エー
テル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、得られた
有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去した後、水、メタ
ノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル
、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少な
くとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ−２０、
ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ等のポーラスポリマー、セファ
デックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系シリカ
ゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセルロー
ス等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに数回付
し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認しながら
分画することにより得ることができる。場合によりメタ
ノール、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶する
ことにより精製してもよい。[0008] The flower spikes of Physcomitrella sinensis are extracted with water, alcohol, a mixed solvent of water and alcohols, or a mixed solvent of water and acetone, and the residue obtained by removing the solvent from the extract can be used as is or dissolved in water as necessary. After extraction with an organic solvent such as petroleum ether, ether, or chloroform to remove fat-soluble components that migrate to the resulting organic solvent, extract with water, methanol, ethanol, acetic acid, chloroform, ethyl acetate, n-hexane, or acetone. , Diaion HP-20 using at least one selected from benzene as an elution solvent,
It was subjected to column chromatography several times using porous polymers such as MCI gel CHP20P, Sephadex such as Sephadex LH-20, reversed-phase silica gel, silica gel, polyamide, activated carbon, cellulose, etc. as a carrier, and then subjected to thin layer chromatography several times. It can be obtained by fractionating while checking the target component. In some cases, the product may be purified by recrystallization using a suitable solvent such as methanol or ethanol.

【０００９】次に、式の化合物の製造の具体例を示す。Next, a specific example of the production of the compound of the formula will be shown.

【００１０】具体例１ ケイガイの花穂９．９ｋｇをメタノール３６ｌで抽出し
、得られた抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノールエ
キスを得た。このメタノールエキスを水−メタノールに
溶解し、クロロホルムで抽出して得られた脂溶性成分を
除去した後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製、以
下同じ）カラムクロマトグラフィーに付し、水６ｌ、５
０％メタノール−水１０ｌ、次いで１００％メタノール
１０ｌで溶出した。Concrete Example 1 9.9 kg of flower spikes of A. japonica were extracted with 36 liters of methanol, and the solvent was distilled off from the resulting extract under reduced pressure to obtain a methanol extract. This methanol extract was dissolved in water-methanol, extracted with chloroform to remove the obtained fat-soluble components, and then subjected to Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei, hereinafter the same) column chromatography. 5
Elution was performed with 10 liters of 0% methanol-water and then 10 liters of 100% methanol.

【００１１】５０％メタノール−水および１００％メタ
ノール溶出部は、溶媒を減圧下留去し、それぞれ５０％
メタノール−水溶出画分７８．２ｇおよび１００％メタ
ノール溶出画分５０．５ｇを得た。[0011] The 50% methanol-water and 100% methanol eluates were separated by distillation of the solvent under reduced pressure.
78.2 g of methanol-water eluted fraction and 50.5 g of 100% methanol eluted fraction were obtained.

【００１２】この５０％メタノール−水溶出画分をセフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア製、以下同じ）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、水から始めて順次エタ
ノール含量を増やして溶出し、５０％エタノール−水溶
出画分１０．５ｇおよび１００％エタノール溶出画分７
．３ｇを得た。[0012] This 50% methanol-water elution fraction was subjected to Sephadex LH-20 (manufactured by Pharmacia, hereinafter the same) column chromatography, starting with water and eluting with increasing ethanol content sequentially, and 50% ethanol-water elution. Fraction 10.5g and 100% ethanol elution fraction 7
．． 3g was obtained.

【００１３】次にこれらの画分をそれぞれポーラスポリ
マーであるＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成製、以下
同じ）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水か
ら順次メタノール含量を増やして溶出し、５０％エタノ
ール−水溶出画分より画分ＡおよびＢ、１００％エタノ
ール溶出画分より画分ＣおよびＤを得た。Next, each of these fractions was subjected to column chromatography using a porous polymer, MCI gel CHP20P (manufactured by Mitsubishi Kasei, hereinafter the same), and eluted with increasing methanol content sequentially starting with water, and 50% ethanol. - Fractions A and B were obtained from the water elution fraction, and fractions C and D were obtained from the 100% ethanol elution fraction.

【００１４】ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグ
ラフィー１００％メタノール溶出画分を、セファデック
スＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーに付し、水から
始めて順次エタノール含量を増やして溶出し、２５％エ
タノール−水溶出画分２．４ｇ、５０％エタノール−水
溶出画分６．９ｇ、７５％エタノール−水溶出画分６．
７ｇおよび１００％エタノール溶出画分３．７ｇを得た
。The 100% methanol elution fraction of the Diaion HP-20 column chromatography was applied to the Sephadex LH-20 column chromatography, and elution was carried out by sequentially increasing the ethanol content starting with water, resulting in a 25% ethanol-water elution fraction. 2.4 g, 50% ethanol-water elution fraction 6.9 g, 75% ethanol-water elution fraction 6.
7 g and 3.7 g of 100% ethanol elution fraction were obtained.

【００１５】次にこれらの画分をそれぞれＭＣＩゲルＣ
ＨＰ２０Ｐを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
水から順次メタノール含量を増やして溶出し、２５％エ
タノール−水溶出画分より画分Ｅ、７５％エタノール−
水溶出画分より画分Ｆ、１００％エタノール溶出画分よ
り画分Ｇを得た。Next, each of these fractions was subjected to MCI gel C.
Subjected to column chromatography using HP20P,
Elute with increasing methanol content sequentially starting with water, and fraction E is obtained from the 25% ethanol-water elution fraction, and 75% ethanol-
Fraction F was obtained from the water elution fraction, and Fraction G was obtained from the 100% ethanol elution fraction.

【００１６】画分Ｃをさらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラム；ＴＳＫ
　　ｇｅｌ　　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製、以下同じ
）に付し、４０％メタノール−水で溶出し、白色無晶形
粉末１８６ｍｇを得た。この白色無晶形粉末の理化学的
性質は以下のごとくであり、これらのデータより式Ｉの
化合物であるヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）と
構造を決定した。Fraction C was further subjected to high performance liquid chromatography (packed column for partition adsorption chromatography; TSK
gel ODS-80TM (manufactured by Tosoh, same hereinafter) and eluted with 40% methanol-water to obtain 186 mg of white amorphous powder. The physicochemical properties of this white amorphous powder are as follows, and from these data, the structure was determined to be hesperidin, a compound of formula I.

【００１７】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
６１１［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．７（ｑ
），４２．０（ｔ），５５．６（ｑ），６６．０（ｔ）
，６８．２（ｄ），６９．５（ｄ），７０．２（ｄ），
７０．６（ｄ），７２．０（ｄ），７２．９（ｄ），７
５．５（ｄ），７６．２（ｄ），７８．３（ｄ），９５
．５（ｄ），９６．３（ｄ），９９．４（ｄ），１００
．５（ｄ），１０３．３（ｓ），１１１．９（ｄ），１
１４．０（ｄ），１１７．８（ｄ），１３０．８（ｓ）
，１４６．４（ｓ），１４７．９（ｓ），１６２．４（
ｓ），１６３．０（ｓ），１６５．１（ｓ），１９６．
８（ｓ）Mass spectrum FAB-MS m/z:
611[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in DMSO-d6): 17.7(q
), 42.0 (t), 55.6 (q), 66.0 (t)
, 68.2(d), 69.5(d), 70.2(d),
70.6(d), 72.0(d), 72.9(d), 7
5.5(d), 76.2(d), 78.3(d), 95
．． 5(d), 96.3(d), 99.4(d), 100
．． 5(d), 103.3(s), 111.9(d), 1
14.0(d), 117.8(d), 130.8(s)
, 146.4 (s), 147.9 (s), 162.4 (
s), 163.0 (s), 165.1 (s), 196.
8(s)

【００１８】具体例２ 具体例１の画分Ｆをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、４５％メタノール−水で溶出し、黄色無晶形粉
末４７ｍｇを得た。この黄色無晶形粉末の理化学的性質
は以下のごとくであり、これらのデータより式ＩＩ中Ｒ
１およびＲ２がいずれも水素原子の化合物であるルテオ
リン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）と構造を決定した。Specific Example 2 Fraction F of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography and eluted with 45% methanol-water to obtain 47 mg of yellow amorphous powder. The physical and chemical properties of this yellow amorphous powder are as follows, and from these data, R in formula II
The structure was determined to be luteolin, a compound in which both 1 and R2 are hydrogen atoms.

【００１９】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
２８７［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＤＭＳＯ−ｄ６）：９４．２（ｄ
），９９．２（ｄ），１０３．３（ｄ），１０４．２（
ｓ），１１３．８（ｄ），１１６．４（ｄ），１１９．
３（ｄ），１２２．１（ｓ），１４６．２（ｓ），１５
０．１（ｓ），１５７．９（ｓ），１６２．１（ｓ），
１６４．５（ｓ），１６４．７（ｓ），１８２．２（ｓ
）Mass spectrum FAB-MS m/z:
287[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in DMSO-d6):94.2(d
), 99.2(d), 103.3(d), 104.2(
s), 113.8(d), 116.4(d), 119.
3(d), 122.1(s), 146.2(s), 15
0.1(s), 157.9(s), 162.1(s),
164.5 (s), 164.7 (s), 182.2 (s
)

【００２０】具体例３ 具体例１の画分Ａをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、４０％メタノール−水で溶出し、淡黄色無晶形
粉末１７５ｍｇを得た。この淡黄色無晶形粉末の理化学
的性質は以下のごとくであり、これらのデータより式Ｉ
Ｉ中Ｒ１がグルコース、Ｒ２が水素原子の化合物である
ルテオリン　　７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ｌ
ｕｔｅｏｌｉｎ　　７−Ｏ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒ
ａｎｏｓｉｄｅ）と構造を決定した。Specific Example 3 Fraction A of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography and eluted with 40% methanol-water to obtain 175 mg of a pale yellow amorphous powder. The physicochemical properties of this pale yellow amorphous powder are as follows, and from these data, formula I
Luteolin 7-O-β-D-glucopyranoside (l), which is a compound in which R1 is glucose and R2 is hydrogen atom,
uteolin 7-O-β-D-glucopyr
anoside) and its structure was determined.

【００２１】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
４４９［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＤＭＳＯ−ｄ６）：６０．７（ｔ
），６９．６（ｄ），７３．１（ｄ），７６．４（ｄ）
，７７．２（ｄ），９４．７（ｄ），９９．５（ｄ），
１００．０（ｄ），１０３．２（ｄ），１０５．４（ｓ
），１１３．５（ｄ），１１６．０（ｄ），１１９．１
（ｄ），１２１．４（ｓ），１４５．８（ｓ），１４９
．９（ｓ），１５７．０（ｓ），１６１．２（ｓ），１
６２．９（ｓ），１６４．５（ｓ），１８１．９（ｓ）
Mass spectrum FAB-MS m/z:
449[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in DMSO-d6): 60.7(t
), 69.6(d), 73.1(d), 76.4(d)
, 77.2(d), 94.7(d), 99.5(d),
100.0(d), 103.2(d), 105.4(s
), 113.5(d), 116.0(d), 119.1
(d), 121.4 (s), 145.8 (s), 149
．． 9(s), 157.0(s), 161.2(s), 1
62.9(s), 164.5(s), 181.9(s)

【００２２】具体例４ 具体例１の画分Ｂをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、４０％メタノール−水で溶出し、黄色針状晶４
７３ｍｇを得た。この黄色針状晶の理化学的性質は以下
のごとくであり、これらのデータより式ＩＩＩの化合物
であるカフェイック　　アシッド（ｃａｆｆｅｉｃ　　
ａｃｉｄ）と構造を決定した。Specific Example 4 Fraction B of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography, eluted with 40% methanol-water, and yellow needle-like crystals 4 were obtained.
73 mg was obtained. The physicochemical properties of this yellow needle-like crystal are as follows. From these data, it has been determined that caffeic acid, which is a compound of formula III.
acid) and its structure was determined.

【００２３】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
１８１［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ３ＯＤ）：１１５．１（ｄ）
，１１５．５（ｄ），１１６．５（ｄ），１２２．８（
ｄ），１２７．８（ｄ），１４６．８（ｓ），１４７．
０（ｄ），１４９．４（ｓ），１７１．１（ｓ）Mass spectrum FAB-MS m/z:
181[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in CD3OD): 115.1(d)
, 115.5(d), 116.5(d), 122.8(
d), 127.8(d), 146.8(s), 147.
0(d), 149.4(s), 171.1(s)

【００
２４】具体例５ 具体例１の画分Ｄをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉
末１．６１ｇを得た。この無色無晶形粉末の理化学的性
質は以下の如くであり、これらのデータより式ＩＶ中Ｒ
３が水素原子の化合物であるロスマリニックアシッド（
ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ　　ａｃｉｄ）と構造を決定した
。00
[24] Specific Example 5 Fraction D of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography and eluted with 50% methanol-water to obtain 1.61 g of colorless amorphous powder. The physical and chemical properties of this colorless amorphous powder are as follows, and from these data, R in formula IV
Rosmarinic acid, which is a compound where 3 is a hydrogen atom (
rosmarinic acid) and its structure was determined.

【００２５】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
３６１［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ３ＯＤ）：３８．０（ｔ），
７４．９（ｄ），１１４．５（ｄ），１１５．３（ｄ）
，１１６．３（ｄ），１１６．５（ｄ），１１７．６（
ｄ），１２１．９（ｄ），１２３．２（ｄ），１２７．
７（ｓ），１２９．４（ｓ），１４５．２（ｓ），１４
６．１（ｓ），１４６．８（ｓ），１４７．７（ｄ），
１４９．７（ｓ），１６８．５（ｓ），１７４．０（ｓ
）Mass spectrum FAB-MS m/z:
361[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in CD3OD): 38.0(t),
74.9(d), 114.5(d), 115.3(d)
, 116.3(d), 116.5(d), 117.6(
d), 121.9(d), 123.2(d), 127.
7(s), 129.4(s), 145.2(s), 14
6.1(s), 146.8(s), 147.7(d),
149.7 (s), 168.5 (s), 174.0 (s
)

【００２６】具体例６ 具体例１の画分Ｅをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、５５％メタノールー水で溶出し、無色無晶形粉
末２８ｍｇを得た。この無色無晶形粉末の理化学的性質
は以下のごとくであり、これらのデータより式ＩＶ中Ｒ
３がメチル基の化合物であるロスマリニックアシッドモ
ノメチルエステル（ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ　　ａｃｉｄ
　　ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）と構造を決定し
た。Specific Example 6 Fraction E of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography and eluted with 55% methanol-water to obtain 28 mg of colorless amorphous powder. The physical and chemical properties of this colorless amorphous powder are as follows, and from these data, R in formula IV
Rosmarinic acid monomethyl ester (rosmarinic acid monomethyl ester), which is a compound in which 3 is a methyl group
monomethylester) and its structure was determined.

【００２７】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
３７５［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ３ＯＤ）：２０．８（ｑ），
３８．０（ｔ），７４．９（ｄ），１１４．５（ｄ），
１１５．３（ｄ），１１６．３（ｄ），１１６．５（ｄ
），１１７．６（ｄ），１２１．９（ｄ），１２３．２
（ｄ），１２７．７（ｓ），１２９．４（ｓ），１４５
．２（ｓ），１４６．１（ｓ），１４６．８（ｓ），１
４７．７（ｄ），１４９．７（ｓ），１６８．５（ｓ）
，１７４．０（ｓ）Mass spectrum FAB-MS m/z:
375[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in CD3OD): 20.8 (q),
38.0(t), 74.9(d), 114.5(d),
115.3(d), 116.3(d), 116.5(d
), 117.6(d), 121.9(d), 123.2
(d), 127.7 (s), 129.4 (s), 145
．． 2(s), 146.1(s), 146.8(s), 1
47.7(d), 149.7(s), 168.5(s)
,174.0(s)

【００２８】具体例７ 具体例１の画分Ｇをさらに高速液体クロマトグラフィー
に付し、５５％メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉
末５７３ｍｇを得た。この無色無晶形粉末の理化学的性
質は以下のごとくであり、これらのデータより式Ｖの化
合物であるシゾテヌインＡ（ｓｃｈｉｚｏｔｅｎｕｉｎ
　　Ａ）と構造を決定した。Specific Example 7 Fraction G of Specific Example 1 was further subjected to high performance liquid chromatography and eluted with 55% methanol-water to obtain 573 mg of colorless amorphous powder. The physicochemical properties of this colorless amorphous powder are as follows, and based on these data, it has been determined that schizotenuin A (schizotenuin A), which is a compound of formula V.
A) and the structure were determined.

【００２９】マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：
７１７［ＭＨ］＋１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　
　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ３ＯＤ）：３７．７（ｔ），
３７．９（ｄ），７４．８（ｄ），７４．９（ｄ），１
０８．１（ｓ），１１１．０（ｄ），１１６．１（ｄ）
，１１６．３（ｄ），１１６．４（ｄ），１１６．６（
ｄ），１１６．９（ｄ），１１７．２（ｄ），１１７．
６（ｄ），１１７．６（ｄ），１２１．９（ｓ），１２
２．０（ｄ），１２２．１（ｄ），１２３．５（ｄ），
１２９．１（ｓ），１２９．２（ｓ），１３０．６（ｓ
），１３２．６（ｓ），１４３．６（ｓ），１４５．０
（ｓ），１４５．１（ｓ），１４５．２（ｓ），４５．
９（ｓ），１４６．０（ｓ），１４６．２（ｓ），１４
８．０（ｄ），１４９．３（ｓ），１６３．７（ｓ），
１６４．９（ｓ），１６８．２（ｓ），１７３．４（ｓ
），１７３．６（ｓ）Mass spectrum FAB-MS m/z:
717[MH]+13C-nuclear magnetic resonance spectrum (δ
ppm in CD3OD): 37.7(t),
37.9(d), 74.8(d), 74.9(d), 1
08.1(s), 111.0(d), 116.1(d)
, 116.3(d), 116.4(d), 116.6(
d), 116.9(d), 117.2(d), 117.
6(d), 117.6(d), 121.9(s), 12
2.0(d), 122.1(d), 123.5(d),
129.1 (s), 129.2 (s), 130.6 (s
), 132.6 (s), 143.6 (s), 145.0
(s), 145.1 (s), 145.2 (s), 45.
9(s), 146.0(s), 146.2(s), 14
8.0(d), 149.3(s), 163.7(s),
164.9 (s), 168.2 (s), 173.4 (s
), 173.6(s)

【００３０】次に、式の化合物がカルシウムチャンネル
におけるニトレンジピン結合阻害作用を有し、カルシウ
ム拮抗剤として循環器疾患の治療に有効であることにつ
いて実験例を挙げて説明する。Next, the fact that the compound of the formula has an inhibitory effect on nitrendipine binding in calcium channels and is effective as a calcium antagonist in the treatment of cardiovascular diseases will be explained with reference to experimental examples.

【００３１】実験例 ＜ウサギ骨格筋膜蛋白の調整＞１１週齢の日本白色ウサ
ギ（Ｈｅａｌｔｈｙ）左後肢大腿部より骨格筋を摘出し
た後、ハサミで切断した。これに１０倍量の５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えホモジナイズし、
５，０００×ｇで２０分間遠心した。この上清を再び４
５，０００×ｇで３０分間遠沈し、その沈渣を更に４５
，０００×ｇで３０分間遠沈した。この沈渣を膜蛋白濃
度が１ｍｇ／ｍｌとなるよう５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
に再懸濁し、以下の実験に供した。なお、以上の実験操
作は全て４℃で行った。Experimental Example <Preparation of Rabbit Skeletal Muscle Protein> Skeletal muscle was extracted from the left hind thigh of an 11-week-old Japanese white rabbit (Healthy) and then cut with scissors. Add 10 times the volume of 50mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) to this and homogenize.
Centrifugation was performed at 5,000×g for 20 minutes. Add this supernatant again to
Centrifuge at 5,000 x g for 30 minutes, and centrifuge the precipitate for 45 minutes.
,000×g for 30 minutes. This precipitate was resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer so that the membrane protein concentration was 1 mg/ml, and used in the following experiment. Note that all of the above experimental operations were performed at 4°C.

【００３２】＜［３Ｈ］ニトレンジピンバインディング
アッセイ＞試験管に、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）８８０μｌ、ウサギ骨格筋膜蛋白（１ｍｇ／ｍ
ｌ）１００μｌ、式の化合物の溶液１０μｌ、［３Ｈ］
ニトレンジピン１０μｌ（３．７ｋＢｑ）をとり、２５
℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ホワット
マン（Ｗｈａｔｍａｎｎ）ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾
過し、フィルターを５ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス緩衝液
で２回吸引、液体シンチレーター３ｍｌを加えた。１時
間放置後、液体シンチレーションカウンターにて放射能
を測定した。<[3H]Nitrendipine binding assay> In a test tube, add 50mM Tris-HCl buffer (pH
7.4) 880 μl, rabbit skeletal muscle protein (1 mg/m
l) 100 μl, 10 μl solution of compound of formula, [3H]
Take 10 μl (3.7 kBq) of nitrendipine and add 25
Incubated for 1 hour at °C. After the reaction was completed, the mixture was suction-filtered using a Whatmann GF/B filter, the filter was suctioned twice with 5 ml of ice-cold 50 mM Tris buffer, and 3 ml of liquid scintillator was added. After standing for 1 hour, radioactivity was measured using a liquid scintillation counter.

【００３３】阻害率は次式より算出した。 Ａ：式の化合物を含まない場合の放射能Ｂ：式の化合物
を添加した場合の放射能上記に基づき、具体例で得た化
合物の１０μＭでのニトレンジピンの結合阻害率（％）
とＩＣ５０を表１に示す。The inhibition rate was calculated using the following formula. A: Radioactivity when the compound of the formula is not included B: Radioactivity when the compound of the formula is added Based on the above, binding inhibition rate of nitrendipine at 10 μM of the compound obtained in the specific example (%)
and IC50 are shown in Table 1.

【００３４】表１Table 1

【００３５】表１より式の化合物のカルシウム拮抗作用
が確認された。From Table 1, the calcium antagonistic effect of the compound of the formula was confirmed.

【００３６】次に式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系
マウスを用いて行ったところ、具体例１〜７で得た化合
物は２ｇ／ｋｇの経口投与で死亡例はなく、式の化合物
は極めて毒性が低く、安全性の高いものであることが確
認された。[0036] Next, an acute toxicity test of the compound of the formula was conducted using ICR mice, and the compounds obtained in Examples 1 to 7 caused no death when administered orally at a dose of 2 g/kg. It was confirmed that the toxicity is low and the safety is high.

【００３７】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。Next, the dosage and formulation of the compound of the formula will be explained.

【００３８】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる
。The compounds of the formula can be administered to animals and humans either neat or with conventional pharmaceutical carriers. The dosage form is not particularly limited and may be selected and used as necessary, and may include oral dosage forms such as tablets, capsules, granules, fine granules, and powders, and parenteral dosage forms such as injections and suppositories. It will be done.

【００３９】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として３０ｍｇ〜３ｇを１日
数回に分けての服用が適当と思われる。In order to exert the desired effect as an oral agent, although it varies depending on the age, weight, and severity of the disease of the patient, it is usual for adults to take 30 mg to 3 g of the compound of the formula in divided doses several times a day. It seems appropriate to take .

【００４０】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。[0040] Oral preparations include, for example, starch, lactose, sucrose,
It is manufactured using conventional methods using mannitol, carboxymethyl cellulose, cornstarch, inorganic salts, etc.

【００４１】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に
、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤
、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。 それぞれの具体例は以下に示すごとくである。[0041] In addition to the excipients mentioned above, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, coloring agents, fragrances, etc. may be used in this type of preparation as appropriate. Can be done. Specific examples of each are shown below.

【００４２】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール。[Binder] Starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch,
Methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol.

【００４３】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。[Disintegrant] Starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose.

【００４４】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。[Surfactant] Sodium lauryl sulfate,
Soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80.

【００４５】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム
、ポリエチレングリコール。[Lubricant] Talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol.

【００４６】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。[Fluidity promoter] Light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate.

【００４７】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。The compounds of the formula can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, and elixirs, and these various dosage forms may contain flavorings and coloring agents. .

【００４８】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として１日５〜５００ｍｇ
までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思
われる。In order to exert the desired effect as a parenteral agent, it depends on the age, weight, and severity of the disease of the patient;
Normally for an adult, 5 to 500 mg per day by weight of the compound of formula
Intravenous injection, intravenous drip, subcutaneous injection, and intramuscular injection are considered appropriate.

【００４９】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また
、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。 さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤
、無痛化剤等を加えても良い。This parenteral preparation is manufactured according to a conventional method, and diluents generally include distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, and polyethylene glycol. etc. can be used. Furthermore, a bactericide, a preservative, and a stabilizer may be added as necessary. In addition, from the viewpoint of stability, this parenteral preparation may be filled into a vial or the like, then frozen, water removed by ordinary freeze-drying techniques, and a liquid preparation prepared from the freeze-dried product immediately before use. Furthermore, isotonizing agents, stabilizers, preservatives, soothing agents, etc. may be added as appropriate.

【００５０】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。Other parenteral preparations include liquid preparations for external use, liniments such as ointments, suppositories for intrarectal administration, etc.
Manufactured according to conventional methods.

【００５１】次に実施例を示して本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるもの
ではない。[0051] Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto in any way.

【００５２】実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　　　　　　４４ｇ■結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　４０ｇ■カルボ
キシメチル セルロースカルシウム　　　　　　５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸マ
グネシウム　　０．５ｇ■具体例１で得た化合物　　　
　　　１０ｇ計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが含有されてお
り、成人１日５〜１５錠を数回にわけて服用する。Example 1 ■ Corn starch 44 g ■ Crystalline cellulose 40 g ■ Carboxymethyl cellulose calcium 5 g ■ Light anhydrous silicic acid 0.5 g ■ Magnesium stearate 0.5 g ■ Compound obtained in Specific Example 1
10g total 100g According to the above recipe, ① to ③ were mixed uniformly and compressed using a tablet machine to obtain tablets each weighing 200 mg. One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 1, and adults should take 5 to 15 tablets a day in several doses.

【００５３】実施例２ ■結晶セルロース　　　　　　　　　　８４．５ｇ■ス
テアリン酸マグネシウム　　０．５ｇ■カルボキシメチ
ル セルロースカルシウム　　　　　　　　５ｇ■具体例２
で得た化合物　　　　　　１０ｇ計　　　　　　１００
ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、具体例２で得た化合物２
０ｍｇが含有されており、成人１日５〜１５錠を数回に
わけて服用する。Example 2 ■ Crystalline cellulose 84.5 g ■ Magnesium stearate 0.5 g ■ Carboxymethyl cellulose calcium 5 g ■ Specific example 2
Compound obtained in 10g total 100
g According to the above recipe, mix ■, ■, and part of ■ uniformly, compression mold, crush, add remaining amounts of ■ and ■, mix, and compress and mold with a tablet machine to make one tablet. 200 mg tablets were obtained. One tablet of this tablet contains compound 2 obtained in specific example 2.
It contains 0mg, and adults should take 5 to 15 tablets a day in several doses.

【００５４】実施例３ ■結晶セルロース　　　　　　　　　　４９．５ｇ■１
０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　　３５ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　　５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　　０．５ｇ■具体例３で得た化合物　　
　　　　１０ｇ計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には
、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含有されており、成
人１日５〜１５錠を数回にわけて服用する。Example 3 ■Crystalline cellulose 49.5g■1
0% hydroxypropylcellulose ethanol solution 35g ■ Carboxymethylcellulose calcium 5g ■ Magnesium stearate 0.5g ■ Compound obtained in Specific Example 3
10g Total: 100g Mix ■, ■, and ■ uniformly according to the above recipe, net by a conventional method, granulate with an extrusion granulator, dry and crush, mix ■ and ■, and pound. Compression molding was performed using a tablet machine to obtain tablets each weighing 200 mg. One tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 3, and adults should take 5 to 15 tablets a day in several doses.

【００５５】実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　　　　３４．５ｇ■ス
テアリン酸マグネシウム　　５０ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　　５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　　　　　０．５ｇ■具体例４で得た化合
物　　　　　　１０ｇ計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合物１
００ｍｇが含有されており、成人１日１〜３ｇを数回に
わけて服用する。Example 4 ■ Corn starch 34.5 g ■ Magnesium stearate 50 g ■ Carboxymethyl cellulose calcium 5 g ■ Light anhydrous silicic acid 0.5 g ■ Compound obtained in Example 4 10 g Total 100 g Mix ■ to ■ uniformly according to the above recipe The mixture was mixed, compression molded using a compression molding machine, pulverized using a crusher, and sieved to obtain granules. 1 g of this granule contains compound 1 obtained in specific example 4.
It contains 00 mg, and adults should take 1 to 3 g per day in several doses.

【００５６】実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　　　　　　　５５ｇ■１
０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５ｇ ■具体例５で得た化合物　　　　　　１０ｇ計　　　　
　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例５で得た化合物
１００ｍｇが含有されており、成人１日１〜３ｇを数回
にわけて服用する。Example 5 ■Crystalline cellulose 55g■1
0% hydroxypropylcellulose ethanol solution 35g ■ Compound obtained in Example 5 10g total
100g According to the above recipe, ① to ② were uniformly mixed and made into a paste. After granulation using an extrusion granulator, the mixture was dried and sieved to obtain granules. 1 g of this granule contains 100 mg of the compound obtained in Example 5, and adults should take 1 to 3 g per day in several doses.

【００５７】実施例６ ■コーンスターチ　　　　　　　　８９．５ｇ■軽質無
水ケイ酸　　　　　　　　　　０．５ｇ■具体例６で得
た化合物　　　　　　１０ｇ計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、具体例６で得た化合物２０ｍｇが含有されており
、成人１日５〜１５カプセルを数回にわけて服用する。Example 6 ■ Corn starch 89.5 g ■ Light anhydrous silicic acid 0.5 g ■ Compound obtained in Example 6 10 g Total 100 g Mix ■ to ■ uniformly according to the above recipe, and give 200 mg
was filled into a No. 2 capsule. One capsule of this preparation contains 20 mg of the compound obtained in Example 6, and adults should take 5 to 15 capsules a day in several doses.

【００５８】実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ｇ■注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　８９．
５ｇ■大豆リン脂質　　　　　　　　　　　　２．５ｇ
■グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ｇ■具体例７で得た化合物　　　　　　　　１ｇ全量　
　　　　　　　　　　　　　１００ｇ上記の処方に従っ
て■を■および■に溶解し、これに■と■の溶液を加え
て乳化し、注射剤を得た。Example 7 ■ Soybean oil
5g ■ Distilled water for injection 89.
5g■ Soybean phospholipid 2.5g
■Glycerin 2
g■Compound obtained in specific example 7 1g total amount
100g of ■ was dissolved in ■ and ■ according to the above recipe, and the solutions of ■ and ■ were added to emulsify to obtain an injection.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記式Ｉ （式Ｉ中、Ｒはルチノースを意味する。）で表される化
合物を有効成分とするカルシウム拮抗剤。1. A calcium antagonist comprising a compound represented by the following formula I (in formula I, R means rutinose) as an active ingredient. 【請求項２】下記式ＩＩ （式ＩＩ中、Ｒ１およびＲ２は、同じにまたは異なって
水素原子またはグルコースを示す。）[Claim 2] The following formula II (In formula II, R1 and R2 are the same or different and represent a hydrogen atom or glucose.) 【請求項３】下記式ＩＩＩ で表される化合物を有効成分とするカルシウム拮抗剤。[Claim 3] The following formula III A calcium antagonist whose active ingredient is a compound represented by 【請求項４】下記式ＩＶ （式ＩＶ中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）
で表される化合物を有効成分とするカルシウム拮抗剤。[Claim 4] The following formula IV (In formula IV, R3 represents a hydrogen atom or a methyl group.)
A calcium antagonist whose active ingredient is a compound represented by 【請求項５】下記式Ｖ で表される化合物を有効成分とするカルシウム拮抗剤。[Claim 5] The following formula V A calcium antagonist whose active ingredient is a compound represented by
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