JPH02264718A

JPH02264718A - Aldose reductase inhibitor

Info

Publication number: JPH02264718A
Application number: JP1083906A
Authority: JP
Inventors: Takashi Morota; 諸田　隆; Hiroko Takeda; 弘子武田; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Shunji Sato; 俊次佐藤
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1990-10-29

Abstract

PURPOSE:To obtain an aldose reductase inhibitor comprising an active substance separated from an extract of dried core material of Sappan lignum of crude drug with methanol as an active ingredient. CONSTITUTION:An aldose reductase inhibitor comprising compounds shown by formula I to formula VII obtained from separated from an extract of dried core material of Sappan lignum of crude drug with methanol as an active ingredient. A dose of the compound is 50mg-5g per adult daily in the case of oral drug and preferably 0.1mg-1g in the case of parenteral drug. Methanol essence is obtained by distilling away a solvent under reduced pressure from an extracted solution of Sappan lignum with methanol, then dissolved in water, extracted with ethyl acetate three times, prepared ethyl acetate essence is chromatographed by silica gel column, extracted with chloroform, then a mixed solvent of chloroform and methanol (methanol content: 5, 10, 15, 20%), elution part of 5 % methanol-chloroform is chromatographed by Sephadex LH-20 column and fractionated to give compounds shown by formula I to formula VII.

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明はアルドースリダクターゼ阻害剤に関するもので
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to an aldose reductase inhibitor.

［従来の技術および課Ｈ］近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織学的手法により全身諸臓
器に広く存在することか明らかになってきた。[Prior Art and Section H] In recent years, the accumulation of intracellular sorbitol via the polyol pathway, which is a glucose metabolic pathway, has attracted attention as a cause of various complications in diabetes such as cataracts, retinopathy, and renal damage. The polyol pathway is a metabolic pathway in which aldoses such as glucose and galactose are converted to ketoses such as fructose via polyols such as sorbitol and galactitol, and it has been shown by immunohistological techniques that it exists widely in various organs of the body. It has become.

この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。The first step in this pathway, the enzyme that catalyzes the conversion between aldose and polyol, is called aldose reductase.
This enzyme is considered to be the rate-limiting enzyme in the polyol pathway. It has been reported that inhibiting this aldose reductase and reducing the production and accumulation of sorbitol is effective in treating complications in diabetic patients.

そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。Therefore, it has been desired to develop a drug that has an aldose reductase inhibitory effect.

［課題を解決するための手段］本発明者等は優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を提
供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用いら
れている生薬蘇木［スオウ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ　
５ａｐｐａｎ　Ｌ、、マメ科コの乾燥した芯材のメタノ
ール抽出エキスからいくつかのアルドースリダクターゼ
阻害作用を有する物質を見いだし本発明を完成させた。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive research to provide an excellent aldose reductase inhibitor, the present inventors have discovered the crude drug Suou, Caesarpinia, which is widely used clinically.
The present invention has been completed by discovering several substances that have an aldose reductase inhibitory effect from the methanol extract of the dried core material of 5appan L., a leguminous plant.

すなわち１本発明は下記に示すごとくである。That is, one aspect of the present invention is as shown below.

（１）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(1) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula ■■ as an active ingredient.

（２）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(2) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula ■■ as an active ingredient.

（３）下記式■ （５）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(3) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula (■) as an active ingredient.

（４）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(4) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula ■■ as an active ingredient.

（６）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(6) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula ■■ as an active ingredient.

■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。■ An aldose reductase inhibitor containing the compound represented by as an active ingredient.

（７）下記式■ ■ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(7) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula ■■ as an active ingredient.

以下、式Ｉ〜■の化合物をまとめて式の化合物と称する
。Hereinafter, the compounds of formulas I to (2) will be collectively referred to as compounds of the formula.

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。For example, the following methods can be used to obtain the compound of the formula.

蘇木またはその同族植物を水、アルコール類、水とアル
コール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽
出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、ま
たは必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、ニーデル
、クロロホルム等の６機溶媒で抽出し、得られた有機溶
媒に移行する脂溶性成分を除去した後、ｎ−ブタノール
で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水、メ
タノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少
なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ−２０
、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ等のポーラスポリマー　
セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系
ンリカゲル、ンリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセ
ルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに
少なくとも１回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成
分を確認しながら分画することにより得ることができる
。Extract Soki or its congeners with water, alcohol, a mixed solvent of water and alcohols, or a mixed solvent of water and acetone, and remove the solvent from the extract and leave the residue as it is or dissolve it in water as necessary. Then, it was extracted with six solvents such as petroleum ether, needles, and chloroform, and the fat-soluble components that migrated to the resulting organic solvent were removed, and then extracted with n-butanol, and the solvent was removed from the extract. The residue was purified using Diaion HP-20 using at least one elution solvent selected from water, methanol, ethanol, acetic acid, chloroform, ethyl acetate, n-hexane, acetone, and benzene.
, MCI gel CHP 20 P and other porous polymers
At least one column chromatography using Sephadex such as Sephadex LH-20, reversed-phase polymer gel, polymer gel, polyamide, activated carbon, or cellulose as a carrier is carried out, and the target components are confirmed and separated using thin layer chromatography. It can be obtained by drawing.

また場合によりメタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。Further, in some cases, it may be purified by recrystallization using a suitable solvent such as methanol or ethanol.

以下に式の化合物の製造の具体例を示す。A specific example of the production of the compound of the formula is shown below.

具体例１蘇木１０ｋｇをメタノール５（ｌで抽出１−１得られた
抽出液から溶媒を減圧上留去しメタノールエキスを得た
。このメタノールエキスを水に溶解し酢酸エチルで３回
抽出した。得られた酢酸エチルエキスはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム５Ｌ次いで
クロロホルム−メタノールの混合溶媒（メタノールの含
量：５．１０゜１５．２０％）各５Ｑで溶出した。５％
メタノール−クロロホルム溶出部から溶媒を減圧下留去
した後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィーに付しメタノールで溶出した。溶出される順に画
分Ａ（ボイドボリュームの約１．０〜１．２倍で溶出さ
れる画分）、画分Ｂ（同１．３〜１．５倍）、画分Ｃ（
同１．６〜１．８倍）とした。画分Ｃのメタノールを減
圧上留去後、含水エタノールにより結晶化して無色粒状
品４９０１９を得た。この無色粒状晶の理化学的性質は
文献［Ｔ、Ｓｈｉｍｏｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ。Specific example 1 10 kg of Soki was extracted with 5 liters of methanol 1-1 The solvent was distilled off under reduced pressure from the obtained extract to obtain a methanol extract. This methanol extract was dissolved in water and extracted three times with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate extract was subjected to silica gel column chromatography and eluted with 5 L of chloroform and then with 5 Q of a mixed solvent of chloroform-methanol (methanol content: 5.10° to 15.20%).
After distilling off the solvent from the methanol-chloroform eluate under reduced pressure, the residue was subjected to Sephadex LH-20 column chromatography and eluted with methanol. In order of elution, fraction A (fraction eluted at approximately 1.0 to 1.2 times the void volume), fraction B (1.3 to 1.5 times the void volume), fraction C (
1.6 to 1.8 times). After methanol in fraction C was distilled off under reduced pressure, colorless granular product 49019 was obtained by crystallization from aqueous ethanol. The physical and chemical properties of this colorless granular crystal are described in the literature [T, Shimokawa et al.

Ｃｈｅａ＋、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、　３３．３５
４５（１９８５）］記載のケサルピンＰの性質と一致し
た。Chea+, Pharm, Bull, 33.35
45 (1985)].

具体例２具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φ×３００１１１Ｒ１シリカゲル１０
７ａ）、溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９
７］に付して精製し、さらに含水メタノールで結晶化し
て黄色針状晶ｌ、６９を得た。この黄色針状晶の理化学
的性質は文献［永井正博ほか、薬学雑誌、１０４，９３
５．（１９８４）コ記載のサラパンカルコンの性質と一
致した。Specific example 2 Fraction B of specific example 1 was subjected to high performance liquid chromatography [column: CIG (15φ×300111R1 silica gel 10
7a), Elution solvent; methanol:chloroform = 3:9
7] and further crystallized from aqueous methanol to obtain yellow needle crystals 1,69. The physical and chemical properties of this yellow needle crystal are described in the literature [Masahiro Nagai et al., Pharmaceutical Journal, 104, 93]
5. (1984) agreed with the properties of Sarapanchalcone described in Ko.

具体例３具体例１の両分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φｘ３００ｘｍ、シリカゲル１０７ｇ
）、溶出溶媒；メタノール：ベンゼン−１：９］に付し
て精製し無色粉末３７０■を得た。この無色粉末の理化
学的性質は文献［Ｔ、５ａｉｔｏｈ　ｅｔａｌ、、　Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３４，２５０６（１
９８６）］記載の３−デオキシサッパノンの性質と一致
した。Specific example 3 Both portions B of specific example 1 were subjected to high performance liquid chromatography [column: CIG (15φx300xm, 107 g of silica gel).
), elution solvent: methanol:benzene-1:9] to obtain 370 ml of colorless powder. The physicochemical properties of this colorless powder are described in the literature [T, 5aitoh etal, C
hem, Pharm, Bull, 34, 2506 (1
986)] was consistent with the properties of 3-deoxysappanon described.

具体例４具体例１の画分Ｂを高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＩＧ（１５φＸ３００１ＪＩ、シリカゲル１０／
ｌａ）、溶出溶媒；メタノール；ベンゼン−１＝９コに
付して精製し、水で結晶化して無色針状晶１．４９を得
た。この無色針状晶の理化学的性質は文献［Ｍ、Ｎａｇ
ａｉ　ｅｔ　ａｌ、、ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、３４．１（１９８６）］記載のプロトサッパニンＡ
の性質と一致した。Specific example 4 Fraction B of specific example 1 was subjected to high performance liquid chromatography [column: CIG (15φX3001JI, silica gel 10/
la), elution solvent: methanol; benzene-1=9, and crystallized from water to obtain 1.49 colorless needle crystals. The physical and chemical properties of this colorless needle crystal are described in the literature [M, Nag
ai et al, chem, Pharm, Bull
, 34.1 (1986)].
consistent with the nature of

具体例５具体例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおい
て２０％メタノール−クロロホルムで溶出される両分を
さらにμ〜Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋ｍカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水、次に順次メタノールの含量を
増やして溶出した。メタノール含量が約６０％で溶出さ
れる分画の溶媒を減圧下留去して無晶形′粉末２９を得
た。Specific Example 5 Both fractions eluted with 20% methanol-chloroform in the silica gel column chromatography of Specific Example 1 were further subjected to μ~Bondapak C+m column chromatography, and eluted first with increasing amounts of water and then methanol. . The solvent of the fraction eluted with a methanol content of about 60% was distilled off under reduced pressure to obtain amorphous powder 29.

この無晶形粉末の理化学的性質は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅｅ
ｔ　ａｌ、、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４．２
４０３（１９８５）］記載の化合物と一致した。The physical and chemical properties of this amorphous powder are described in the literature [C, Fukee
tal,, Phytochemistry, 24.2
403 (1985)].

具体例６具体例５のμｍＢｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋ｇカラムクロマ
トグラフィーにおいてメタノール含量が約５０％で溶出
される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製して
無晶形粉末８ｇを得た。この無晶形粉末の理化学的性質
は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ　ｅｔ　ａｌ、。Specific Example 6 Both fractions eluted with methanol content of approximately 50% in the μm Bondapak C+g column chromatography of Specific Example 5 were further purified by Sephadex LH-20 column chromatography (elution solvent: methanol) to obtain 8 g of amorphous powder. Obtained. The physical and chemical properties of this amorphous powder are described in the literature [C, Fuke et al.

Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４，２４０３（１９
８５）］記載の化合物と一致した。Phytochemistry, 24, 2403 (19
85)].

具体例７具体例５のｐ　−Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋ａカラムクロ
マトグラフィーにおいてメタノール含量が約６５％で溶
出される両分をさらにセファデックスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製し
て無晶形粉末１５１？を得た。この無晶形粉末の理化学
的性質は文献［Ｃ，Ｆｕｋｅ　ｅｔ　ａｌ、。Specific Example 7 Both fractions eluted with methanol content of approximately 65% in the p-Bondapak C+a column chromatography of Specific Example 5 were further purified by Sephadex LH-20 column chromatography (elution solvent: methanol) to obtain amorphous powder. 151? I got it. The physical and chemical properties of this amorphous powder are described in the literature [C, Fuke et al.

ＰｈｙｔｏｃｈｅＩＩｉｇｔｒｙ　、　２４　、２４０
３（１９８５）コ記載のブラシリンと一致した。PhytocheIIigtry, 24, 240
3 (1985).

次に、式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することを実験例を挙げて説明する。Next, the fact that the compound of the formula has an aldose reductase inhibitory effect will be explained with reference to experimental examples.

実験例１くアルドースリタクターゼ活性の測定〉６週齢のウィス
ター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。Experimental Example 1 Measurement of Aldose Retactase Activity Six-week-old Wistar male rats were sacrificed under ether anesthesia, and the crystalline lenses were immediately removed and stored at -20°C.

水晶体は０　、５　ＪＡＮフェニルメチルスルホニルフ
ロリドを含むｌ　３５　ｐＨナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）にてホモジナイズして、３０
．００　Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアル
ドースリダクターゼ粗酵素液とした。また、以−ヒの操
作はすべて４℃で行い、粗酵素液検体は一２０℃で保存
した。The crystalline lens was homogenized in 35 pH sodium-potassium-phosphate buffer (pH 7.0) containing 0.5 JAN phenylmethylsulfonyl fluoride, and
．． Centrifugation was performed at 00 Orpm for 30 minutes. The supernatant was used as an aldose reductase crude enzyme solution. Furthermore, all the following operations were performed at 4°C, and the crude enzyme solution sample was stored at -20°C.

アルドースリダクタ・−ゼ活性の測定はデュフラン（Ｄ
ｕｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ、３２゜９９−１．０５　（１９８４）
　］により行った。すなわち、１００１硫酸リチウム、
０．０３ＪＩＭ　ＮＡＤＰＨ（還元型ｎ１ｃｏｔｉｎａ
ＩＩｌｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および基質として２０朋
グルコースを含むように調製した１　３５３１Ｍナトリ
ウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐｉ−＋　７．０）８
００ｕｆ１．に、上記の粗酵素液１００７Ｊおよび」二
足具体例で得た化合物をそれぞれＤＭＳＯに１．０Ｘｌ
Ｏ”〜４．０ｘｌＯ−’Ｍの終濃度となるように溶解さ
せた薬物溶解液１００度をそれぞれ加え、３０℃にて３
０分間反応させた。次に、０．５Ｎ塩酸０．３−を加え
て反応を停止させ、ＩＯ，Ｍイミダゾールを含む６Ｎ水
酸化ナトリウム１７ｄを添加することにより、前記の反
応によって生じたＮＡＤＰ（酸化型ｎ１ｃｏｔ　１ｎａ
ＩＩｌｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を蛍光物質に変換して、３０分
後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光
光度計Ｆ−４０００（日立製作新製）を用いて励起波長
３６　ｏ、、、蛍光波長４６０ｒ！！１ｔの条件で測定
した。また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるかわ
りにＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏを加える以外は上記と同様にして反
応させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。Aldose reductase activity was measured using Dufuran (D
[Biochemical M
edicine, 32°99-1.05 (1984)
]. That is, 1001 lithium sulfate,
0.03JIM NADPH (reduced n1cotina
IIlide adenine dinucleoti
de phosphate), and 1 3531M sodium-potassium-phosphate buffer (pi-+ 7.0) prepared to contain glucose as a substrate.
00uf1. Then, 1.0Xl of the above crude enzyme solution and the compound obtained in the "bipod specific example" were each added to DMSO.
Add a drug solution dissolved at 100°C to a final concentration of O''~4.0xlO-'M, and incubate at 30°C for 3
The reaction was allowed to proceed for 0 minutes. Next, the reaction was stopped by adding 0.3-0.5N hydrochloric acid, and by adding 17d of 6N sodium hydroxide containing IO,M imidazole, the NADP (oxidized form n1cot 1na
IIlideadenine dinucleotide
ephosphate) was converted into a fluorescent substance, and the fluorescence intensity was measured 30 minutes later. Fluorescence intensity was measured at room temperature using a fluorometer F-4000 (manufactured by Hitachi Seisakusho) at an excitation wavelength of 36o, ..., and a fluorescence wavelength of 460r! ! The measurement was carried out under the condition of 1 t. Further, the fluorescence intensity measured by reacting in the same manner as above except that DMSO was added instead of adding the solution of the compound obtained in the specific example was used as a control value.

アルドースリダクターゼはＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈを補酵素
として、Ｄ　Ｌ−グリセルアルデヒドまたはグルコース
をポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴って
Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　ＨはＮ　Ａ　Ｉ）　Ｐに変化する。従
ってＮＡＤＰが少なければ、アルドースリダクターゼが
阻害されていることになる。Aldose reductase is an enzyme that converts DL-glyceraldehyde or glucose into polyol using N A D P H as a coenzyme, and with this reaction, N A D P H changes to N A I) P. Therefore, if NADP is low, aldose reductase is inhibited.

その結果を、阻害率（％）および５０％阻害濃度（Ｉ　
Ｃｓ。）として、第１表に示す。The results are expressed as inhibition rate (%) and 50% inhibitory concentration (I
Cs. ) as shown in Table 1.

第１表〈アルドースリダクターゼに対ケる阻害作用〉次に具体
例７で得た化合物の経口投与での急性母性試験をＩＣＲ
系雄性マウスを用いて行ったところ、２９／に９の経口
投与で死亡例はなかった。Table 1 (Inhibitory effect on aldose reductase) Next, an acute maternal test using oral administration of the compound obtained in Example 7 was carried out by ICR.
When the test was carried out using male mice of the strain, there were no deaths after oral administration of 9 on 29/29.

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。Thus, the compound of the formula has extremely low toxicity and high safety.

次に、式の化合物の投与量および製剤化についで説明す
る。Next, the dosage and formulation of the compound of formula will be described.

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。The compounds of the formula can be administered to animals and humans neat or with conventional pharmaceutical carriers.

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、生理等の非経口剤が挙げられ
る。The dosage form is not particularly limited and may be selected and used as required, including tablets, capsules, granules, fine granules,
Examples include oral preparations such as powders, parenteral preparations such as injections, and physiological preparations.

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患習の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０１１９〜５ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。In order to achieve the desired effect as an oral agent, it is usually necessary for an adult to take 50119 to 5 g of the compound of the formula in divided doses several times a day, although this will vary depending on the patient's age, weight, and severity of the disease. It seems appropriate to take it.

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメヂルセルロース、コントロール、無機塩類
等を用いて常法に従って製造される。Oral agents include, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol,
It is manufactured using conventional methods using carboxymethyl cellulose, controls, inorganic salts, etc.

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。In addition to the excipients mentioned above, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, coloring agents, fragrances, and the like can be used in this type of preparation as appropriate. Specific examples of each are shown below.

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メヂルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。[Binder] Starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin,
Hydroxypropyl starch, medylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol.

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。[Disintegrant] Starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose.

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。[Surfactant] Sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80° [Lubricant] Talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, Polyethylene glycol.

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。[Fluidity promoter] Light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate.

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。The compounds of the invention can also be administered as suspensions, emulsions, syrups, elixirs,
These various net shapes may contain flavoring agents and coloring agents.

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１■〜！９までの静注、
点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。In order to exert the desired effect as a parenteral agent, the weight of the compound of the formula for an adult is usually 0.1■~ per day, although it varies depending on the age, weight, and severity of the disease of the patient! IV injections up to 9;
Intravenous drip, subcutaneous injection, and intramuscular injection are considered appropriate.

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。This parenteral preparation is manufactured according to a conventional method, and generally uses distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. as a diluent. be able to. Furthermore, a bactericide, a preservative, and a stabilizer may be added as necessary. In addition, from the viewpoint of stability, this parenteral preparation may be filled into a vial or the like, then frozen, water removed by ordinary freeze-drying techniques, and a liquid preparation prepared from the freeze-dried product immediately before use. Furthermore, isotonizing agents, stabilizers, preservatives, soothing agents, etc. may be added as appropriate.

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための生理等が挙げられ、常法に従って
製造される。Other parenteral preparations include external solutions, liniments such as ointments, and physiological preparations for intrarectal administration, and are manufactured according to conventional methods.

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより何隻制限されるものではない。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
The present invention is not limited to the number of ships.

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０，５ｇ具体例１で　た化合物　　　Ｉ
Ｏ計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００■の錠剤を得た。Example 1 ■Corn starch 449 ■Crystalline cellulose 409 ■Carboxymethyl cellulose calcium 59 ■Light anhydrous silicic acid 0.59 ■Magnesium stearate 0.5g Compound I in Specific Example 1
O total 1009 According to the above recipe, ① to ② were mixed uniformly and compression molded using a tablet machine to obtain a portion of 200 □ tablets.

この錠剤−錠には、具体例」で得た化合物２０Ｍ９が含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。These tablets contain the compound 20M9 obtained in "Specific Examples" and are taken by adults in 10 to 25 tablets a day in several doses.

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０，５９■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　５９ ■具　　２で得た化合　　　　１０９計　　　　　１　ｏｏｇ上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型１゜て−錠２００　ｍｇ
の錠剤を得た。Example 2 ■ Crystalline cellulose 84.59 ■ Magnesium stearate 0.59 ■ Calcium carboxymethyl cellulose 59 ■ Ingredients Compound obtained in 2 109 Total 1 oog Mix ■, ■, and part of ■ uniformly according to the above recipe, After compression molding, pulverize, add the remaining amounts of ① and ②, mix, and compress 1° using a tablet machine to make 200 mg tablets.
tablets were obtained.

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。This tablet contains 20 mg of the compound obtained in Example 2, and an adult should take 10 to 25 tablets in several doses per day.

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメヂルセルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■具体例３で得
た化合物　　　１０９計　　　　　　１００９ −Ｉ−記の処方に従４つて■、■および■を均一に混合
し、常法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し
、乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　Ｎの錠剤を得た。Example 3 ■ Crystalline cellulose 49.59 ■ 10% hydroxypropyl cellulose ethanol solution 359 ■ Carboxymethyl cellulose calcium 59 ■ Magnesium stearate 0.59 ■ Compound obtained in specific example 3 109 Total 1009 For the formulation of -I- Step 4: Mix ■, ■, and ■ uniformly, neutralize using a conventional method, granulate using an extrusion granulator, dry and crush, mix ■ and ■, and compress using a tablet machine. Some 200 N tablets were obtained by molding.

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０〜が含有
されており、成人１日！０〜２５錠を数回にわけて服用
する。This tablet contains 20~ of the compound obtained in Specific Example 3, and contains 1 day of the compound obtained in Example 3! Take 0 to 25 tablets in divided doses.

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９０ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０　、５ｇ■具体例４で
得た化合物　　　１０９計　　　　　＋ｏｏｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。Example 4 ■Corn starch 34.590 Magnesium stearate 509 ■Calcium carboxymethyl cellulose 59 ■Light silicic anhydride 0.5 g ■Compound obtained in Example 4 109 Total +oog Mix ■~■ uniformly according to the above recipe and compress. After compression molding with a molding machine, it was crushed with a crusher and sieved to obtain granules.

この顆粒剤１７には、具体例４で得た化合物１００Ｎ９
が含有されており、成人１日２〜５７を数回にわけて服
用する。This granule 17 contains compound 100N9 obtained in specific example 4.
It contains 2 to 57 doses per day for adults, divided into several doses.

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５９ ■具体例５で得た化合物　　−一」−介、又計　　　　
　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ね−）和し
た。押（７出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別（７
て顆粒剤を得た。Example 5 ■ Crystalline cellulose 559 ■ 10% hydroxypropyl cellulose ethanol solution 359 ■ Compound obtained in specific example 5
1009 According to the above recipe, ① to ② were uniformly mixed and then combined. After granulating with a press (7-hole granulator), dry and sieve (7
Granules were obtained.

この顆粒剤！９には、具体例５で得た化合物１００ｙｔ
ｔｉが含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけ
て服用する。This granule! 9 contains 100 yt of the compound obtained in Specific Example 5.
It contains Ti, and adults should take 2 to 59 doses a day in several doses.

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０，５９■具体例６で得た化合物　　　
ｔｏ９計　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。Example 6 ■Corn starch 89.59■Light silicic anhydride 0.59■Compound obtained in specific example 6
to9 total 100g Mix ■～■ uniformly according to the above recipe, 200 m
y was filled into a No. 2 capsule.

このカプセル剤１カプセルには、具体例６で得た化合物
２０１９が含有されてよ５す、成人１日１０〜２５カプ
セルを数回にわけて服用する。One capsule of this preparation contains the compound 2019 obtained in Specific Example 6, and adults should take 10 to 25 capsules a day in several doses.

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５９ ■大豆リン脂質　　　　　　２．５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２９ ■具体例７で得た化合物　　　　ｌ？全全量　　　　　　１００ｇ上記の処方に従っで■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。Example 7 ■ Soybean oil 59 ■ Distilled water for injection 89.59 ■ Soybean phospholipid 2.59 ■ Glycerin 29 ■ Compound obtained in Example 7 l? Total amount 100g Dissolve ■ in ■ and ■ according to the above recipe, and add ■
The solutions of (1) and (2) were added and emulsified to obtain an injection.

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(1) Formula I below ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ An aldose reductase inhibitor whose active ingredient is the compound represented by I.

（２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(2) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula II ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼II as an active ingredient.

（３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(3) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula III ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼III as an active ingredient.

（４）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(4) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula IV ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼IV as an active ingredient.

（５）下記式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖで表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(5) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula V ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼V as an active ingredient.

（６）下記式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(6) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula VI ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼VI as an active ingredient.

（７）下記式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。(7) An aldose reductase inhibitor containing a compound represented by the following formula VII ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼VII as an active ingredient.